En la actualidad, la determinación de marcadores bioquímicos de remodelado óseo supone una propuesta novedosa en la evaluación clínica de los pacientes con osteoporosis. El uso de estos biomarcadores podría permitir la identificación de pacientes con mayor riesgo de fractura y monitorizar la respuesta terapéutica. Al tratarse de mediciones no invasivas y relativamente económicas, debería extenderse su empleo, ya que posibilitaría una medición seriada y en intervalos cortos de las variaciones en el recambio óseo. Sin embargo, su variabilidad analítica y biológica limita en la actualidad su aplicabilidad clínica.
Currently, the measurement of bone remodeling biomarkers is an innovate proposal in clinical evaluation of patients with osteoporosis. Its use may identify patients at increased risk of fracture as well as monitoring therapeutic efficacy. Because they constitute a relatively inexpensive non-invasive measurement, its use should be widespread for serial and frequent measurements of bone turnover. However, their analytical and biological variability limits their clinical applicability.
En el adulto, el tejido óseo sufre un constante proceso de recambio en el que participan el osteoclasto, protagonista de la resorción ósea, y el osteoblasto, responsable de la fase compensadora de formación. El ciclo de remodelado óseo se completa en un período de 3-6 meses, predominando la fase formativa sobre la resortiva. En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre ambos fenómenos. Sin embargo, cuando ocurre un desacoplamiento por predominio de la resorción, se produce pérdida de masa ósea, proceso común en la osteoporosis1.
En la evaluación clínica del paciente con osteoporosis es esencial la medición cuantitativa de la densidad mineral ósea (DMO), que, al tratarse de un parámetro estático, no aporta información del ritmo de recambio óseo. En cambio, los marcadores bioquímicos del remodelado óseo nos ofrecen un análisis dinámico y global del esqueleto2.
Marcadores bioquímicos de remodelado óseoLa matriz orgánica del hueso está constituida por colágeno tipo I en un 90%. Durante el proceso de degradación extracelular se liberan péptidos de los extremos carboxi y aminoterminal de las moléculas de protocolágeno, que son los que pasan al torrente sanguíneo3. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo miden estos productos generados durante el proceso de formación o degradación de la matriz ósea y pueden determinarse en sangre y orina. Su análisis repetido en intervalos cortos permite una evaluación del recambio óseo de forma seriada. Los marcadores óseos que miden la actividad osteoblástica se denominan de formación y los que derivan del número o la actividad de los osteoclastos son los llamados marcadores de resorción4 (tabla 1).
Marcadores de remodelado óseo
| Marcadores de formación | Marcadores de resorción |
| Suero | Suero |
| Fosfatasa alcalina total (FA) | Fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP) |
| Fosfatasa alcalina ósea (FAO) | Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP) |
| Osteocalcina (OC) | β-CrossLaps (β-CTX) |
| Propéptido C-terminal del protocolágeno tipo I (PICP) | Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX) |
| Propéptido N-terminal del protocolágeno tipo I (PINP) | |
| Orina | |
| Excreción urinaria de calcio | |
| Hidroxiprolina | |
| Piridinolina (Pir) | |
| Deoxipiridinolina (Dpir) | |
| Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP) | |
| α-CrossLaps (α-CTX) | |
| Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX) |
Adaptada de: Torres et al. Endocrinol Nutr 2003;50(6):72.
Para la medición de la actividad formadora del hueso existen varios marcadores clínicamente útiles: fosfatasa alcalina, osteocalcina y los péptidos de extensión del protocolágeno I.
La actividad de la fosfatasa alcalina procede de diversos tejidos, tales como hígado, hueso, placenta, etc., siendo las isoformas ósea y hepática las más frecuentes (90%). Ambas se encuentran en la misma proporción en el individuo sano y se diferencian en el patrón de glucosilación, existiendo una actividad cruzada en un 10-20%, según estudios con anticuerpos monoclonales5. La isoforma ósea posee la ventaja de no presentar variación entre sexos y no estar influida por el ritmo circadiano, de forma que, a pesar de presentar una baja sensibilidad y especificidad en el estudio de la enfermedad metabólica ósea, resulta ser un marcador sencillo en ausencia de gestación y patología hepática6.
La osteocalcina es la proteína no colágena más abundante de la matriz extracelular. Específica del hueso y la dentina, se encuentra elevada en situaciones de recambio óseo acelerado, posee una vida media corta y se elimina por vía urinaria, por lo que sus niveles estarán incrementados en situaciones de insuficiencia renal7. Su función exacta en el remodelado óseo no está bien establecida. En trabajos recientes, se ha analizado el papel que podría desempeñar la osteocalcina infracarboxilada en la predicción de masa ósea y de riesgo de fractura8.
A ser el colágeno tipo I el principal producto de síntesis del osteoblasto, los propéptidos carboxi y aminoterminales serían, teóricamente, los marcadores ideales de formación ósea. Sin embargo, el hecho de que el colágeno tipo I aparezca también en otros tejidos distintos del hueso, limita su uso en el estudio de la patología metabólica ósea9.
Marcadores de resorciónHistóricamente, el calcio urinario fue la primera prueba utilizada para evaluar la resorción ósea. Sin embargo, el hecho de estar influida por diversos factores, tales como la ingesta cálcica, la absorción intestinal o el umbral renal de excreción de calcio, la convierte en una determinación con escasa sensibilidad y especificidad, por lo que actualmente está en desuso. Lo mismo ocurre con la hidroxiprolina urinaria: su origen tisular diverso y la influencia que sobre ella ejerce el aporte dietético hacen que sea considerada una prueba de bajo rendimiento1.
Las moléculas de colágeno en la matriz ósea están enlazadas mediante enlaces covalentes de piridinolinas (Pir) y deoxipiridinolinas (Dpir) formando fibrillas. Las primeras se encuentran también en el cartílago; sin embargo, las Dpir son más específicas del hueso10. No requieren precauciones dietéticas, ya que no se absorben por vía intestinal. Expresan bien situaciones de cambio de metabolismo óseo: se elevan en la niñez, menopausia, osteomalacia, hiperparatiroidismo e hipertiroidismo, y descienden bajo el tratamiento con estrógenos y bisfosfonatos11.
Otros elementos liberados durante el proceso de resorción ósea son los telopéptidos carboxiterminales (ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) del colágeno. Han demostrado una correlación significativa con la DMO en mujeres posmenopáusicas, por lo que, actualmente, CTX y NTX se consideran los marcadores de resorción ósea más útiles en la práctica clínica12,13.
La fosfatasa ácida tartrato resistente 5b (FATR 5b) es una enzima lisosómica del osteoclasto involucrada en la degradación del hueso, aunque también está presente en otros tejidos. Su escasa especificidad, unida a la dificultad metodológica de determinación, cuestiona su uso en la actualidad14.
Otros marcadores bioquímicos del remodelado óseoÚltimamente se han desarrollado nuevos marcadores del recambio óseo cuyo valor clínico está aún en estudio. La catepsina K actúa degradando el colágeno y su nivel en suero reflejaría el número de osteoclastos, por lo que se ha sugerido como marcador de resorción. Los fragmentos urinarios de la osteocalcina también proceden de la resorción de la matriz ósea y parecen ser más específicos. En la valoración de la calidad ósea se vienen considerando especialmente relevantes las modificaciones postraslacionales de las proteínas de la matriz ósea, como la osteocalcina infracarboxilada, las formas nativas e isomerizada de CTX y la pentosidina13,15.
Utilidad clínica de los biomarcadores en la osteoporosisLa aplicación clínica actual más relevante de los marcadores de recambio óseo en la osteoporosis es la evaluación de la respuesta terapéutica. También se ha estudiado su utilidad en la predicción del riesgo de fractura y de pérdida de masa ósea, así como su correlación con la DMO. Sin embargo, los resultados de los trabajos han sido dispares en función del tipo de estudio, la población y el marcador analizados16. Respecto a la predicción de masa ósea, a pesar de que los biomarcadores óseos evalúan el equilibrio entre formación y resorción y, generalmente, se relacionan de manera inversa con la DMO, estas correlaciones no son lo bastante sólidas como para poder predecir la masa ósea. Por consiguiente, no deben usarse para el diagnóstico de osteoporosis17.
Control de la eficacia terapéuticaActualmente, representa el uso clínico mejor establecido. Diversos estudios han demostrado que tras el inicio de la terapia antirresortiva se produce un descenso significativo tanto en los marcadores de resorción (en un plazo de 4 a 6 semanas), como en los de formación ósea (entre 2 y 3 meses). En la mayoría de los casos existe un valor valle que se alcanza entre 2 y 3 meses después del comienzo del tratamiento y se mantiene constante mientras el paciente continúa con el fármaco. Un cambio significativo sería una reducción entre el 40-70% en los marcadores de resorción (CTX en suero y orina y NTX y Dpir en orina), cuando se usa un antirresortivo potente (bifosfonatos), y descensos más modestos (30-40%) con anticatabólicos menos enérgicos (raloxifeno). Por consiguiente, las modificaciones dependerán del agente terapéutico empleado y del marcador analizado.
De esta manera, el hecho de no observar estos niveles de reducción indicaría una mala adhesión al tratamiento por parte del paciente o la administración inadecuada del fármaco18-20.
El tratamiento osteoformador induce inicialmente un rápido incremento de los marcadores de formación ósea, seguido de un posterior aumento de los marcadores de resorción. En este sentido, diversos trabajos han señalado a los marcadores PICP y, sobre todo, PINP como los que alcanzan una mayor sensibilidad para predecir cambios de DMO en pacientes tratados con teriparatida. Se ha propuesto un algoritmo de actuación en pacientes tratados con este anabólico en función de la variación detectada en PINP: incrementos superiores a 10μg en este marcador de formación, 3 meses después de iniciada la terapia, indicarían una respuesta adecuada al mismo21,22.
Aunque resulta conveniente poder disponer de varios marcadores de formación y de resorción, de acuerdo con la evidencia disponible, los marcadores de remodelado óseo más sensibles y útiles en la clínica serían CTX sérico —cuando usamos un antirresortivo— y PINP —para fármacos anabólicos. Su determinación, después de 2 o 3 meses de tratamiento, ofrece la ventaja destacable de poder valorar la efectividad de la medicación y tranquilizar a los pacientes sin tener que esperar entre 12 y 24 meses para documentar los cambios en la DMO23.
Predicción de la respuesta al tratamientoDiversos estudios han demostrado la asociación entre la modificación de los marcadores de recambio óseo después del tratamiento antirresortivo o anabólico y la eficacia antifractura a largo plazo. En un metaanálisis de 18 ensayos clínicos, se observó que, durante la terapia con un fármaco antirresortivo, una disminución del 70% en los marcadores de resorción reducía el riesgo de fractura no vertebral en un 40%, y una disminución del 50% de los marcadores de formación reducía este riesgo en un 44%24. En este sentido, se ha evidenciado que un aumento en los marcadores de formación, como el PIPC y la FAO, al mes de iniciarse el tratamiento con teriparatida se asocia a una mejoría en la estructura ósea25.
Sin embargo, el umbral óptimo para cada marcador no está bien establecido y además no existen datos sobre los resultados a largo plazo cuando los biomarcadores se reducen por debajo del intervalo de referencia. Algunos investigadores apoyan la hipótesis de que podría interferir en la reparación ósea fisiológica de «microcracs» y, por lo tanto, conducir a una mayor fragilidad ósea26.
Selección de pacientes a quienes tratarSe ha señalado que los pacientes con una mayor elevación de los marcadores de recambio óseo responden mejor a la terapia antirresortiva. En un estudio prospectivo a 2 años en mujeres con terapia hormonal sustitutiva se demostró que las pacientes situadas en cuartiles más altos para la excreción urinaria de NTX presentaban mayor ganancia ósea27.
Teóricamente, los niveles de referencia de los biomarcadores podrían ser utilizados para orientar decisiones de tratamiento de forma más racional. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos han demostrado que la eficacia antifractura es, en gran medida, independiente del nivel de referencia de los marcadores de remodelado óseo. Por lo tanto, actualmente no se admite dicha utilidad en la práctica clínica28.
Predicción del riesgo de fracturaLa DMO medida por DXA continúa siendo el mejor predictor de riesgo de fractura. No obstante, la DMO no lo explica todo y se deben tener en cuenta otras variables, entre ellas la tasa de recambio óseo. Los datos de algunos estudios prospectivos en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada muestran una asociación, independiente de la DMO, entre los índices de recambio óseo y el riesgo de fracturas osteoporóticas, si bien los resultados son discordantes, sobre todo en lo que se refiere a los marcadores de formación ósea29. Niveles elevados de marcadores de resorción se han relacionado con un incremento aproximado del doble de riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en comparación con mujeres en las que dichos marcadores presentaban niveles normales. En el estudio EPIDOS se obtuvieron resultados concordantes con este hecho: en las mujeres de edad más avanzada, el incremento de marcadores de resorción ósea en orina (CTX) se asociaba, tras un ajuste de la DMO, con un aumento del riesgo de fractura de cadera. Esto sugiere que un enfoque combinado, utilizando la DMO y los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, podría mejorar la predicción del riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas, ya que este riesgo aumenta en quienes presentan DMO baja y/o marcadores de remodelación ósea elevados30.
Predicción de pérdida óseaOtra utilidad destacada de estos biomarcadores consiste en la posibilidad de identificar a las mujeres que van a presentar una tasa alta de pérdida de masa ósea en los años siguientes a la menopausia, con objeto de iniciar una estrategia preventiva de la osteoporosis. Como ya es conocido, la densitometría ósea es un importante predictor del riesgo de fractura, pero una sola medida no permite augurar la tasa de pérdida ósea. Diversos estudios han demostrado que los marcadores de recambio óseo pueden ser útiles en la determinación de la velocidad de pérdida ósea1, ofreciendo un mayor poder predictivo los marcadores de resorción que los de formación5,31.
Recientemente, se ha revisado en algunos trabajos la asociación de los biomarcadores con la pérdida de masa ósea en diferentes localizaciones esqueléticas. La relación más consistente ha sido la detectada a nivel del radio distal y calcáneo. En la cadera, la relación es más modesta, mientras que en la columna lumbar es prácticamente despreciable. Este último dato podría deberse a la elevada prevalencia de artrosis vertebral en pacientes de edad avanzada. En resumen, los marcadores de recambio óseo junto con otras variables demográficas podrían predecir el 30-40% de la variación en la pérdida ósea en las mujeres posmenopáusicas no tratadas. No obstante, aún no se ha establecido el umbral de recambio óseo a partir del cual se debe intervenir para prevenir la pérdida ósea32.
Limitaciones en el uso de marcadores de remodelado óseoEn los últimos años se han desarrollado múltiples técnicas para determinar la concentración de los marcadores específicos del remodelado óseo. Numerosos ensayos han demostrado que las concentraciones de dichos marcadores permiten distinguir a grupos de pacientes en diferentes situaciones de recambio óseo. No obstante, no se puede soslayar el hecho de que los marcadores de remodelado óseo presentan una notable variabilidad, tanto analítica como biológica, cuyo conocimiento es imprescindible para la correcta interpretación de los valores obtenidos.
Las causas de variabilidad pueden dividirse en premetrológicas y metrológicas. Entre las primeras destacan: edad, sexo, etnia, reparación de fracturas, función renal y hepática, otras enfermedades asociadas, etc. Todas ellas no pueden ser controladas y, para minimizar su efecto, sería preciso usar valores de referencia adecuados para cada circunstancia, algo muy difícil en la práctica clínica. Otras fuentes de variabilidad premetrológicas que sí podrían ser minimizadas son: dieta, ejercicio físico, ritmos circadianos, cambios estacionales. La variabilidad metrológica dependerá del método de medida empleado en la determinación de dichos marcadores. La automatización de estas técnicas ha permitido mejorar su reproducibilidad5,33. Por lo tanto, conociendo lo anterior, es importante determinar la hora de recogida de las muestras de acuerdo con el ritmo circadiano de cada marcador. Algunos marcadores en particular están muy influidos por la ingesta, como es el caso del CTX sérico. La determinación en orina obligará a ajustar los resultados según la excreción de creatinina. Es conveniente saber que la mayoría de los marcadores de remodelado óseo se correlacionan positivamente con la edad, por lo que el clínico debe conocer los rangos de referencia en función de esta. En términos generales, se estima que la variabilidad de los marcadores medidos en orina es del 20-30% y de los medidos en suero del 10-15%34.
ConclusionesLos marcadores bioquímicos del remodelado óseo han contribuido a un mejor conocimiento de la fisiología ósea y la patogenia de las enfermedades metabólicas óseas. Aunque no se consideran apropiados para el diagnóstico de osteoporosis, sí pueden aportar información adicional y complementaria a la suministrada por la DMO en el estudio de estos pacientes y ser útiles para el clínico a la hora de seleccionar a la población susceptible de tratamiento y de valorar la eficacia de este. En la actualidad, los marcadores de formación más sensibles en la osteoporosis posmenopáusica son FAO, OC y PINP, mientras que entre los marcadores de resorción destacan las formas telopeptídicas: CTX en suero y NTX en orina13. Aun así, debido a su amplia variabilidad analítica y biológica. y teniendo en cuenta la evidencia de que se dispone, no se recomienda su determinación sistemática en la evaluación de los pacientes con osteoporosis.
