La osteogénesis imperfecta (OI), por su baja incidencia (1/10.000-1/25.000 recién nacidos), pertenece al grupo de las enfermedades raras. Tradicionalmente se ha considerado una displasia ósea autosómica dominante (AD) causada por mutaciones en los genes que codifican el colágeno tipoI, pero el descubrimiento de nuevos genes causantes, en su mayoría recesivos, apoya una fisiopatología predominantemente relacionada con trastornos del colágeno1,2.

El colágeno tipoI es un componente estructural de la matriz extracelular del tejido conectivo, cuya función es proporcionar soporte y resistencia a los tejidos. La mayoría de los casos de OI (90%) se originan por mutaciones heterocigotas en uno de los genes que codifican las cadenas pépticas de procolágenoI (COL1A1, colágeno tipoI, α-1 y COL1A2, colágeno tipoI, α-2)1,2.

En 1979 Sillence y Rimoin propusieron una clasificación de la OI basada en hallazgos clínicos, radiográficos y genéticos. Esta clasificación distingue: tipoI (OI leve con herencia AD), tipoII (letal en el nacimiento con herencia AD), tipoIII (OI grave, progresivamente deformante con herencia AD) y tipoIV (OI moderada con escleróticas normales y herencia AD)3. Actualmente, el hallazgo de nuevos genes implicados y la heterogenicidad fenotípica en las mutaciones del gen del colágenoI han generado la aparición de hasta 17 subtipos4. Aunque no existe una clasificación universalmente aceptada debido a la alta complejidad genética y a su extrema variabilidad fenotípica, el grupo de nosología de la Sociedad Internacional de Displasias Esqueléticas recomienda mantener la clasificación de Sillence para estratificar el grado de severidad de la OI5.

El diagnóstico de la OI está basado en hallazgos clínicos y radiológicos. La principal característica son las fracturas ante traumatismos leves, acompañada de deformidades en los huesos largos y en el tórax, escoliosis, cifosis y retraso en el crecimiento. Puesto que se trata de un trastorno generalizado del tejido conectivo, podemos encontrar diferentes manifestaciones extraesqueléticas, como la coloración azulada de las escleróticas, la dentinogénesis imperfecta, la pérdida de audición, la disminución de la función pulmonar y alteraciones en las válvulas cardíacas1.

La densitometría ósea es una prueba ampliamente validada en la osteoporosis posmenopáusica, sin embargo, existen pocos estudios que analicen la medición de la masa ósea en adultos con OI6,7. Si bien la densidad mineral ósea (DMO) puede ser un indicador de gravedad de la enfermedad según algunos trabajos8, actualmente su principal utilidad es la monitorización de los cambios en la masa ósea tras el tratamiento.

En la OI la histomorfometría ósea revela una disminución del volumen óseo y del número de trabéculas acompañado de un elevado recambio óseo1,2.

El manejo de la OI es multidisciplinar y comprende principalmente terapia física y cirugía ortopédica2. En cuanto a la terapia farmacológica, si bien disponemos de diversos fármacos eficaces en la prevención de fracturas en mujeres posmenopáusicas y en la osteoporosis del varón, como los bisfosfonatos, el anticuerpo monoclonal anti-RANKL (denosumab) y la hormona paratiroidea PTH 1-34 (teriparatida)6,9, en la OI el defecto en la matriz ósea no necesariamente responde a estos agentes farmacológicos y su efecto sobre la reducción de fracturas está por demostrar10. En niños con OI moderada-grave con antecedentes de múltiples fracturas de huesos largos y/o fracturas vertebrales el uso de bisfosfonatos está ampliamente extendido, incluso en edades tempranas2,11. Sin embargo, el tratamiento en adultos con OI moderada-severa está mucho menos establecido, ya que solo disponemos de algunos estudios con escaso número de pacientes1,12,13. Si bien parece demostrado que en edad pediátrica los bisfosfonatos aumentan la DMO lumbar y mejoran la altura y la geometría vertebral10,14,15, la evidencia en prevención de fracturas es limitada. Una revisión reciente de la Cochrane, que incluye 8 estudios aleatorizados con un total de 403 pacientes, concluye que el tratamiento con bisfosfonatos orales o intravenosos aumenta la DMO. Cuatro estudios demuestran un descenso en las fracturas en los pacientes tratados con bisfosfonatos; sin embargo, no se observaron diferencias significativas en 3 estudios incluidos y en el estudio restante se observó una reducción de las fracturas vertebrales y de las extremidades superiores, pero no de las extremidades inferiores10.

En la osteoporosis la teriparatida (PTH) se asocia a una respuesta ósea anabólica, con un aumento de la formación y la DMO, una mejora de la microarquitectura y una reducción del riesgo de fracturas16. Algunos estudios observacionales describen un efecto positivo de la teriparatida sobre la masa ósea en pacientes con OI tipoi17. Recientemente, Orwoll et al. llevaron a cabo un ensayo aleatorizado comparado con placebo y observaron un incremento significativo de la DMO en los pacientes que recibieron teriparatida, sin demostrar diferencias en la presencia de fracturas18.

Otras terapias utilizadas en la OI que están en fase de investigación son el denosumab (anticuerpo monoclonal anti-RANKL), la terapia génica o el trasplante de células madre1,6,9,19,20.

Las fracturas y la deformidad ósea se producen sobre todo en la infancia, pero el riesgo de fractura permanece elevado en la edad adulta, cuando el efecto deletéreo de la edad se solapa con la fragilidad ósea propia de la enfermedad; hecho que demuestra la importancia de realizar un seguimiento periódico de estos pacientes.

El objetivo de esta revisión ha sido analizar las características clínicas y analíticas de nuestros pacientes con OI en la edad adulta y evaluar los diferentes tratamientos administrados.

Se ha realizado un estudio retrospectivo de los pacientes diagnosticados de OI remitidos al Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Dr. Peset durante los últimos 12 años (desde 2005 hasta 2017). Se han incluido un total de 15 pacientes con OI; en todos los casos se han recogido las manifestaciones clínicas, la edad en el momento del diagnóstico, los datos de laboratorio, el estudio radiológico, el tratamiento y la evolución.

En cuanto al estudio de laboratorio, se han tenido en cuenta el metabolismo fosfocálcico, incluyendo los niveles de calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, hormona paratiroidea y niveles de 25-hidroxicolecalciferol (25OHD) y los marcadores de remodelado óseo. Como marcador de formación ósea se ha analizado el P1NP (péptido terminal del procolágeno tipoI) y como marcador de resorción ósea el β-CTX (telopéptido carboxilo-terminal del colágeno tipoI). En los casos en que ha sido posible se ha analizado la DMO (g/cm2) a nivel de la columna lumbar L2-L4 y del fémur total. Se consideró osteoporosis según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Se describen 15 pacientes con OI (4 varones y 11 mujeres) con edades comprendidas entre los 22 y los 60 años, con una edad media de 44 años. En la mayoría de los pacientes (n=11) la enfermedad empezó en la infancia con fracturas de repetición y deformidades óseas. Todos los pacientes tenían antecedentes de fractura por fragilidad, en 6 casos fractura de cadera y en 4 de ellos bilateral. Ocho pacientes tenían antecedentes familiares de OI. De los 6 pacientes en los que se había realizado el estudio genético (secuenciación masiva y Sanger del gen COL1A2 y gen COL1A2), solo en 2 se hallaron mutaciones en los genes del colágeno, un caso en el COL1A1 y otro en el COL1A2. Según la clasificación de Sillence, 7 pacientes presentaban OI tipoI, 3 pacientes OI tipoIII, 2 pacientes OI tipoiv y 3 pacientes permanecían sin clasificar.

Los 4 pacientes que fueron diagnosticados de OI en la edad adulta fueron remitidos desde Traumatología para estudio tras presentar una fractura. El resto de pacientes habían sido diagnosticados en la infancia y fueron remitidos a Reumatología al llegar a la edad adulta, procedentes de los Servicios de Endocrinología y Pediatría, para seguimiento.

La OI es una enfermedad genética rara que habitualmente se diagnostica en la infancia, pero hay que tenerla en cuenta ante la presencia de fracturas en pacientes jóvenes sin otras causas de osteoporosis secundaria1,2.

En un periodo de 12 años se han valorado 15 pacientes con diagnóstico de OI con deformidades óseas y fracturas patológicas como forma de presentación más frecuente.

Existen pocos estudios que evalúen el papel de la DMO en el diagnóstico o en la predicción del riesgo de fractura en pacientes adultos con OI. Aunque la densitometría no es necesaria para establecer el diagnóstico de OI, puede ser un indicador de gravedad de la enfermedad y puede ser un predictor de capacidad funcional a largo plazo8. En muchos estudios describen la dificultad para analizar los resultados de la densidad mineral debido a las considerables deformidades que presentan los pacientes. Los adultos con OI presentan escoliosis con frecuencia, lo que hace difícil evaluar los valores a nivel de columna. Además, tampoco existe consenso en cómo definir la osteoporosis en adultos con OI. En nuestra serie, utilizando los criterios de la OMS se objetiva una baja masa ósea en todos los pacientes y en la mayoría en rango de osteoporosis (73%).

En los pacientes con OI los niveles de calcio generalmente son normales y los niveles de vitamina D pueden ser bajos, especialmente en aquellos con silla de ruedas7,21; además, se ha descrito un aumento del remodelado óseo. En nuestra serie los pacientes generalmente presentan niveles normales de calcio y de los marcadores del remodelado óseo, destaca la elevada presencia de déficit de vitamina D.

Si bien no disponemos de estudios que analicen la duración óptima de la terapia con bisfosfonatos, los efectos secundarios a largo plazo ni su papel en la prevención de fracturas, actualmente representan el principal tratamiento farmacológico de la OI1,6,9. Todos los pacientes tratados han recibido bisfosfonatos, pero si han presentado nuevas fracturas a pesar de este tratamiento, se ha iniciado teriparatida. Los estudios con teriparatida están dando resultados esperanzadores para los pacientes con OI, aunque parece que la respuesta varía según el tipo de OI1,18. Hay algunos datos publicados con el anticuerpo monoclonal anti-RANKL (denosumab) que pueden constituir una nueva terapia útil para estos pacientes6,9,19,20.

La OI es una enfermedad heterogénea que requiere un abordaje multidisciplinar. Parece que el tratamiento con bisfosfonatos y teriparatida aumenta la masa ósea, pero se requieren más estudios para evaluar su efecto sobre las fracturas.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.