La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica, con predisposición genética, de etiología desconocida caracterizada por una sinovitis simétrica erosiva.

La llegada de las terapias biológicas ha supuesto un gran avance en nuestro arsenal terapéutico al permitirnos el control de los signos y síntomas con un menor deterioro radiológico y proporcionar una mejor calidad de vida a nuestros pacientes. Actualmente disponemos de 8 agentes biológicos para la AR con diferentes dianas de actuación (fig. 1): a)5 contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF) que son el receptor soluble, etanercept (ETN), y 4 anticuerpos monoclonales, infliximab (IFX), golimumab, certolizumab pegilado y adalimumab (ADA); b) un anticuerpo monoclonal contra linfocitos B, rituximab (RTX); c) una proteína de fusión moduladora de la activación de células T, abatacept (ABA); d) un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6), tocilizumab (TCZ), y e) un inhibidor de la interleucina 1 (IL-1), anakinra. Un problema con el que nos encontramos en la práctica diaria es la gran variabilidad que presentan los pacientes en respuesta a las diversas terapias biológicas, de tal modo que entre un 20 y un 40% no van a responder1. Lógicamente esto supone un alto coste económico a la vez que va a exponer de forma innecesaria a pacientes no respondedores a efectos adversos. De aquí deriva la importancia de hallar factores predictores tanto de respuesta a estas terapias como de efectos secundarios de las mismas, confiando que en un futuro sea posible la aplicación de una medicina personalizada basada en el genotipo de cada paciente. Sin embargo, en nuestra revisión no hemos encontrado estudios que valoren la existencia de factores que permitan predecir efectos secundarios de los diferentes agentes biológicos.

Figura 1.

Diana de actuación de algunos de los agentes biológicos utilizados en la artritis reumatoide.

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De una manera sencilla podemos clasificar los factores predictores de respuesta en no genéticos y genéticos (fig. 2); estos últimos identificados por medicina genómica que abarca la genómica, transcriptómica y proteómica. Los no genéticos a su vez se clasifican en clínicos, serológicos, de imagen e histológicos.

Figura 2.

Clasificación de los predictores de respuesta a terapia biológica.

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Partiendo de una población heterogénea con AR, encontraremos diferencias en la distribución de proteínas y anticuerpos (factor reumatoide [FR], anti-CCP, etc.), ARN (transcripción de genes), ADN (polimorfismos, microsatélites), respuesta a fármacos y manifestaciones clínicas. A partir de esas diferencias podremos definir predictores.

Aunque existen en la literatura especializada múltiples estudios con respecto a su valor pronóstico en la AR, son escasos los estudios que han estudiado su valor como predictores de respuesta. Posiblemente el más importante haya sido el de Hyrich et al2 que analizan dicha asociación en una cohorte de 3.646 pacientes. Concluyen que la baja discapacidad física al inicio del tratamiento, estimada por HAQ, se comporta como un predictor de respuesta a la terapia anti-TNF mientras que un HAQ basal alto es un fuerte predictor de ausencia a ella. Con respecto al sexo, las mujeres alcanzaron menor porcentaje de remisión, al igual que ocurrió con el hábito tabáquico en relación con la respuesta a IFX. Por su parte ni la edad, ni la duración de la enfermedad ni el DAS 28 previo a la terapia resultaron ser predictores de respuesta. En este mismo estudio destacamos que el uso de metotrexato asociado al tratamiento anti-TNF (ETN o IFX) actuó como un fuerte predictor de respuesta, en tanto que el fallo previo a varios fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) se acompañó de un menor porcentaje de remisión.

Teóricamente se postula que la vascularización sinovial valorada por eco-Doppler previa al tratamiento biológico podría asociarse a variaciones en la respuesta. En nuestra revisión no hemos encontrado estudios que valoren específicamente datos de imagen como predictores de respuesta.

Aunque disponemos de resultados muy limitados respecto a predictores histológicos de respuesta a biológicos, recientemente Klaasen et al9 identificaron la presencia de agregados linfocíticos sinoviales como un predictor de respuesta a IFX.

La región genética complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) va a explicar aproximadamente un tercio del componente genético de la AR. Sin embargo, el resto del componente genético responsable de la AR se está mostrando muy difícil de identificar. La farmacogenómica va a investigar las variaciones del ADN y ARN relacionadas con la respuesta a un fármaco determinado. Dentro del genoma humano las principales variaciones son: microsatélites (repeticiones de una secuencia corta), minisatélites (repeticiones de una secuencia larga), variaciones en el número de copias (grandes fragmentos de ADN), inserción o deleción (pérdida o adicción de una pequeña secuencia de nucleótidos) y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Los SNP son las variaciones más frecuentes del genoma y por ello objeto de múltiples estudios en diversas enfermedades, abarcando lógicamente a pacientes con AR (tabla 1).

Para poder llevar a cabo una medicina personalizada, que permita seleccionar mejor a los pacientes respondedores y evitar posibles efectos secundarios asociados a estas terapias, se precisa la identificación de factores predictores de respuesta. Estos pueden clasificarse en genéticos y no genéticos. Posiblemente a día de hoy sólo los factores séricos, positividad del FR y anti-CCP permiten predecir la respuesta a determinados agentes biológicos. Sin embargo, se necesitan más estudios para poder definir de modo inequívoco factores predictores de respuesta a las distintas terapias biológicas y descubrir nuevos. Para ello se deberá minimizar la heterogeneidad de los estudios en lo que se refiere a: diseño, tamaño muestral —la mayoría de los estudios genéticos publicados constan de menos de 100 pacientes—, características clínicas basales, criterios de respuesta (EULAR/ACR), tiempo de valoración de la respuesta al tratamiento y tecnología empleada, sobre todo en aquellos identificados por análisis transcriptómico o proteómico.

En un futuro, la generalización de los estudios mediante GWAS y secuenciación completa del genoma mediante técnicas de segunda generación en grandes poblaciones de pacientes con AR nos permitirá probablemente obtener una combinación de múltiples SNP y posiblemente un score para predecir la respuesta a un determinado tratamiento biológico. Es esperanzador avizar en el horizonte que la combinación de estos SNP con diversos predictores no genéticos, en su mayoría identificados mediante transcriptómica y proteómica, nos permitirán ajustar el tratamiento biológico más adecuado a cada paciente.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.