Abatacept se administra en forma de perfusión intravenosa de corta duración a una dosis aproximada de 10mg/kg. Tras la primera infusión, abatacept se administra a las 2 y 4 semanas, y posteriormente cada 4 semanas5. Los detalles sobre su posología, forma de administración, y precauciones que se deben tomar antes y durante la administración se muestran en la tabla 2. La administración intravenosa de abatacept tiene la característica de que se administra en 30 minutos y rara vez precisa del uso de premedicación, ya que las reacciones infusionales son muy poco frecuentes6,22,23. En general, la dosis y los intervalos de administración de abatacept se suelen mantener constantes en el tiempo24.

Aunque se espera que abatacept sea aprobado para su administración subcutánea en los próximos meses25,26, en el momento actual en Europa solo existe disponible para administración intravenosa. La administración subcutánea ofrece al paciente la comodidad de administrarse la medicación en su domicilio. En cualquier caso, las preferencias del paciente al respecto de la vía de administración deben ser exploradas. Se ha comunicado que un 50% de los pacientes prefieren la vía de administración intravenosa a la subcutánea por el efecto tranquilizador de la presencia del médico, la seguridad del tratamiento en el hospital, la aversión por la autoadministración y la frecuencia de la administración, en general más espaciada que con las medicaciones subcutáneas27.

Existe un subestudio del ensayo AGREE en el que los pacientes que habían alcanzado la remisión a los 2 años (DAS28 VSG< 2,6), se aleatorizaron con un diseño doble ciego para recibir abatacept a dosis de 10mg/kg o 5mg/kg. Al año de tratamiento la proporción de pacientes con reactivación de la enfermedad fue similar en los 2 grupos5.

El metaanálisis de Maxwell et al. muestra una eficacia clara de abatacept frente a placebo6. Un ensayo clínico fase IIb en pacientes con AR establecida y respuesta insuficiente a metotrexato (MTX) demostró que abatacept más MTX era más eficaz que MTX en monoterapia, con porcentajes de respuesta ACR20 a los 6 meses del 60% con abatacept y 35% con placebo28. Esta mejoría clínica significativa persistió a los 12 meses de tratamiento, con índices de remisión DAS28-PCR (<2,6) más elevados en los pacientes tratados con abatacept que en los que recibieron placebo (35 frente a 10%)29. El estudio AIM30, un ensayo clínico aleatorizado fase iii multicéntrico y doble ciego, compara abatacept (+MTX) frente a placebo (+MTX) en 652 pacientes con respuesta insuficiente a MTX. La tasa de respuesta ACR20 a los 6 meses, objetivo primario del estudio, fue claramente superior en el grupo tratado con abatacept que en el grupo placebo (68 frente a 40%). Estas diferencias incluso se incrementaron ligeramente después de un año de tratamiento (73 frente a 40%). Las respuestas ACR50 y ACR70 también fueron significativamente más elevadas en el grupo tratado con abatacept que en el grupo placebo, tanto a los 6 como a los 12 meses. Las diferencias significativas entre ambos grupos se observaron a partir de los 30 días de tratamiento. También se observó una mejoría significativa de la discapacidad evaluada por el HAQ en el grupo de tratamiento activo frente al placebo, al año de seguimiento.

El estudio ATTEST31, un ensayo doble ciego, analiza la eficacia por separado de abatacept e infliximab frente a placebo en pacientes con AR y respuesta insuficiente a MTX. A los 6 meses de tratamiento, ambos agentes biológicos son superiores a placebo. Se observa una mayor rapidez de acción de infliximab en los 3 primeros meses y mayores respuestas ACR20 con abatacept al año de seguimiento. Es importante resaltar que el estudio no se diseñó para evaluar específicamente la eficacia comparativa de los 2 agentes biológicos.

El estudio ATTAIN32 es un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que evalúa la eficacia de abatacept frente a placebo en pacientes con fracaso a inhibidores del TNF (infliximab o etanercept). Se incluyeron 393 pacientes con AR activa que después de un periodo de lavado de los inhibidores del TNF se aleatorizaron 2:1 a tratamiento con abatacept (+MTX y/o FAME) o placebo (+MTX y/o FAME). A los 6 meses de tratamiento, las tasas de respuesta ACR20, objetivo primario del estudio, fueron significativamente superiores en el grupo tratado con abatacept que en el grupo placebo (50 frente a 20%), al igual que las respuestas ACR50 (20 frente a 4%) y ACR70 (10 frente a 2%). Se observó también una mejoría significativa de la discapacidad (mejoría HAQ>0,3) en el grupo con abatacept con respecto a los tratados con placebo (47 frente a 23%).

El estudio ARRIVE33 es un ensayo abierto con abatacept en 1.046 pacientes con AR y fallo a inhibidores del TNF, cuyo objetivo primario fue evaluar la seguridad de abatacept administrado con o sin periodo de lavado de los inhibidores del TNF, pero que analiza también su efectividad, demostrando una mejoría significativa de la actividad clínica de la AR (reducción superior a 1,2 del DAS28- PCR) en más del 50% de los pacientes a los 6 meses de seguimiento.

En el estudio AGREE, abatacept con MTX demuestra también ser más eficaz que MTX en monoterapia en pacientes con AR de reciente comienzo que no habían recibido MTX previamente y con factores de mal pronóstico, como son los autoanticuerpos positivos o las erosiones radiológicas34. La tasa de remisión (DAS28-PCR) a los 12 meses fue significativamente superior en los pacientes tratados con abatacept+MTX que en los asignados a placebo+MTX: 41 frente a 23%. Abatacept, no obstante, no tiene la indicación en la actualidad para el tratamiento de pacientes que no han recibido MTX o un FAME previo.

Antes de presentar los resultados de estudios, es importante reseñar que en la valoración del daño estructural con abatacept se ha utilizado el índice de Genant en vez del de Sharp modificado por van der Heijde, que es el que se utilizó habitualmente en los ensayos de inhibidores del TNF; el índice de Genant tiene una graduación del daño inferior (puntuación de 0 a 290) que el de van der Heijde (de 0 a 448), aunque ambos se correlacionan35.

En el estudio AIM30 la diferencia en el índice de Genant de erosiones y total al año de tratamiento frente al basal, fue significativamente menor con abatacept+MTX que con placebo+MTX (índice de erosiones: 0,63 con abatacept frente a 1,14 en placebo; p=0,029; índice de Genant total: 1,21 frente a 2,32; p=0,012)30, lo que significa una reducción de la progresión radiológica del 45% para las erosiones y del 48% en el índice total. Esta reducción es inferior a la que se obtiene con los inhibidores del TNF, que se aproxima al 90%36. La diferencia probablemente no se deba al uso del índice de Genant en lugar del de van der Heijde, sino a que con abatacept la mejoría es más lenta.

Estos resultados se confirman en el estudio AGREE, en pacientes con AR sin tratamiento previo con MTX, en el que se demostró una reducción del 39% en la progresión del daño total y del 44% en el de erosiones34. Al año del estudio, un 61% de los pacientes en tratamiento con abatacept+MTX no había progresado radiológicamente frente a un 53% entre los pacientes que recibieron MTX en monoterapia, lo que representa una diferencia estimada del 8% entre grupos34. No hay datos de progresión radiológica en pacientes con fallo previo a un inhibidor del TNF ni se sabe si existe progresión radiológica significativa en pacientes sin respuesta clínica a abatacept.

En cuanto a la progresión a largo plazo, de los 547 pacientes que completaron el estudio AIM, 539 (83%) fueron tratados con abatacept durante el periodo abierto. La progresión radiológica media se redujo significativamente en los 2 grupos de pacientes, pero más en los tratados inicialmente con abatacept: 1,07 y 0,46 frente a 2,40 y 0,75 en el 1.o y 2.o año respectivamente37. La tasa de progresión radiológica todavía se redujo más durante los 5 años de seguimiento en periodo abierto, sin embargo, hasta el 5.o año la tasa de progresión en el grupo inicialmente tratado con placebo no se igualó a los tratados inicialmente con abatacept (fig. 2)38. Los datos del estudio AGREE a 2 años confirman estos resultados. La progresión del daño estructural en el 2.o año fue un 57% menor que la del primer año en los pacientes tratados inicialmente con abatacept. A los 2 años en los pacientes que habían sido tratados con abatacept+MTX la progresión radiológica fue menor que en los que habían sido tratados solo con MTX (0,84 frente a 1,75 en la puntuación total; p<0,001)39. Recientemente se ha publicado un estudio de todos los pacientes juntos, sin distinción del tratamiento de inicio, en el que la progresión radiológica total se redujo significativamente en el 3.er año de tratamiento comparado con el 2.o año (p=0,022)40.

Figura 2.

Cambio medio en la puntuación radiológica de Genant hasta los 5 años en el estudio AIM.

En el eje de ordenadas cambio absoluto en el índice de Genant respecto a los periodos de tiempo del estudio. En el primer año periodo ciego abatacept o placebo y a partir del primer año los pacientes en placebo pasan a tratamiento abierto con abatacept91.

(0,09MB).

Tanto los ensayos fase IIb y AIM40–43, como el ATTEST y el AGREE38,39 tienen estudios de extensión a largo plazo (tabla 4). Es importante entender que no se hace un análisis por intención de tratar si no que se analizan los resultados de los pacientes que completan el estudio.

En el fase IIb, de los 220 pacientes tratados con abatacept durante el periodo doble ciego, 152 entraron en la fase de extensión a largo plazo, en la que recibieron abatacept 10mg/kg cada 28 días41,42. De estos, 92 y 85 finalizaron el 5.° y 7.° año del estudio, con tasas de retención del 60 y 52% respectivamente. De los 73 pacientes que se retiraron, 19 lo hicieron por ineficacia, siendo este un motivo raro de retirada a partir del 2.o año del estudio de extensión, con tan solo 9 pacientes abandonando el estudio en los 6 últimos años. La respuesta obtenida en la fase doble ciego: baja actividad y función física medida mediante mHAQ, se mantuvo hasta los 7 años en aquellos pacientes que completaron el estudio39,41,42.

De los 385 pacientes tratados inicialmente con abatacept que finalizaron la fase doble ciego en el AIM, 378 entraron en la fase de extensión, recibiendo todos ellos abatacept 10mg/kg cada 28 días y finalizando 266 a los 5 años de seguimiento, lo que representa una tasa de retención del 70%43. El 20% de los 112 pacientes que se retiraron lo hicieron por pérdida de eficacia. Las respuestas obtenidas en el resto de pacientes se mantuvieron hasta el 5.o año. Una elevada proporción de pacientes que consiguieron remisión o actividad baja de la enfermedad al final del periodo doble ciego, la mantuvieron a lo largo del período de extensión44. Al final del estudio doble ciego, 116 pacientes (31%) habían normalizado el HAQ. De ellos, un 74% lo mantuvo normal a lo largo de la extensión del estudio44,45.

Tanto en el ATTEST38 como en el AGREE39 la tasa de retención a un año fue superior al 90%. Las respuestas ACR20, 50 y 70 y el HAQ confirmaron la eficacia mantenida a lo largo de los 2 años en ambos estudios. Tras la fase doble ciego de 6 meses del ensayo ATTAIN, 317 pacientes entraron en la fase de extensión46, de los cuales llegaron hasta el 5.o año 79 (25%) y 73 (23%). A lo largo del período de extensión, 165 pacientes salieron del estudio, 69 de ellos (22%) por falta de eficacia45,46.

Finalmente, en cuanto a la calidad de vida, tanto los estudios de extensión del AIM y del ATTAIN han demostrado mejoría sostenida en diversos aspectos de calidad del sueño mediante los cuestionarios MOS-Sleep y Sleep Problem Index, en las subescalas física y mental del SF36, una escala de fatiga, el número de días con actividad limitada y el «cuestionario de participación en actividades» (APaQ)47–49.

Los datos de abatacept sobre efectividad en la práctica clínica derivada de registros han aparecido fundamentalmente en estos 3 últimos años, siendo la mayoría resúmenes de congresos (ver material suplementario). En general se puede decir que los datos se corresponden con lo ya conocido por los ensayos clínicos, aunque en estas comparaciones siempre hay que tener en cuenta los sesgos que implica el tratamiento en la práctica clínica, con pacientes muy diferentes a los que habitualmente constituyen las poblaciones de los ensayos clínicos.

Un estudio observacional retrospectivo analizó los resultados de la administración de abatacept en 100 pacientes de los cuales el 97% había recibido previamente algún inhibidor del TNF, mostrando que a los 6 meses el 80% seguía en tratamiento con abatacept y que el 44 y 34% habían alcanzado baja actividad y remisión, respectivamente50. El registro francés ORA51,52 comunicó los datos de efectividad en 133 pacientes tratados con abatacept, de los cuales solo el 9,5% no había recibido un biológico previo, mostrando que a los 6 meses el 66% había alcanzado una respuesta EULAR (buena o moderada). El registro danés DANBIO53 presentó los datos de 150 pacientes tratados con abatacept. Como en el registro anterior, solo una pequeña proporción, 5%, no había recibido inhibidores del TNF previos. El DAS28PCR en la basal y a las 24 y 48 semanas fue del 5,3; 3,4 y 3,3 respectivamente. El registro estadounidense CORRONA54 analizó pacientes tratados con abatacept y con inhibidores del TNF, que no habían recibido previamente otros biológicos. Una vez ajustadas las poblaciones, el análisis a los 2 años de tratamiento demostró que la probabilidad de suspender el tratamiento debido a una pérdida de efectividad era similar en los pacientes que recibieron abatacept o anti-TNF (HR 0,88; 95% IC 0,51-1,52). Tampoco hubo diferencias en la respuesta clínica evaluada por el paciente en lo que concernía a su situación global y dolor54. El seguimiento de pacientes tratados con abatacept en este mismo registro también ha demostrado una mejoría gradual en el cansancio y los trastornos del sueño y una tendencia a reducir la media de los días de trabajo perdidos55. Asimismo, un registro canadiense demostró que un porcentaje significativo de pacientes tratados con abatacept alcanzaron una mejoría clínicamente significativa en la capacidad funcional valorada por el HAQ (≥ 0,3); esto se produjo alrededor de los 2 meses de tratamiento y no influyó el numero de inhibidores del TNF previos que los pacientes habían recibido56. Finalmente, datos recientes del registro francés de pacientes tratados con abatacept, abogan por una respuesta superior en los pacientes que son FR/anti-CCP positivos57. No obstante, en un estudio anterior y con un análisis diferente, Buch et al.58 no habían encontrado diferencias entre ambas poblaciones.

No hay estudios aleatorizados que permitan una comparación directa de abatacept con otros biológicos. Únicamente el estudio ATTEST31, en el cual abatacept e infliximab se comparan de forma individual con placebo, permite extraer algunos datos comparativos.

En la revisión sistemática que hemos realizado (disponible en material suplementario) incluimos y analizamos 7 estudios comparativos de eficacia o seguridad de abatacept con otros biológicos en AR. Entre estos estudios se encontraba el ATTEST, en el que la eficacia parece similar entre abatacept e infliximab (3mg/kg), con un perfil de seguridad favorable a abatacept31. Además incluyó revisiones sistemáticas con metaanálisis2,3,59,60 y una revisión de revisiones4. De estas revisiones se puede concluir que abatacept no parece muy distinto desde el punto de vista de eficacia a otros biológicos. En términos de seguridad, el metaanálisis de Singh de 20114, que además de abatacept incluye infliximab, adalimumab, etanercept, anakinra, rituximab y tocilizumab, realiza comparaciones indirectas en los casos en los que un modelo estadístico asegura poder comparar. El resultado obtenido es que tanto abatacept como anakinra se asocian significativamente con menos efectos adversos graves en comparación con los restantes; abatacept se asoció también con un número significativamente menor de infecciones graves frente a infliximab y tocilizumab.

En cuanto a las posibles comparaciones de coste-eficacia, tal como López-Olivo et al.61 ponen de manifiesto en un trabajo presentado en el congreso ACR de 2010, el 80% de los estudios financiados por la industria farmacéutica llega a la conclusión de que su intervención es rentable, en contraposición con el 54% de los estudios financiados por las agencias.

Siguiendo las recomendaciones de la SER para la gestión de riesgos de terapias biológicas62, en todos los pacientes en los que se considere iniciar tratamiento con abatacept se debe realizar una historia clínica y exploración física detalladas en las que se incluyan datos de comorbilidades relevantes, procesos infecciosos de repetición, e infección activa (incluyendo TBC). De forma rutinaria, se debe realizar una analítica habitual además de serología de virus hepáticos, radiografía de tórax y Mantoux (+ booster) de acuerdo a las recomendaciones ya conocidas62). Antes de iniciar el tratamiento se debe valorar vacunar a los pacientes con la vacuna antigripal y antineumocócica, y otras vacunas de acuerdo a la situación de cada paciente. Se debe evitar la vacunación con gérmenes atenuados o vivos. En las pacientes en edad reproductiva se debe desaconsejar el embarazo mientras se administre abatacept. Durante el tratamiento con abatacept se debe vigilar la aparición de infecciones, cáncer, o el empeoramiento de la función respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (para una revisión detallada sobre EPOC, ver más adelante, en su recomendación correspondiente). En caso de cirugía mayor electiva, se debe suspender abatacept durante el periodo perioperatorio62. Las comorbilidades son muy frecuentes en pacientes con AR y pueden condicionar el tratamiento con fármacos biológicos, como abatacept.

En los ensayos clínicos de abatacept controlados con placebo (AIM30, ATTAIN32, ASSURE63 y ATTEST31) se notificaron reacciones adversas con abatacept en proporciones similares a pacientes tratados con placebo, entre el 55 y el 80%. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 5%) fueron las cefaleas y náuseas5. El metaanálisis Cochrane de Maxwell y Singh muestra que los eventos adversos totales fueron significativamente mayores en el grupo con abatacept comparado con el grupo con placebo, pero el riesgo relativo fue bajo (RR 1,05; IC del 95%: 1,01 a 1,08)6.

Se han visto en ensayos clínicos unas tasas de reacciones relacionadas con la administración de alrededor de 7,7 (3,8 a 13,8) por 100 pacientes años, que es inferior a la de otros biológicos administrados por vía intravenosa5. Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión, con una frecuencia de 0,1 a 1% de los pacientes, incluían síntomas cardiopulmonares como hipotensión, aumento o descenso de la presión arterial, disnea, náuseas, rubor, urticaria, tos, hipersensibilidad, prurito, erupción cutánea y sibilancias. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderadas5. En un ensayo clínico, 2 pacientes con abatacept interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas graves que se produjeron en la primera hora de infusión30. En general, la proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento fue ligeramente superior en los pacientes tratados con abatacept que con placebo (5 frente a 2,2%)30. En otro ensayo, en el que un número significativo de pacientes no fueron tratados de forma concomitante con MTX, las reacciones adversas relacionadas con la infusión en la primera hora de infusión fueron más frecuentes en el grupo de abatacept, aunque estas solo tuvieron intensidad leve a moderada32. Solo un paciente desarrolló anafilaxia de 2.688 pacientes tratados con abatacept durante 4.764 pacientes-año64.

En los ensayos clínicos de abatacept, las tasas de infecciones varían entre un 3,2 y un 89,4%, y las de las infecciones graves entre el 0,01 y el 7,8% (o 1,8 a 5 episodios por 100 pacientes-año)4. Estas cifras reflejan la heterogeneidad de las poblaciones incluidas en los estudios. En un metaanálisis de ensayos clínicos de biológicos, el riesgo de infecciones graves con abatacept era numéricamente inferior al del resto, y significativamente inferior en las comparaciones con infliximab, tocilizumab y certolizumab4. En general, parece que el riesgo de infecciones graves es menor con abatacept que con otros biológicos. Esta apreciación viene apoyada además por un trabajo que muestra que las tasas de incidencia de infecciones globales y neumonías que requirieron hospitalización, son similares en los pacientes de ensayos clínicos con abatacept que en las cohortes tratadas con FAME no biológicos65. En el metaanálisis de Singh et al., el odds ratio de infecciones graves con abatacept frente a placebo es de 0,57 (IC 95% 0,30 a 1,08)4. Como sucede con el resto de medicamentos biológicos, las neumonías son las infecciones graves más frecuentes en los pacientes con AR tratados con abatacept. Aparecen en unas tasas que varían entre 0,36 y 1,43 por 100 pacientes-año en relación al perfil del paciente (ver revisión en documento suplementario). En cualquier caso son mayores en los enfermos que han fracasado previamente al tratamiento con inhibidores del TNF, lo que probablemente refleja tasas en pacientes con una enfermedad más grave66–68. Las tasas de infecciones oportunistas por 100 pacientes-año se encuentran entre 0,01 y 0,36 y varían según la terapia previa al uso de abatacept.

En un estudio llevado a cabo en ratones a los cuales se les había provocado una infección por M tuberculosis, evocando un modelo de infección crónica tuberculosa, les fue administrado abatacept o un anticuerpo murino anti-TNF, siendo el objetivo primario del estudio la supervivencia. Mientras que todos los ratones tratados con abatacept sobrevivieron, todos los que recibieron anti-TNF fallecieron debido a una exacerbación de la tuberculosis69.

En todos los ensayos clínicos, con un total de 4.149 pacientes y una exposición de 12.132 pacientes por año, se encontraron 8 casos de tuberculosis, lo que refleja una tasa de incidencia de 0,07 [0,03–0,13] por 100 pacientes años69. Estos casos fueron: una infección con linfadenitis cervical por tuberculosis, 3 casos de tuberculosis pulmonar, un caso de enfermedad de Pott torácica, un caso de linfadenitis submandibular, 1 caso de tuberculosis latente, un caso de presunta tuberculosis con placebo y 1 caso de «sospecha» de tuberculosis. Esto representa una tasa inferior a la que aparece en los pacientes con AR tratados con inhibidores de TNF. No obstante, el número de pacientes tratados hasta el momento con abatacept y el momento en que se han tratado—después de la implantación de guías para la prevención de la reactivación de TBC— impide sacar conclusiones más contundentes.

La seguridad del abatacept en pacientes con infección crónica por los virus de la hepatitis B y C no se ha estudiado en profundidad, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos, y no existen guías de consenso para su uso en estas situaciones. Existen tan solo algunas referencias a casos clínicos aislados en los que abatacept se ha utilizado en pacientes con infección no activa por el virus de la hepatitis B, en los que generalmente se asoció tratamiento profiláctico. También hay casos aislados de AR asociada a hepatitis C y tratada con abatacept, sin que se haya descrito un deterioro significativo de la función hepática70–72. Dada la falta de recomendaciones específicas para el tratamiento con abatacept en pacientes con infección crónica por los virus de la hepatitis B y C no se recomienda su uso a menos que no existan otras opciones disponibles y siempre con un control estrecho de la función hepática y la carga viral.

En el desarrollo clínico de abatacept se excluyeron pacientes con antecedentes de cáncer en los 5 años previos y se realizaron mamografías para excluir cáncer de mama. Por otro lado es conocido que los pacientes con AR tienen un riesgo más elevado de padecer linfoma y cáncer de pulmón73. Simon et al.74 realizaron un análisis comparativo de todos los pacientes tratados con abatacept durante su desarrollo clínico (4.134 pacientes procedentes de 7 ensayos clínicos) frente a pacientes con AR procedentes de 5 cohortes (41.529 AR, con una mediana de seguimiento entre 1,8 y 9,3 años)74. En la población que fue tratada con abatacept, una vez excluidos los cánceres cutáneos diferentes del melanoma, se encontraron un total de 51 tumores: 7 cánceres de mama, 2 colorectales, 13 pulmonares y 5 linfomas, mientras que en la población control aparecieron 522 cánceres de mama, 275 colorectales, 470 de pulmón y 184 linfomas. Una vez hecho el ajuste correspondiente, se vio que el número de cánceres en los pacientes tratados con abatacept estaban dentro del rango esperado a lo que aconteció en las cohortes con AR. La tasa de incidencia de cáncer de pulmón con abatacept (0,15/100 personas-años) es similar a la de las distintas cohortes de AR (0,09-0,26); ocurre igual para el linfoma: 0,06/100 personas-año frente a 0,06-0,11. Por lo tanto, los datos no sugieren que el riesgo de estos tumores con abatacept sea distinto del esperado para una población con AR.

En los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con cardiopatía clase iv de la NYHA. En el resto de los pacientes sin cardiopatía o inferior a clase iv no existe evidencia de empeoramiento o aparición de insuficiencia cardiaca «de novo»5.

En el estudio ASSURE63 los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tratados con abatacept desarrollaron más reacciones adversas relacionadas con el aparato respiratorio que los tratados con placebo: 43 frente a 24%. Así mismo, los acontecimientos adversos graves de origen respiratorio fueron más frecuentes en los pacientes tratados con abatacept que en los que recibieron placebo: 10 frente a 0%. Entre las reacciones adversas destacaron: 2 EPOC reagudizadas, una bronquitis y una neumonía. Por tanto en estos pacientes en la práctica clínica debería indicarse abatacept solo después de un balance riguroso del riesgo/beneficio.

Dos revisiones sistemáticas de la literatura dirigidas a evaluar la aparición de enfermedad intersticial pulmonar (EIP) tras la administración de distintos biológicos, no encontraron casos publicados con abatacept75,76. Por otro lado, se desconoce el efecto que abatacept tendría en pacientes con neumopatía intersticial previa. No obstante todo ello, y dada la experiencia previa con terapias biológicas, la administración de abatacept habría que hacerla con un seguimiento muy estrecho de los síntomas respiratorios y la función pulmonar del paciente.

Hasta el momento solo se ha comunicado un caso de enfermedad desmielinizante en AR77 y otro en artritis crónica juvenil78 en el conjunto de ensayos clínicos con abatacept, sin existir un claro aumento con respecto a las tasas esperadas de enfermedad desmielinizante. Además, el tratamiento con abatacept es seguro y pudiera ser eficaz en la esclerosis múltiple79. No obstante, tendremos que esperar a los resultados de farmacovigilancia a más largo plazo para precisar esta afirmación.

En 3.985 pacientes con AR tratados con abatacept durante periodos de hasta 8 años el 4,8% desarrolló anticuerpos contra abatacept durante el tratamiento5. En los pacientes en los que se evaluaron los anticuerpos después de interrumpir abatacept (> 42 días después de la última dosis) el 5,5% fueron positivos5. La presencia de anticuerpos no se asoció con reacciones adversas, incluidas las relacionadas con la administración, ni con cambios en la eficacia o concentraciones de abatacept en suero. Las tasas de ANA y anti-DNA en los ensayos clínicos no fueron diferentes de las del grupo tratado con placebo5.

En ensayos clínicos con abatacept se han descrito casos de psoriasis (tasa de 0,57 por 100 (IC95% 0,44–0,72), síndrome de Sjögren (tasa 0,19 (IC95% 0,12–0,29) y vasculitis (tasa 0,18 (IC95% 0,11–0,28)80. No se han descrito casos de LES inducido.

La información sobre la eficacia y seguridad de diferentes vacunaciones con abatacept es limitada. No existen datos, debido a su riesgo potencial, sobre vacunaciones con gérmenes vivos atenuados como por ejemplo polio oral, triple vírica, varicela o fiebre amarilla. Sí existen algunos datos sobre vacunas con gérmenes inactivados o componentes celulares. En un ensayo a doble ciego en voluntarios sanos, se observó una respuesta a la vacunación con toxoide tetánico y neumococo algo inferior tras la administración de una dosis de abatacept que en controles81. En un subestudio del ensayo ARRIVE33 se evaluó la eficacia de la vacunación con 7 cepas de neumococo en 21 pacientes con AR. La respuesta fue positiva al menos a una cepa en el 81% de los casos, y en el 48% a 3 cepas o más82. El estudio ARRIVE también analizó la respuesta a la vacunación de la gripe (cepas H1N1, H3N2 e Influenza B) en 20 pacientes con AR; el 50% respondió al menos a 2 de estas 3 cepas83. Además, en un estudio observacional en Brasil, la tasa de seroconversión en un grupo de 11 pacientes con abatacept, comparada a la de 33 pacientes con AR tratados con MTX y 33 controles sanos, fue significativamente inferior84. Por todo ello, las vacunaciones con gérmenes vivos atenuados se consideran contraindicadas hasta 3 meses después de la suspensión del tratamiento con abatacept, o como mínimo, 2 semanas antes del inicio o la reintroducción del mismo5. Las vacunas con gérmenes inactivados o componentes celulares se pueden administrar en cualquier momento, si bien su eficacia puede estar algo disminuida. Por esta razón, en caso de que sea posible, también se recomienda su administración 3 meses después de la suspensión del mismo.

La administración secuencial de abatacept después del fracaso de un inhibidor del TNF no se asocia a un aumento de las tasas de acontecimientos adverso incluyendo las infecciones graves, tras 6 meses de administración del fármaco. Esto fue demostrado en el estudio ARRIVE, donde antes de administrar abatacept se realizó un periodo de lavado a antagonistas del TNF durante al menos 2 meses en 449 pacientes y no se hizo en 597, no encontrándose diferencias en las tasas de infecciones graves entre ambos grupos33. No obstante, siempre que se lleve a cabo la transición del tratamiento con un inhibidor del TNF a abatacept, los pacientes deben ser controlados estrechamente por si hubiera signos de infección.

Como es el caso con otros biológicos, el tratamiento combinado de abatacept y un inhibidor del TNF se asocia con un aumento importante de infecciones en general y de infecciones graves63,85 por lo cual está contraindicado este tipo de administración. No existe evidencia sobre la seguridad y eficacia de abatacept en combinación con anakinra o rituximab. En cuanto a la combinación con otros medicamentos, abatacept se puede combinar de forma segura con MTX, AINE, glucocorticoides, sulfasalazina, hidroxicloroquina o leflunomida, dado que en los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto de los mismos sobre el aclaramiento de abatacept, ni se detectaron problemas de seguridad importantes con el uso de abatacept en combinación con FAME durante el desarrollo5. No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza en combinación con otros FAME, glucocorticoides, salicilatos, AINE o analgésicos.

Abatacept cruza la barrera placentaria, si bien en estudios preclínicos no se observaron efectos indeseables embriofetales a dosis hasta 29 veces superiores a la dosis humana de 10mg/kg5. Los datos sobre mujeres que accidentalmente se quedaron embarazadas recibiendo tratamiento con abatacept son muy limitados. De 8 mujeres en los 5 estudios pivotales, 7 recibían MTX concomitante y otra leflunomida5. En 3 casos se produjeron abortos espontáneos en el primer trimestre (2 de ellas habían tenido abortos previamente) y en 2 se interrumpió el embarazo voluntariamente. En el estudio AGREE, 2 embarazos accidentales terminaron en aborto espontáneo e inducido34. Por lo tanto, el embarazo en mujeres tratadas con abatacept debe evitarse hasta 3 meses después de la suspensión del mismo.

Otros aspectos interesantes relacionados con Abatacept:

En un trabajo presentado como resumen a congreso se observó un aumento en el colesterol HDL medio a las 24 semanas de iniciar el tratamiento con abatacept en 17 pacientes: 1,7 a 2,1mmol/l (p=0,008) y una disminución en el índice aterogénico desde 3,0 a 2,7 (p=0,03), sin cambios en el colesterol total, triglicéridos o colesterol LDL86,87. El aumento de los lípidos sin aumento significativo del índice aterogénico parece un hecho común a infliximab, etanercept, adalimumab, abatacept, rituximab y tocilizumab88.