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Vol. 12. Núm. 5.
Páginas 267-273 (Septiembre - Octubre 2016)
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Vol. 12. Núm. 5.
Páginas 267-273 (Septiembre - Octubre 2016)
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Estenosis subglótica en granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener): presentación de 4 casos
Subglottic stenosis in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis): Report of 4 cases
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Gabriel Horta-Baasa,
Autor para correspondencia
gabho@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, María Fernanda Hernández-Cabrerab, Rocío Catanac, Mario Pérez-Cristóbalc, Leonor Adriana Barile-Fabrisc
a Servicio de Reumatología, Hospital General Regional 220, Instituto Mexicano del Seguro Social, Toluca, Estado de México, México
b Servicio de Reumatología, Centro Médico ISSEMYM, Toluca, Estado de México, México
c Servicio de Reumatología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal, México
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Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con granulomatosis con poliangitis (GPA) y estenosis subglótica (ESG)
Tabla 2. Resumen de los estudios que evalúan las opciones terapéuticas de la estenosis subglótica asociada a la granulomatosis con poliangitis
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Resumen
Introducción

La estenosis subglótica (ESG) en la granulomatosis con poliangitis (GPA) puede ser consecuencia de la enfermedad activa o de procesos inflamatorios repetitivos. Nuestro objetivo es describir las características clínicas y el tratamiento de los pacientes con ESG.

Métodos

Estudio descriptivo retrospectivo de los casos diagnosticados durante el período comprendido entre el 1 de enero del 2000 y el 1 de junio del 2015.

Resultados

Presentamos 4 casos; la ESG se presentó entre los 2 y 144 meses del diagnóstico de la GPA, los síntomas de presentación fueron disnea de esfuerzo y el estridor laríngeo, 3 desarrollaron ESG en ausencia de actividad sistémica. Dos sujetos con ESG grado i fueron tratados con dilatación traqueal, 2 casos presentaron reestenosis y en 3 casos fue necesario la realización de traqueostomía.

Conclusión

La ESG presenta una alta morbilidad. La dilatación endoscópica proporciona alivio sintomático; sin embargo, suelen existir recidivas de la estenosis. La obstrucción grave de la vía aérea a menudo requiere de traqueostomía.

Palabras clave:
Estenosis subglótica
Granulomatosis con poliangitis
Granulomatosis de Wegener
Abstract
Introduction

Subglottic stenosis (SGS) in granulomatosis with polyangiitis (GPA) may result from active disease or from chronic recurrent inflammation. The objective of the study was to describe the clinical features and treatment of patients with subglottic stenosis.

Methods

We retrospectively reviewed the medical records of all patients with SGS due to GPA diagnosed at Rheumatology deparment between January 2000 and June 2015.

Results

We present 4 cases of SGS at our department during a period of 15 years. The interval between the presentation of the GPA and SGS varied between 2 and 144 months. The leading symptoms of SGS were dyspnoea on exertion and stridor. Three patients presented SGS without evidence of systemic activity. Two patients presented SGS grade i and received tracheal dilatation; two recurred and three needed a tracheostomy due to severe airway-limiting stenosis.

Conclusion

SGS presents high morbidity. Even though subglottic dilatation provides symptomatic relief, recurrences may present. Severe airway-limiting stenosis often requires tracheostomy.

Keywords:
Subglottic stenosis
Granulomatosis with polyangiitis
Wegener's granulomatosis
Texto completo
Introducción

La granulomatosis con poliangitis (GPA) es una enfermedad sistémica autoinmune de etiología desconocida caracterizada por una inflamación granulomatosa necrosante del tracto respiratorio y vasculitis que afecta a medianos y pequeños vasos1. La estenosis de la subglotis y tráquea proximal (ESG) pueden resultar de la enfermedad activa o de procesos inflamatorios repetitivos. Se ha reportado una frecuencia del 8 al 23% durante el curso de la GPA y entre el 1 al 6% de los pacientes puede ser la manifestación inicial2-6. El objetivo de este artículo es describir las características clínicas y el tratamiento de los pacientes con ESG.

Material y Métodos

Realizamos un estudio descriptivo retrospectivo de los casos diagnosticados durante el período comprendido entre el 1 de enero del 2000 y el 1 de junio del 2015 en el Centro Médico Nacional Siglo XXI, centro de referencia de tercer nivel de atención. Con el objetivo de comparar nuestros resultados con otras series publicadas, se realizó una revisión bibliográfica de la literatura médica disponible, mediante una revisión sistemática a partir de las bases de datos PubMed y EMBASE. Se limitó a artículos publicados en inglés y español, con los siguientes términos de búsqueda: «estenosis subglótica», «estenosis traqueal», «granulomatosis de Wegener» y «granulomatosis con poliangitis». Se incluyeron los estudios que contaban con los datos demográficos, el nivel de actividad de la enfermedad, la descripción del tratamiento empleado y sus desenlaces. Se excluyeron los estudios de reporte de casos.

Resultados

Presentamos a 4 pacientes con ESG en pacientes con GPA, predominó en las mujeres; en todos los casos los síntomas de presentación fueron la disnea de esfuerzo y el estridor laríngeo; el diagnóstico ESG fue entre los 2 y 144 meses del inicio de la GPA; 3 desarrollaron ESG en ausencia de actividad sistémica; todos los pacientes presentaron sinusitis crónica. Tres sujetos presentaron deformidad nasal en silla de montar y en un paciente no se documentó presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (tabla 1). Dos casos presentaron ESG grado i y fueron tratados con glucocorticoides y dilatación traqueal; se presentó reestenosis en 2 casos y en 3 sujetos fue necesario la realización de traqueostomía por compromiso grave de la vía área (ESG grados iii y iv de la clasificación de Myer-Cotton). Durante el seguimiento, en un caso se logró la decanulación de la traqueostomía.

Tabla 1.

Características clínicas de los pacientes con granulomatosis con poliangitis (GPA) y estenosis subglótica (ESG)

Sexo/edad actual (años)  Edad al diagnóstico de la GPA (años)  Manifestaciones clínicas de la GPA  Tratamiento de inducción  Tiempo entre el diagnóstico de GPA y la ESG (meses)  Tratamiento al diagnóstico de la ESG  Cuadro clínico de la ESG  Clasificación Myer-Cotton  Tratamiento inicial  Desenlaces 
M/73  57  Sinusitis crónica
Hipoacusia sensorial
Glomerulonefritis
pANCA 1:40 
Ciclofosfamida 100mg/día
Prednisona 50mg/día 
144
 
Metotrexato 7,5mg/semana
Prednisona 5mg/día 
Estridor laríngeo
Disnea de esfuerzo
Nariz en silla montar I 
Budesonida 0,5mg nebulizada cada 12 h  Mejoría sintomática
Sin requerir dilatación traqueal 
M/64  57  Sinusitis crónica
Hipoacusia neurosensorial
Escleritis
Neuropatía
cANCA y anti-PR3 positivos 
Dexametasona 8mg vía intravenosa
Beclometasona 100mg cada 8 h 
24  Metotrexato 15mg/semana
Prednisona 5-10mg/día 
Estridor laríngeo
Disnea de esfuerzo
Tos seca
Nariz en silla montar 
III, IV  Dilatación traqueal+glucocorticoides sistémicos  Presentó 4 recaídas tratadas con dilatación traqueal
Traqueostomía 
H/44  39  Sinusitis crónica
Otitis media crónica
Hipoacusia neurosensorial
Hemianopsia temporal
Neuropatía periférica
Nódulos pulmonares
Vasculitis cutánea
cANCA y anti-PR3 positivos 
Metilprednisolona 1g por 3 dosis
Ciclofosfamida intravenosa 15mg/kg 
Ciclofosfamida por vía intravenosa
Prednisona 1mg/kg/día 
Estridor laríngeo
Sensación cuerpo extraño
Disfonía
Disnea de esfuerzo
Nariz en silla de montar 
I, III, IV  Pulsos de metilprednisolona+dilatación traqueal  Reestenosis del 100% a los 7 días, requirió traqueostomía 
M/17  11  Uveítis
Sinusitis
Glomerulonefritis
Hemorragia pulmonar
Anti-PR3 y anti-MPO negativos
Insuficiencia renal terminal con trasplante renal 
Metilprednisolona 1g por 3 dosis
Azatioprina 2mg/kg/día 
84  Ácido micofenólico 250mg cada 12 h
Prednisona 2,5mg/día
Ciclosporina A 15mg cada 12 
Disfonía
Estridor laríngeo
Tos seca
Disnea de esfuerzo 
III  Budesonida 0,5mg nebulizada cada 12 h
Prednisona 0,5mg/kg/día 
Traqueostomía 

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; anti-PR3: anticuerpos antiproteinasa 3; anti-MPO: anticuerpos antimieloperoxidasa; H: hombre; M: mujer.

Caso 1

Mujer de 73 años con diagnóstico de GPA a los 57 años, en tratamiento con metotrexato 15mg/semana y prednisona 5mg/día. Fue remitida por cuadro de tos seca, estridor laríngeo y disnea, la laringoscopia evidenció ESG del 50%; el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) fue de 6 puntos. Recibió tratamiento con dexametasona 8mg por vía intravenosa y budesonida 0,5mg nebulizada cada 12 h, con mejoría sintomática sin requerir procedimientos adicionales. La laringoscopia a los 6 meses evidenció una ESG del 30%, sin requerir ningún otro procedimiento.

Caso 2

Mujer de 64 años con diagnóstico de GPA a los 57 años. A los 59 años cursó con disnea y estridor, la tomografía computarizada (TC) laringotraqueal documentó una lesión granulomatosa que obstruyó la luz traqueal (fig. 1). Se realizó broncoscopia que documentó obstrucción del 75% en subglotis, con realización de dilatación traqueal y traqueostomía. A los 2 meses por reestenosis del 85% requirió dilatación traqueal y 2 semanas después con ESG del 50% se realizó traqueoplastia de Grillo-Pearson. Requirió nueva dilatación a los 18 meses por ESG del 80%. Se realizó broncoscopia 15 meses después de su última dilatación; se documentó ESG del 30%, con resolución de la disnea y estridor. Sin reestenosis en los siguientes 7 meses, por lo cual fue posible la decanulación de la traqueostomía.

Figura 1.

Tomografía computarizada laringotraqueal del caso 2. A) Se observa una estenosis subglótica (flecha). B) Reconstrucción 3D de la estenosis subglótica (flecha). C-E) En los cortes axiales se aprecia una lesión granulomatosa (*) que obstruye parcialmente la luz traqueal.

(0,16MB).
Caso 3

Hombre de 44 años, con diagnóstico de GPA a los 39 años. Fue remitido a los 2 meses del diagnóstico de la GPA por presentar estridor laríngeo, disnea, sensación de cuerpo extraño en laringe y disfonía; la fibrolaringoscopia evidenció ESG del 20%, en el contexto de actividad sistémica (BVAS de 23 puntos). Recibió tratamiento con metilprednisolona 1g/día por 3 dosis y ciclofosfamida por vía intravenosa; se logró remisión de las manifestaciones sistémicas, con progresión de la disfonía, el estridor y la disnea. En su evaluación al mes, se visualizó en la TC un engrosamiento concéntrico circunferencial que obstruía parcialmente la luz traqueal (fig. 2 A y B). En la broncoscopia se documentó ESG del 70%, con estructuras laríngeas eritematosas. Recibió metilprednisolona 1g/día por 3 dosis más dilatación traqueal, con evolución clínicamente satisfactoria, remisión del estridor con mejoría sintomática. Sin embargo, a los 7 días presentó recidiva de los síntomas, reestenosis del 100% (fig. 2 C y D), que requirió traqueostomía de urgencia.

Figura 2.

Tomografía computarizada laringotraqueal del caso 3. A y B) En los cortes axiales se aprecia la existencia de una estenosis subglótica con engrosamiento concéntrico circunferencial de la mucosa (*) que obstruye parcialmente la luz traqueal. C) Se observa una estenosis subglótica (flecha). D) Reconstrucción volumétrica estenosis subglótica (flecha).

(0,18MB).
Caso 4

Mujer de 17 años con diagnóstico de GPA a los 11 años por actividad a nivel pulmonar y renal. A los 84 meses del diagnóstico de GPA fue referida por disfonía, estridor laríngeo, tos seca y disnea de 2 meses, con BVAS 3 puntos. La TC evidenció estenosis traqueal de 6cm de longitud y un diámetro trasverso en su porción más estrecha de 5mm; se realizó traqueostomía por compromiso de la vía área, sin decanulación a los 2 meses de seguimiento.

En la revisión bibliográfica se indentificaron 77 estudios. De estos, se incluyeron 12 estudios que evaluaron el tratamiento de la ESG en GPA y cumplieron los criterios de selección. Debido a que el estudio publicado por Langford et al.5 incluyó a los sujetos descritos en el estudio de Lebovics et al.7; estos fueron agrupados en un solo estudio. En la tabla 2 se resumen los principales resultados de estos estudios.

Tabla 2.

Resumen de los estudios que evalúan las opciones terapéuticas de la estenosis subglótica asociada a la granulomatosis con poliangitis

Autor  n.°  M (%)  Edad media al inicio de la ESG
(años) 
Grado de ESG con CCM. (n.°de sujetos)  GPA (%)  TF (%)  Procedimientos endoscópicosCirugíaNúmero de sujetos con traqueostomía  Porcentaje de decanulación 
              D
(%) 
DIGC
(%) 
Láser
CO2
(%) 
MC
(%) 
NP en promedio por sujeto (rango)  Intervalo entre procedimientos (meses)  Sujetos
(%) 
RT  RLT     
Girard et al.12  16  75  33,1  ND  87,5  56  15a  1a  4a  2b  ND  12f
16g 
Jordan et al.8  77,7  44  II  44,4  4c  4e  ND  ND  5 (55,5)  5 (55,5) 
Taylor et al.15  15  60  36,6  II: 8
II: 16
III: 12 
53  10  31d  15  3,53  H: 10,6
M: 33,1
I: 27,6
II: 18,7
III: 15,4 
5
(33) 
ND  ND  6 (40%)  4
(66,6) 
Gouveris et al.21  100  35,6  I: 1
II: 3 
47  3d  1 (1-3)  10 
Wolter et al.19  8
 
50  35,6  ≥ II  ND  27d  3,37 (1-5)  11,9  1h 
Schokkenbroek et a.l2  89  45,6  II  100  22  2,44 (1-8)  ND  1
(50) 
Solans-Laque et al.4  83  33,1  II-III  50  2,5 (1-4)  ND  1
(33,3) 
1
(33,3) 
1
(50) 
Nouraei et al.16  18  50  40  I: 1
II: 10
III: 7 
50  31c  31  1 (1-4)  26,1 
Alaani et al.18  86  39,5  ND  100  3 (42)  ND  ND  ND  4 (57,1)  ND 
Gltuh et al.17  27  59  40,3  ND  14,8  6 (22,2)  11c
(4,7) 
12
(44,4) 
5 (18,5)  2,9 (ND)  ND  7
(25,9) 
1
(3,7) 
6
(22,2) 
11
(40,7) 
8
(72,7) 
Hoffman et al.6  21  76  ND  ≥ II  ND  ND  ND  64c  ND  ND  SF: 2,4
(1-6)
CF: 4,1
(1-11) 
SF: 11,6
CF: 6,8 
SF: 0
CF: 4h 
Lebovics et al.7 y Langford et al.5  43  62  26  H: <5mm
M:<4mm 
51  11
(26) 
17  20c  3 (1-21)  3,7  8
(18,6) 
18
(42) 
17
(94,4) 

CCM: clasificación de Myer-Cotton; CF: estenosis con cicatrización fibrótica; D: dilatación mecánica; ESG: estenosis subglótica; DIGC: infiltración intralesional de glucocorticoides más dilatación mecánica; GPA: granulomatosis con poliangitis con actividad sistémica; H: hombres; M: porcentaje de mujeres del número de pacientes con estenosis subglótica; MC: mitomicina C; n.°: número de sujetos incluidos en el estudio; ND: información no disponible; NP: número de procedimientos; RLT: reconstrucción laringotraqueal; RT: resección traqueal; SF: estenosis sin cicatrización fibrótica; TF: tratamiento farmacológico exclusivo.

a

Número de procedimientos.

b

Número de sujetos.

c

Empleo de metilprednisolona (40 hasta 120mg).

d

Empleo de acetato de triamcinolona (40mg).

e

Se empleó láser de potasio-titanil-fosfato.

f

Tratamiento local.

g

Tratamiento local más tratamiento médico.

h

El sujeto antes de ingresar al estudio presentaba traqueotomía.

Discusión

La ESG es más frecuente en mujeres y en pacientes jóvenes (tabla 2)4,7-12. La frecuencia de ESG fue mayor en los pacientes de inicio pediátrico/juvenil que en los adultos (48% vs. 10%, p < 0,001)7. La región subglótica de la tráquea es particularmente susceptible al estrechamiento debido a su diámetro estrecho, su nula distensibilidad, la fragilidad del tejido de revestimiento y una pobre vascularización, que tras una lesión cicatriza de manera concéntrica reduciendo su lumen13.

La ESG es el resultado de la inflamación, edema y fibrosis que se extiende típicamente de 3 a 4cm por debajo de las cuerdas vocales13. Durante la fase activa de la GPA se produce afectación de la mucosa traqueal, presentando de manera ocasional úlceras. Debido a que las cuerdas vocales no se suelen afectar, en la mayoría de los casos los síntomas son leves o inexistentes. Si la inflamación traqueal subclínica no es tratada, se produce cicatrización fibrótica en un lapso de tiempo variable (media reportada de 39 a 60 meses); cuando ya existe un compromiso significativo de la luz se presentan disnea, tos, cambios de la voz y el estridor2,10,14. Se ha descrito que los pacientes con ESG asociada a GPA presentan un mayor porcentaje de afección de los senos paranasales (98% vs. 82%, p<0,01) y de la deformidad en silla de montar (47% vs. 23%, p<0,01), y una menor afección renal y pulmonar en comparación de los sujetos con GPA sin ESG5,12. La complicación más frecuente de la ESG es la insuficiencia respiratoria aguda, la cual puede ser potencialmente mortal. Se ha descrito el fallecimiento de un sujeto por insuficiencia respiratoria aguda causada por la ESG12.

Para el diagnóstico temprano es imprescindible un alto índice de sospecha, debido a que sus síntomas son inespecíficos hasta que aparece estridor. La laringoscopia y la TC con reconstrucción 3D de la vía área y broncoscopia virtual son técnicas no invasivas que permiten determinar la extensión y el grado de estenosis. La broncoscopia permite estimar la función laríngea, observar las características de la lesión (excéntrica o concéntrica, ulceración traqueal y pólipos seudoinflamatorios), evaluar la extensión y eventualmente tratar las alteraciones de la vía aérea9,10.

La presentación de la ESG puede ser independiente de las manifestaciones sistémicas de la GPA y de su tratamiento, y no siempre sigue la misma evolución y respuesta al tratamiento de los otros órganos afectados por esta vasculitis. Solans-Laqué et al. identificaron 2 grupos basados en el modo de presentación: 1) pacientes con ESG aislada, y 2) pacientes con afección sistémica y manifestaciones otorrinolaringológicas que se desarrollaron entre 36 y 168 meses después del diagnóstico4.

El tratamiento dependerá del grado de obstrucción y si presenta datos de actividad sistémica; su objetivo es restablecer la permeabilidad de la vía aérea. Las estenosis leves o con lesiones reversibles pueden ser tratadas con inmunosupresores y no requerir tratamiento quirúrgico. La dilatación traqueal es la intervención terapéutica más frecuente empleada para tratar la ESG; la resección con láser con dióxido de carbono y/o la inyección de glucocorticoides intralesionales son tratamientos adyuvantes comunes a la dilatación15. En términos generales, se recomienda que la manipulación de la vía aérea debe ser evitada durante de la actividad aguda de la GPA, con la excepción de las lesiones que amenazan la vida, que deben ser tratadas con una traqueostomía o mediante un stent4,16,17. Sin embargo, Nouraei et al. consideran que la estenosis es una afección localizada y que el componente obstructivo agudo se puede tratar con cirugía mínimamente invasiva, logrando reducir el requerimiento de traqueostomía de 50% a cero en sujetos con ESG debida a inflamación de la mucosa en ausencia de cicatrices fibróticas16. El tratamiento exclusivo con inmunosupresores en pacientes con actividad sistémica es controvertido, ya que la ESG no siempre responde a la terapia sistémica con una respuesta variable del 0 al 42%5,12,17,18 y del 60 al 100% de los pacientes pueden requerir medidas intervencionistas2,10,12,15,16,19. Además, la ESG se puede presentar cuando está en tratamiento inmunosupresor por otras manifestaciones de la enfermedad4-6,8,11,13,20. En algunos casos, la gravedad de la estenosis requiere de una traqueostomía temporal o definitiva4,5,8,13. La decanulación de la traqueostomía en pacientes GPA es difícil sin procedimientos adicionales de reconstrucción de la vía respiratoria19. Las técnicas endoscópicas, como la resección con láser de CO2, se han utilizado para resecar la estenosis; sin embargo, la vasculitis y la inflamación pueden producir una amplia formación de cicatrices después de la resección5,19. La laringotraqueoplastia fue útil en los pacientes con ESG que fallaron a los procedimientos endoscópicos17. El cierre de la traqueostomía deberá evaluarse de forma individualizada y convendrá retrasarse hasta tener una evidencia de una vía área estable7.

Si se trata de una ESG aislada o cuando la obstrucción es causada por la cicatrización fibrótica sin actividad sistémica, no es necesaria la administración de terapia inmunosupresora y puede manejarse mediante cirugía mínimamente invasiva, stent traqueal y, ocasionalmente, anastomosis término-terminal4,5.

La reestenosis puede presentarse aproximadamente en la mitad de los casos (50-75%) cuando la GPA está en remisión12. Los pacientes que presentan recidivas locales se tratan generalmente con terapia inmunosupresora y dilataciones repetitivas4,5,16, la media de dilataciones por paciente son de 116,21 a 45,6 (rango 1-21); los enfermos tratados con dilatación traqueal e inyección intralesional de glucocorticoides suelen requerir dilataciones cada 12-18 meses (rango de 1 semana a 26 meses)4,5,11,12,22. La presencia de una cicatrización fibrótica influyó en el número y el intervalo entre los procedimientos; los sujetos sin fibrosis requirieron una media de 2,4 procedimientos (intervalo 11,6 meses), mientras que los sujetos con fibrosis requirieron una media de 4,1 procedimientos (intervalo 6,8 meses)6. Se han descrito mejores resultados en los sujetos en los cuales la infiltración intralesional de glucocorticoides más dilatación se realizó antes de otras formas de cirugía, especialmente la terapia con láser6,19, aunque en otra serie el empleo de láser o la resección quirúrgica no se asociaron a un mayor riesgo de reestenosis12.

La evaluación de cuál debe ser la mejor opción terapéutica es difícil debido a las numerosas estrategias terapéuticas empleadas (tanto farmacológicas como quirúrgicas), y además que frecuentemente fueron combinadas. Sobre la base de los resultados presentados en la tabla 2, la infiltración intralesional de glucocorticoides con dilatación mecánica podría ser considerada como la terapia de elección. Este procedimiento ha demostrado resultados favorables: reduce el número de traqueostomías y la necesidad de cirugía, y ha permitido la decanulación en pacientes con traqueostomía. Con un buen perfil de seguridad, las complicaciones reportadas son: laceración lingual (1 en 36 procedimientos19) y neumotórax (3 en 177 procedimientos5,6). Sin embargo, esta modalidad terapéutica no estuvo disponible para nuestros pacientes, por lo cual no tenemos experiencia en nuestra población.

Conclusión

La ESG en la GPA presenta una alta morbilidad. La combinación de glucocorticoides más inmunosupresores es útil en la enfermedad sistémica, pero no así para la ESG, ya que puede ocurrir durante el tratamiento. El tratamiento de la ESG en GPA es complejo y requiere de un equipo multidisciplinario. Los procedimientos endoscópicos proporcionan alivio sintomático; sin embargo, en la mayoría de los casos suele existir recidiva de la estenosis. La obstrucción grave de la vía aérea a menudo requiere de traqueostomía.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

Este manuscrito no contó con ningún apoyo financiero gubernamental ni comercial.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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