Reumatología Clínica Reumatología Clínica
Reumatol Clin 2017;13:66-72 - Vol. 13 Núm.2 DOI: 10.1016/j.reuma.2016.02.008
Artículo especial
Enfermedad ósea de Paget: aproximación a sus orígenes históricos
Paget's Disease of Bone: Approach to Its Historical Origins
Luis R. Menéndez-Bueyesa,, , María del Carmen Soler Fernándezb
a Departamento de Prehistoria, Historia Antigua y Arqueología, Universidad de Salamanca, Salamanca, España
b Servicio de Medicina Interna, Complejo Asistencial de Zamora, Zamora, España
Recibido 14 septiembre 2015, Aceptado 17 febrero 2016
Resumen

La enfermedad ósea de Paget es la segunda enfermedad ósea más común después de la osteoporosis. Se caracteriza por la aparición de regiones focales que presentan una remodelación ósea muy exagerada, con anormalidades en todas las fases del proceso. Este estudio tiene como objetivo investigar la hipótesis del posible origen británico de esta enfermedad estudiando su distribución geográfica mundial en esqueletos antiguos excavados en yacimientos arqueológicos. La metodología utilizada consiste en una revisión de la literatura que presenta diagnóstico de la enfermedad ósea de Paget.

Abstract

Paget's disease of bone is the second most common bone disease after osteoporosis. It is characterized by focal regions of highly exaggerated bone remodeling, with abnormalities in all phases of the remodeling process. This study aims to investigate the hypothesis of a possible British origin of Paget's disease of bone by studying the worldwide geographic distribution of cases identified in ancient skeletons excavated from archaeological sites. The methodology consists in reviewing cases of Paget's disease of bone described in the literature.

Palabras clave
Osteítis deformante, Histórico, Paleopatología, Romano, Epidemiología
Keywords
Osteitis deformans, Historic, Paleopathology, Roman, Epidemiology
Caracterización de la enfermedad ósea de Paget

La enfermedad ósea de Paget es un trastorno crónico del hueso de causa desconocida. Fue descrita por primera vez por Sir James Paget en 1877. Inicialmente la denominó osteitis deformans, considerando que se trataba de una inflamación crónica del hueso. En la actualidad se considera un trastorno crónico del remodelado óseo sin componente inflamatorio, por lo que algunos autores sugieren que el término más adecuado sería el de osteodistrofia deformans1.

La enfermedad ósea de Paget es un trastorno focal del remodelamiento óseo. Se produce un aumento en la actividad de los osteoclastos, traduciéndose en una resorción ósea aumentada, cuya expresión clínica son las lesiones óseas líticas observadas en la radiografía convencional2–4. Como respuesta se produce una formación ósea acelerada y caótica, dando como resultando un hueso esclerótico y funcionalmente más débil que el hueso normal sin el patrón característico laminar. Las manifestaciones clínicas suelen expresarse al cabo de años de evolución cuando aparece deformidad ósea que conlleva dolor, osteoartritis, y fracturas patológicas2,5–7. Los huesos más frecuentemente implicados son la pelvis, el fémur, la columna vertebral, el cráneo y la tibia. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son la neuropatía por compresión, sordera neurosensorial, insuficiencia cardiaca de alto gasto y degeneración maligna con aparición de osteosarcoma2,3,6,8–14.

La enfermedad se suele presentar a una edad superior a los 55 años y su frecuencia aumenta con la edad, con un discreto predominio en el sexo masculino. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor óseo, osteoartritis y fractura ósea. Es muy frecuente el diagnóstico por hallazgo casual de una imagen radiológica compatible durante la realización de una exploración debida a otra causa médica, dado que es una enfermedad que puede cursar de forma silente durante años. Por este motivo se estima que es una enfermedad infradiagnosticada en la población general8.

La distribución geográfica es irregular. En los estudios epidemiológicos realizados en los últimos 30 años se observa una alta prevalencia en poblaciones del noroeste de Europa, siendo más elevada en Gran Bretaña (3-5% de población mayor de 55 años) y en zonas de emigración de esta población, como pueden ser Australia, Nueva Zelanda o EE. UU.. Otras áreas de prevalencia elevada son Francia y España (0,7-1,3%). Incluso dentro de estos países existen focos de mayor agregación de casos. El más conocido es el foco de Lancashire, en el que se observó una prevalencia del 6,3% en la población mayor de 55 años respecto al 4,3% del resto de las zonas estudiadas del país en la población de igual edad15,16. En España la Sierra de la Cabrera (Madrid) y la zona de Vitigudino (Salamanca) también presentan elevada prevalencia17. Se ha observado mayor número de casos en zonas interiores respecto a las zonas costeras. La enfermedad es poco frecuente en los países escandinavos y Asia, con una prevalencia menor del 1%17–19.

El motivo de esta expresión irregular de la enfermedad no se conoce bien. Se han propuesto diversas teorías sobre su causa: proceso autoinmune, alteración endocrina, proceso infeccioso y alteración neoplásica. Su origen continúa sin esclarecerse, pero es evidente una marcada agregación familiar que sugiere un factor genético de base. Los estudios realizados apoyan la existencia de una herencia autosómica dominante con penetrancia variable y mutaciones específicas implicadas, siendo la más estudiada la del gen del sequestosoma-1 (SQSTM1). Esta mutación se ha relacionado con una expresión más agresiva de la enfermedad ósea de Paget20. Sobre este componente hereditario actuarían factores ambientales que desencadenarían la enfermedad. Se han postulado múltiples factores exógenos: infección por paramixovirus, consumo de agua no tratada y leche no pasteurizada, así como deficiencia de vitamina D en la infancia. De especial interés resulta el estudio realizado en la Sierra de la Cabrera (Madrid), uno de los focos españoles de alta prevalencia de la enfermedad, en el que se concluyó que el posible agente causante no sería un virus canino, sino el consumo de carne de bóvido sin control sanitario, lo que provocaría la ingestión de un agente infeccioso a partir de los tejidos animales infectados (como ocurre en la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob). El desarrollo de un agente lento es compatible con la elevada edad de los pacientes y su contagio durante la infancia y adolescencia, en un momento en que los controles sanitarios de las cabañas ganaderas en España eran escasos o nulos21. Por su parte, el foco de Lancashire se relacionó con un alto contenido de arsénico en los pesticidas utilizados en la industria del algodón que se eliminaba por los ríos. Sin embargo, los estudios realizados no han demostrado evidencia sólida del papel de ninguna de ellas en el desarrollo de la enfermedad22.

En los últimos años se ha documentado una disminución tanto en la incidencia de esta enfermedad como en la agresividad de sus manifestaciones clínicas. Esto puede deberse a cambios en la composición étnica de las poblaciones, debido a la migración y a la mejora de las condiciones higiénicas por las medidas de salud pública (programas de vacunación y menor exposición a zoonosis)5.

El diagnóstico en pacientes sintomáticos es principalmente clínico, apoyado por alteraciones analíticas e imágenes radiológicas. Existe una elevación de los marcadores de formación y resorción ósea. El marcador de elección para el diagnóstico es la fosfatasa alcalina total en sangre, que suele presentar un índice elevado. En el estudio radiológico se observa generalmente un aumento local del tamaño del hueso con engrosamiento cortical, alteraciones del patrón trabecular y coexistencia de lesiones líticas y blásticas. El tratamiento de la enfermedad activa se basa en los bifosfonatos, siendo el zolendronato el más utilizado. Es un tratamiento efectivo que controla el dolor y mejora la calidad de vida. La normalización de los niveles de la fosfatasa alcalina es buen marcador para monitorizar la respuesta al tratamiento. La cirugía ortopédica también se utiliza para la corrección de fracturas2,8.

Notas históricas sobre el origen de la enfermedad ósea de Paget

El conocimiento sobre el origen de la enfermedad ósea de Paget, como todo lo que tiene que ver con esta afección, es oscuro y poco preciso6,7,23. Y ello hasta el punto de que los principales manuales de Paleopatología no coinciden en su clasificación, presentándola unos como una enfermedad de carácter metabólico24–28, mientras que otros no se decantan claramente, incluyéndola en un apartado misceláneo29–31.

El hecho de que en las islas británicas encontremos en el presente altas tasas de prevalencia de esta enfermedad, que sea precisamente aquí donde las evidencias paleopatológicas parecen más abundantes y que diversos estudios parecen apuntar hacia la existencia de una mayor predisposición de los europeos a desarrollar la enfermedad, ha llevado a establecer la hipótesis de que el origen de la enfermedad ósea de Paget se encuentra entre las poblaciones del noroeste de Europa32. Si bien su prevalencia y gravedad en la actualidad parecen estar decreciendo33–35.

Esta hipótesis ha sido refrendada recientemente en un trabajo de Mays36 en el que se presentan las evidencias de casos paleopatológicos de la enfermedad ósea de Paget, confirmándose que, con amplia diferencia, el mayor número de casos documentados (hasta el 94%) pertenecen a las islas británicas. De hecho, la enfermedad presenta una fuerte caracterización genética37. Por ejemplo, existe evidencia de que una variante OPTN afecta a la susceptibilidad de desarrollar enfermedad ósea de Paget e interactúa con el polimorfismo TNFRSF11A para producir una mayor gravedad del trastorno en casos esporádicos38. Y la presencia de ciertas mutaciones puede conllevar otras complicaciones como la demencia9. También se ha podido ver que la enfermedad ósea de Paget comparte un mecanismo molecular común con el mieloma múltiple representado por el activador del receptor del factor nuclear kB (RANKL)/osteoprotegerina, pudiéndose producir estas 2 enfermedades simultáneamente10.

De algunos de estos factores se puede derivar, en opinión de Mays36, que la enfermedad se extendería por el mundo recientemente con la salida de población británica a raíz de las conquistas coloniales39. Esto explicaría su existencia con prevalencias similares a las europeas en EE. UU.11 y Nueva Zelanda12.

Ahora bien, este estudio presenta a nuestro juicio 2 elementos que pueden sesgar el resultado de las conclusiones del mismo. Por una parte, únicamente se incluyen aquellos casos doblemente contrastados, tanto mediante estudio radiológico como por estudio histológico, que se considera esencial para el diagnóstico de la enfermedad35; aunque el diagnóstico clínico actual es típicamente radiográfico y basado en un alto rango de alteraciones, utilizándose con poca frecuencia la biopsia ósea3,4,13,14. En segundo lugar, existe un cierto sesgo bibliográfico respecto a la evidencia paleopatológica en los países mediterráneos que, en buena medida, es causado por la existencia de cierto desfase metodológico en los análisis paleopatológicos en estas áreas, así como por no existir una tradición asentada de realizar y publicar los mismos. Pero también por una sistemática ignorancia de aquellos estudios que no están publicados en lengua inglesa.

En consecuencia, aunque lo ideal es la doble confirmación de la evidencia, creemos que tampoco es rechazable toda aquella que no cuenta con ella, en especial si presenta estudio radiológico28,30,31,40. Si ampliamos la búsqueda con este criterio, podemos comprobar cómo el número de casos se multiplica, tanto en número como en localizaciones geográficas, incluyendo las exteriores al continente europeo. Y de esta manera, la tesis del origen británico de la enfermedad pasa a ser seriamente controvertida26.

Si bien Butlin diagnosticó la enfermedad en un cráneo neandertal en 1885 e, igualmente, a principios del siglo xx, también se quiso documentar su presencia en huesos pertenecientes al Paleolítico Superior o en hallazgos pertenecientes a la cultura egipcia41, en el presente existen serias dudas sobre lo acertado de este diagnóstico. Hay que tener en cuenta que la enfermedad no fue enunciada por Paget hasta 1876, y que el diagnóstico diferencial de la afección no estaba aún bien establecido, existiendo en toda Europa un importante debate con respecto al origen de esta enfermedad42. Por otra parte, de confirmarse en algún momento la presencia de la enfermedad en humanos con anterioridad a la domesticación de los perros, podríamos encontrarnos ante un argumento que invalidase la hipótesis del origen vírico de la enfermedad43, si bien esta enfermedad ha sido detectada en perros en el presente44, y otros animales, incluso en restos de dinosaurio pertenecientes al Jurásico45.

Su prevalencia en el pasado posiblemente se mantenga oculta con respecto a la actual debido a la existencia de una menor esperanza de vida al nacer28,46. Además, el mal estado de conservación del esqueleto dificulta el diagnóstico que, en algunas ocasiones, se realiza como diferencial de la que se entiende como enfermedad principal. Diagnósticos diferenciales de la enfermedad ósea de Paget se evalúan en diversos restos paleopatológicos pertenecientes a períodos y áreas muy distintas. Así, un cráneo humano del Pleistoceno Medio de Kenia, que presenta unas lesiones poróticas y un gran engrosamiento de algunos huesos de la bóveda craneal que se atribuyen a algún tipo de anemia crónica durante la juventud a consecuencia de presión medioambiental, y entre cuyos diagnósticos diferenciales se encuentra la enfermedad ósea de Paget47. También se diagnostica diferencialmente enfermedad ósea de Paget en casos de treponematosis, como en algunos ejemplos americanos31, o en un esqueleto romano de los siglos ii-iii d.C. de Gavà (España)48. Por contra, existen algunas evidencias paleopatológicas que pueden ser resultado secundario de una enfermedad ósea de Paget. Así ocurre con la hipercementosis, una hiperplasia del cemento dental –engrosamiento prominente del tejido– con afectación de un diente o de toda la dentición, a la que pueden predisponer diversos estados sistémicos, como la deficiencia de calcio, el hipotiroidismo, la osteodistrofia fibrosa y la enfermedad ósea de Paget49. Hipercementosis se puede documentar en el yacimiento tardo-medieval de Stara Torina (Serbia)50, en el tardo-antiguo de Sains-en-Gohelle (Francia) o en el de amplia ocupación –desde el siglo vii d.C. hasta el xvii– de Jau-Dignac-et-Loirac, también en Francia51. Finalmente, otro posible indicio de la existencia de Paget podría ser el diagnóstico de leontiasis ósea, una afección poco corriente que para algunos autores es una enfermedad con entidad propia29,31, mientras que para otros podría tratarse de una complicación de la enfermedad ósea de Paget52. Esta enfermedad se observa en algunas obras escultóricas de la antigüedad clásica53, y en España se documentó en uno de sus más famosos casos en el cementerio paleocristiano de La Olmeda52.

El caso más antiguo que se suele aceptar, aunque con reservas, de enfermedad ósea de Paget es el descrito por Pales en 1927 sobre un fémur neolítico procedente de la localidad francesa de Lozère30,31. En cuanto a los numerosos casos diagnosticados en la América precolombina también se han presentado dudas sobre los mismos hasta fechas recientes. Estas dudas llevan a Mays a considerar que los casos más antiguos pertenecen al Imperio Romano (siglos i-iv d.C.), documentando 7 casos en Gran Bretaña, uno en Francia y otro en Portugal36, siguiéndose de esta forma la pauta general del trabajo que intenta demostrar la existencia de un patrón geográfico centrado en la Europa Noroccidental, siendo la inmensa mayoría procedentes de Inglaterra, sin casos paleopatológicos fuera de este espectro geográfico.

Ahora bien, si añadimos a estos casos otros publicados con criterios menos restrictivos –ciñéndonos a los períodos anteriores a la dispersión de los europeos por el mundo–, podemos intuir 2 tendencias. En primer lugar, un aumento en la distribución europea a lo largo del área mediterránea y suroeste de Europa, con evidencias en Grecia54–56, Italia57,58, Francia59,60 y Portugal61 (tabla 1), así como la creciente importancia adquirida por la muestra de esta enfermedad en España, y de manera especialmente significativa durante el período romano o inmediatamente anterior52,62–65 (tabla 2; fig. 1). En segundo lugar, el notable aumento de la distribución geográfica de la enfermedad, que pasa a estar representada en el continente americano (tabla 3).

Tabla 1.

Casos paleopatológicos de enfermedad ósea de Paget en Europa (excepto Gran Bretaña)

Francia26  Neolítico (3500-2000 a.C.) 
Francia26  Neolítico (3500-2000 a.C.) 
Italia26  Neolítico (3500-2000 a.C.) 
Grecia54–56  Bronce reciente 
Bélgica26  650 a.C-43 d.C. 
Portugal61  Romano 
Italia57,58  Romano 
Francia60  Romano 
Francia41,92  Romano 
Francia26,93  750-1550 d.C. 
Francia26  750-1550 d.C. 
Dinamarca26,94  750-1550 a.C. 
Rusia26,95  750-1550 d.C. 
Francia60  1000 d.C. 
Serbia24  Medieval 
Serbia24  Medieval 

a.C.: antes de Cristo; d.C.: después de Cristo.

Tabla 2.

Casos paleopatológicos de enfermedad ósea de Paget en España

Yacimiento  Provincia  Cronología 
Valencia  Valencia62  Romano 
Cádiza  Cádiz63,64  Tardo-púnico-romano 
Baelo Claudia  Cádiz65  Romano 
Mas Rimbau  Tarragona27  Romano 
Francolí  Tarragona27  Romano 
Sevilla  Sevilla96  Siglos XIII-XV (judío) 
San Juan de la Hoz  Burgos97  Medieval 
San Martín del Castillo  Soria98  Siglos XIV-XV 
Santo Tomás de Mendrakab  Vizcaya99  Medieval 
Santa María la Vieja  La Rioja110  Siglos XIV-XV 
La Rioja100  Medieval 
Calle Agua de Cartuja  Granada101  Medieval islámico 
Paterna  Valencia102  Siglos XVI-XVII 
Wamba  Valladolid103  Siglo XVII 
San Andrés de Astigarribia  Guipuzcoa104  Siglos XIII-XVII 
Linares  Jaén105  Siglo XIX 

Tardo-púnico (momento fronterizo entre la llegada de Roma y la cultura anterior fenicio-cartaginesa).

a

Dos esqueletos afectados.

b

Siete esqueletos afectados.

Figura 1.
(0.35MB).

Casos paleopatológicos de la enfermedad de Paget en la Península Ibérica.

Tabla 3.

Casos paleopatológicos de enfermedad ósea de Paget en América precolombina

Yacimiento  País  Cronología 
River Valleya  EE. UU.30,31  1300 d.C. 
Crawford Countyb  EE. UU.30,31  1300 d.C. 
Ontario  Canadá67  800-1200 d.C. 
Aguazuque  Colombia106  3850 AP 
Belice31,107,108  800-1000 d.C. (Maya) 
Tlatelolco  México46,108  Posclásico 
Occidente de México  México108,109  Posclásico 
Occidente de México  México108,109  Posclásico 
Los Marinosc  Argentina66  590±60 AP 
Brazo Largo  Argentina66  Prehispánico 
Cerro Lutz  Argentina66  Prehispánico 
El Cerrito  Argentina66  Prehispánico 

AP: antes del presente (establecido este convencionalmente en el año 1950 para las dataciones radiocarbónicas); d.C.: después de Cristo.

Posclásico (período tardío, 900 a 1500 d.C., de la cultura Maya).

Prehispánico (referente a un período anterior a la llegada de los españoles a un determinado territorio americano).

a

Cinco casos.

b

Dos casos.

c

Dos casos.

De estas observaciones se puede deducir que el origen de la enfermedad, o bien presenta un origen multifocal, o bien tiene un origen prehistórico, anterior a la llegada del hombre a América. Y en este sentido, los datos americanos ofrecen en 2 yacimientos un diagnóstico de la máxima fiabilidad al ser contrastados tanto por observación visual como por radiodiagnóstico y estudio histológico. En concreto nos referimos a un yacimiento del cono sur americano, Los Marinos, en el Delta Superior del Paraná en Argentina, con una cronología de 590±60 AP (antes del presente, establecido este convencionalmente para las fechas radiocarbónicas en el año 1950)66, y a otro de Norteamérica, en Ontario (Canadá), fechado entre el 800-1200 d.C.26,67 (tabla 3).

De acuerdo con estas observaciones, la hipótesis del origen de la enfermedad en el noroeste de Europa quedaría invalidada, como ya señalaron algunos autores con respecto a las propuestas iniciales de Ross26. Pero además, tampoco parece que el foco europeo tenga este origen. Los casos más antiguos apuntan en todo momento hacia el área mediterránea (tabla 1): Neolítico francés, Bronce reciente Egeo y, muy significativamente, a la época romana, en la que se multiplican los casos, tanto numérica como geográficamente, con evidencias paleopatológicas, pero también iconográficas. Y es que en algunas de las esculturas encontradas en el santuario galo-romano de Fontes Sequanae (Dijon, Francia) se ha querido ver la representación de esta enfermedad59. Se trata de una época en la que el movimiento de población era constante. El caso inglés documenta especialmente esta realidad. En efecto, las nuevas técnicas de análisis isotópicos aplicadas al estudio de enterramientos de la Inglaterra romana y anglosajona nos permiten comprobar cómo existen movimientos de población local y de elementos procedentes del Mediterráneo68–70, mientras que para el período anglosajón inicial, es decir, en el momento de las supuestas invasiones procedentes del continente europeo, los datos apuntan a que una inmensa mayoría de la población es de origen local, siendo los foráneos muy escasos –procedentes fundamentalmente de la zona escandinava–, sin que parezca plausible una sustitución a gran escala de los habitantes britano-romanos71–75. Por su parte, los datos del registro arqueológico apuntan en esta misma dirección76.

Todo ello parece evidenciar, en consecuencia, el hecho de que el origen de la enfermedad ósea de Paget no se encuentra en las islas británicas, sino que aquí debió de introducirse durante la ocupación romana. A ello apuntan datos como la presencia de numerosos casos de este período36, pero también el que la población foránea no mediterránea, además de llegar tras la caída del mundo romano, procede de áreas en las que la prevalencia actual de la enfermedad es especialmente baja, como ocurre en Escandinavia, Alemania o Irlanda77,78. De hecho, el diagnóstico de la enfermedad basado en la descripción de una serie de enfermedades en la Saga de Egil79–una saga islandesa del siglo xiii, pero que podría contener datos de los 2 siglos anteriores–, podría ser más bien evidencias de una fluorosis, como consecuencia de la ingesta de plantas y animales que estuvieron en contacto con cenizas volcánicas que de la enfermedad ósea de Paget80.

Y, en este sentido, no podemos dejar de observar que, si analizamos los datos de prevalencia actual detalladamente, podemos ver que algunas regiones de Francia presentan tasas bastante altas, y que algunos de los focos de mayor prevalencia, junto con el inglés, se encuentran hoy en España (Castilla y León, Castilla la Mancha) e Italia (Siena, Campania)5,17,18, es decir, en el sur de Europa.

¿Ha cambiado la prevalencia de la enfermedad ósea de Paget desde el pasado? Si bien algunos estudios iniciales realizados sobre necrópolis de gran pervivencia cronológica –como la de Barton, en Gran Bretaña– parecían apuntar en un inicio hacia una cierta tendencia al aumento de la prevalencia de la enfermedad tras 1.500 años77, posteriores revisiones de este estudio han evidenciado que la prevalencia de la enfermedad no ha cambiado durante los 1.500 años cubiertos por estos enterramientos, sin que exista un aumento de la misma25,81. Este hecho ha venido a ser confirmado por otros estudios en el centro de Europa82, si bien no existen suficientes datos como para poder estar seguros de que la prevalencia actual, de al menos el 1%14, fue similar en la Antigüedad31.

De hecho, uno de los problemas que se plantean es explicar cómo se conjuga el que en la actualidad la población asiática presente tasas muy bajas de prevalencia de la enfermedad y su trasmisión genética mediante estas poblaciones al continente americano en un momento anterior a la llegada de elementos europeos en época histórica. Y es que los hallazgos arqueológicos y los estudios genéticos confirman que los primeros humanos llegaron al continente americano entre hace 13.000 y 15.000 años desde Siberia y otras regiones de Asia central, tras partir, tal vez, hace unos 23.000 años, y quedarse aislados durante 8.000 años en Beringia, para penetrar posteriormente en el continente americano en varias oleadas83–86. Aunque el problema puede extenderse a las poblaciones europeas, puesto que durante la Edad del Bronce (c. 3000-1000 a.C.), encontramos un gran período dinámico durante el que se suceden migraciones de población a gran escala en Eurasia –desde las zonas de las estepas ucranianas y rusas–, propagando las lenguas indoeuropeas y reemplazando poblaciones, tal y como la arqueología y un reciente estudio genético parecen evidenciar87–91. Un momento en el que, por ejemplo, las poblaciones europeas ya presentaban una piel clara, pero en el que aún no estaba presente la tolerancia a la lactosa.

En definitiva, los datos apuntan hacia una considerable antigüedad de la enfermedad ósea de Paget, presente incluso en dinosaurios del Jurásico tardío (150 millones de años), diagnosticada en un ejemplar de Tanzania45. Y es que los diversos datos aportados por numerosos yacimientos arqueológicos pertenecientes a momentos cronológicos muy diferentes parecen avalar el origen multifocal de la enfermedad ósea de Paget, así como el que, dentro del foco europeo, la irradiación parece producirse desde el área circunmediterránea y no desde el noroeste de Europa.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Reumatol Clin 2017;13:66-72 - Vol. 13 Núm.2 DOI: 10.1016/j.reuma.2016.02.008