Se ha realizado un análisis coste-efectividad del tratamiento con Metoject® frente a metotrexato oral utilizando un modelo de simulación basado en datos de la literatura y la opinión de un panel de expertos especialistas en reumatología para la asignación de consecuencias económicas a cada opción de comparación a 5 años y durante toda la vida del paciente. Para ello se ha adaptado al entorno español un árbol de decisión para las primeras 24 semanas y un modelo de Markov que simula la historia natural de la AR temprana (fig. 1) y la práctica clínica habitual en el manejo de los pacientes que la sufren en España.

Figura 1.

Modelo de Markov para la AR.

(0.21MB).

El modelo ha permitido estimar la efectividad a largo plazo del tratamiento de la AR, combinando información sobre los costes a corto y largo plazo del manejo de pacientes que sufren AR en España con el pronóstico. Para ello, se ha tomado como punto de partida el estudio de 24 semanas de Braun et al10 y se ha evaluado el cambio verosímil de tratamiento cada 6 meses dependiendo del fármaco, del estado inicial de la enfermedad y si el paciente mejora, empeora o se mantiene en el mismo estado de salud. Además según la recomendación de los expertos se ha pautado la secuencia de tratamiento tras el fallo de los mismos según la práctica clínica española, siendo aumentar dosis de metotrexato, cambio de vía de administración, sustituir/añadir otro FAME (leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina y sales de oro) o incluso añadir un tratamiento biológico. De tal forma, que la cohorte hipotética tiene las características y la tasa de progresión de la enfermedad para metotrexato en primera línea de tratamiento equivalente a la del ensayo clínico multicéntrico donde se comparaba metotrexato oral frente a subcutáneo10. A partir de las 24 semanas del estudio Braun et al10, la efectividad incluida en el modelo es la misma para los comparadores (metotrexatos) y para los tratamientos administrados tras fallo (otros FAME, metotrexato+biológicos) provenientes de los resultados a medio plazo (12 meses) del ensayo clínico controlado ATTRACT de 54 semanas en pacientes con AR11, del análisis coste-efectividad del estudio ATTRACT de Wong et al12 y de la revisión Cochrane con infliximab13 y adalimumab14. Para los resultados a largo plazo (segundo año–resto de la vida) se realizó un pronóstico a largo plazo de los pacientes tomado del modelo farmacoeconómico del estudio de Wong et al12, de Brennan et al15,16 y de un estudio observacional holandés17.

El análisis se ha desarrollado a partir de una cohorte hipotética de pacientes con AR (edad media 56 años; el 78,9% mujeres) naïve a metotrexato, a semejanza de los participantes del estudio de Braun et al10.

La eficacia diferencial de las presentaciones de metotrexato existentes en España, según su vía de administración, proviene del estudio de Braun et al10. En los ensayos clínicos la medida de eficacia principal es la respuesta al índice ACR aunque también se mide como criterio de respuesta el índice Disease Activity Store (DAS28). Los criterios de mejoría del ACR18, valoran la respuesta terapéutica, pero no miden valores absolutos de actividad, sino sus cambios porcentuales. Debido a la naturaleza del estudio y teniendo en cuenta que no siempre la eficacia se mide con DAS28, se han presentado los análisis en base al éxito terapéutico con ACR20, ACR50 y ACR70. En los casos en que la respuesta solo aparece con DAS28 se ha previsto que la respuesta ACR20 corresponde al DAS28 moderado, la respuesta ACR50 al DAS28 leve y la respuesta ACR70 al DAS28 remisión.

Por lo que respecta a las actitudes terapéuticas en caso de progresión de la enfermedad, la distribución de cambios terapéuticos en función del tratamiento inicial fueron tomados de Wong et al12 y validados y completados por la opinión del panel de expertos españoles especialistas en reumatología. De tal forma, que cuando en un paciente la enfermedad progresa se evalúa cuantos de ellos continúan el tratamiento y cuantos de ellos cambian a los tratamientos derivados de la práctica clínica española. La validación y obtención de datos españoles específicos fue obtenida del panel de expertos españoles mediante un cuestionario creado adhoc. El cuestionario para la obtención y validación de los datos fue elaborado previamente con el investigador principal antes de su envío al resto de los investigadores los cuales son coautores de este manuscrito. En aquellos casos que se detectaron discrepancias en las respuestas se llevó a cabo entrevistas en profundidad para detectar si eran pertinentes las modificaciones en un sentido u otro.

Con respecto a la calidad de vida, se han utilizado datos de diferentes procedencias ya que no existen datos españoles que pudiesen reflejar los valores para todos los estados de salud necesarios12,17.

Se han considerado 3 grandes tipos de costes sanitarios: el coste del tratamiento analizado, el coste inicial del manejo de los distintos eventos (ACR20, ACR50, ACR70, muerte) y el coste de seguimiento de los pacientes supervivientes a los distintos eventos.

El uso de recursos fue obtenido a partir de la opinión de expertos y los costes unitarios españoles provienen de la base de datos del medicamento del consejo general de colegios oficiales de farmacéuticos19 para los fármacos y de la base de datos de costes sanitarios eSalud para el resto20. La estimación de los costes de las segundas líneas (otros FAME, anti-TNF) y de la medicación concomitante proviene de estudios específicos españoles21,22.

El análisis está realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, utilizando el horizonte temporal de 5 años y de toda la vida. Todos los costes se expresan en euros del año 2009 y se ha utilizado una tasa de descuento del 3% tanto para los costes como para los efectos.

Los resultados del modelo se expresan mediante la curva de aceptabilidad a pagar, donde se muestra con qué probabilidad se debe escoger Metoject® en detrimento de metotrexato oral según diferentes disponibilidades a pagar teóricas asumibles por un decisor23. De tal forma que cuando se supera el umbral de equiprobabilidad (50%) nos muestra que la alternativa estudiada es más eficiente que la alternativa comparada.

Los datos de mortalidad y de utilidad introducidos en el modelo de Markov se estimaron a partir de estudios internacionales. Debido a la incertidumbre de estos datos, se realizaron varios escenarios que combinaban diferentes utilidades y datos de mortalidad por estado de salud. El escenario base se refiere a valores según el estudio de Welsing et al17 para utilidad y valores del estudio de Kobelt et al24 para mortalidad. La estimación de la calidad de vida para este caso base varía en función de la evolución de la enfermedad utilizando los valores 0,75; 0,71; 0,64 y 0,56 para estados de remisión, leve, moderado y alto respectivamente. Asimismo, los datos de mortalidad también son diferentes en función de estos estados y se considera que el riesgo relativo de 1,00 equivale a la remisión, 1,30 al estado leve, 1,65 al moderado y 2,00 al estado alto24. Las utilidades y la mortalidad empleadas en el caso base corresponden al escenario más conservador para Metoject® al estimarse la calidad de vida para diferentes estados de salud como la mayor observada de los estudios y con la menor mortalidad posible. Por otro lado se construyó el escenario más favorable para Metoject® (aunque el más desfavorable para los pacientes) con los pacientes que progresan en su gravedad y tienen la peor calidad de vida (remisión 0,77; leve 0,68; moderado 0,62 y grave 0,52) posible además de una menor esperanza de vida (riesgo relativo de 1,00 para remisión, 1,46 para leve, 1,92 para moderado y 2,39 para grave)16,24.

Se ha desarrollado un análisis del impacto presupuestario potencial de extender el uso de Metoject® sustituyendo en distintas proporciones al tratamiento farmacológico por v.o. Estudiamos un escenario con el uso actual de Metoject® y el coste potencial de su mayor introducción en esta población, utilizando el coste por paciente para cada opción, durante los próximos 5 años. Para proyectar los pacientes susceptibles de ser tratados con metotrexato se ha llevado a cabo una regresión lineal ajustando según los datos históricos25.

Para valorar la influencia de la incertidumbre de los parámetros (eficacia, tasa de abandono, costes, etc.) en los resultados del estudio y validar la solidez de los resultados obtenidos, se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico mediante una simulación de Monte Carlo de segundo orden, de tal forma que se simuló 1.000 veces el coste-efectividad de cada comparación.

Para llevar a cabo el análisis de sensibilidad se han seleccionado unas distribuciones fijas y se han estimado los parámetros de cada distribución en función de los datos primarios recopilados26.

En base a los resultados del estudio de Braun et al10 de 24 semanas de duración se ha concluido que Metoject® controla mejor el progreso de la enfermedad ya que el 41% de los pacientes consiguen alcanzar la remisión (metotrexato oral 33%), el 21% finalizan con un DAS28 leve (metotrexato oral 26%), el 16% con un DAS28 moderado (metotrexato oral 11%) y solo el 22% con un DAS28 alto (metotrexato oral 30%). Se observa que el porcentaje de pacientes en remisión es un 8% mayor en el grupo Metoject® respecto a metotrexato oral y que el porcentaje de pacientes con DAS28 alto es inferior en el grupo Metoject®, lo cual indica una mejora global del estado de salud de los pacientes.

Los datos del pronóstico de los pacientes a largo plazo en cada opción terapéutica se han tomado de análisis de coste-efectividad previos12,17 y denotan que la mayoría de los pacientes se mantienen en su estado de salud (tabla 1). Asimismo, por lo que respecta a las actitudes terapéuticas en caso de progreso de la enfermedad se observa que entre el 84–95% de los pacientes mantienen el tratamiento. Así la mayoría de veces que se opta por el cambio de tratamiento se añade otro FAME y en pocos casos (entre el 10–20%) se elige añadir un anti-TNF. Por otro lado, en el caso de mejorar la progresión de la enfermedad se observa que tanto en la práctica clínica como en los estudios internacionales, se realizan cambios de tratamiento aunque en baja frecuencia (entre el 5–23% para metotrexato, entre el 9–35% para FAME y entre el 16–41% en la combinación de metotrexato más FAME). Cuando se lleva a cabo este cambio se puede observar que normalmente se basa en la sustitución por metotrexato u otro FAME.

Con respecto a los costes principales, se observó que el uso de recursos de Metoject® es similar al de metotrexato oral y, por tanto, los costes directos semestrales no farmacológicos solo se incrementaban en 82€ para el grupo de Metoject® (tablas 2 y 3).

Metoject® aporta al paciente una ganancia de alrededor de 0,103–0,145 AVAC a los 5 años, llegando a suponer en toda la vida aproximadamente entre 0,308–0,396 AVAC.

La razón de coste (solo costes farmacológicos) por años de vida ajustados por calidad (AVAC) ganado con Metoject® frente a metotrexato oral fue de entre 25.173–35.807€ a los 5 años y de 19.056–25.351€ para el horizonte temporal de toda la vida, valor por debajo del umbral asumido en España (tabla 4)23. Al tener en cuenta todos los costes directos que intervienen en el tratamiento de la AR, se observó que el coste-efectividad de Metoject® frente a metotrexato oral a los 5 años fue de 29.682–42.175€/AVAC ganado y para toda la vida fue de 22.514–29.848€/AVAC ganado (tabla 4).

El análisis de sensibilidad mostró que el 68, 77 y 87% de los casos tratados con Metoject® están por debajo de los umbrales de coste-efectividad de 30.000, 35.000 y 45.000€/AVAC ganado, respectivamente. Así, la figura 2 demuestra que Metoject® es un medicamento eficiente cuando se supera el umbral de equiprobabilidad de 24.000€ por AVAC ganado.

Figura 2.

Curva de aceptabilidad a pagar.

AVAC: años de vida ajustados por calidad.

(0.27MB).

Asimismo, la simulación mostró que el coste por AVAC mediano ronda los 23.836€/AVAC, con un rango intercuartílico de 14.627€/AVAC, valores que incluye tanto el escenario más desfavorable (caso base) y favorable (tabla 4 y fig. 2).

En términos de impacto presupuestario la población tributaria de metotrexato es de entre 120.000–160.000 pacientes el primer y quinto año, respectivamente, con un 20–24% de pacientes en tratamiento con Metoject® (tabla 5). De tal forma que si se asume un incremento del uso de Metoject® del 10% anual respecto al escenario actual entonces los costes directos asociados a la intervención ascienden a 2,5–4 millones€. Como puede apreciarse en la figura 3, la repercusión presupuestaria de incrementar la introducción de Metoject® sobre el gasto sanitario de la población diana estimada supone un incremento del 1,4% del coste de la patología.

Figura 3.

Impacto presupuestario de Metoject®.

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El análisis de sensibilidad del impacto presupuestario nos muestra que el incremento anual del uso de Metoject entre un 10–30% provocaría como máximo un coste directo neto del 4,1% del presupuesto (tabla 5). Asimismo, cuando se estudia solo el impacto farmacológico de la mayor introducción de Metoject® se observa que el coste asciende al 2,2–2,5% en el caso base y alcanza el 6,6–7,4% al asumir un incremento del 30% (tabla 5).