Se define como estrés oxidativo (EO) al desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes en el organismo a favor de los primeros. La producción de especies reactivas del oxígeno (ERO) (prooxidantes y oxidantes) acontece de forma fisiológica en todo organismo vivo, siendo su principal fuente endógena la cadena de transporte electrónico mitocondrial1.

El daño oxidativo que caracteriza al EO ha sido asociado a diferentes enfermedades neurodegenerativas, conectivopatías, procesos de isquemia-reperfusión e inflamación, entre otros2. Estudios recientes realizados por diferentes grupos indican que este fenómeno bioquímico puede encontrase en la base fisiopatológica de la enfermedad articular inflamatoria crónica (EAIC), condicionando su estado evolutivo3,4.

Sobre la base de estos antecedentes, el presente estudio plantea que el EO está asociado con el estado de actividad de los pacientes con EAIC, de forma tal que cambios en alguno de los biomarcadores de EO podrían asociarse al estado de la enfermedad (activa o inactiva) y, por tanto, podrían ser utilizados como marcador efectivo y precoz de dicho estado en pacientes con este tipo de procesos patológicos. Para valorar nuestra hipótesis de trabajo y alcanzar el objetivo planteado, se han estudiado un total de 42 sujetos (13 sanos y 29 con EAIC; 20 activos y 9 inactivos) cuantificándose los niveles de productos de lipoperoxidación (LPO), proteínas carboniladas (PC), glutatión total (GT), glutatión reducido (GSH), glutatión oxidado (GSSG) y cociente GSH/GSSG, junto con la concentración de la enzima mieloperoxidasa (MPO) (número de clasificación enzimática [EC]: 1.11.1.7), y la actividades enzimáticas de superóxido dismutasa (SOD) (EC: 1.15.1.1), glutatión peroxidasa (GPx) (EC: 1.11.1.12) y catalasa (EC: 1.11.6).

Veintinueve pacientes con EAIC (9 inactivos y 20 activos) fueron comparados con 13 sujetos sanos (grupo control). En el momento de la evaluación los pacientes con EA activa mostraron un BASDAI promedio de 4,9 ± 1,2, mientras que los inactivos presentaron unos valores de 1,7 ± 0,7. Por su parte, la media de DAS-28 para los pacientes con AR activa fue de 3,9 ± 0,9; mientras los inactivos presentaron unos valores de 1,5 ± 0,4. Comparados con el grupo control, los pacientes con EAIC activa presentaron niveles superiores en VSG y en PCR; mientras los pacientes con EAIC inactiva no presentaron cambios estadísticamente significativos respecto de los sujetos sanos (tabla 1). El resto de las variables demográficas analizadas son recogidas en la tabla 1.

Comparados con los controles, los resultados muestran que los pacientes con EAIC activa presentan un intenso EO caracterizado por altos niveles en LPO, PC, GSSG y actividad MPO, así como decrementos en los niveles de GSH, cociente GSH/GSSG y en la actividad de las enzimas antioxidantes estudiadas (catalasa, SOD y GPx); mientras que no se encontraron cambios en los niveles de GT (tabla 2).

Por su parte, los pacientes con enfermedad inactiva sólo presentaron cambios significativos en los niveles de GSSG y en el cociente GSH/GSSG respecto de los controles (tabla 2). Mientras mostraron valores menores de LPO, PC y actividad MPO respecto de los EAIC activos, así como valores mayores en GSH, cociente GSH/GSSG, GPx, catalasa y SOD (tabla 2).

La tabla 3 muestra el análisis de correlación entre las variables estudiadas en el presente trabajo. Esta tabla sólo recoge las asociaciones estadísticamente significativas encontradas en el total de las EAIC (AR y EA) y en los subgrupos (inactivos y activos). Presentaron asociación positiva en el total de los pacientes analizados: a) LPO con leucocitos y VSG en el total de pacientes; b) GSSG con DAS-28 y EVA, y c) MPO con LPO, PC, GSSG, leucocitos y VSG; mientras la correlación fue negativa en: a) GSH con DAS-28 y VSG; b) cociente GSH/GSSG con DAS-28 y EVA, y c) MPO con GSH, cociente GSH/GSSG, GPx, catalasa y SOD. Por su parte, al realizar el estudio de correlación estratificado por subgrupos, sólo se obtuvieron asociaciones estadísticamente significativas en el subgrupo de EAIC inactiva caracterizadas por correlaciones positivas entre LPO-EVA y MPO-EVA, mientras fue inversa la correlación entre GSH-VSG.

Los resultados de nuestro estudio muestran que la EAIC activa cursa con un intenso EO caracterizado por: a) un aumento en los biomarcadores de daño oxidativo, y b) un descenso en los antioxidantes periféricos. Mientras que los pacientes con EAIC inactiva, aunque con cambios significativos en los valores de MPO, GSSG y cociente GSH/GSSG, no presentan alteraciones en los biomarcadores de oxidación (LPO y PC) ni en los sistemas antioxidantes estudiados (GSH, SOD, catalasa y GPx). Situación esta última, que indica dos posibles fenómenos: a) un incremento incipiente en la producción de ERO, que puede deducirse del aumento en la oxidación de moléculas de GSH y evidenciado por medio de los incrementos de los niveles de GSSG y la reducción del cociente GSH/GSSG, y b) la eficacia de los sistemas antioxidantes en la homeostasis reducción-oxidación, traducida en la falta de cambios en los indicadores directos de daño oxidativo (LPO y PC) a pesar del aumento en moléculas oxidadas.

La EAIC es un proceso autoinmune caracterizado por fenómenos inflamatorios que conducen a la destrucción de la articulación. Probablemente, la más frecuente y estudiada es la AR que afecta aproximadamente al 1% de la población adulta en los países occidentales3. Siendo, actualmente, incompleto el conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares que participan en el inicio y el desarrollo de estos procesos patológicos. Diferentes investigadores han involucrado en su origen, inicio y evolución a las ERO.

Las ERO parecen tener una función relevante en las alteraciones acontecidas en estos procesos3,11. Los datos obtenidos en el presente estudio corroboran los datos previos de nuestro grupo y de otros grupos3,4,11–14, evidenciando la existencia de un aumento altamente significativo en los niveles de oxidación de lípidos y proteínas en pacientes con EAIC activa, mientras que los pacientes inactivos tienen niveles similares a los sujetos sanos (controles). Si bien los pacientes con EAIC inactiva muestran cambios significativos en GSSG y el cociente GSH/GSSG cuando se comparan con los controles y los pacientes activos. Resultados que indican o plantean una situación intermedia en la producción de las ERO y la oxidación de moléculas para los pacientes inactivos entre el estado de salud y la enfermedad activa.

Por otro lado, no existe en la literatura científica consenso respecto de las fluctuaciones en la actividad de las enzimas antioxidantes, reportándose tanto incrementos como decrementos3,12. En este sentido, nuestros datos claramente ponen de manifiesto un descenso en la actividad de las enzimas antioxidantes estudiadas (SOD, catalasa y GPx) en pacientes con enfermedad activa, situación que podría ser explicada por una saturación de los sistemas antioxidantes enzimáticos, así como por una inhibición de las enzimas antioxidantes, como proponen Jira et al, quienes presentan la posibilidad de la inhibición de SOD por el peróxido de hidrógeno15. Asimismo, nuestros resultados revelan la existencia de un decremento en la relación entre actividades antioxidantes (SOD/GPx + catalasa) tanto en pacientes activos como inactivos. Situación que junto con los incrementos de los biomarcadores de oxidación indicarían, según los constructos de Sánchez-Rodríguez et al16, la existencia de una deficiencia en el sistema antioxidante extracelular.

Junto al descenso en los sistemas enzimáticos antioxidantes, apreciamos incrementos en la actividad de la enzima MPO, paralelos a aumentos en los niveles de neutrófilos periféricos circulantes, tanto en los pacientes con enfermedad activa como inactiva. La MPO es utilizada por los macrófagos para la producción de ERO en su acción bactericida. Según diferentes autores, sería el nexo de unión entre el incremento de respuesta inflamatoria y el EO existente en la EAIC activa12,14. Estas observaciones son avaladas directamente por los estudios que muestran cómo diferentes citoquinas (TNF-α, IL-6, IL-8 e INF-γ) provocan incrementos en los niveles de las moléculas de adhesión vascular (que atraen leucocitos a las articulaciones) y activan genes proinflamatorios a través de la vía del NF-κB, en cuyos mecanismos de señalización se involucran ERO10; así como indirectamente por aquellos estudios en que inhibidores de citoquinas, como el infliximab (anti-TNF-α), inducen una menor respuesta inflamatoria, acompañada por un mejor estatus reducción-oxidación y estado del paciente4,10. Adicionalmente, y sin ser el objetivo de este manuscrito, los presentes datos avalan indirectamente el papel desempeñado por las ERO sobre la activación de señales proinflamatorias, así como de sus efectos sobre la disfunción endotelial y aterogénesis en situaciones de dislipemia en los pacientes con AR17,18.

Finalmente, pensamos que algunos de los datos más relevantes encontrados en el presente estudio son las correlaciones entre la actividad de MPO, biomarcadores de EO, marcadores inespecíficos de inflamación y niveles de leucocitos en el total de los pacientes estudiados. Datos que relacionan la respuesta inflamatoria, la producción de ERO y el daño oxidativo con el estado de la enfermedad (activa-inactiva), poniendo de manifiesto el papel relevante y preponderante jugado por el EO en la EAIC y su estado evolutivo.

En resumen, nuestros resultados muestran la participación de la MPO y el EO en la EAIC, así como la posibilidad de utilizar diferentes biomarcadores de EO como indicadores del estado de actividad-inactividad de la EAIC.