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Vol. 10. Núm. 1.
Páginas 17-24 (Enero - Febrero 2014)
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Páginas 17-24 (Enero - Febrero 2014)
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Registro nacional de pacientes con lupus eritematoso sistémico de la Sociedad Española de Reumatología: objetivos y metodología
National registry of patients with systemic lupus erythematosus of the Spanish Society of Rheumatology: objectives and methodology
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Iñigo Rúa-Figueroaa,
Autor para correspondencia
, Francisco Javier López-Longob, Jaime Calvo-Alénc, María Galindo-Izquierdod, Estíbaliz Lozae, M. Jesús García de Yebenese, José M. Pego-Reigosaf, en representación del Grupo de trabajo en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la Sociedad Española de Reumatología (EAS-SER) , de la Unidad de Investigación de la Sociedad Española de Reumatología (UI-SER)
a Servicio de Reumatología, Hospital Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Gregorio Marañón, Madrid, España
c Servicio de Reumatología, Hospital Sierrallana, Torrelavega, España
d Servicio de Reumatología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
e Unidad de Investigación de la SER, Madrid, España
f Servicio de Reumatología, Hospital Meixoeiro, Vigo, España
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Tablas (5)
Tabla 1. Variables recogidas en el RELESSER
Tabla 2. Centros participantes y pacientes incluidos por centro
Tabla 3. Variables demográficas y cronológicas (pacientes con ≥4 criterios ACR)
Tabla 4. Criterios acumulados de LES (pacientes con ≥4 criterios ACR)
Tabla 5. Comorbilidades en pacientes con ≥4 criterios ACR de LES
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Resumen
Objetivo

Describir en detalle los objetivos y aspectos metodológicos del registro de lupus eritematoso sistémico (LES) de la Sociedad Española de Reumatología (RELESSER).

Métodos

Registro multicéntrico, de base hospitalaria, con recogida retrospectiva de datos de una amplia muestra representativa de adultos con LES (criterios ACR 1997) procedentes de servicios de reumatología españoles. Incluye datos demográficos, manifestaciones clínicas frecuentes e infrecuentes (<1%), actividad, daño, gravedad, comorbilidad, tratamientos y mortalidad, totalizando 359 variables por paciente, con definiciones altamente estandarizadas. Se ha realizado un análisis descriptivo preliminar de los datos.

Resultados

Han participado 45 centros e incluido 4.024 pacientes con LES o LES incompleto (91% con ≥4 criterios ACR). El 90% son mujeres y el 93% caucásicos, con una mediana de edad al diagnóstico de 33 años; mediana de duración de la enfermedad: 120 meses; seguimiento medio: 104 meses. Se encuentran en seguimiento activo 3.222 pacientes (81%) y 591 (14%) han sido perdidos para seguimiento. Las medianas del índice de actividad SELENA-SLEDAI, índice de daño de SLICC/ACR y de gravedad de Katz han sido 2, 1 y 2, respectivamente. Un total de 211 pacientes (6%) han fallecido.

Conclusiones

RELESSER representa el registro de LES europeo con mayor número de pacientes construido hasta la fecha, disponiendo de abundante información actualizada y fiable sobre manifestaciones del LES, situación de enfermedad, comorbilidad y tratamientos en condiciones de práctica clínica real. RELESSER se constituye como herramienta de gran potencialidad para la investigación clínica multicéntrica en el LES.

Palabras clave:
Lupus eritematoso sistémico
Registro
Metodología
Abstract
Objective

To describe the objectives, design and methods of the Spanish Society of Rheumatology systemic lupus erythematosus (SLE) registry (RELESSER).

Methods

Multicenter, hospital-based registry, with retrospective collection of data from a large representative sample of adult patients with SLE (1997 ACR criteria) attending Spanish rheumatology services. The registry includes demographic data, frequent and infrequent (<1%) clinical manifestations, information about activity, damage, severity, comorbidity, treatments and mortality, collecting 359 variables per patient, with highly standardized definitions. We performed a preliminary descriptive analysis of the data.

Results

Forty-five centers were involved and 4,024 SLE patients (91% with ≥4 ACR criteria) have been included; 90% are women and 93% caucasians, with a median age at diagnosis of 33 years, median disease duration: 120 months, median follow-up duration: 104 months; 3,222 (81%) of the patients are in active follow-up and 591 (14%) were lost to follow-up. The median values of the SELENA-SLEDAI score, SLICC/ACR damage index and Katz severity index have been 2, 1 and 2, respectively. A total of 211 patients (6%) died.

Conclusions

RELESSER represents the largest European SLE registry built to date, providing comprehensive and reliable information on SLE manifestations, disease status, comorbid conditions and treatments in daily clinical practice. RELESSER is constituted as a tool of great potential for multicenter clinical research in SLE.

Keywords:
Systemic lupus erythematosus
Registry
Methodology
Texto completo
Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las enfermedades reumáticas sistémicas más frecuentes, con una incidencia creciente1. En España, su prevalencia se estima en 9 por 10.000 habitantes2,3. Aunque su pronóstico ha mejorado en los últimos años, la calidad de vida del paciente con LES es claramente inferior a la de la población general4 y el riesgo de muerte es de 2 a 3 veces mayor5,6. Además, el LES conlleva importantes costes sanitarios directos e indirectos7.

Las manifestaciones clínicas del LES, su curso y pronóstico son enormemente heterogéneos y, dada su baja prevalencia, se hacen necesarios estudios multicéntricos observacionales, con alto grado de estandarización y suficiente número de pacientes, para poder avanzar en el conocimiento de esta compleja enfermedad. Los registros permiten alcanzar tamaños muestrales grandes, reclutar pacientes no seleccionados, en condiciones de práctica clínica «real», y llevar a cabo seguimientos más prolongados que los ensayos clínicos. Esto posibilita una mejor valoración de desenlaces como el daño, la comorbilidad y la mortalidad, así como el análisis comparativo de subgrupos de pacientes8–11. No es de extrañar, por tanto, que los registros multicéntricos de pacientes con LES y sus cohortes derivadas se hayan convertido en una herramienta fundamental en la investigación clínica sobre la enfermedad12–14. Por otra parte, como se demuestra en las cohortes Lupus in Minorities: Nature versus Nurture (LUMINA)15,16, Grupo Latinoamericano de estudio del Lupus (GLADEL)17 y otras18–20, existe una gran variabilidad interétnica en las manifestaciones clínicas del LES, en su gravedad e incluso en la respuesta a los tratamientos inmunosupresores21, aún no bien delimitada. No en vano, el estudio de la gravedad del LES en diferentes poblaciones europeas es una de las áreas prioritarias de investigación propuestas por un grupo de expertos de la EULAR22. En España existen pocos estudios sobre pacientes con LES que aporten datos consistentes, bien por su carácter local bien por el limitado tamaño muestral o corto seguimiento23–26. No se conocen con precisión las características clínicas y peculiaridades del LES en el conjunto del país, su gravedad, tasa de mortalidad y sus causas, ni tampoco la comorbilidad. En especial, no hay datos sobre el manejo actual del LES, el porcentaje de pacientes refractarios al tratamiento o el grado de implantación de determinadas terapias, como los inmunosupresores o los antipalúdicos, que han demostrado beneficios a largo plazo27,28. Otra población de pacientes de la que no existen datos en nuestro medio es la de los LES incompletos, entendiendo como tales aquellos que no cumplen los 4 criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR) pero que reciben un diagnóstico de LES, sin otra enfermedad que explique el cuadro clínico29.

Con el propósito de tratar de responder a algunos de estos interrogantes y de promover la investigación clínica multicéntrica sobre el LES, la Sociedad Española de Reumatología (SER) ha puesto en marcha, secundando la iniciativa de su grupo de trabajo en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS-SER) y con el soporte metodológico y la supervisión de la Unidad de Investigación de la SER (UI-SER), el registro de lupus eritematoso sistémico de la SER (RELESSER).

RELESSER es un registro multicéntrico de pacientes con LES que consta de 2 fases, una transversal (RELESSER-T), cuya inclusión de pacientes ha sido ya concluida, y otra longitudinal prospectiva, que se llevará a cabo sobre una muestra seleccionada de pacientes que incluirá una cohorte de inicio (RELESSER-PROS).

En este artículo se describen los objetivos, diseño y metodología de RELESSER-T, algunos de sus resultados descriptivos básicos así como las fortalezas y debilidades del registro.

Pacientes y métodosDiseño del registro de lupus eritematoso sistémico de la Sociedad Española de Reumatología, fase transversal

Registro multicéntrico retrospectivo, de base hospitalaria, de pacientes adultos con LES, con recogida electrónica de datos procedentes de revisión de historias clínicas.

Objetivos

Los objetivos principales de RELESSER-T son:

  • 1)

    Describir las características sociodemográficas y clínico-analíticas de los pacientes con LES y LES incompleto (LESi) (<4 criterios ACR) asistidos en los servicios de reumatología de nuestro país, en especial aquellas manifestaciones clínicas poco frecuentes (<1%), así como el estatus de la enfermedad, gravedad, tratamientos, complicaciones y comorbilidad.

  • 2)

    Establecer un registro amplio y homogéneo de pacientes bien caracterizados, a partir del cual se puedan seleccionar subgrupos sobre los que desarrollar estudios longitudinales que nos permitan responder a diferentes preguntas de investigación, constituyendo RELESSER-PROS.

Como objetivos secundarios, el registro se propone contribuir a mejorar el nivel de instrucción sobre la valoración sistemática y estandarizada de la enfermedad, a su implantación en la clínica diaria y a impulsar la investigación clínica cooperativa multicéntrica sobre el LES entre los reumatólogos españoles.

Reclutamiento de pacientes y adquisición de datos

Pacientes no seleccionados, ≥16 años, diagnosticados de LES (independientemente de su estatus vital), según los criterios revisados (1997) del ACR30,31, considerados como «LES definidos» (LESd), o pacientes con solo 3 criterios pero diagnosticados de LES según el juicio clínico de un reumatólogo experto, denominados LESi en este registro. Todos los pacientes proceden de los servicios de reumatología de hospitales de la red sanitaria pública (salvo un centro privado concertado) con miembros activos de EAS-SER. Se planificó incluir al menos al 80% de pacientes en seguimiento (con más de una visita en el servicio de reumatología) en algún momento en cada centro. Se excluyen aquellos pacientes de los que no se disponía de al menos el 50% de los datos que han sido definidos como «datos mínimos esenciales» (comprendiendo un total de 151 variables) (tabla 1). El período de reclutamiento se fijó en 10 meses. Con el propósito de minimizar el número de datos ausentes («missing values») y optimizar la representatividad, se estableció un plazo previo de 3 meses antes del inicio de período de inclusión, que permitiese completar los censos de pacientes en cada hospital, rescatando posibles pacientes con LES no identificados como tales y completando, en las bases de datos locales, los valores ausentes recuperables.

Tabla 1.

Variables recogidas en el RELESSER

Datos demográficos  Sexo, edad, raza 
Datos cronológicos  Fechas de inicio y diagnóstico del LES y de sus principales eventos 
Antecedentes  Antecedentes personales y familiares de enfermedad autoinmune 
Estatus vital  Exitus, causa de muerte 
Criterios de LES  Criterios de clasificación del ACR 1997 
Manifestaciones acumuladas  Según glosarios de los criterios ACR de clasificación del LES, del SLEDAI, del BILAG y del SLICC/ACR DI 
Manifestaciones infrecuentes  Manifestaciones con prevalencia<1% 
Situación de enfermedad  Índice de actividad SELENA-SLEDAI (actual y acumulado), daño (SLICC/ACR DI) y gravedad (IGK) 
Comorbilidad  Diabetes, dislipidemia, hipertensión arterial, eventos cardiovasculares, enfermedad tiroidea, neoplasias, osteoporosis (criterios de la OMS), depresión, fibromialgia (criterios ACR), infecciones graves e índice de Charlson 
Laboratorio  Pruebas de laboratorio incluyendo inmunológicas 
Tratamientos  Tratamientos farmacológicos y procedimientos terapéuticos actuales y acumulados 
Patologías autoinmunes asociadas  Síndrome antifosfolipídico, síndrome de Sjögren, enfermedad mixta del tejido conectivo 

ACR: American College of Rheumatology; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group; IGK: índice de gravedad de Katz; LES: lupus eritematoso sistémico; OMS: Organización Mundial de la Salud; SELENA-SLEDAI: Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; SLICC/ACR DI: Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College of Rheumatology Damage Index.

En cursiva, variables consideradas «esenciales» para el registro.

La recopilación de datos la han realizado en cada centro reumatólogos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LES. Para garantizar la homogeneidad en la recogida, se ha creado un manual de operaciones para la fase transversal del registro (procedimientos, instrucciones para el uso adecuado de los índices, glosarios con definiciones precisas de cada variable, manual de instrucciones de la base de datos, comentarios explicativos en la base electrónica, etc.) y se ha llevado a cabo un ejercicio previo, específicamente diseñado para el registro, vía Internet, en el que se ha evaluado la concordancia en el uso de los índices de valoración de enfermedad entre los diferentes investigadores y el patrón oro, usando casos clínicos tipo. El patrón oro de respuestas correctas fue establecido por los dos investigadores principales (IP) (IRF y JMPR), ambos certificados en el empleo de estos índices por la Lupus Foundation of America, tras una revisión de las mismas por el comité científico del registro. Las discrepancias no resolubles usando la definición de los ítems se resolvieron mediante consenso entre los IP y el investigador colaborador. Se ha establecido además un foro, vía Internet, que permite la interlocución directa con los IP. El documento fuente ha sido la historia clínica de los pacientes.

Se ha creado una aplicación electrónica en internet, específica para el registro, sin mediar cuaderno de recogida de datos en papel, con el fin de minimizar errores de transcripción y acelerar el proceso de análisis. Se han evitado en lo posible respuestas de texto libre y puntuaciones compuestas, siendo estas últimas directamente realizadas por la aplicación. La aplicación contiene filtros, rangos no sobrepasables, menús y diálogos de ayuda para maximizar la fiabilidad de los datos. Previamente al inicio de la recogida de datos y bajo la supervisión de la UI-SER, se ha llevado a cabo un estudio piloto en el que han participado 5 centros ajenos a los de los IP, revisándose 4 pacientes por centro, con el propósito de evaluar la plataforma e identificar los posibles errores e inconsistencias o aclarar incertidumbres que pudieran surgir durante su utilización.

El primer paciente ha sido incluido el 27-10-2011 y el último el 13-08-2012, con una duración del período de inclusión efectivo de 10 meses. Una vez introducidos, revisados y editados los datos, se ha procedido a bloquear los cuadernos de recogida de datos electrónicos para impedir su ulterior edición.

Monitorización

Se ha realizado vía Internet, llevada a cabo por un monitor profesional acreditado, con experiencia en el área de reumatología. Para ello y mediante el programa estadístico Stata®, se han monitorizado las inconsistencias, descritas como valores perdidos (p. ej., edad, sexo), lógicas (p. ej., estado en seguimiento activo pero con causa de exitus), revisión entre distintos módulos del cuaderno electrónico, criterios de inclusión (p. ej.,<16 años) y cumplimiento estricto de los criterios de LES, índices de daño, de actividad, de gravedad y demás definiciones recogidas en el protocolo. Todo ha sido revisado por los IP y consensuado con el monitor tras varias revisiones del panel de detección de inconsistencias. Las inconsistencias de todos los centros se han enviado como discrepancias a los investigadores respectivos y se ha llevado a cabo un seguimiento hasta su total resolución.

Variables

Se han incluido 359 variables por paciente, agrupadas en: 1) datos demográficos; 2) cronológicos; 3) clínicos generales, incluyendo estatus vital; 4) manifestaciones acumuladas del LES, definidas según glosarios de los criterios ACR de clasificación del LES30,31 y de los índices de actividad Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)32 y British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)33,34 y del índice de daño Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI)35; 5) situación del LES con el índice de actividad Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA)-SLEDAI36, daño (SLICC/ACR DI)35 y gravedad (índice de Katz) (IGK)37; 6) manifestaciones infrecuentes (<1%); 7) comorbilidad incluyendo infecciones que precisan hospitalización o causan la muerte (agente causal, localización y tratamiento en el momento de la infección) así como el índice de comorbilidad de Charlson, versión modificada por Deyo38; 8) pruebas de laboratorio; 9) estudios de imagen o pruebas histológicas cuando fueron necesarias; 10) tratamientos, con causa de suspensión del tratamiento en su caso (problema clínico resuelto, ineficacia, reacción adversa u otra) (tabla 1).

Se define el síndrome antifosfolipídico según los criterios de Sidney39; enfermedad mixta del tejido conectivo según criterios de Alarcón-Segovia40 y síndrome de Sjögren en presencia de síndrome sicca y prueba de Schirmer positiva, gammagrafía salival o biopsia glandular compatibles. Se considera LES refractario si cumple uno o más de las siguientes criterios: ineficacia de la ciclofosfamida, ineficacia de al menos 2 de los siguientes tratamientos inmunosupresores: metotrexato, leflunomida, azatioprina o micofenolato, administración de rituximab o esplenectomía, en cualquier momento de la evolución de la enfermedad y sea cual sea la manifestación que motivó su uso. Se registran manifestaciones inhabituales (prevalencia <1% en la literatura), no incluidas en las definiciones previamente mencionadas, mediante lista de variables por aparato más un apartado de texto libre.

La información ha sido recogida como presente si lo ha estado en cualquier momento de la evolución (incidencia acumulada). En el caso de los tratamientos, se recoge también si están presentes en la última evaluación disponible. Se ha recogido la presencia de las variables que constituyen el índice de actividad SELENA-SLEDAI en cualquier momento del curso de la enfermedad y también en los 10 días previos a la última evaluación del paciente.

Se ha creado un libro de códigos, con definiciones operacionales claras e inequívocas, como guía del proceso de codificación y para facilitar la localización de las variables e interpretación de los datos durante el análisis.

Análisis estadístico

Con base en una prevalencia aproximada del 1% (la mínima esperable entre las manifestaciones del LES que se pretenden estimar), una precisión del 2% y un intervalo de confianza del 95% se ha calculado un tamaño muestral mínimo de 815 pacientes. No obstante, se ha decidido incluir el mayor número posible de pacientes de cada centro, con objeto de conseguir un registro lo más exhaustivo posible. Se estimó, con base en una encuesta previa (sobre posibles pérdidas y otras variables), una muestra diana de 2.500, suficiente para alcanzar el objetivo principal del registro y posibilitar la realización de análisis de subgrupos.

Se ha llevado a cabo un análisis descriptivo básico mediante tablas de frecuencias absolutas y relativas de variables cualitativas, medidas de posición media, mediana y medidas de dispersión (DE: desviación estándar, RI: rango intercuartil).

Aspectos éticos

El proyecto cumple con los principios de la Declaración de Helsinki41 y el Convenio de Oviedo42. Se ha respetado la confidencialidad de acuerdo con el RD 1720/2007 y la Ley 15/1999 de Protección de Datos43. El proyecto ha obtenido la autorización de las gerencias de los centros participantes y la aprobación por un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de referencia así como la del CEIC de cada centro, en caso de ser requerido. Todos los investigadores implicados han firmado el correspondiente documento de compromiso del investigador.

ResultadosCentros hospitalarios y distribución de los pacientes

Han participado 45 centros hospitalarios, con representación de la práctica totalidad de las comunidades autónomas (fig. 1), niveles asistenciales y dimensiones. La media de pacientes incluidos por centro ha sido 89±99, rango: 1-534. La mayoría de los centros (n=41,91%) aportaron ≤5% de los pacientes y solo un hospital sobrepasó el 10% del total (tabla 2).

Figura 1.

Distribución de centros participantes en RELESSER, por comunidades autónomas.

(0,32MB).
Tabla 2.

Centros participantes y pacientes incluidos por centro

Centro  %a 
Complejo Hospitalario de Navarra  114  2,8 
Complejo Hospitalario de Ourense  149  3,7 
Complexo Hospital Xeral-Calde, Lugo  20  0,5 
Fundación Jiménez Díaz, Madrid 
Hospital Clínico de Salamanca  59  1,5 
Hospital de L’Alt Penedés, Barcelona  15  0,4 
Hospital de Monforte, Lugo  14  0,3 
Hospital de Basurto, Bilbao  48  1,2 
Hospital de Bellvitge, Hospitalet de LLobregat  100  2,5 
Hospital de Cruces, Bilbao 
Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas  246  6,1 
Hospital de Guadalajara  16  0,4 
Hospital de La Princesa, Madrid  138  3,4 
Hospital de León  40 
Hospital de Marina Baixa, Villajoyosa  93  2,3 
Hospital de Valme, Sevilla  16  0,4 
Complexo Hospitalario de Vigo  129  3,2 
Hospital de Donostia, San Sebastían  130  3,2 
Hospital Dr. Peset, Valencia  10  0,2 
Hospital General de Alicante  143  3,6 
Hospital Carlos Haya, Málaga  98  2,4 
Hospital Gregorio Marañón, Madrid  534  13,3 
Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona  303  7,5 
Hospital Infanta Sofía, Madrid  34  0,8 
Hospital Insular de Gran Canaria, Las Palmas  87  2,2 
Hospital de Jerez de La Frontera  70  1,7 
Hospital Juan Canalejo (CHUAC), A Coruña  113  2,8 
Hospital La Paz, Madrid  49  1,2 
Hospital Miguel Servet, Zaragoza  78  1,9 
Hospital Moisès Broggi/General Hospitalet, Hospitalet de Llobregat  27  0,7 
Hospital Parc Taulí, Sabadell  26  0,6 
Hospital Príncipe de Astúrias, Madrid  77  1,9 
Hospital Puerta de Hierro-Majadohonda, Madrid  61  1,5 
Hospital Ramón y Cajal, Madrid  98  2,4 
Hospital Reina Sofía, Córdoba  13  0,3 
Hospital San Cecilio, Granada  38  0,9 
Hospital Sierrallana, Torrelavega  70  1,7 
Hospital Son LLàtzer, Palma de Mallorca  78  1,9 
Hospital 12 de Octubre, Madrid  313  7,8 
Hospital Universitario de Canarias, Tenerife  62  1,5 
Hospital Madrid Norte Sanchinarro, Madrid  19  0,5 
Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia  23  0,6 
Hospital Virgen Macarena, Sevilla  78  1,9 
Hospital Marqués de Valdecilla, Santander  173  4,3 
Povisa-Policlínica de Vigo  19  0,5 
Total  4.024  100 
a

Porcentaje del total de pacientes incluidos.

Se han incluido 4.024 pacientes: 3.679 (91%) con LESd y 345 (9%) con LESi. Se encuentran en seguimiento activo 3.222 pacientes (81%) y 591 (14%) han sido perdidos para seguimiento en el momento de la inclusión en el registro. El porcentaje medio de «no seguimiento» inicial a los pacientes (respecto al tiempo de seguimiento global en reumatología), entendido como el tiempo que transcurre desde la aparición del primer criterio de LES hasta la primera valoración por un servicio de reumatología, ha sido del 27,4% (DE: 29,2%). El 50% de los pacientes no han sido seguidos durante el 14,2% del tiempo de su enfermedad, con un RI de (3,1%-47,5%). Se ha establecido la coincidencia en fecha de nacimiento y sexo como mecanismo para identificar posibles duplicados.

Solo en 7 de las 359 variables recogidas han faltado ≥20% de los valores (antecedentes familiares de enfermedad autoinmune, menopausia, uso de anticonceptivos, anticuerpos antiβ2 glucoproteína I IgG e IgM, anticoagulante lúpico y creatinina máxima). En el 92% de las variables, el porcentaje de pérdidas ha resultado inferior al 5%.

Resultados descriptivos básicos

Los datos sociodemográficos se muestran en la tabla 3. El 90% de los pacientes son mujeres, 93% caucásicos (n=3.905), mediana (RI) de edad al diagnóstico de 33 [25–45] años, mediana (RI) de duración del LES, desde el diagnóstico, de 120 [60,201] meses. En la tabla 4 figura el porcentaje de pacientes que presenta cada uno de los criterios de clasificación del ACR. Las comorbilidades más frecuentes se muestran en la tabla 5.

Tabla 3.

Variables demográficas y cronológicas (pacientes con ≥4 criterios ACR)

Característica (N=3.679)  N (%) 
Sexo
Hombre  357 (10) 
Mujer  3.315 (90) 
Edad >50 años en el momento del diagnóstico  569 (16) 
Característica (N=3679)  Mediana (p25, p75) 
Edad aparición primer síntoma (años)  31 (22,42) 
Edad al diagnóstico de LES (años)  33 (24,44) 
Edad en la última evaluación (años)  45 (36,57) 
Duración del LES (meses)  124 (64,205) 
Retraso diagnóstico (meses)  9 (3,33) 
Tiempo seguimiento en reumatología (meses)  104 (9,172) 

ACR: American College of Rheumatology; LES: lupus eritematoso sistémico.

Tabla 4.

Criterios acumulados de LES (pacientes con ≥4 criterios ACR)

Criterios ACR de LES (N=3.679)  N (%) 
Erupción malar  2.004 (55) 
Erupción discoide  753 (21) 
Fotosensibilidad  2172 (61) 
Úlceras mucosas  1.645 (46) 
Artritis  2.827 (78) 
Serositis (pleuritis/pericarditis)  1.026 (29) 
Afectación renal (proteinuria/cilindros celulares)  1.197 (34) 
Trastorno neurológico (convulsiones/psicosis)  307 (8) 
Alteraciones hematológicas (anemia/leucopenia/linfopenia/trombocitopenia)  2.878 (80) 
Trastorno inmunológico (anticuerpos antiDNAn, antiSm, anticardiolipina IgM o IgG, falsa serología luética ó anticoagulante lúpico)  3.107 (84) 
Anticuerpos antinucleares  3.637 (99) 
N.° criterios, mediana (p25, p75)  6 (5, 7) 

ACR: American College of Rheumatology, LES: lupus eritematoso sistémico.

Tabla 5.

Comorbilidades en pacientes con ≥4 criterios ACR de LES

Comorbilidad (N=3679)  N (%) 
Hábito tabáquico
Nunca  1.950 (59) 
En algún momento  806 (24) 
En la actualidad  556 (17) 
Consumo excesivo de alcohol de manera prolongada
Nunca  3.219 (96) 
En algún momento  119 (4) 
En la actualidad  25 (1) 
Toma de anticonceptivos
Nunca  1.849 (73) 
En algún momento  619 (25) 
En la actualidad  52 (2) 
Tiroidopatía autoinmune  289 (8) 
Ulcus gastroduodenal  130 (4) 
Hepatopatía grave  38 (1) 
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica  98 (3) 
Diabetes mellitus
No  3.442 (95) 
Sí, sin afectación de órganos diana  151 (4) 
Sí, con afectación de órganos diana  28 (1) 
Dislipidemia  1.106 (31) 
Hipertensión arterial  1.069 (29) 
Algún evento cardiovascular (enfermedad vascular periférica, cardiopatía isquémica o accidente cerebrovascular)  368 (10) 
Tumor maligno  261 (6) 

ACR: American College of Rheumatology; LES: lupus eritematoso sistémico.

La mediana (RI) del grado de actividad en pacientes con LESd (N=3.679), de acuerdo con SELENA-SLEDAI es 2 [0,4]; mediana (RI) de SLICC/ACR DI: 1 [0,2] y mediana (RI) del IGK 2 [1,3]. Para los pacientes en seguimiento activo actual (N=3.222), las medianas (RI) de los valores de los citados índices han resultado muy similares: 2 [0,4], 0 [0,1] y 2 [1,3] respectivamente. La mediana (RI) del índice de comorbilidad de Charlson ha sido de 2 (1,3) en una escala de 0 a 37. Un total de 211 pacientes incluidos (6%) han fallecido, 55 (26%) a causa del LES, 53 (25%) por infecciones, 53 (25%) por eventos cardiovasculares y 32 (15%) por cáncer.

Discusión

En el estudio clínico del LES, los registros aportan datos procedentes de un mayor número de pacientes en situación no experimental, por lo que constituyen un complemento reconocido a los estudios controlados10,12. A pesar de su limitado interés epidemiológico44, los registros hospitalarios pueden resultar de enorme utilidad para analizar la magnitud y distribución de las manifestaciones de las enfermedades en condiciones de práctica real, aumentando el conocimiento de las mismas, así como la carga de enfermedad, contribuyendo a mejorar la planificación sanitaria11.

Siguiendo recomendaciones de la EULAR45 y de la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)11, en el proyecto RELESSER se ha establecido la justificación para constituir el registro, su factibilidad y se han planteado las preguntas de investigación que se pretenden responder con la fase transversal del mismo, con objetivos bien definidos. Se ha estimado el tamaño muestral analizando los posibles factores de confusión. La población incluida es étnicamente homogénea y el registro tiene una aceptable representatividad (validez externa). A pesar de utilizar una muestra de procedencia hospitalaria, es esperable que una gran mayoría de los pacientes diagnosticados de LES de nuestro país haya sido valorado en alguna ocasión en un centro hospitalario, lo que minimiza sesgos de selección por tipo de centro sanitario. La mayoría de los pacientes se encuentran en seguimiento activo, por lo que entendemos que los datos obtenidos reflejan aceptablemente la realidad clínica actual del LES en España. El tamaño muestral alcanzado, junto con la inclusión final de al menos el 70% de los pacientes identificados en las bases de datos administrativas o clínicas de la gran mayoría de los centros participantes incrementa su validez externa.

Se ha establecido un núcleo mínimo de variables esenciales que deben recogerse y se ha definido claramente cada variable, mediante el recurso a definiciones estandarizadas, de amplia implantación a nivel internacional, al estar ligadas en su mayoría a índices de actividad y daño de uso habitual en investigación. Se ha dispuesto la aplicación para maximizar la homogeneidad y minimizar errores de interpretación y se ha entrenado a los participantes, con lo que se garantiza un alto nivel de calidad de los datos de RELESSER-T46.

RELESSER-T ha incluido finalmente un total de 4.024 casos de LES, convirtiéndose en la mayor cohorte europea reunida hasta el momento. Este número es muy superior al tamaño de la muestra necesario para capturar suficientes casos de manifestaciones poco frecuentes, facilitando su caracterización precisa y posibilitando el análisis de subgrupos, especialmente pertinente en una enfermedad tan heterogénea como el LES.

RELESSER-T contiene información actualizada y exhaustiva sobre el LES, con datos inéditos como puede ser la prevalencia de enfermedad refractaria, actividad y gravedad o «carga» de enfermedad, el índice de comorbilidad de Charlson o el gran número de manifestaciones inhabituales no recogidas previamente en grandes cohortes de pacientes con LES. Permitirá además el estudio de eventos poco frecuentes y graves, de las complicaciones infecciosas y de la comorbilidad cardiovascular en nuestro entorno. RELESSER-T se constituye, pues, como una poderosa herramienta para la investigación clínica multicéntrica, bien a partir de datos ya recogidos bien recabando información adicional con el propósito de responder a nuevas preguntas de investigación12,47.

El registro puede estar afecto de determinados sesgos de selección relacionados con el método de elección de centros, con especialistas interesados en la investigación clínica en LES. Es posible que los enfermos de los centros interesados en participar sean más graves o estén mejor estudiados. También pueden existir diferencias en la derivación a las consultas de reumatología en función de distintos factores como, por ejemplo, el nivel asistencial o la presencia de determinadas manifestaciones órgano-específicas, que motiven la derivación a otras especialidades. Pero la magnitud de la muestra, el elevado número de centros participantes y su amplia distribución geográfica así como las características de los centros participantes, minimizan los sesgos de selección.

Otra limitación podría estribar en el seguimiento incompleto, desde el comienzo de la enfermedad, en consultas de reumatología, en parte originado por el retraso en el diagnóstico. Sin embargo, interpretamos que el período de ausencia de seguimiento por un servicio de reumatología al inicio de la enfermedad ha resultado relativamente breve, por lo que consideramos que la pérdida de información es probablemente poco relevante.

No obstante, la principal y más obvia limitación de RELESSER-T es su carácter retrospectivo, atemperada por un porcentaje bajo de valores perdidos, a pesar del elevado número de variables. Las limitaciones inherentes a los estudios basados en este tipo de registros son bien conocidas, incluyendo una mayor frecuencia de errores de medición y la restricción de información disponible sobre posibles variables de confusión.

El presente estudio muestra algunos datos descriptivos básicos, muy preliminares, de RELESSER-T. Están en marcha análisis específicos sobre actividad, enfermedad refractaria, daño, comorbilidad, mortalidad, infección y LES renal. RELESSER-T permitirá además un análisis comparativo entre LESd y LESi, así como estudiar diferencias raciales (caucásicos e hispánicos) o peculiaridades de los pacientes varones o con comienzo después de los 50 años, entre otros subgrupos potenciales, todos ellos con suficiente número de pacientes como para poder obtener conclusiones fiables. En un futuro, a partir del RELESSER-T se crearán cohortes prospectivas de pacientes con LES con seguimiento protocolizado, donde se tratará de confirmar asociaciones de diferentes variables con daño, mortalidad y otras medidas robustas de desenlace establecidas en los análisis multivariantes de la fase transversal del registro, explorando su carácter predictivo.

Conclusiones

  • 1.

    RELESSER-T representa el mayor registro europeo de pacientes con LES constituido hasta la fecha, disponiendo de abundante y detallada información, altamente fiable y actualizada, aún en proceso de análisis, sobre manifestaciones frecuentes e infrecuentes del LES, grado de actividad, daño, comorbilidad y tratamientos habitualmente utilizados en condiciones de práctica clínica real.

  • 2.

    RELESSER constituye una herramienta poderosa de cara a la investigación clínica multicéntrica en LES y sus peculiaridades en el sur de Europa.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

GSK, Roche, UCB, Novartis.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

A Loreto Carmona, por sus sabios consejos y aportaciones metodológicas; a Sabina Pérez, por su contribución en aspectos estadísticos; a Juan Manuel Barrio por su trabajo informático esencial para el desarrollo de la plataforma, y a todo personal de la SER que ha participado de un modo u otro en el proyecto.

Anexo 1
Investigadores colaboradores del RELESSER-T

Inmaculada de la Torre Ortega (Hospital Gregorio Marañón, Madrid). Esther Rodríguez-Almaraz (Hospital Doce de Octubre, Madrid). Esteban Salas Heredia, Gregorio Santos Soler, José Carlos Rosas Gómez de Salazar, Carlos Santos Ramírez y José M. Senabre Gallego (Hospital de Marina Baixa, Villajoyosa, Alicante). Paloma Vela Casasempere, Mariano Andrés Collado y José Antonio Bernal (Hospital General de Alicante). Mónica Ibáñez Barcelo, Imaculada Ros Vilamajó, Antonio Juan Mas y Claudia Murillo (Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca). Vicente Torrente Segarra (Hospital Moisés Broggi/Hospital General Hospitalet, Hospitalet de Llobregat). Ivan Castellví Barranco (Hospital Comarcal de L’Alt Penedés, Barcelona). Javier Narváez García (Hospital de Bellvitge, Hospitalet de LLobregat). Alejandro Olivé Marqués y Emma García Melchor (Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona). Joan Calvet Fontova, María García Manrique, Carlos Galisteo Lencastre y Mireia Moreno Martínez-Losa (Hospital Parc Taulí, Sabadell) Raúl Menor Almagro (Hospital Jerez de La Frontera). Ricardo Blanco Alonso, Víctor Martínez Taboada, Miguel A. González-Gay Mantecón, Inés Pérez Martín y M. del Carmen Bejerano (Hospital Marqués de Valdecilla, Santander). Ignacio Villa Blanco, Begoña Moreira, Elena Aurrecoechea y Teresa Ruiz Jimeno (Hospital Sierrallana, Torrelavega, Cantabria). Ángeles Aguirre Zamorano (Hospital Reina Sofía, Córdoba). Mercedes Freire González (Hospital Juan Canalejo, A Coruña). César Magro y Enrique Raya Álvarez (Hospital San Cecilio, Granada). Celia Erausquin Arruabarrena y M. Ángeles Acosta Mérida (Hospital Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria). Esther Uriarte Isacelaya, Cesar A. Egües Dubuc y Jorge Cancio Fanlo (Hospital de Donosti, San Sebastián). Elvira Díez Álvarez, Carlos Vitovi y Alejandra López Robles (Hospital de León). Tomás Vázquez Rodríguez (Hospital Lucus Augusti, Lugo). Antonio Fernández-Nebro, Mª Victoria Irigoyen Oyarzábal, Mª Ángeles Belmonte López y Carmen Mª Romero Barco (Hospital Carlos Haya, Málaga). Juan Antonio Martínez López y Olga Sánchez Pernaute (Fundación Jiménez Díaz, Madrid). Eva Tornero Muriel y Txaro Gª de Vicuña Pinedo (Hospital de la Princesa, Madrid). Marta Valero Expósito, Paloma García de la Peña, Silvia Rodríguez Rubio y Jorge J. González Martín (Hospital Univ. Madrid Norte Sanchinarro, Madrid). Ana Pérez Gómez, Cristina Bohorquez, Atusa Morasat Hajkhan, Ana I.Turrión Nieves y Ana Sánchez Atrio (Hospital Príncipe de Asturias, Madrid). José Luis Andreu Sánchez, Lucía Silva Fernández y Mónica Fdez. de Castro (Hospital Puerta de Hierro, Madrid). Antonio Zea Mendoza, Ana J. Lois Iglesias, Aline Lucice Boteanu y Mª Luz Gamir Gamir (Hospital Ramón y Cajal, Madrid). Patricia Richi Alberti y Santiago Muñoz Fernández (Hospital Infanta Sofía, Madrid). Gema Bonilla Hernán (Hospital La Paz, Madrid). María Rosario Oliva y Carlos Marras Fdez. Cid (Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia). Concepción Fito Manteca, Claudia Stoye N del P y Loreto Horcada Rubio (Complejo Hospitalario de Navarra). Mª Teresa Otón Sánchez, Iñigo Hernández Rodríguez y Coral Mouriño Rodríguez (Hospital Meixoeiro, Vigo). Carlos A. Montilla Morales y Ruth López González (Hospital Clínico Univ. de Salamanca). Blanca Hernández Cruz, Federico Navarro Sarabia y Francisco J. Toyos Sáenz de Miera (Hospital Virgen Macarena, Sevilla). José Luis Marenco de la Fuente, Julia Uceda Montañés, Raquel Hernández Sánchez y Rosalía Martínez Pérez (Hospital de Valme, Sevilla). Beatriz Rodríguez Lozano y Marian Gantes Mora (Hospital Univ. de Canarias, Tenerife). Eduardo Úcar Angulo, Mª Esther Ruiz Lucea y Olaia Fernández Berrizbeitia (Hospital de Basurto, Bilbao). Luis López Domínguez (Hospital de Cruces, Barakaldo, Bilbao). Juan J. Alegre Sancho, Isabel de La Morena Barrio y Elia Valls (Hospital Dr. Peset, Valencia). Ángela Pecondón Español y Javier Manero Ruiz (Hospital Miguel Servet, Zaragoza). Jesús Ibáñez Ruán (Clínica POVISA, Vigo). Manuel Rodríguez Gómez y Rafael B. Melero González (Hospital de Orense). Víctor E. Quevedo Vila (Hospital de Monforte de Lemos, Lugo). Sergio Machín, José A. Hernández Beriain y Javier Nóvoa (Hospital Insular de Gran Canaria). Lucia Silva Fernández (Hospital de Guadalajara).

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Los miembros de EAS-SER, y otros investigadores colaboradores participantes en el registro, se enumeran al final del documento.

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