En 2020, la SER y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) publicaron recomendaciones conjuntas sobre el manejo de la enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a la artritis reumatoide (EPID-AR). Desde entonces ha surgido nueva evidencia que justifica una actualización centrada en su tratamiento.
MétodosSe realizó una revisión sistemática de la literatura entre octubre de 2020 y octubre de 2025.
ResultadosLos inhibidores de IL-6 y de JAK (JAKi) muestran eficacia comparable a rituximab (RTX) y abatacept (ABA) en el control articular, la estabilización funcional, la progresión radiológica y la mortalidad asociada a la EPID, sin aumento significativo de eventos respiratorios graves. No se ha demostrado que ABA reduzca el riesgo de infecciones graves u oportunistas, por lo que las cuatro opciones pueden emplearse indistintamente en pacientes con EPID-AR que requieran intensificar el tratamiento. En casos con fenotipo fibrótico progresivo e intolerancia a nintedanib puede considerarse pirfenidona.
ConclusionesLa evidencia reciente amplía las opciones terapéuticas disponibles para la EPID-AR.
In 2020, the Spanish Society of Rheumatology (SER) and the Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery (SEPAR) published joint recommendations on the management of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD). Since then, new evidence has emerged supporting an update focused on treatment.
MethodsA systematic literature review was conducted covering the period from October 2020 to October 2025.
ResultsIL-6 and JAK inhibitors (JAKi) show efficacy comparable to rituximab (RTX) and abatacept (ABA) in controlling joint disease, preserving pulmonary function, limiting radiological progression, and reducing RA-ILD-related mortality, without a significant increase in serious respiratory events. ABA has not demonstrated a lower risk of severe or opportunistic infections; therefore, these four options (ABA, RTX, anti-IL6, and JAKi) may be used interchangeably in RA-ILD patients requiring treatment intensification. In those with a progressive fibrosing phenotype and intolerance to nintedanib, pirfenidone may be considered.
ConclusionsRecent evidence has expanded the therapeutic options available for RA-ILD.
La enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a la artritis reumatoide (EPID-AR) es una manifestación extraarticular grave que se asocia a un aumento de la morbilidad, la mortalidad y los costes sanitarios1-4. Su abordaje clínico sigue siendo un reto, dado que existen muy pocos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que hayan evaluado específicamente la eficacia de los tratamientos disponibles.
Con el objetivo de facilitar la toma de decisiones en la práctica clínica, en 2020 la Sociedad Española de Reumatología (SER) y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) elaboraron las primeras recomendaciones para el manejo de la EPID-AR, basadas en la evidencia científica disponible hasta octubre de 20205,6. Se formularon 18 recomendaciones, 12 de ellas centradas en el tratamiento de esta complicación.
En el marco del proceso de actualización de la Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis Reumatoide (GUIPCAR)7, promovido por la SER, se ha realizado una revisión sistemática de la literatura que recoge los avances científicos publicados desde la versión previa de 2019.
El presente artículo tiene como objetivo sintetizar de forma específica la nueva evidencia científica sobre el tratamiento de la EPID-AR publicada tras las recomendaciones SER-SEPAR, con el fin de alinearlas con los datos más recientes. Como consecuencia, se han modificado tres recomendaciones y se ha matizado una cuarta, manteniéndose vigentes y sin revisión los restantes apartados de las recomendaciones originales.
MétodosPregunta de investigación y estrategia de búsquedaDurante la elaboración de GUIPCAR 2025 se actualizó la pregunta del documento de recomendaciones SER-SEPAR5,6 referida a qué fármacos han demostrado ser eficaces, efectivos y seguros para tratar la EPID-AR, para integrar la evidencia reciente.
Se realizó una búsqueda de la literatura científica publicada entre octubre de 2020 (fecha de elaboración de las recomendaciones SER-SEPAR) y junio de 2024, incluyéndose además estudios relevantes publicados posteriormente, hasta octubre de 2025. Para ello, se utilizaron las bases de datos PubMed (Medline), Embase y Cochrane Library (Wiley Online). El proceso se complementó con una búsqueda manual en las referencias de los estudios identificados y en la bibliografía aportada por expertos. No hubo restricción de idioma, aunque se priorizaron los artículos en inglés o en español. Se incluyeron estudios observacionales, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis, sin exigencia de un tiempo mínimo de seguimiento ni de un tamaño muestral mínimo.
La pregunta se formuló en formato PICO: población, intervención, comparador y desenlace. Los estudios incluidos debían cumplir los siguientes criterios:
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Población. Pacientes adultos (≥18 años) con diagnóstico de EPID-AR (criterios ACR/EULAR 2010).
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Intervención.
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Tratamiento con fármacos biológicos modificadores de la enfermedad (FAMEb).
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Tratamiento con inhibidores de JAK (JAKi).
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Tratamiento con antifibróticos: pirfenidona y nintedanib.
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Tratamiento con FAME sintéticos clásicos (FAMEsc) o inmunosupresores: micofenolato, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, ciclofosfamida, leflunomida y metotrexato.
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Tratamiento con glucocorticoides (GC): prednisona o metilprednisolona.
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Comparador. Tratamiento con cualquiera de los fármacos incluidos en la intervención o placebo.
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Medidas de desenlace.
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Supervivencia/mortalidad.
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Empeoramiento en las pruebas funcionales respiratorias (PFR) o en el test de la marcha de 6minutos, progresión de las lesiones radiológicas en la tomografía computarizada (TC) pulmonar, empeoramiento del índice GAP.
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Mejoría de la actividad, impacto, capacidad funcional y calidad de vida, evaluadas mediante resultados comunicados por los pacientes (PROs): SF-36, HAQ-DI y Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ-I).
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Se evaluó la calidad de las revisiones sistemáticas con la herramienta AMSTAR-2 (A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2) y el riesgo de sesgo de los estudios observacionales con el instrumento ROBINS-E (Risk of Bias in Non-Randomized Studies).
Evaluación de la calidad de la evidenciaLa calidad de la evidencia se evaluó según la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)8. La evidencia se clasificó en cuatro niveles (alta, moderada, baja o muy baja) en función de su capacidad para modificar la estimación del efecto.
Formulación de recomendacionesTras la revisión crítica de la evidencia, el grupo elaborador procedió a formular recomendaciones específicas basadas en dicha evidencia. La graduación de su fuerza y dirección de las recomendaciones se realizó también con el sistema GRADE. En ausencia de evidencia formal, algunas recomendaciones se enunciaron como buenas prácticas clínicas (BPC) por consenso profesional.
ResultadosNuevos datos sobre la eficacia y seguridad de los FAMEbInhibidores de la interleucina-6 (IL-6)Actualmente se dispone de tres estudios observacionales que evalúan la seguridad y la eficacia de las terapias anti-IL-6 en pacientes con EPID-AR. En un estudio multicéntrico retrospectivo, Manfredi et al.9 analizaron 28 pacientes tratados con tocilizumab (TCZ) con un seguimiento medio de 30meses. La capacidad vital forzada (CVF) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) se mantuvieron estables en el 56%, mejoraron en el 20% y empeoraron en el 24% de los casos, mientras que la tomografía computarizada (TC) pulmonar mostró estabilidad radiológica en el 89% de los pacientes.
En otro estudio japonés10 de 55 pacientes, el tratamiento con TCZ se asoció a una mejoría significativa de los niveles de metaloproteinasa de matriz-3 (MMP-3, biomarcador de actividad sinovial) y de Krebs von den Lungen-6 (KL-6, biomarcador de daño pulmonar). Al año, MMP-3 continuó disminuyendo, mientras que KL-6 no mostró cambios adicionales. La mortalidad acumulada fue del 2% al año, del 16,7% a los 2años y del 32,4% a los 3años, atribuida en todos los casos a exacerbaciones agudas. Estos hallazgos sugieren un beneficio inicial sobre la actividad articular y pulmonar, pero sin un claro efecto modificador de la progresión de la EPID.
Por último, un estudio retrospectivo de la cohorte japonesa KEIO-RA evaluó sarilumab en 21 pacientes con EPID-AR durante 24 meses, evidenciando estabilidad radiológica en el 85,7% y mejoría en el 9,5%. Los niveles de KL-6 se mantuvieron estables o mejoraron en la mayoría de los pacientes (96,2%), sin que se registraran eventos adversos graves11.
Para finalizar este apartado, se ha publicado recientemente un estudio observacional de práctica clínica real con emparejamiento por propensión (1.194 pacientes por grupo) y seguimiento de 5años, en el que se compararon TCZ y rituximab (RTX), sin observarse diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa (HR: 1,073). Los desenlaces secundarios, incluida la hospitalización y la ventilación mecánica, fueron comparables12.
Inhibidores de JAKTres estudios han evaluado el riesgo de EPID incidente en pacientes con AR tratados con JAKi. Dos de ellos corresponden a análisis post hoc basados en datos agrupados de ECA (fases1, 2 y 3) y de estudios de extensión a largo plazo de tofacitinib (TOFA)13 y baricitinib (BARI)14. Las tasas de incidencia notificadas fueron de 0,18 y 0,17 por 100 pacientes-año, respectivamente. Estas cifras no superan la incidencia estimada en la población general con AR, que oscila entre 1,05 y 4,1 casos de EPID por 1.000 pacientes-año15,16.
La evidencia más robusta sobre un posible efecto beneficioso de los JAKi en la EPID-AR procede de un estudio de cohorte retrospectivo estadounidense que incluyó a más de 28.000 pacientes con AR17. Entre los distintos tratamientos, TOFA presentó la menor incidencia de EPID (1,47 por 1.000 personas-año), con una reducción del 69% del riesgo en comparación con los pacientes tratados con adalimumab (hazard ratio ajustado 0,31).
Además, se han publicado nueve estudios observacionales18-26 y un metaanálisis27. Este último incluyó diez estudios13,14,17-24, en los que la mayoría de los pacientes fueron tratados con TOFA o BARI, aunque también se incluyeron casos tratados con upadacitinib (UPA) y filgotinib (FILGO). Los resultados sugieren que los JAKi se asocian a una mejoría modesta pero significativa de las pruebas de función pulmonar, con un aumento combinado del 2,07% en la CVF y del 3,12% en la DLCO, así como a mejoría radiológica en al menos el 11% de los casos. La proporción de empeoramiento de EPID preexistente fue del 5% y el riesgo de EPID de novo fue bajo (0,20 por 1.000 personas-año). Los efectos adversos se observaron en el 14% de los pacientes, con infecciones clínicamente relevantes entre el 4,5% y el 25%27. La eficacia y la seguridad fueron comparables a las observadas con abatacept (ABA)21-23 y RTX20.
Dos estudios posteriores no incluidos en el metaanálisis aportan información adicional. En el estudio prospectivo francés del registro MAJIK-SFR25, que incluyó 42 pacientes tratados con TOFA, BARI, UPA o FILGO, se observó estabilización de la función respiratoria, con estabilidad radiológica en el 69% y progresión en el 19%. La tasa de suspensión del tratamiento fue del 40,5%. En un estudio multicéntrico retrospectivo español, que incluyó 72 pacientes tratados con BARI y mayoritariamente refractarios a FAMEb, se observó estabilización o mejoría de la CVF en el 88%, de la DLCO en el 65% y de la TC pulmonar en el 72%, con eventos adversos graves infrecuentes (16,7%) y una tasa de retención del 67%26.
AbataceptCon posterioridad a la publicación de las guías SER-SEPAR, se han publicado tres estudios observacionales (dos de ellos multicéntricos) que respaldan la evidencia previa sobre el uso de ABA en la EPID-AR28-30. Atienza-Mateo et al.28 analizaron la efectividad del fármaco en una cohorte de 190 pacientes con EPID-AR, diferenciando entre los patrones radiológicos de neumonía intersticial usual (NIU) (n=106) y neumonía intersticial no específica (NINE) (n=84). Tras 24 meses de tratamiento, la CVF y la DLCO se mantuvieron estables en ambos grupos, con mejoría o estabilización de las lesiones en la TC pulmonar y mejoría de la disnea en más del 70% de los casos. Los resultados indican una eficacia comparable de ABA en NIU y NINE, y sugieren que su administración temprana podría frenar la progresión de la EPID-AR, independientemente del patrón radiológico.
En otro estudio prospectivo multicéntrico, Mena-Vázquez et al.29 evaluaron su seguridad y eficacia en 57 pacientes con EPID-AR tratados entre 2015 y 2021. Tras una mediana de seguimiento de 27,3meses, la enfermedad mejoró o se estabilizó en el 71,9% de los casos, mientras que el 22,8% presentó progresión y el 5,3% falleció. No se observaron descensos significativos en la CVF ni en la DLCO. La tasa de efectos adversos graves fue del 10,5%, lo que indica un perfil de seguridad favorable de ABA.
Finalmente, un estudio retrospectivo observacional japonés evaluó la eficacia terapéutica de ABA en 38 pacientes con EPID-AR mediante TC pulmonar30. Tras un año de tratamiento, se observó una reducción de las opacidades en vidrio deslustrado en pacientes con patrones NIU y no NIU (p=0,008 y p<0,002, respectivamente). Además, en el grupo con patrón NIU también disminuyó la puntuación total de fibrosis (p<0,042). La CVF se mantuvo estable.
Como evidencia adicional de su eficacia, en una revisión sistemática que incluyó nueve estudios observacionales se observó mejoría o estabilización radiológica de la EPID en el 76,6-92,7% de los casos y estabilidad de la CVF o la DLCO en más del 85%, con menores tasas de empeoramiento pulmonar en comparación con los inhibidores del TNF alfa (TNFi)31. En un análisis post hoc de seguridad de 10 ECA de fase3 se observó que el tratamiento con ABA +MTX se asocia a una tasa de EPID aproximadamente cuatro veces menor que con PBO +MTX (0,10 frente a 0,43 por 100 personas-año; IRR 4,49; IC95%: 1,23-13.42)32.
RituximabLa única novedad con RTX es la publicación de un metaanálisis realizado a partir de 15 estudios, con un total de 314 pacientes33. El análisis demostró que el 88% de los pacientes alcanzaron una estabilización o mejoría de la EPID tras un año de tratamiento. Además, RTX consiguió un aumento significativo de la CVF en un 7,5% y de la DLCO en un 6,4%.
Estudios comparativos entre FAMEbEn una revisión sistemática con metaanálisis se investigó la asociación entre distintos tratamientos y el riesgo de desarrollar EPID-AR, a partir de datos de 40 estudios (24 ECA), con un total de 486.465 pacientes con AR y 3.928 casos incidentes de EPID34. Los resultados de los ECA no mostraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de desarrollar EPID con ningún fármaco específico, incluidos metotrexato (MTX), TNFi, TCZ, TOFA (estudio Oral Surveillance) y BARI. En los estudios observacionales, el uso de MTX se asoció con un posible efecto protector, con una reducción del 51% en las probabilidades de desarrollar EPID (OR: 0,49). Asimismo, al comparar TOFA con adalimumab, se observó una disminución significativa del 64% en las probabilidades de desarrollar EPID.
Un estudio observacional basado en registros y bases administrativas de Suecia, Alemania, Estados Unidos y Canadá evaluó el riesgo de infecciones graves y oportunistas, incluida la tuberculosis, en pacientes con AR tratados con ABA, en comparación con FAMEsc u otros FAMEb/FAMEsd35. Se incluyeron 6.450 pacientes tratados con ABA, 136.636 con FAMEsc y 54.378 con otros FAMEb/FAMEsd, con un seguimiento medio de entre 2,2 y 6,2años. Tras el ajuste por variables demográficas, comorbilidades y factores de confusión, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de hospitalización por infección, con razones de tasas ajustadas de 1,2 frente a FAMEsc y de 0,9 frente a otros FAMEb/FAMEsd. Las tasas de infecciones oportunistas y de tuberculosis fueron bajas en todos los grupos, lo que sugiere que ABA presenta un perfil de seguridad similar al de otros tratamientos35.
Otra revisión sistemática con metaanálisis evaluó la eficacia de distintos FAMEb (ABA, RTX, TCZ, JAKi y TNFi), solos o en combinación con FAMEsc o inmunosupresores, en pacientes con EPID-AR36. Se incluyeron 17 estudios con 1.315 pacientes. En el análisis global no se observaron cambios significativos en la CVF ni en la DLCO, y únicamente RTX mostró una mejoría significativa de la CVF en el análisis por subgrupos. La evaluación radiológica evidenció estabilidad o mejoría en la mayoría de los pacientes, con una tasa de no progresión en TC del 79,2%. La mortalidad por progresión de la EPID fue del 4,9%, alcanzando el 16,5% en los pacientes tratados con RTX y el 6,4% en aquellos que recibieron TNFi.
Por último, un estudio observacional con emulación de ensayo clínico, basado en datos del sistema de veteranos de Estados Unidos (2006-2020), comparó FAMEb no anti-TNF y FAMEsd en pacientes con EPID-AR37. Se incluyeron pacientes que iniciaron ABA, TCZ o TOFA, emparejados mediante puntuación de propensión con RTX como comparador activo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el desenlace compuesto de mortalidad y hospitalización respiratoria a tres años (HR ajustada: 1,03 para ABA, 1,15 para TCZ y 0,89 para TOFA), lo que sugiere un perfil de riesgo comparable al de RTX.
Nuevos datos sobre la eficacia y la seguridad de los agentes antifibróticosLa experiencia publicada con agentes antifibróticos en la EPID-AR incluye dos ECA38,39, cuatro estudios observacionales40-43 y un metaanálisis que integró estos seis trabajos44.
Nintedanib está aprobado para la fibrosis pulmonar progresiva (FPP) independientemente de la enfermedad subyacente, basándose en el ensayo INBUILD, que mostró una reducción significativa del descenso anual de la CVF. En el subanálisis de 89 pacientes con EPID-AR, la eficacia fue comparable a la observada en otras enfermedades38, con un cambio medio en la CVF a 52 semanas de −82,6ml/año frente a −199,3ml/año con placebo (diferencia: 116,7ml/año; p=0,037).
La eficacia de la pirfenidona fue evaluada en el ECA TRAIL1, cuyo poder estadístico se vio limitado por la interrupción del reclutamiento debido a la pandemia por COVID-1938. Aunque no se alcanzó el objetivo primario (≥10% de disminución en la %pCVF o muerte en un año), el fármaco se asoció con una reducción significativa en la velocidad de deterioro de la CVF frente a placebo. La progresión pulmonar ocurrió en el 25% de los pacientes tratados con pirfenidona frente al 32% en el grupo placebo (p=0,35). En un análisis post hoc, el beneficio fue más evidente en pacientes con patrón NIU, alcanzando la significación estadística. En consecuencia, las guías 2023 del ACR y CHEST recomiendan condicionalmente la pirfenidona como segunda opción en la EPID-AR fibrosante progresiva45.
El metaanálisis43 incluyó a 270 pacientes (148 con nintedanib y 122 con pirfenidona), mayoritariamente (70%) con un patrón de NIU. Los antifibróticos demostraron estabilización del %pCVF, con evidencia menos sólida para la %pDLCO. El análisis combinado mostró un descenso medio de la CVF de −68,97ml/año (IC95%: −104,85 a −32,49; p<0,001) y una diferencia media del 1,15% (p=0,33; tras excluir estudios influyentes: −0,28; p=0,54). La diferencia media en la %pDLCO fue de −1,76% (p=0,36; tras excluir estudios influyentes: −3,78; p<0.001). Los cambios en función pulmonar fueron comparables entre ambos fármacos. La mortalidad osciló entre el 15% y el 35% y la tasa de trasplante pulmonar fue del 4-5%. El tratamiento se asoció con una tasa global de efectos adversos (EA) del 73%, siendo los síntomas gastrointestinales y la hepatotoxicidad los más frecuentes. Casi una cuarta parte interrumpió el tratamiento por EA (24%).
Finalmente, dos estudios sugieren que el cambio a pirfenidona puede ser una alternativa en pacientes con intolerancia a nintedanib, aunque la evidencia se limita a 19 casos, de los cuales 13 (68,4%) continuaron el tratamiento con éxito40,43.
Nuevos datos sobre la eficacia y la seguridad de los FAMEscSolo se ha publicado un nuevo estudio que ha evaluado la eficacia de los FAMEsc e inmunosupresores en el tratamiento de la EPID-AR. Este estudio multicéntrico, basado en la cohorte coreana de EPID-AR (Korean RA-ILD cohort), analizó la relación entre el uso de MTX, leflunomida (LEF) y tacrolimus con la progresión de la enfermedad46. Se incluyeron prospectivamente 143 pacientes entre 2015 y 2018, con un seguimiento de 3años. La progresión de la EPID se definió como una reducción ≥10% en la CVF, una disminución ≥15% en la DLCO o la muerte por insuficiencia respiratoria. Durante un seguimiento medio de 33meses, 64 pacientes presentaron progresión de la EPID. Ni el MTX (HR ajustado [aHR]: 1,06), ni la LEF (aHR: 1,75), ni el tacrolimus (aHR: 0,94) se asociaron con un mayor riesgo de progresión de la EPID. Sin embargo, en los pacientes con función pulmonar muy deteriorada, la LEF sí se asoció con un mayor riesgo de progresión (aHR: 8,42).
DiscusiónAunque el pronóstico de la EPID-AR ha mejorado en los últimos años47, estos pacientes siguen presentando un riesgo de mortalidad entre 3 y 10 veces superior al de los pacientes sin afectación pulmonar48-50, con una supervivencia media tras el diagnóstico de 2,6 a 8,1 años51, lo que subraya la necesidad de ampliar las opciones terapéuticas.
Al interpretar la evidencia publicada, debe tenerse en cuenta que la evolución clínica de la EPID-AR es muy heterogénea. En aproximadamente el 45% de los pacientes la enfermedad se mantiene estable o progresa lentamente, mientras que en el 55% restante la función pulmonar se deteriora de forma más o menos rápida. Puesto que en la mayoría de los estudios no se dispone de información sobre la evolución de las PFR previas al inicio del tratamiento, no es posible asegurar que todos los casos incluidos presentaban una EPID progresiva. Además, no todos los pacientes cuentan con PFR o TC pulmonar de control tras el inicio del tratamiento que permitan demostrar de manera consistente la mejoría o la estabilización de la EPID. En consecuencia, la evaluación de la eficacia de los tratamientos en la evolución de la EPID sigue siendo incierta y poco concluyente, por lo que las recomendaciones se basan principalmente en su perfil de seguridad en esta complicación.
En documentos previos se estableció una jerarquización del uso de FAMEb en la EPID-AR, priorizando RTX y ABA por disponer de mayor evidencia publicada6. Sin embargo, la evidencia más reciente indica que ABA, RTX, los inhibidores de IL-6 y los JAKi presentan una eficacia comparable en el control de la actividad articular, la estabilización de la función pulmonar, la progresión radiológica en la TC y la mortalidad asociada a la EPID, sin un aumento significativo de eventos respiratorios graves. Además, no se ha demostrado que ABA conlleve un menor riesgo de infecciones graves u oportunistas35. Por ello, el GE considera que estas cuatro opciones pueden emplearse de forma indistinta en pacientes con EPID-AR que requieran intensificación terapéutica, sin que exista justificación para priorizar unas frente a otras. Dado que el desarrollo de EPID en la AR se ha asociado a una actividad inflamatoria moderada o alta sostenida52,53, la estrategia terapéutica debe orientarse a alcanzar y mantener de forma continuada la remisión de la enfermedad mediante el fármaco más adecuado a las características individuales del paciente, ya que un control óptimo de la actividad reduce el riesgo de aparición de EPID y se asocia a una mejor evolución una vez establecida.
En cuanto a la seguridad de los TNFi, esta sigue siendo un aspecto controvertido en la EPID-AR. Algunos estudios, como el análisis retrospectivo de la cohorte de veteranos de Estados Unidos con un seguimiento de hasta 3años, no han mostrado diferencias significativas en las hospitalizaciones por causa respiratoria ni en la mortalidad global o respiratoria al compararlos con otros FAMEb54. Sin embargo, otros trabajos, como el realizado en población asiática a partir de la base de datos TriNetX, han identificado un mayor riesgo de mortalidad y de necesidad de ventilación mecánica en pacientes tratados con TNFi frente a ABA55. Además, se han descrito casos de desarrollo o exacerbación de EPID en pacientes en tratamiento con TNFi en monoterapia o en pacientes que recibían tratamiento por colitis ulcerosa o espondiloartritis6. Por ello, el GE, basándose en su experiencia, recomienda minimizar riesgos y priorizar otras opciones terapéuticas en pacientes con EPID-AR candidatos a iniciar un biológico. No obstante, en pacientes en tratamiento con TNFi y enfermedad pulmonar estable, no existe evidencia concluyente que justifique su retirada sistemática.
Para el tratamiento de la EPID-AR, en las guías de 2023 ACR/CHEST45 se recomienda de forma condicional micofenolato (MMF), azatioprina (AZA) y RTX como tratamiento de primera línea, además de GC en pautas de corta duración, mientras que la ciclofosfamida (CF) se considera únicamente en casos seleccionados. En caso de progresión de la EPID-AR tras la primera línea, como tratamiento inmunosupresor además de MMF, CF o RTX, se recomienda de forma condicional el uso de TCZ. Se desaconseja el tratamiento prolongado con GC (>6meses) y no se contempla la utilización de ABA ni de JAKi.
En las recomendaciones de 2025 de la European Respiratory Society (ERS) y la European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), los fármacos inmunosupresores con recomendación condicional de uso son ABA, RTX y JAKi, mientras que MMF, AZA, TCZ y los GC se mencionan únicamente por su empleo en la práctica clínica habitual56.
Cabe destacar que no existen ECA en la EPID-AR que avalen el uso de inmunosupresores, y que la evidencia disponible es muy limitada, basada fundamentalmente en series de casos y estudios observacionales57,58. Su utilización se apoya en la extrapolación de los resultados de los ECA realizados en la EPID asociada a esclerosis sistémica, lo que implica un nivel de evidencia inferior al de los FAMEb y los FAMEsd. En caso de optar por su empleo, el inmunosupresor con un mejor perfil de seguridad parece ser el MMF. En un estudio multicéntrico del Reino Unido, que analizó la mortalidad durante 25años en una cohorte de pacientes con EPID-AR, se observó una mayor mortalidad global y respiratoria en los pacientes tratados con CF o AZA en comparación con aquellos tratados con MMF47. Por ello, las recomendaciones SER-SEPAR aconsejan priorizar el uso de MMF cuando se decida emplear inmunosupresores6. El MTX puede producir neumonitis aguda por hipersensibilidad, aunque el riesgo es muy bajo (0,25%)59. Por ello, su uso no está contraindicado en pacientes con EPID, si bien debe ajustarse a las precauciones recogidas en la versión previa de las recomendaciones, que continúan vigentes. No solo no se ha demostrado que el MTX aumenta el riesgo de desarrollar EPID en pacientes con AR, sino que además parece retrasar su aparición y mejorar su pronóstico mediante un mejor control de la actividad de la enfermedad, incluso en pacientes que han presentado exacerbaciones60-62.
En los pacientes con EPID-AR y fenotipo fibrosante progresivo (FPP), definido según los criterios ATS/ERS/JRS/ALAT 202263, la inhibición de las cascadas profibróticas es clave para frenar la progresión de la enfermedad. Nintedanib es actualmente el único tratamiento antifibrótico aprobado para esta indicación. En caso de intolerancia, la pirfenidona puede considerarse una alternativa válida40,43,44,64, aunque no cuenta con aprobación formal de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Esta opción también se contempla como segunda línea en las guías ACR/CHEST 2023 y ERS/EULAR 2025, en ambos casos con una recomendación condicional, especialmente en los patrones NIU45,56.
Dada la elevada proporción de pacientes que cumplen criterios de FPP, alrededor del 40% en los primeros 5años65,66, la identificación temprana y el inicio oportuno del tratamiento antifibrótico son clave para intentar mejorar el pronóstico al enlentecer su progresión.
En la tabla 1 se muestran las recomendaciones finales para el tratamiento de la EPID-AR que aparecerán en la nueva actualización de la GUIPCAR, y las recomendaciones SER/SEPAR 2022 que, a criterio del GE, se consideran aún vigentes tras la revisión actualizada de la literatura.
Recomendaciones para el manejo de la enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a la artritis reumatoide incluidas en la actualización de la Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis Reumatoide (GUIPCAR) y Recomendaciones SER/SEPAR 2022 que se consideran aún vigentes tras la revisión actualizada de la literatura
| Recomendación | Fuerza de la recomendación |
|---|---|
| Recomendaciones de la GUIPCAR 2025 (GRADE) | |
| • En los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad pulmonar intersticial difusa en los que se requiera intensificar el tratamiento para el control de la clínica articular, se recomienda emplear indistintamente rituximab, abatacept, un inhibidor de IL-6R o un inhibidor de JAK, al ser las opciones más seguras para la enfermedad pulmonar | Fuerte a favor |
| • En pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con un inhibidor del TNF y enfermedad pulmonar intersticial difusa estable, no hay evidencia concluyente que justifique su retirada si se ha logrado un buen control de la clínica articular, dado que no existe fundamento para contraindicar su uso de forma sistemática en estos pacientes | Buena práctica clínica |
| • En el subgrupo de pacientes con artritis reumatoide y enfermedad pulmonar intersticial difusa con un fenotipo fibrosante progresivo, se recomienda el uso de nintedanib manteniendo el tratamiento de fondo de la artritis reumatoide | Fuerte a favor |
| En caso de intolerancia a nintedanib, se aconseja ensayar pirfenidona | Débil a favor |
| Recomendaciones SER/SEPAR 2022 que siguen vigentes (SIGN) | |
| • Para el tratamiento de los pacientes con EPID-AR se recomienda un manejo terapéutico multidisciplinar | Recomendación de grado √ |
| • Si la EPID está presente en el debut de la AR, se recomienda una valoración individualizada para el uso de metotrexato dado que existe un riesgo de neumonitis aguda inducida por el fármaco, aunque sea bajo | Recomendación de grado A |
| • En estos casos, el grupo elaborador considera que la mejor estrategia para minimizar riesgos es utilizar siempre que sea posible otro FAME sintético clásico | Recomendación de grado √ |
| • En pacientes con AR, cuando la EPID se diagnostica o empeora durante el primer año del tratamiento con metotrexato, este se deberá suspender temporalmente hasta aclarar si existe o no una relación de causalidad | Recomendación de grado √ |
| • En pacientes con AR en tratamiento con metotrexato durante más de 1 año, a los que se les diagnostica una EPID, puede mantenerse el fármaco ya que no existe evidencia que justifique su retirada | Recomendación de grado D |
| • En pacientes con EPID-AR que no tengan ascendencia asiática, leflunomida puede considerarse un medicamento seguro | Recomendación de grado √ |
| • En los pacientes con EPID-AR con un patrón radiológico inflamatorio en los que se considere necesario el tratamiento con glucocorticoides, se recomienda su uso siempre a la menor dosis y durante el menor tiempo posible | Recomendación de grado √ |
| • El grupo elaborador considera que la evidencia disponible es insuficiente para emitir una recomendación concluyente sobre el uso de inmunosupresores en el tratamiento de la EPID-AR | Recomendación de grado D |
| • En el caso de decidir su uso, el grupo elaborador sugiere el empleo de micofenolato por su mejor perfil de seguridad | Recomendación de grado √ |
√: práctica recomendada basada en la experiencia clínica y el consenso del equipo redactor; EPID-AR: enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a la artritis reumatoide; FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; IL-6R: receptor de la interleucina 6; JAK: quinasas Janus; SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network criteria; TNF: factor de necrosis tumoral.
En ningún caso las recomendaciones deben entenderse como normas restrictivas de uso, sino como una ayuda a la toma de decisiones. Reconocemos que las directrices están destinadas a orientar, y que muchas de las recomendaciones del documento derivan del consenso del GE y de estudios con un bajo nivel de evidencia.
FinanciaciónEste proyecto ha sido financiado por la Sociedad Española de Reumatología (SER).
Responsabilidades éticasProtección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Contribución de los autoresTodos los autores han hecho contribuciones sustanciales en: 1)la concepción y el diseño del estudio y el análisis de los datos; 2)el borrador del artículo o la revisión crítica del contenido intelectual, y 3)la aprobación definitiva de la versión que se presenta.
Conflicto de interesesJavier Narváez ha recibido financiación de AbbVie, Astra Zeneca, Lilly, Pfizer y UCB para la asistencia a cursos/congresos; honorarios de AbbVie, Astra Zeneca, Boehringer, Bristol, Galápagos, Gebro pharma, GSK, Sanofi, Lilly, Pfizer y Fresenius en concepto de ponencias; financiación de Astra Zeneca, Boehringer y Novartis por participar en una investigación, y ayuda económica de AbbVie, Astra Zeneca, Boehringer, Galápagos, GSK, Lilly, Sanofi y Fresenius en concepto de consultoría para compañías farmacéuticas u otras tecnologías.
Petra Díaz del Campo Fontecha ha declarado ausencia de intereses.
M. Asunción Nieto Barbero ha recibido financiación de Boehringer Ingelheim para la asistencia a cursos/congresos; honorarios de BMS, Ferrer, Janssen y Roche en concepto de ponencias; financiación de Boehringer Ingelheim para programas educativos o cursos; ayuda económica de Boehringer Ingelheim y Roche como consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías, y financiación de Astra Zeneca y Boehringer Ingelheim para programas educativos o cursos para la unidad.
Virginia Villaverde ha declarado ausencia de intereses.
Gloria Candelas ha declarado ausencia de intereses.
Alejandro Balsa ha recibido financiación de AbbVie, Lilly, Pfizer y Sandoz para la asistencia a cursos/congresos; honorarios de AbbVie, Biogen, BMS, Galapagos, Lilly, Nordic, Pfizer, Sandoz, Sanofi y UCB en conceptos de ponencias; financiación de Pfizer y UCB para la realización de programas educativos o cursos; ha recibido ayuda económica de AbbVie, Novartis y UCB por participar en una investigación, y honorarios de AbbVie, Biogen, Galapagos, Lilly, Nordic, Pfizer, Sanofi, Sandoz y UCB en concepto de consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías. También ha recibido ayuda económica de UCB para la financiación de una investigación y de Novartis, Sandoz y UCB para programas educativos o cursos para la unidad.
