En 1959 Hobbs informó por primera vez de toxicidad retiniana debido a la utilización a largo plazo de cloroquina (CQ)1. En la actualidad, el sulfato de hidroxicloroquina (HCQ) es el agente antipalúdico más utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias por su menor incidencia de reacciones adversas, aunque al igual que la CQ puede producir toxicidad ocular por depósito corneal y retiniano. La afectación retiniana produce alteraciones irreversibles de la visión y el paciente puede no percibir su presencia de forma temprana, por lo que se recomiendan revisiones oftalmológicas periódicas.

Debido a la diferencia encontrada en los distintos estudios y a su uso frecuente en Reumatología, realizamos este estudio para analizar la frecuencia de toxicidad retiniana e identificar los factores de riesgo asociados en los pacientes tratados con antipalúdicos en una consulta de Reumatología.

Las características sociodemográficas de los pacientes se exponen en la tabla 1. El 81,6% de los pacientes recibían tratamiento con HCQ, dosis media diaria de 254mg y dosis media acumulada ± desviación estándar 251,3 ± 182,2 g. La dosis media diaria de CQ fue de 250mg y la dosis media acumulada fue de 371,5 ± 377,2 g. La duración media del tratamiento 3,17 ± 2,5 años. En todos los casos las cifras de creatinina fueron normales.

Se detectó toxicidad retiniana en 5 de los pacientes evaluados (13,1%, IC del 95%, 5-21%). Tres estaban en tratamiento con HCQ, con una dosis media diaria de 333mg y acumulada de 111 g, y 2 en tratamiento con CQ, con una dosis media diaria de 250mg y acumulada de 230 g. Cuatro pacientes con toxicidad retiniana tenían antecedente de hipertensión arterial y 3 tomaban corticoides a una dosis equivalente inferior a 10mg de prednisona/día. Los 5 pacientes presentaron alteración de la SD-OCT mientras, que solo en 2 de ellos se observó en el fondo de ojo una imagen típica de maculopatía en ojo de buey (fig. 1). En los otros 3 pacientes se detectaron alteraciones en el campo visual y solo en 2 de estos 3 se hallaron alteraciones en la ERG.

Figura 1.

A) OCT: pérdida de la depresión foveal y separación de las capas externas de la retina. B) Fondo de ojo con cambios muy leves en la electrorretinografía. C) El campo visual presentaba escotoma central denso. D) Angiografía fluoresceína sin alteraciones.

(0,21MB).

En la SD-OCT encontramos alteración en las capas más internas de la retina a nivel de la línea IS/OS (zona de unión de los segmentos interno y externo de los fotorreceptores) consistente en hiperreflectividad subfoveal, con imagen de doble línea paralela al epitelio pigmentario retiniana. En el campo visual, el defecto observado fue variable en función del grado de afectación, encontrando en la zona central del campo visual una disminución de la sensibilidad en la curva de Bebie y un aumento de defecto medio y varianza perdida. En la ERG se observó una respuesta eléctrica de la retina de baja amplitud bilateralmente.

No se encontró asociación estadísticamente significativa entre toxicidad retiniana y tipo de antipalúdico. Sin embargo, al analizar por separado a los 7 pacientes en tratamiento con CQ se observó que el 42,9% de ellos presentaban una SD-OCT alterada, con una p = 0,06.

Encontramos una relación positiva entre toxicidad retiniana e hipertensión arterial (p < 0,05). No existió asociación entre afectación retiniana y el uso de corticoides, diabetes mellitus, edad y sexo del paciente, enfermedad reumática de base, duración y dosis diaria o acumulada del tratamiento con antipalúdicos.

Nuestro estudio mostró una frecuencia de toxicidad retiniana en pacientes en tratamiento con antipalúdicos del 13,1%, con una mayor tendencia en pacientes en tratamiento con CQ. Esta frecuencia fue superior a la encontrada en la mayoría de estudios previos1,3,4 a excepción del estudio de Kobak et al.5. Esto puede deberse tanto a la ausencia de evaluación estandarizada para detectar toxicidad retiniana, a diferencia de nuestro estudio donde se siguió de manera protocolizada las recomendaciones de la Academia Americana de Oftalmología respecto al cribado de los pacientes en tratamiento con antipalúdicos, como a la utilización de nuevos métodos diagnósticos de gran precisión (SD-OCT, ERG), que permiten una detección precoz. Así, se realizaron a todos los pacientes fondo de ojo y SD-OCT, lo que ha podido permitir identificar a un mayor número de pacientes con afectación retiniana. Por otra parte, Kobak et al. reconocen que su población de estudio pudiera presentar una mayor gravedad al proceder de un entorno de investigación clínica, lo que explicaría que la frecuencia de retinopatía sea mayor.

Comparando a los pacientes en función del antipalúdico, se observó que los pacientes en tratamiento con CQ tenían tendencia a presentar un mayor riesgo de toxicidad retiniana, y si el grupo de estudio hubiera sido más amplio es probable que la diferencia hubiera alcanzado la significación.

Entre los factores asociados a toxicidad retiniana por antipalúdicos los más importantes son la duración del tratamiento y dosis diaria, aunque encontramos resultados contradictorios en los diferentes estudios. En nuestro estudio solo encontramos una asociación positiva entre toxicidad retiniana e hipertensión arterial. La inducción de estrés oxidativo y disfunción endotelial cuando existe hipertensión arterial6 podría explicar este hallazgo, pues se ha demostrado que ambos procesos actúan como promotores del daño vascular progresivo y de las complicaciones ateroescleróticas y trombóticas en las paredes vasculares.

En cuanto a las implicaciones clínicas de nuestros hallazgos, a todos los pacientes en los que se detectó toxicidad retiniana se les retiró el tratamiento con antipalúdicos, cambiando este por otro fármaco inmunosupresor según la enfermedad de base. En los 3 casos en los que se detectaron de manera precoz toxicidad retiniana mediante la SD-OCT, sin maculopatía típica en ojo de buey, no se encontraron alteraciones significativas de la agudeza visual que pudieran influir en la calidad de vida de los pacientes.

Nuestro estudio no está exento de limitaciones. En primer lugar, el diseño retrospectivo. Y, en segundo lugar, el tamaño muestral, que pudo condicionar la falta de identificación de factores de riesgo asociados a toxicidad retiniana secundaria a antipalúdicos.

Sin embargo, la evaluación oftalmológica protocolizada lo distingue de los estudios previos. Además, en 3 de los 5 pacientes con toxicidad retiniana la SD-OCT resultó crucial, ya que oftalmológicamente no presentaban alteraciones significativas. Por tanto, alteraciones iniciales en las capas externas de la retina ayudan a la detección precoz de toxicidad retiniana, siendo especialmente útil ya que la SD-OCT está disponible en la mayoría de los hospitales y es altamente sensible y fácil de realizar en la práctica clínica. En pacientes con SD-OCT alterada, el campo visual y la ERG ayudaron a confirmar la toxicidad en estadio precoz.

En resumen, la frecuencia de toxicidad retiniana por antipalúdicos en nuestro estudio fue alta, con tendencia a un riesgo mayor en pacientes en tratamiento con CQ. Encontramos como factor de riesgo asociado la hipertensión arterial, aunque este hallazgo debe confirmarse en posteriores estudios. Consideramos que es fundamental el cribado estandarizado de los pacientes en tratamiento con antipalúdicos para la detección precoz de toxicidad retiniana, aunque se precisa realizar estudios prospectivos de mayor tamaño muestral con las nuevas técnicas oftalmológicas disponibles para confirmar los resultados obtenidos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.