Más de la mitad de los pacientes con artritis psoriásica (APs) presenta al menos una comorbilidad asociada, con su consecuente impacto negativo sobre la enfermedad y la calidad de vida1,2. El reconocimiento y tratamiento de las comorbilidades es fundamental para tratar de forma segura y efectiva a los pacientes con APs, ya que estas comorbilidades a menudo tienen implicaciones no solo en la función y la calidad de vida, sino también en las decisiones terapéuticas3–6. La asociación de comorbilidades dificulta en muchas ocasiones el tratamiento de la enfermedad de base y condiciona una menor supervivencia1,7,8.

Entre estas comorbilidades, en la APs destacan la obesidad y el síndrome metabólico y sus complicaciones; esto es, diabetes, hígado graso, hipertensión y eventos cardiovasculares9,10. La asociación entre obesidad e inflamación está bien estudiada y se debe a que el tejido adiposo produce factores proinflamatorios, las adipocinas, que podrían influir en el desarrollo y la gravedad de la enfermedad inflamatoria11,12. Según Bhole et al. los porcentajes de obesidad en pacientes con APs (n=644), psoriasis (n=448), artritis reumatoide (n=350) y la población general, son del 37, 29, 27 y 18% respectivamente13. Por otro lado, el tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (TNFα) se ha asociado con un aumento de peso, tanto en pacientes con psoriasis como en APs14, lo que debe ser tenido en cuenta en el seguimiento de estos pacientes.

En una revisión previa habíamos descrito que la obesidad y el síndrome metabólico podrían tener un efecto negativo sobre la actividad de la APs, tanto en términos de ausencia de remisión como de imposibilidad de lograr una actividad mínima o supervivencia del fármaco15. También identificamos un estudio, realizado por Schmajuk et al.16, que intentaba responder a la pregunta de si la obesidad se asociaba a mayor toxicidad hepática por metotrexato. Sin embargo, esta revisión previa se basaba solo en 7 estudios muy heterogéneos, sobre todo en la medida de la respuesta, y dejaba pendiente de confirmar si la obesidad se asocia a otros tipos de toxicidad. Desde esa revisión hasta ahora, se han publicado varios estudios que podrían ayudar a entender mejor este problema. De este modo, el objetivo de esta revisión sistemática es actualizar la revisión realizada 2015 y estudiar la asociación entre obesidad y toxicidad o fallo de respuesta en pacientes con APs.

Se replicó la estrategia de búsqueda de la revisión previa en las bases de datos Medline (vía PubMed) y Embase hasta mayo de 2018, con una ampliación posterior de la búsqueda para añadir nuevos términos. Para la construcción de la pregunta se siguió la estrategia PICO (P: artritis psoriásica y obesidad; I: fármacos con indicación aprobada en el momento actual para APs; O: toxicidad específica o general, supervivencia del fármaco, remisión u otros criterios de respuesta indicados en cada estudio de manera específica). Las estrategias de búsqueda utilizadas se encuentran disponibles como material adicional (tabla suplementaria-estrategias).

Se establecieron los siguientes criterios de selección de los estudios: 1) todos los pacientes debían tener APs o existir un análisis diferenciado de pacientes con APs; 2) el efecto del factor obesidad, o en su defecto, del índice de masa corporal (IMC), se debía haber estudiado como factor predictor principal o secundario; 3) el desenlace (variable principal) debería ser toxicidad, sea esta específica o en general: hepatotoxicidad (aumento enzimas, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma por hígado graso no alcohólico debido a síndrome metabólico), resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión arterial, hiperuricemia, o respuesta al tratamiento, en términos de algún desenlace validado en APs (supervivencia o retención del fármaco, remisión, minimal disease activity (mínima actividad de la enfermedad, MAE), criterios de respuesta, disminución en escalas o función); y 4) el estudio debía ser un ensayo clínico, un estudio longitudinal prospectivo o retrospectivo o un caso-control, pero no se aceptaban series de casos o estudios transversales. Se excluyeron estudios en los que solo se midiera la respuesta en piel.

Todas las citas resultantes de las búsquedas se introdujeron en el programa EndNote® para facilitar su gestión. Una revisora (TO) realizó el cribado por título y abstract y mantuvo para revisión detallada todos aquellos que ofrecían dudas de si cumplían o no criterios de selección. En caso de duda consultó con los otros revisores.

De los artículos revisados en detalle, se recogieron todos los datos de la descripción de la muestra y el objetivo del estudio, el diseño y duración del seguimiento, los fármacos empleados, la definición de obesidad y las variables utilizadas y su medida. De los estudios excluidos tras revisión detallada se recogió el motivo de exclusión.

Para la evaluación de los riesgos de sesgos de los estudios se utilizó la escala sugerida por Cochrane para los ensayos clínicos17 y la escala de Newcastle-Ottawa para los estudios observacionales18.

Se realizó un análisis cualitativo de la información recogida por tipo de estudio y población estudiada, por calidad y por resultados específicos. Se llevó a cabo además un metaanálisis con modelos de efectos aleatorios. Dada la heterogeneidad de las medidas de eficacia presentadas, se extrajeron resultados como valores absolutos y se calculó en odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC). La heterogeneidad de calculó mediante la prueba estadística de I2. Para poder explicar la heterogeneidad, se realizaron análisis de sensibilidad cuando fue necesario.

La estrategia de búsqueda identificó 1.894 títulos (fig. 1). La mayoría de los artículos se descartaron por título y abstract, quedando finalmente 70 para su lectura completa. Tras la lectura en detalle se añadieron 2 estudios más de forma manual (uno incluido en una de las revisiones sistemáticas obtenida por la estrategia19 y otro por conocimiento de uno de los autores20). Finalmente se incluyeron 22 estudios, de los que 21 se describen en la tabla de evidencia (tabla 1) y la tabla de resultados (tabla 2). Una de las referencias arrojadas por la búsqueda fue un abstract21, que se sustituyó por otra referencia indexada que no había entrado en la búsqueda inicial22. Se ha excluido de la descripción el único estudio encontrado que evaluaba la toxicidad, puesto que ya había sido incluido en la revisión previa15,16. Además, uno de los artículos previamente incluidos en la revisión del 2016, el de Cassano et al.23, se descartó en esta actualización por no medir el desenlace en términos de actividad de la APs, tan solo de la psoriasis. Los estudios excluidos y sus motivos de exclusión están disponibles en una tabla en el material adicional (tabla suplementaria-excluidos).

Figura 1.

Flujo de la búsqueda y selección de artículos.

APs: artritis psoriásica; RS: revisión sistemática.

(0,2MB).

Metaanálisis

No se pudieron combinar los resultados de todos los artículos incluidos por la variabilidad en la intervención y en las medidas de resultados. Las medidas de eficacia que se pudieron metaanalizar fueron la respuesta ACR20 y la retención del tratamiento.

ACR20

Para esta estimación agregada, se incluyeron los estudios de Kavanaugh et al.20 (ustekinumab en dosis de 45 y 90mg), Ritchlin et al.26 (ustekinumab en dosis de 45 y 90mg), Schett et al.27 (apremilast en dosis de 20 y 30mg) y McInnes et al.24 (abatacept 125mg). Se utilizó el peso de los pacientes como medida de obesidad, estableciendo 2 grupos: <100kg y ≥100kg. El resultado de no respuesta fue de OR=0,95 (IC 95% 0,74-1,20), con una heterogeneidad del 55,5% (fig. 2). Eliminando del análisis el trabajo de Schett et al. (ya que era el trabajo que tenía una mayor variabilidad, probablemente por tratarse de un abstract de datos agregados de 3 ensayos clínicos distintos), el resultado fue de OR=1,42 (1-2,08), con una I2 del 6,2%.

Figura 2.

Análisis combinado donde la medida de resultado es la diferencia de probabilidad que existe de alcanzar el índice de actividad ACR20, entre pacientes que tienen un peso menor o mayor de 100kg.

(0,19MB).

Riesgo de interrupción del tratamiento

Para este análisis, solo se pudieron utilizar los trabajos de Greenberg et al.42, Højgaard et al.37 y Chiricozzi et al.33, con una OR agregada de 1,53 (IC 95%: 1,28-1,82; I2=67,9%) (fig. 3). En este caso, el estudio de Chiricozzi et al. era el que estaba provocando una mayor heterogeneidad (creemos que debido a varios factores, entre ellos, el que se trate de un trabajo prospectivo). Al retirar del análisis este trabajo, obtenemos una mayor homogeneidad, con una OR de 1,60 (IC 95%: 1,34-1,92; I2=0%).

Figura 3.

Análisis combinado donde la medida de resultado es el riesgo del tiempo a la suspensión del fármaco entre pacientes obesos y no obesos.

(0,11MB).

A pesar de que la heterogeneidad de los trabajos obtenidos en esta revisión sistemática es alta, lo que dificulta su análisis en conjunto, sí parece existir una relación entre el riesgo de fracaso al tratamiento y la obesidad en pacientes con APs. Esto es así, sobre todo, con los anti-TNF, y a las dosis habitualmente indicadas por ficha técnica para el tratamiento de la APs (que han sido los más estudiados), resultando muy difícil extrapolar resultados a otras dianas moleculares, aunque parece que el efecto del ustekinumab20,26 y el abatacept24, a la dosis indicada habitualmente por ficha técnica, podría no modificarse con relación al peso. Según los resultados obtenidos, la relación entre el fármaco y la obesidad parece independiente tanto de la vía de administración como de la pauta seguida. Los resultados del metaanálisis indican que no existen diferencias para establecer asociación entre alcanzar la respuesta ACR20 con ustekinumab o abatacept y pesar más de 100kg o menos. En este punto es importante destacar que en la ficha técnica del ustekinumab se establece que los pacientes con un peso>de 100kg pueden utilizar una dosis de 90mg43 (avalado por estudios de farmacocinética44). En la ficha técnica del golimumab45 también se advierte que en pacientes de más de 100kg, se puede plantear un aumento de dosis, de no conseguir los resultados esperados (no existen datos definitivos que apoyen esta afirmación).

Estos hallazgos señalan el impacto negativo de la obesidad en la respuesta al tratamiento de los pacientes con APs, situando la obesidad como factor pronóstico negativo, que puede inducir un efecto «modificador» del tratamiento que debería tenerse en cuenta tanto en la práctica clínica (y la prescripción del tratamiento) como en el diseño de los estudios.

La obesidad es un estado de inflamación crónica de bajo grado a través del aumento sistémico y paracrino en los niveles de citocinas, quimiocinas y adipocinas46. Además de tener un impacto directo sobre la inflamación, la obesidad también puede modificar la farmacocinética de los fármacos anti-TNF y otros agentes biológicos. Los estudios farmacocinéticos realizados en los anti-TNF han identificado la obesidad como un factor de riesgo asociado a un aumento del aclaramiento del fármaco, lo que se traduce en una semivida más corta y en concentraciones más bajas de fármaco en suero47–49. Recientemente se han conocido los resultados de un trabajo observacional prospectivo50 en pacientes con espondiloartritis axial, en el que la respuesta a fármacos anti-TNF (considerando respuesta un cambio en el BASDAI≥2), estaría modificada en función de la obesidad y el uso de FAME. Este dato puede ser en la práctica clínica muy relevante a la hora de considerar el sobrepeso en las espondiloartritis como una comorbilidad asociada relevante.

Solo un trabajó16 analizó la relación entre tratamiento, efectos adversos y su relación con la obesidad. Schmajuk et al.16 encontraron que los pacientes obesos en tratamiento con metotrexato tenían un riesgo mayor de elevación de transaminasas, en probable relación con un hígado graso de base. Es importante destacar la falta de trabajos que evalúen el efecto de la obesidad en la toxicidad farmacológica en los pacientes con APs, lo que pone de relevancia la necesidad de profundizar en esta relación y sus posibles consecuencias. Esto es de especial interés, dada la elevada prevalencia de obesidad y la relación de esta con el hígado graso, que repercute en el metabolismo de los fármacos entre los pacientes con APs13.

En los estudios que analizaron la supervivencia del fármaco, se encontró que la retirada del fármaco se realizaba generalmente por la ineficacia33,36,37,40, más que por la aparición de efectos adversos, lo que refuerza la idea de que los paciente con obesidad tienen un alto riesgo de fracaso al tratamiento. Esto se ve reforzado por los resultados del metaanálisis, donde los pacientes con obesidad tenían hasta 2 veces más de riesgo de retirada del tratamiento.

Otros estudios que analizan el efecto de la pérdida de peso sobre el tratamiento (y no directamente el efecto de la obesidad o del IMC sobre el tratamiento, que es el objeto de este trabajo), arrojan la idea de que una pérdida de peso puede ayudar a conseguir la MAE51,52 y descensos en la actividad, evaluados por DAS2853. Esto apoya la idea de que la obesidad en la APs es un factor de mal pronóstico y que tiene un papel importante sobre la eficacia de los distintos tratamientos.

Es imprescindible realizar más investigaciones para determinar el efecto del peso sobre el HAQ, dada la escasez de datos encontrados sobre la relación entre obesidad, respuesta al tratamiento y su efecto sobre la capacidad funcional.

Del mismo modo, el trabajo intenta evaluar la influencia del sobrepeso en la eficacia y supervivencia de las diferentes moléculas en el tratamiento de al APs; en ningún caso se plantea evaluar la eficacia de estas moléculas en el tratamiento de la enfermedad ni comparar los distintos tratamiento entre ellos (a falta de estudios head to head, no parece haber diferencias de eficacia entre ellas, aunque abatacept54 y apremilast20,55, parecen numéricamente inferiores).

Este trabajo no está exento de limitaciones. Por una parte se ha centrado en la perspectiva articular, sin considerar la parte cutánea, donde por otra parte ya se encontró la relación del sobrepeso con la gravedad de la enfermedad56. Existe una base fisiopatológica que asocia menores niveles de anti-TNF en los pacientes con sobrepeso, lo que podría explicar la menor supervivencia del fármaco en el tiempo, al menos a la dosis habitualmente administrada. Sin embargo, no se puede descartar que este efecto pudiera ser dosis dependiente. Otra limitación de este trabajo es el hecho de que se hayan incluido estudios con distintos diseños, lo que dificulta la comparación de la información. También se debe tener en cuenta que se ha intentado utilizar el IMC para medida de obesidad, sin embargo, eso no siempre ha sido posible, por lo que en algunas ocasiones se ha empleado como punto de corte un peso>100kg.

Además los datos encontrados no valoran la obtención de la respuesta ACR50, que sería un índice clínicamente significativo, encontrando cambios en la respuesta ACR20, que pueden no reflejar cambios relevantes en los pacientes.

A la luz de estos resultados, es necesario estudiar mejor el papel de la obesidad en la APs realizando más estudios y de mejor calidad, pero convendría tener en cuenta a la hora de prescribir un tratamiento que la obesidad puede precisar de una intervención terapéutica específica, no solo mediante el ajuste de la dosificación de la terapia biológica, sino también tratando directamente la obesidad en estos pacientes, idealmente desde un abordaje multidisciplinar.

MK Media, S.L. facilitó económicamente la realización de esta revisión. Ningún laboratorio farmacéutico ha intervenido en el diseño o interpretación del estudio.

T.O. no recibe honorarios de ninguna compañía farmacéutica que pudiera beneficiarse de los resultados de esta revisión; no obstante, trabaja para InMusc, que realiza servicios de consultoría metodológica para, entre otros clientes, compañías farmacéuticas, incluidas Abbvie, BMS, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis y UCB Pharma; J.G. ha recibido becas para asistir a congresos y actividades formativas, ha obtenido honorarios por consultorías científicas y ha recibido honorarios por conferencias y por participación en programas educativos de las siguientes empresas: Roche, MSD, Pfizer, AbbVie, Janssen Cilag, UCB Pharma, Novartis y Celgene; E.G. refiere haber recibido becas para asistir a congresos y actividades formativas, y honorarios por ponencias y programas educativos de Lilly, AbbVie, UCB Pharma, Roche, MSD, Pfizer, Novartis, Celgene y Janssen.