El manejo de la artritis reumatoide (AR) ha mejorado de forma considerable en los últimos años. Además del desarrollo de nuevos fármacos, una parte importante de esta mejoría puede deberse a un mejor manejo de los fármacos modificadores de la enfermedad clásicos (FAME), entre ellos el metotrexate, como consecuencia de la utilización de índices compuestos que valoran la actividad de la enfermedad y nos ayudan a optimizar las decisiones terapéuticas1,2.

En la actualidad, el DAS28 probablemente sea el índice compuesto más empleado en la práctica clínica diaria. Este índice incluye una valoración ponderada del número de articulaciones dolorosas y tumefactas sobre un recuento de 28 articulaciones, la valoración de la enfermedad por el paciente y la velocidad de sedimentación globular (VSG) como reactante de fase3. Sin embargo, durante la última década se han puesto de manifiesto algunas limitaciones para este índice. En general, las mujeres obtienen puntuaciones más elevadas y por tanto, se clasifican en remisión con menos frecuencia que los hombres4. Esto es debido, en parte, a que las mujeres presentan VSG más altas5. Por el contrario, usando la definición de remisión por los criterios del Colegio Americano de Reumatología6, no hay diferencias según el género ya que se da un valor distinto para la VSG (mujeres<30 y hombres <20).

Por este motivo se ha desarrollado una fórmula para calcular el DAS28 utilizando la proteína C reactiva (PCR) en lugar de la VSG (http://www.das-score.nl). Aunque existe una buena correlación entre ambos índices, diferentes estudios han puesto de manifiesto que no son totalmente equivalente7,8. En este sentido, nuestro grupo ha descrito que el DAS28 con VSG tiende a dar valores más altos, principalmente en mujeres y en pacientes con mayor tiempo de evolución de la enfermedad9.

Por ello el objetivo de este estudio es valorar las diferencias de respuesta al tratamiento mediante DAS28 calculado mediante VSG y PCR teniendo en cuenta el género del paciente y analizar el comportamiento individual de cada uno de sus componentes.

Se utilizaron los datos del registro de pacientes pertenecientes a la consulta monográfica de artritis de reciente comienzo del Hospital Universitario de La Princesa en el área 2 de la Comunidad de Madrid. A esta consulta se derivaron, desde atención primaria, pacientes que presentaban dos o más articulaciones inflamadas al menos durante 4 semanas y no más de un año de evolución. Se excluyeron pacientes diagnosticados de artritis microcristalina, artritis séptica, espondiloartropatías o enfermedades del tejido conectivo. El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité Ético y todos los pacientes participantes firmaron un consentimiento informado.

El registro comenzó en Septiembre de 2001 y la fecha de corte para el análisis de los datos fue Julio de 2008. Se estudiaron 484 visitas de 134 pacientes (media=3,6 visitas por paciente con un rango de 2 a 4 visitas por paciente). Los pacientes incluidos cumplían criterios del Colegio Americano de Reumatología para el diagnóstico de AR al final del seguimiento10. El 77,6% fueron mujeres, con una edad al inicio de la enfermedad de 66 años para los hombres y 51 años para las mujeres, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (tabla 1). Se realizaron 4 visitas protocolizadas en un periodo de seguimiento de 2 años, consistente en una visita basal, a los 6 meses, al año y a los dos años. En cada visita se recogieron datos clínicos y demográficos incluidos en una base de datos, como el recuento de 28 articulaciones dolorosas y tumefactas, la valoración global de la enfermedad por parte del médico (VGEM) y por parte del paciente (VGEP) en una escala analógica visual y se realizaron análisis de sangre que incluyeron la VSG, la PCR, el factor reumatoide y el anticuerpo antipéptido cíclico citrulinado (ACCP) entre otros. Los reactantes de fase se midieron mediante técnicas rutinarias de laboratorio (VSG por Westergren y PCR por nefelometría), el FR mediante nefelometría (positivo>20UI/ml) y el ACCP se determinó mediante ELISA (immunoscan CCPlus®. Euro-Diagnóstica. Arnhem, Holanda).

Se calcularon el DAS28 tanto con VSG como con PCR como está previamente descrito:

• DAS28ESR=0,56*Ö (TJC28)+0,28*Ö (SJC28)+0,70*ln (ESR)+0,014* (GDAP)3

• DAS28CRP=0,56*Ö (TJC28)+0,28*Ö (SJC28)+0,36*ln (C-RP+1)+0,014* (GDAP)+0,96

  (http://www.das-score.nl)

En la consulta de artritis de reciente comienzo (ARC) también se recogió de forma sistemática: la fecha de inicio y finalización de cada FAME y las dosis máximas y mínimas alcanzadas a lo largo del seguimiento. Esto nos permitió determinar que FAME recibía en cada visita el paciente pero no la dosis que recibía en cada visita. El registro no contempla un tratamiento protocolizado sino que las decisiones terapéuticas fueron tomadas por el reumatólogo que hacía el seguimiento habitual en cada paciente.

El análisis estadístico fue realizado con el programa Stata 9.2® para Windows (StataCorp LP, College Station, TX, USA). Se calcularon la mediana y rango intercuartílico de cada variable, en algunos casos los datos se muestran como media y desviación típica. Para evaluar diferencias entre los grupos se utilizó el test U de Mann Whitney para variables independientes y continuas. Para variables cualitativas se utilizó el test de chi-cuadrado. Se consideró estadísticamente significativo una p<0,05.

El hallazgo principal de nuestro estudio es que existe una discrepancia por género en la respuesta al tratamiento valorada mediante el DAS28 y la valoración de la enfermedad tanto por el médico como por el paciente. Los principales responsables de estas diferencias son la VSG en el DAS28 clásico y el recuento de articulaciones dolorosas en el DAS28 clásico y en el calculado con PCR.

Estas diferencias en el DAS28 debidas al género ya han sido descritas por otros autores. En distintos estudios se ha visto como las mujeres tienden a puntuar más alto que los hombres en este índice11, debido principalmente a que las mujeres presentan mayores niveles de VSG. Pero, aunque la VSG es una clara causante del problema de esta diferencia, el uso de la PCR no resuelve totalmente las discrepancias por género y por tanto otros factores que componen el DAS28 deben contribuir a estas diferencias.

Nuestros datos confirman que otro factor que favorece estas diferencias es el recuento de articulaciones dolorosas ya que, a pesar de un tratamiento más intenso, las mujeres presentaron por término medio mayores recuentos de articulaciones dolorosas que los hombres a lo largo de todo el seguimiento. En algunos estudios se ha descrito cómo la percepción del dolor es más pronunciada en mujeres que en hombres con AR12 y este dato también se ha confirmado en la población general13. La explicación fisiológica a esta diferencia por género podría ser que las mujeres presentan mayor activación de las fibras amielínicas nociceptivas de tipo C14,15, y presentan menor respuesta a analgésicos que actúan sobre receptores opioides16. Por ello, aunque algunos autores consideran que los recuentos de articulaciones dolorosas deben tener un peso importante en la evaluación de la actividad de la enfermedad17, es posible que esta variable refleje una situación ajena a la AR y, por lo tanto, suponga un sesgo en la valoración de la actividad de la enfermedad.

Se podría argumentar en contra de nuestros resultados que tanto la VGEM como la VGEP es un «gold standard» poco sólido y que los mayores recuentos de articulaciones dolorosas en las mujeres sí sean manifestación de una mayor actividad de la AR. Sin embargo, otros autores también han encontrado diferencias relacionadas con el género en el DAS28 sin que ello repercuta en una variable de mayor peso como es la progresión radiológica a los 5 años de seguimiento18. Este dato, junto a los nuestros, sugiere que no siempre un mayor DAS28 significa necesariamente mayor agresividad y peor evolución de la enfermedad en mujeres.

La repercusión de esta diferencia por género en la valoración de la enfermedad mediante el DAS28 es muy importante debido a su utilización en ensayos clínicos para valorar la respuesta al tratamiento19. Por una parte, al utilizar el DAS28 como índice de valoración, las mujeres conseguirían la remisión en menos ocasiones que los hombres4. Por otro lado, dado que las mujeres parten de unos niveles de DAS28 más altos al inicio del seguimiento, en ellas tendríamos peores tasas de respuesta al tratamiento según los criterios EULAR20. Desde el punto de vista clínico, otro problema que se plantea es que muchas guías de práctica clínica proponen un punto de corte del DAS28 a partir del cuál estaría indicado iniciar las terapias biológicas21. De esta forma, sería más fácil empezar este tipo de tratamiento en pacientes de sexo femenino.

Todo ello nos lleva a plantearnos si debemos seguir usando el DAS28 clásico en la evaluación de los pacientes con AR. Como hemos demostrado en este trabajo el DAS28 calculado con PCR tiene menor sesgo en la evaluación de la actividad de la enfermedad aunque persisten ciertas diferencias por género debido a la alta ponderación del recuento de articulaciones dolorosas.

En cuanto a otros índices de los que disponemos, el SDAI y el CDAI también evitarían parte del sesgo que se produce ya que incluyen la PCR como reactante de fase22,23. Sin embargo, estos índices tienen algunos inconvenientes, por un lado no ponderan las diferentes variables que los constituyen y además la PCR está incluida como un valor absoluto a pesar de no presentar una distribución normal lo cual puede constituir un problema. En nuestra población el SDAI también muestra diferencias por género (fig. 5), con una tendencia a ser mayor en mujeres aunque sólo muestra diferencias estadísticamente significativas en la visita de un año.

Figura 5.

Valores de SDAI en hombres y mujeres durante el seguimiento. Los datos se presentan como mediana (línea dentro de la caja, percentil 75 y 25 [bordes superior e inferior de la caja, respectivamente], así como los percentiles 95 y 5 [línea superior e inferior fuera de la caja]). Los datos pertenecientes a varones se muestran en color gris y los de las mujeres en blanco.

(0.08MB).

En resumen, nuestro estudio pone de manifiesto que la evaluación de la respuesta al tratamiento basada en los índices disponibles en la actualidad tiene un sesgo relacionado con diferencias de género. Sería importante desarrollar nuevos índices que eviten este sesgo y por tanto sean más objetivos a la hora de tomar decisiones terapéuticas y valorar los resultados en los ensayos clínicos.

El doctor Isidoro González-Álvaro ha recibido en los últimos 5 años fondos para la investigación de los laboratorios Abbott, Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb. Todos estos proyectos de investigación no tienen relación con este trabajo.

Este trabajo ha sido financiado parcialmente con el Programa RETICS, RD08/0075 (RIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y por los proyectos FIS n.º 05/2044 y 08/0754, además de una beca de intensificación de la labor investigadora concedida al Dr. Isidoro González Álvaro promovida por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

El trabajo de la Dra. Isabel Castrejón ha sido financiado en parte mediante una beca del proyecto SERAP de la Fundación Española de Reumatología. El Dr. JA Martínez disfruta de un contrato de formación en investigación Río Hortega del ISCIII.