Reumatología Clínica Reumatología Clínica
Reumatol Clin 2012;8:42-5 - Vol. 8 Núm.1 DOI: 10.1016/j.reuma.2011.01.010
Formación médica continuada
¿Cómo hacer buen uso del metotrexato en artritis reumatoide?
How To Effectively Use Methotrexate in Rheumatoid Arthritis?
Samuel Hernandez-Baldizon
Servicio de Reumatología, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, España
Recibido 05 noviembre 2010, Aceptado 27 enero 2011
Resumen

El metotrexato (MTX) es el fármaco modificador de la enfermedad de primera elección en artritis reumatoide. A pesar del uso casi generalizado por reumatólogos en todo el mundo, hay mucha discordancia entre la forma de iniciar la dosis, la vía de administración y la forma de realizar el incremento de dosis. En este artículo se planteamos un esquema simplificado del uso de este fármaco a individualizar en cada caso, basado en los aspectos farmacológicos, guías y protocolos de manejo publicados en revistas de impacto de nuestra especialidad en los últimos años. Se revisa además las reacciones adversas y efectos secundarios y cómo realizar el seguimiento de éstos.

Abstract

Methotrexate (MTX) is the first choice disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. In spite of its generalized use by rheumatologists worldwide, there is a general lack of agreement regarding the route of administration, the start-up dose and the way to increase the same. In this article we propose a simplified outline for the use of the drug that should be individualized, based on it's pharmacological aspects, guidelines and recommendations published in high impact factor journals during the past few years. Adverse reactions and side effects, as well as their follow up are also reviewed.

Palabras clave
Artritis reumatoide, Metotrexato, Práctica clínica, Dosis, Efectos secundarios, Reacciones adversas
Keywords
Rheumatoid arthritis, Methotrexate, Clinical practice, Dose, Side effects, Adverse reactions

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmunitaria caracterizada fundamentalmente por una poliartritis simétrica episódica, crónica, erosiva, deformante y que produce discapacidad articular a largo plazo si no se logra controlar. Actualmente, el metotrexato (MTX) es el fármaco modificador de la enfermedad más usado en AR y el de primera elección1–3. A pesar de su aplicación terapéutica casi generalizada, existe mucha discordancia por parte de los reumatólogos en cuanto a la dosis de inicio, el incremento de la misma y la vía de administración (fig. 1).

Figura 1.

Inicio e incremento de dosis.

En este artículo plateamos un escenario clínico simplificado que puede servir de recomendación general a individualizar en cada caso. Nuestra propuesta se sustenta en el análisis de los artículos de revisión, metaanálisis, consensos y guías de práctica clínica publicados en los últimos cinco años en revistas de impacto de nuestra especialidad.

¿Cómo funciona?

El MTX es un antimetabolito que actúa inhibiendo competitivamente la dihidrofolato reductasa. Esta enzima participa en la formación del tetrahidrofolato necesaria para la formación del nucleósido timidina, requerido para la síntesis de ADN, ARN, timidilatos y proteínas. Inhibe parcialmente el sistema inmunitario4 y, aunque no se conoce bien su mecanismo, reduce la inflamación articular autoinmunitaria a largo plazo.

¿Qué aspectos farmacológicos hay que tener en cuenta?

La absorción oral del MTX es dependiente de la dosis y varía significativamente acorde al tránsito intestinal. Las comidas, la diarrea y los antibióticos no absorbibles disminuyen la absorción, mientras que el estreñimiento la aumenta. La biodisponibilidad media oral es del 33% y la parenteral del 77%. Una vez en suero, el 50% circula unido a proteínas, con una vida media de entre 3 a 10 horas. La excreción se efectúa en un 90% por vía renal y un 10% gastrointestinal5. Estos son aspectos que debemos de tener en cuenta a la hora de valorar el riesgo de reacciones adversas y efectos secundarios del fármaco, ya que su frecuencia aumenta proporcionalmente a sus niveles plasmáticos (tabla 1).

Tabla 1.

Principales interacciones del metotrexato

Amoxicilina  Indometacina 
Trimetoprima  Nabumetona 
Triamtereno  Doxiciclina 
Omeprazol  Penicilina G 
Tamoxifeno  Flurbiprofeno 
Ketoprofeno  AAS 
Clotrimoxazol  Tazobactam 
Piroxicam  Sulfametoxazol 
Diflunisal  Mercaptopurina 
Ketorolaco  Etodolaco 
Diclofenaco  Aciclovir 
Piperacilina  Fenilbutazona 
Naproxeno  Citarabina 
  Kanamicina 

Modificado de http://www.drugs.com/methotrexate.html.

¿Cuándo iniciar el tratamiento?

Se debe iniciar el tratamiento de base con fármacos modificadores de la enfermedad en cuanto se realiza el diagnóstico2. Éste se basa principalmente en la anamnesis y en la exploración física, y menos en los criterios de clasificación. El paciente suele referir dolor, rigidez y tumefacción matutina. La exploración física muestra tumefacción simétrica y dolor a la palpación articular. Sin embargo, estos hallazgos no son exclusivos de la AR en estadio precoz y se debe de realizar un diagnóstico diferencial. Los criterios de clasificación publicados en septiembre de 2010 de AR ACR/EULAR6 tienen como finalidad clasificar precozmente a los pacientes que se pueden beneficiar de este tratamiento en las fases iniciales de la enfermedad.

¿Qué pruebas se deben realizar antes del inicio del tratamiento?

Se debe de realizar un cribado incluyendo la valoración de posibles factores de riesgo de toxicidad (como la ingesta de alcohol), hemograma, PCR y VSG, creatinina plasmática, transaminasas, albúmina, anticuerpos contra hepatitis B y C, factor reumatoide, anticuerpos anticirulina, perfil lipídico, prueba de embarazo y radiografía simple de tórax, manos y pies1,3. Se recomienda asimismo la aplicación de la vacuna contra el neumococo y el virus de la gripe estacional1. Se debe valorar la realización de serología frente al VIH3 (tabla 2).

Tabla 2.

Pruebas que se deben realizar previo al tratamiento

Hemograma 
Transaminasas 
PCR y VSG 
Creatinina plasmática 
Serología de la hepatitis B y C 
Albúmina plasmática 
Radiografía simple de manos, pies, tórax 

El paciente y el médico deberán valorar el dolor y/o la actividad global de la enfermedad (escala visual de 0-10). El médico deberá realizar un recuento estándar de 28 articulaciones calculando un índice de actividad de la enfermedad como por ejemplo el DAS28. Si es positiva para actividad (DAS28 superior a 3), se indica el tratamiento.

¿Con qué dosis se inicia?

Existen múltiples formas de abordar el tratamiento y cada reumatólogo tiene su forma particular de inicio, especialmente en lo referente a la vía de administración y en el incremento de la dosis terapéutica. A continuación, hacemos referencia a las publicaciones sobre consensos de tratamiento y revisión sistemática de la literatura1–3,7. Tradicionalmente, se ha recomendado iniciar con dosis de 7,5 a 10mg semanales en un solo día durante 4 semanas asociado a ácido fólico en dosis de 5-10mg el día después de la toma de MTX. Posteriormente, realizando un aumento progresivo de entre 2,5-5mg cada 2-4 semanas hasta lograr una dosis de 25mg entre los 3 y 6 primeros meses desde el inicio del tratamiento5, dado que las dosis elevadas de 25-30mg semanales son más eficaces como fármaco modificador de la enfermedad que las de 10-15mg3.

Las dosis de inicio condensadas GUIPCAR-SER suelen variar de 7,5-15mg semanales vía oral (4 a 6 comprimidos de 2,5mg)1. A partir de los 15mg de dosificación se recomienda pasar a vía parenteral para optimizar la biodisponibilidad (33% oral vs. 77% parenteral)1.

No obstante, en una revisión sistemática de la literatura sobre el uso del MTX3 se recomienda iniciar tratamiento con 10-15mg oral, escalando 5mg cada 2 semanas hasta 20-30mg, según la respuesta clínica y la tolerancia del mismo. La administración parenteral del fármaco debe considerarse en el caso de mala respuesta o intolerancia.

Además, se debe monitorizar la respuesta-eficacia del fármaco incluyendo un recuento de articulaciones afectadas8, utilizando por ejemplo el DAS28 que ha sido validado y revisado para este fin en los últimos años9.

¿Qué reacciones adversas y efectos secundarios debemos prever?

La evidencia de los factores de riesgo de toxicidad severa por MTX sugiere que un aclaramiento de creatinina de menos de 79ml/min, incrementa el riesgo de toxicidad pulmonar severa y que la hipoalbuminemia en estos pacientes se relaciona con toxicidad hepática y pulmonar10,11. La anormalidad en la radiografía simple de tórax, más que las pruebas de función respiratorias, es predictora de riesgo de aumento de neumonitis por MTX12,13. Los subgrupos de pacientes con riesgo adicional de desarrollar insuficiencia hepática secundaria al fármaco son obesos, diabéticos y pacientes con hepatitis viral o alcohólica14,15. Sumando esta evidencia observacional a la opinión de expertos sobre las contraindicaciones del fármaco en ensayos clínicos aleatorizados en los últimos 15 años, se desaconseja administrar MTX en presencia de enfermedad renal significativa, hepatopatía, leucopenia de menos de 3.000/mm3, trombocitopenia de menos de 100.000/mm3, edad de más de 70 años, neoplasia maligna, embarazo o problemas de fertilidad, historia de drogadicción/etilismo crónico, enfermedad pulmonar e infecciones sistémicas agudas o crónicas (tabla 3).

Tabla 3.

Precauciones y contraindicaciones

Se deberá valorar clínicamente: 
Enfermedad renal significativa 
Hepatopatía 
Leuco, neutro o plaquetopenia 
Embarazo o problemas de fertilidad 
Enfermedad pulmonar 
Historia de drogadicción 
Infecciones sistémicas agudas o crónicas 

La toxicidad del MTX por vía oral es dependiente de la dosis; así las dosis iniciales de 20mg han demostrado mayor eficacia pero mayor incidencia de tolerancia. Dosis iniciales de 12.5-20mg semanales por vía oral comparados con dosis bajas de 5-10mg han demostrado mayor eficacia sin aumento de toxicidad16. En cuanto a la vía de administración, la vía parenteral ha demostrado ser más eficaz en estudios retrospectivos y con menos reacciones adversas gastrointestinales probablemente por la mayor biodisponibilidad17,18.

¿Cómo y por qué se usa el ácido fólico en estos pacientes?

Se recomienda la prescripción de al menos 5mg de ácido fólico por semana. El suplemento de ácido fólico reduce significativamente la toxicidad hepática y gastrointestinal, sin afectar la eficacia clínica19. De igual manera, dosis mayores de 5mg semanales de ácido folínico se asocian a mayor cantidad de articulaciones tumefactas y, por lo tanto, la eficacia disminuida del fármaco de controlar la enfermedad20,21.

¿Qué controles deben realizarse en el seguimiento evolutivo de seguridad?

Al iniciar el MTX e incrementar su dosificación, deben realizarse controles de ALT y AST, creatinina y hemograma cada mes o mes y medio hasta alcanzar la dosis de mantenimiento y posteriormente cada 1-3 meses, dado que niveles altos de AST se han relacionado con mayor incidencia de hepatotoxicidad en AR. Deben valorarse factores de riesgo de toxicidad y reacciones adversas en cada visita3. El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse, dado que las alteraciones de la función renal se relacionan con mayor toxicidad pulmonar. El hemograma debe solicitarse para monitorizar la posibilidad de alteraciones hematológicas (tabla 4).

Tabla 4.

Controles de seguridad y monitorización

ALT/AST  Aclaramiento de creatinina  Hemograma 
Hepatotoxicidad  Toxicidad pulmonar  Alteraciones hematológicas 
¿En qué casos debe suspenderse por toxicidad/reacciones adversas?

Se debe suspender cuando la AST sobrepasa en más de tres veces el límite superior de normalidad. Sin embargo, puede reintroducirse en una dosis más baja una vez que se normalice; si la AST/ALT se encuentra mas de tres veces sobre el limite normal, debe ajustarse la dosis. Si tras suspender el MTX se mantiene el AST/ALT a más de tres veces el limite superior de la normalidad, se deberán realizar pruebas diagnósticas3 que la justifique.

La evidencia sugiere que las alteraciones analíticas de la ALT son frecuentes pero transitorias; además, hallazgos múltiples de ALT significativas son más indicativos de posibilidad de biopsias hepáticas anormales que una sola elevación. Las cirrosis/fibrosis hepáticas secundarias a MTX son raras. Los expertos recomiendan descartar otras causas de elevación de ALT, como AINE, obesidad e ingesta crónica de alcohol antes de realización de una biopsia hepática, si persiste la elevación enzimática después de la suspensión del fármaco3.

¿Es seguro a largo plazo el tratamiento de la artritis reumatoide con metotrexato?

Basado en su aceptable perfil de seguridad, el MTX es adecuado para su utilización a largo plazo. Los pacientes con AR tienen una mayor mortalidad respecto a la población en general22. Sin embargo, pacientes con AR tratados con MTX tuvieron una menor incidencia de mortalidad que los pacientes con AR sin MTX y menos mortalidad cardiovascular en un amplio estudio prospectivo de 6 años de seguimiento23. Además, en dos estudios caso-control, el MTX no demostró ser un factor de riesgo e incluso fue un factor protector de enfermedad cardiovascular. A largo plazo, el MTX no se relacionó con mayor tasa de infecciones graves, incluido el herpes zóster.

A pesar de que los pacientes con AR tienen mayor riesgo de presentar linfoma comparados con la población en general, la evidencia de riesgo de MTX independiente de la AR no es concluyente porque los estudios no abordaron la AR como la población de referencia y el riesgo no fue ajustado por la severidad de la enfermedad. Cinco casos publicados sugieren que el MTX puede estar asociado a enfermedad linfoproliferativa relacionada a virus Epstein-Barr y se reportó la regresión de la enfermedad después de la retirada del fármaco24.

¿En pacientes sin tratamiento previo con fármacos modificadores de la enfermedad debemos usarlo en monoterapia o combinado?

El balance efectividad/toxicidad favorece al MTX solo sobre la combinación de MTX sobre otro fármaco modificador de la enfermedad. El MTX debe de considerarse el fármaco «ancla» ante la falta de eficacia de MTX en monoterapia. En un metaanálisis de 20 ensayos clínicos aleatorizados con pacientes estratificados respecto al uso previo de fármacos modificadores de la enfermedad y con una mala respuesta a monoterapia, el MTX en monoterapia tuvo mayor eficacia en pacientes naïve que los que presentaban respuesta insuficiente. Dicho esto, este balance de toxicidad/efectividad a favor de la monoterapia no le resta poder al hecho de la mayor eficacia general de la terapia de combinación de MTX con otro fármaco modificador de la enfermedad.

¿Debe suspenderse antes de una cirugía mayor?

Solo contamos con datos del uso de MTX en el perioperatorio de cirugía ortopédica. En el que no se encontró mayor incidencia de infecciones que los grupos control. En cambio, no hay estudios que evalúen el efecto del MTX durante este periodo3.

¿Debe suspenderse el metotrexato antes de concebir?

El MTX debe suspenderse al menos 3 meses antes de la concepción en varones y mujeres en un embarazo programado. No debe usarse durante el embarazo ni durante la lactancia.

Seis estudios han evaluado el uso de MTX durante el embarazo/lactancia con 101 embarazos expuestos y antes de concebir. Hubo 18 casos de abortos sin nombrar causa subyacente y 5 malformaciones congénitas. En cambio, no hay estudios que hayan evaluado el uso de MTX en varones en cuanto a la tasa de abortos/defectos congénitos, fertilidad masculina y femenina o en recién nacidos durante la lactancia. Sin embargo, la opinión experta recomienda suspender el fármaco al menos 3 meses antes de un embarazo planificado y no usarlo durante el embarazo y la lactancia.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, podemos concluir que el MTX es un fármaco efectivo que ayuda a controlar la AR. Deben realizarse un control analítico y clínico durante su uso para minimizar el riesgo de una complicación grave.

Bibliografía
1
J. Tornero Molina,R. Sanmartí Sala,V. Rodríguez Valverde,E. Martín Mola,J.L. Marenco de la Fuente,I. Gonzalez Alvaro
Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide
Reumatol Clin, 6 (2010), pp. 23-36 http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2009.10.006
2
J.S. Smolen,R. Landewé,F.C. Breedveld,M. Dougados,P. Emery,C. Gaujoux-Viala
EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs
Ann Rheum Dis, 69 (2010), pp. 964-975 http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.126532
3
K. Visser,W. Katchamart,E. Loza,J.A. Martinez-Lopez,C. Salliot,J. Trudeau
Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative
Ann Rheum Dis, 68 (2009), pp. 1086-1089 http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.094474
4
P.T.R. Rajagopalan,Z. Zhang,L. McCourt,M. Dwyer,S.J. Benkovic,G.G. Hammes
Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics
PNAS, 99 (2002), pp. 13481-13486 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.172501499
6
D. Aletaha,T. Neogi,A.J. Siman,J. Funovits,D.T. Felson,C.O. Bingham III
Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative
Arthritis Rheum, 62 (2010), pp. 2569-2581 http://dx.doi.org/10.1002/art.27584
7
K. Visser,D. Van der Heijde
Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature
Ann Rheum Dis, 68 (2009), pp. 1094-1099 http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.092668
8
C. Grigor,H. Capell,A. Stirling,A.D. McMahon,P. Lock,R. Vallance
Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial
9
J.S. Smolen,D. Aletaha,J.W.J. Bijlsma,F.C. Breedveld,D. Boumpas,G. Burmester
Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force
Ann Rheum Dis, 69 (2010), pp. 631-637 http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.123919
10
G.S. Alarcon,J.M. Kremer,M. Macaluso,M.E. Weinblatt,G.W. Cannon,W.R. Palmer
Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case–control study. Methotrexate-Lung Study Group
Ann Intern Med, 127 (1997), pp. 356-364
11
M.R. Golden,R.S. Katz,R.A. Balk,H.E. Golden
The relationship of preexisting lung disease to the development of methotrexate pneumonitis in patients with rheumatoid arthritis
J Rheumatol, 22 (1995), pp. 1043-1047
12
C. Beyeler,B. Jordi,N.J. Gerber,V. Im Hof
Pulmonary function in rheumatoid arthritis treated with low-dose methotrexate: a longitudinal study
Br J Rheumatol, 35 (1996), pp. 446-452
13
W.J. Shergy,R.P. Polisson,D.S. Caldwell,J.R. Rice,D.S. Pisetsky,N.B. Allen
Methotrexate-associated hepatotoxicity: retrospective analysis of 210 patients with rheumatoid arthritis
Am J Med, 85 (1988), pp. 771-774
14
C.A. Phillips,P.J. Cera,T.F. Mangan,E.D. Newman
Clinical liver disease in patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate
J Rheumatol, 19 (1992), pp. 229-233
15
A. Schnabel,E. Reinhold-Keller,V. Willmann,W.L. Gross
Tolerability of methotrexate starting with 15 or 25mg/week for rheumatoid arthritis
Rheumatol Int, 14 (1994), pp. 33-38
16
J.W. Jundt,B.A. Browne,G.P. Fiocco,A.D. Steele,D. Mock
A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing
J Rheumatol, 20 (1993), pp. 1845-1849
17
M. Hoekstra,C. Haagsma,C. Neef,J. Proost,A. Knuif,M. Van de Laar
Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis
J Rheumatol, 31 (2004), pp. 645-648
18
W. Katchamart,Z. Ortiz,B. Shea,P. Tugwell,C. Bombardier
Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis (an update systematic review and metaanalysis)
Arthritis Rheum, 58Suppl (2008), pp. S473
19
P.S. Hanrahan,A.S. Russell
Concurrent use of folinic acid and methotrexate in rheumatoid arthritis
J Rheumatol, 15 (1988), pp. 1078-1080
20
D.A. Joyce,R.K. Will,D.M. Hoffman,B. Laing,S.J. Blackbourn
Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folinic acid
Ann Rheum Dis, 50 (1991), pp. 913-914
21
G.S. Alarcon,I.C. Tracy,G.M. Strand,K. Singh,M. Macaluso
Survival and drug discontinuation analyses in a large cohort of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients
Ann Rheum Dis, 54 (1995), pp. 708-712
22
H.K. Choi,M.A. Hernan,J.D. Seeger,J.M. Robins,F. Wolfe
Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study
23
Y. Hoshida,J.X. Xu,S. Fujita,I. Nakamichi,J.I. Ikeda,Y. Tomita
Lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis: clinicopathological analysis of 76 cases in relation to methotrexate medication
J Rheumatol, 34 (2007), pp. 322-331
24
W. Katchamart,J. Trudeau,V. Phumethum,C. Bombardier
The efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy vs MTX combination therapy with non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis
Ann Rheum Dis, 68 (2009), pp. 1012-1105
Copyright © 2010. Elsevier España, S.L.
Reumatol Clin 2012;8:42-5 - Vol. 8 Núm.1 DOI: 10.1016/j.reuma.2011.01.010