El esqueleto humano adulto está compuesto por 213 huesos, excluyendo los sesamoideos, y constituye el 20% de la masa corporal1. Sus funciones son múltiples (tabla 1) y, hasta cierto punto, antagónicas, ya que debe poseer fortaleza y resistencia para proteger adecuadamente las estructuras vitales que alberga y, de forma simultánea, mantener la suficiente ligereza que permita el movimiento sin demasiado esfuerzo muscular2. Además, el tejido óseo es fuente de una gran actividad secretora, a través de la cual participa tanto en procesos locales como a distancia, mediante la producción de diversas proteínas con actividad hormonal que intervienen en procesos tan variados como la homeostasis del calcio, la función renal o el metabolismo energético.

Considerado durante mucho tiempo como una estructura estática, el tejido óseo se comporta realmente como un órgano muy activo, que se relaciona durante todo el ciclo vital con otros órganos y sistemas, con una actividad celular permanente. Para conseguir realizar con éxito las complejas funciones citadas, el esqueleto utiliza un sistema biológico único, denominado remodelado óseo (RO), mediante el cual se renueva en su totalidad cada 10 años, a lo largo de toda la vida adulta. Este proceso, que comienza antes del nacimiento, es crucial en la adolescencia, etapa en la que la formación ósea supera a la resorción, lo que permite la adquisición del 40% de la masa ósea total y llegar al pico de masa ósea3. En los años posteriores se alcanza el equilibrio y la masa ósea permanece estable, hasta que, unos años antes de la menopausia en mujeres y a edades más avanzadas en hombres, el RO se invierte, con un resultado final de predominio de la resorción sobre la formación, lo que provoca la disminución paulatina de la masa ósea alcanzada al final de la maduración ósea. Esta aceleración del remodelado, cuando es excesiva, constituye la causa principal de la osteoporosis involutiva4.

El RO es un proceso imprescindible y fuertemente regulado, en el que intervienen factores mecánicos y un delicado cortejo de células y moléculas, que proceden de la médula ósea local y de regiones distantes del propio tejido óseo. En la última década se han sentado las bases fisiopatológicas que nos han permitido incrementar el conocimiento de los mecanismos que controlan las relaciones entre las células y moléculas protagonistas de la respuesta inmune y las células óseas, y hemos aprendido que estas complejas interacciones son fundamentales para comprender el mecanismo íntimo que caracteriza a enfermedades tan diferentes en su expresión clínica, como la artritis, la osteoporosis o el cáncer. Con la intención de agrupar todos estos conocimientos, se ha desarrollado una nueva disciplina científica, denominada «osteoinmunología», término acuñado por vez primera por Arron y Choi en el año 20005.

La osteoinmunología se encarga del estudio de las conexiones entre los sistemas inmune y esquelético (sistema osteoinmune), analizando su interdependencia a nivel anatómico, vascular, celular y molecular, con especial énfasis en el desarrollo del conocimiento de los ligandos, receptores y moléculas de señalización intracelular que gobiernan estos procesos. Su campo de interés clínico es muy amplio y alcanza un protagonismo esencial en procesos como la artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoporosis, cáncer y enfermedad periodontal, entre otras6. En la presente revisión hemos tratado de resumir los avances más relevantes que se han producido en la última década, sobre todo en aquellos aspectos que interesan de manera preferente a la reumatología.

Existen múltiples contactos anatómicos y vasculares, así como diferentes mecanismos moleculares y celulares, que permiten la interacción permanente entre el tejido óseo y el sistema inmune, de tal forma que podemos considerarlos como un conjunto funcional integrado7 (sistema osteoinmune). El hueso, en virtud de su estructura, se relaciona interiormente con la médula ósea, participando en la hematopoyesis y permitiendo la cooperación local de células óseas e inmunes, tanto a nivel local como a distancia a través de vasos nutricios y periósticos, mientras que, a través de las entesis y el esqueleto yuxtaarticular, se conecta con estructuras decisivas en el proceso de destrucción articular que caracteriza a las enfermedades inflamatorias articulares crónicas.

Las células de ambos sistemas comparten orígenes comunes, ya que los osteoclastos (OC) proceden de células madre hematopoyéticas y comparten su linaje con los monocitos y los macrófagos, mientras que las células madre mesenquimales son las precursoras de los osteoblastos (OB), que, a su vez, desempeñan un papel central en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas en los nichos adyacentes a la superficie endóstica8. Algunas vías moleculares que participan en el remodelado, como la parathormona (PTH), las proteínas morfogenéticas del hueso y la vía Wnt, lo hacen también en la regulación de la hematopoyesis. Por otro lado, múltiples citocinas procedentes de linfocitos, células dendríticas y macrófagos, actúan sobre las células del RO, tanto en su vertiente resortiva, generalmente a través de la vía RANK/RANKL/OPG, como en su vertiente osteoformadora, directa o indirectamente a través de la señal Wnt9.

Una de las cuestiones relevantes, aun sin resolver, es el papel del sistema inmune en el desarrollo esquelético normal. Desde un punto de vista ontogénico, el esqueleto precede al desarrollo del sistema inmune, por lo que es improbable que exista intervención relevante de este, al menos, en las fases tempranas de la formación y adquisición de las funciones del tejido óseo. Sin embargo, es sobradamente conocido que modelado y remodelado ocurren durante toda la vida adulta y que se producen en espacios concretos que comparten cierto parecido con los compartimentos cerrados donde se desarrolla la hematopoyesis, otro proceso que se mantiene activo hasta la muerte. Estos espacios medulares, denominados «nichos de células madre» (NCM), cuyo soporte estructural y mantenimiento es fuertemente dependiente de las células óseas, son imprescindibles para el desarrollo del sistema inmune y permiten la interacción de las células inmunes y óseas, de manera bidireccional.

La homeostasis ósea, en gran parte dependiente de los sitios de remodelado, está regulada por respuestas inmunes, sobre todo si estas están provocadas por situaciones patológicas. Con el envejecimiento se produce una acumulación de linfocitos T de memoria en la médula ósea, que han sido activados a lo largo de una vida de exposición antigénica continua, que expresan RANKL en su superficie y que podrían facilitar la activación del RO que se observa en ciertas situaciones asociadas a la edad avanzada.

El RO se produce en lugares concretos llamados compartimentos de remodelado óseo, que están compuestos por una cohorte funcional de células que actúan de forma coordinada, denominada unidad multicelular básica y que contiene OC, OB, osteocitos (OS), células de la superficie ósea («linning») y células de los capilares de soporte10. El ciclo se estructura en 4 fases consecutivas, pero no simétricas ni de la misma duración, iniciándose con el reclutamiento de precursores de OC hacia un lugar de las superficies quiescentes, en la superficie trabecular o endóstica o en la profundidad de una osteona. Los OC maduros activan su maquinaria resortiva y labran una laguna (laguna de Howship), que en la siguiente fase (fase de inversión) es «allanada» por la colaboración de células de estirpe macrofágica con las células del linning, lo que permite acudir a los OB maduros que rellenan la cavidad de osteoide. Finalmente, se produce la mineralización y la formación de hueso maduro.

En ausencia de enfermedad, la diferencia entre el corto periodo de resorción y el largo periodo de formación (espacio de remodelado) no provoca consecuencias estructurales relevantes. Sin embargo, cuando existe un desequilibrio entre ambos procesos y se incrementa la frecuencia de activación de unidades de remodelado, como ocurre en la menopausia, el espacio de remodelado alcanza unas dimensiones considerables y puede provocar aumento de la fragilidad ósea (muchas lagunas abiertas, sin que haya finalizado el proceso de relleno osteoblástico).

En el esqueleto adulto normal hay unos 2 millones de sitios de remodelado que trabajan a una velocidad de 25μm por día y reemplazan un volumen óseo en cada micrositio de 0,025mm3. El intervalo entre ciclos en la misma localización oscila entre 2 y 5 años y la tasa de remodelado del esqueleto completo es del 10% anual (3% en hueso cortical y 30% en el trabecular). La vida media de los OC es de 2 semanas y su destino final, en condiciones normales, es la apoptosis, mientras que la vida media de los OB activos es de 3 meses y su destino es triple, pues pueden sufrir apoptosis o quedar inactivos como células del linning o enterrados en la profundidad de la matriz mineralizada por ellos mismos fabricada, transformándose en OS11.

El enorme progreso en el conocimiento de las funciones de RANKL y sus receptores, observado en la última década, ha sido el factor más decisivo para el desarrollo de la osteoinmunología. El RANKL es esencial para la diferenciación, activación, polarización y supervivencia del OC, en condiciones fisiológicas. Su papel en las enfermedades caracterizadas por una destrucción ósea acelerada, como la osteoporosis, artritis o metástasis óseas, es también muy importante, aunque se han observado algunas peculiaridades que van a tener una enorme relevancia clínica.

Cuando se estudian modelos animales de artritis, los ratones deficientes en RANKL o c-fms (ambas progenies carecen de OC, ya que no responden a los ligandos RANK o M-CSF, respectivamente), no sufren destrucción ósea, incluso cuando son cruzados con ratones transgénicos para TNF, que desarrollan artritis erosiva espontáneamente. Sin embargo, en ambos casos se observa un nivel similar de inflamación, que indica que OC y RANKL son imprescindibles para la destrucción ósea pero no para la inflamación, la cual está regulada por vías patogénicas diferentes29,30. Esta observación experimental ha sido corroborada en la clínica, ya que las terapias antiosteoclásticas reducen la pérdida ósea pero no la inflamación.

Cuando se silencia el gen Tnfsf11, que codifica la citocina RANKL, además de desarrollarse una osteopetrosis por carencia de OC, se producen alteraciones en el desarrollo de los linfocitos y en la organogénesis de los ganglios linfáticos. La deleción dirigida de otras moléculas también provoca efectos en ambos sistemas. Por ejemplo, los ratones que carecen de PU.1, un factor de transcripción que regula la función de las células B, muestran un fallo en la diferenciación de los macrófagos y una inhibición de la osteoclastogénesis31. La deficiencia de adaptadores de señal transmembrana que contengan motivos ITAM, como DAP12, o de FcR-γ, provoca fallos en la activación de OC, y cuando el defecto implica a ambas moléculas se produce una osteopetrosis grave32.

Existe, además, una serie de moléculas coestimuladoras, cuyo papel no se conoce con claridad, pero que podría ser importante sobre todo en estados patológicos de activación osteoclástica. Una de estas moléculas, denominada osteoclast-associated receptor, un receptor IgG-like cuyo ligando se desconoce, transmite una señal intracelular complementaria a la de RANK, a través de NFATc1, y también modula la activación y maduración de las células de la estirpe monocito-macrofágica. Este receptor podría ser relevante en la patogénesis y gravedad de las enfermedades osteoinmunes y la identificación de su ligando, aun desconocido, es un campo de enorme interés17. En resumen, existen múltiples evidencias experimentales que indican que el esqueleto y el sistema inmune emplean los mismos sistemas de señalización.

La infiltración de linfocitos T es una de las características principales de la sinovial reumatoide, aunque su papel en la osteoclastogénesis (y por consiguiente, en la erosión yuxtaarticular) ha sido motivo de larga controversia. Estas células, cuando son activadas, expresan RANKL, pero, dependiendo de su perfil también segregan otras citocinas como IFN-γ en el caso de los linfocitos Th133, que posee una acción antiosteoclastogénica, incluso a concentraciones muy bajas, a través de la degradación de TRAF6 mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma34. Además, la expresión de IFN-γ en la sinovial reumatoide es baja, lo que sumado a lo anterior, convierte a la célula Th1 en un candidato muy improbable de activación de OC, en este escenario.

En este punto, queremos destacar los trabajos realizados en laboratorio de Takayanagi35, uno de los pioneros de la osteoinmunología, en los que se muestra la relevancia de la subpoblación Th17 como principal reguladora de la activación osteoclástica local en la artritis reumatoide (AR). Estas células, que cronológicamente podemos definir como el tercer brazo efector (tras el descubrimiento inicial de las Th1 y Th2) de la población de células T helper CD4+, son muy relevantes en la defensa frente a infecciones bacterianas y fúngicas, pero su desequilibrio puede promover la aparición de enfermedades autoinmunes. Su desarrollo se produce en respuesta a IL-6 y TGF-β, mientras que IL-23 promueve su expansión. La deficiencia transgénica de IL-17 en modelos murinos o el bloqueo terapéutico mediante anticuerpos reduce marcadamente el desarrollo de AR, hechos que sugieren que estas células tienen un papel patogénico muy relevante en la patogenia de esta enfermedad, que se analizará en otro apartado.

Las células óseas poseen receptores estrogénicos y se ha observado que estas hormonas pueden actuar directamente sobre el esqueleto, mediante funciones protectoras mal conocidas, cuya disfunción sería determinante en la patogenia de la osteoporosis posmenopáusica (PM). Además de esta acción, los estrógenos ejercen acciones indirectas regulando la producción de citocinas por las propias células óseas y también por los linfocitos T y B, que finalmente van a interaccionar, provocando cambios en el perfil de remodelado. Hace una década se observó un incremento en los niveles de TNF-α en el microambiente esquelético provocado por la expansión de células T asociada al déficit estrogénico, postulándose esta citocina como actor principal de la pérdida ósea climatérica36,37. Sin embargo, el estudio de modelos murinos deficitarios en TNF-α mostró resultados contradictorios38,39 y situó el interés en la búsqueda de otras citocinas protagonistas de la resorción acelerada que caracteriza al periodo PM.

Existen evidencias que muestran una sobrerregulación de RANKL tras la ovariectomía, tanto en células de la médula ósea PM como en células sinoviales de ratones con artritis experimental40–42. La expresión de RANKL en mujeres con menopausia reciente se triplica en células mononucleares de la médula ósea, tanto en los preosteoblastos como en los linfocitos T y B, cuando se compara con mujeres premenopáusicas o con PM tratadas con estrógenos. Por otro lado, Yoneda et al. proporcionaron pruebas adicionales del relevante efecto de los estrógenos sobre RANKL al observar un marcado incremento de esta citocina en células sinoviales en un modelo murino de AR sometido a ovariectomía43.

Los estrógenos ejercen también acciones sobre RANK de membrana en precursores osetoclásticos y en OC maduros, aunque los resultados del análisis de la expresión de este receptor, en situaciones de déficit hormonal, han sido contradictorios. Existen pruebas de que los estrógenos intervienen en la señal RANKL-RANK intracelular por mecanismos que comienzan a ser actualmente desvelados. Mediante experimentos efectuados en monocitos murinos se ha observado que estas hormonas bloquean la transcripción de la señal dependiente de AP-1 al suprimir la expresión de c-Jun y su fosforilación por cinasas. Los estrógenos inhiben también la degradación de IkB, impidiendo la localización nuclear de NF-κB en los OC, probablemente a través de efectos no genómicos que promueven secuestro de TRAF644–46.

En resumen, son numerosas las pruebas que confirman la potente acción antirresortiva de los estrógenos y que, parte de estas acciones, están relacionadas con el sistema RANKL/OPG/RANK. Sin embargo, aun no ha sido suficientemente aclarado si estas acciones son directas o se producen de forma indirecta, implicando a otras citocinas. Es un hecho aceptado que la producción de RANKL por células osteoblásticas es estimulada en presencia de TNF-α, IL-1b, IL-11 y PGE247 e inhibida por TGF-β48. Además, la administración de etanercept o anakinra a mujeres con menopausia reciente reduce en un 50% los marcadores de resorción, mientras que diferentes modelos murinos han confirmado el relevante papel de estas citocinas en la osteopenia inducida por la ovariectomía49. La función de otras citocinas, como IL-6 o IL-7 no ha sido suficientemente aclarada, aunque es probable que desempeñen también un cierto papel prorresortivo.

La membrana sinovial, compuesta por una población mixta de células con características fenotípicas de fibroblastos y macrófagos, es el sitio en el que se inicia el proceso inflamatorio articular. Este fenómeno se produce tras la infiltración sinovial por linfocitos T y B, células endoteliales y macrófagos activados, y conduce a una hiperplasia sinovial marcada y a la destrucción del hueso situado en las zonas de contacto osteosinoviales, que ocasiona las típicas erosiones y la invasión de los espacios medulares adyacentes por el tejido inflamatorio neoformado50.

Asimismo, se conocen otras 2 formas de pérdida ósea en la AR: la osteopenia periarticular que afecta al hueso trabecular y cortical situados en la vecindad del proceso inflamatorio, y la osteopenia generalizada que se produce en regiones alejadas del tejido articular51. En ambos casos se observa una disminución de la masa ósea, aunque por mecanismos diferentes. En la osteopenia sistémica el remodelado se acelera aunque permanece acoplado, con un balance final negativo, mientras que en la pérdida ósea periarticular existe un déficit osteoformador primario, probablemente asociado a un disbalance en el acoplamiento mediado, entre otros, por Dkk-1. En esta revisión nos centraremos en la lesión focal que da lugar a la erosión, como característica primordial de la enfermedad.

Las células efectoras de la erosión, situadas en la zona de contacto entre el pannus sinovial y el hueso marginal, expresan catepsina K, fosfatasa ácida resistente al tartrato, integrina β3 y mRNA del receptor de calcitonina, que son marcadores fenotípicos característicos de los OC maduros. En la sinovial reumatoide se producen múltiples citocinas con actividad osteoclastogénica (tabla 2), entre ellas RANKL, M-CSF, IL-1, IL-17 y TNF, aunque los mecanismos que conducen a la erosión todavía son mal conocidos. Es un hecho demostrado que la infiltración sinovial por células T es una de las principales características de la AR y que estas células activadas expresan RANKL, lo que las convierte en candidatas para la activación osteoclástica. Sin embargo, estas células segregan otras citocinas, algunas como IFN-γ (Th1) e IL-4 (Th2), que ejercen un potente efecto inhibidor de la diferenciación osteoclástica a partir de sus precursores de la línea monocito-macrofágica52.

Otros hallazgos experimentales han añadido pruebas negativas sobre el papel de las células T, tanto Th1 como Th2, como efectoras directas de la activación osteoclástica, y en definitiva, de la producción de erosiones. Por ejemplo, en cocultivos de células T activadas con precursores de OC se observa un efecto de predominio inhibidor de las primeras sobre las segundas, mientras que en modelos murinos de artritis inducida por colágeno, la gravedad del daño óseo local podía estar incrementada en ausencia de señal IFN-γ o IL-4. Todos estos datos sugieren que tanto las células Th1 como las Th2 no intervienen directamente en la destrucción ósea local53,54.

Las células Th17, consideradas el tercer brazo efector de la población de células T CD4+ activadas55, cumplen una serie de características que las implican directamente en la activación osteoclástica local en la AR: no producen cantidades significativas de IFN-γ, provocan simultáneamente inflamación local y citocinas que inducen expresión de RANKL en los fibroblastos sinoviales y ellas mismas expresan RANKL con capacidad de activar directamente a los precursores osteoclásticos. Su diferenciación es desencadenada por la combinación de IL-6 y TGF-β, mientras que IL-23 es requerida para su desarrollo y funciones efectoras, pero no es imprescindible para el inicio de su diferenciación desde la célula naïve.

Las células Th17 maduras producen IL-17, IL-21 e IL-22, citocinas con actividad proinflamatoria y, en el momento actual, pueden considerarse el largamente buscado subtipo Th osteoclastogénico. Para ello, estas células producen IL-17 que induce expresión de RANKL en los fibroblastos sinoviales que, principalmente de forma directa, contacta con el RANK de los precursores provocando la diferenciación de OC que migran hacia la zona marginal donde inician la erosión ósea. Además, la IL-17 incrementa la inflamación local mediante la producción de citocinas inflamatorias, como TNF, IL-1 e IL-6. En definitiva, podemos concluir que las células Th17 tienen capacidad de provocar tanto inflamación como destrucción ósea local, y constituyen una interesante diana terapéutica, que actualmente, avanza en su desarrollo clínico56–61 (fig. 3).

Figura 3.

Patogenia de la erosión reumatoide. Abreviaturas: ver glosario de términos en el anexo 1.

(0.43MB).

Una de las características propias de la erosión reumatoide es la llamativa ausencia de reparación perilesional, en oposición a lo que se observa en otras enfermedades inflamatorias como la artritis psoriásica o la espondilitis anquilosante62. Tradicionalmente se ha relacionado con la actividad inflamatoria local que frenaría el trabajo osteoblástico en la proximidad de la erosión63. Sin embargo, la utilización de potentes fármacos antiinflamatorios, como los inhibidores del TNF o de la IL-6, aunque frene la evolución de la erosión, solamente provoca ligeros signos de reparación, en forma de aposición de hueso nuevo, situado en la base de la erosión, adyacente a la médula ósea yuxtaarticular64–67.

En modelos murinos se ha observado que la población de precursores osteoblásticos expresando Runx2 es elevada en las zonas inflamadas, pero muy escasa la presencia de OB maduros, con muy baja expresión de fosfatasa alcalina que indicaría mineralización activa68. Estas células inmaduras podrían producir osteoide pero no mineralizarlo, conservando, a su vez, la expresión normal de RANKL y, por consiguiente, su capacidad de activar OC.

En su conjunto, los resultados obtenidos sugieren que el proceso inflamatorio de la AR provoca un desequilibrio entre la resorción y formación óseas, con freno en la formación de OB maduros, pero no en la llegada de precursores Runx2 positivos. Estas células presentan un fenotipo que recuerda al observado en ratones con señalización de β-catenina deficiente, lo que ha disparado el interés de la vía Wnt como posible vía disfuncional implicada en la ausencia de reparación de la erosión reumatoide.

Hasta el momento, se conocen varias familias de inhibidores endógenos de la vía Wnt que, por su papel extraordinariamente relevante en múltiples funciones del desarrollo y de la activación de varios sistemas celulares, está fuertemente regulada. Entre ellos, esclerostina, Dkk-1 y sFRP, son los mejor conocidos69,70. En la AR se encuentran niveles séricos elevados de estas moléculas y el tratamiento con un anticuerpo monoclonal neutralizante de Dkk-1 mejora la erosión local en el ratón hTNF.Tg RA, invirtiendo el patrón «asténico» de la lesión típica que se convierte en una erosión proliferativa. Una hipótesis muy interesante sería considerar que estos inhibidores serían los responsables de la escasa reparación característica de la erosión reumatoide, pero el papel específico de cada uno, su procedencia y las consecuencias de su inhibición son aspectos aun mal conocidos que deberán ser analizados en profundidad por su enorme interés patogénico y terapéutico.

El papel de RANKL en la activación osteoclástica ha quedado plenamente establecido en enfermedades como la osteoporosis PM o la AR. Su expresión final va a depender del perfil de citocinas existente en el microambiente circulante. En entornos con gran componente inflamatorio, como en la sinovial reumatoide, la expresión de RANKL está incrementada, con diferentes vías de estímulo. También puede ser inducido por señales dependientes de estímulos mecánicos o por déficits hormonales como en la osteoporosis por inmovilización o PM, respectivamente. De hecho, la demostración del papel protagonista de RANKL en estos procesos y su regulación por IFN-γ constituyó el punto de partida de la osteoinmunología.

El eje RANKL/RANK controla el desarrollo de las células lobuloalveolares de la mama durante la gestación, a través de Ikk-α, una proteincinasa necesaria para la renovación de células progenitoras y también relacionada con la progresión del cáncer de mama y las metástasis del cáncer de próstata71,72. El origen de RANKL en estas circunstancias no había sido aclarado, hasta que Tan et al., en un modelo murino de cáncer de mama, demostraron que su fuente principal en el estroma tumoral eran las células TREG CD4+ CD25+ FOXP3+, tradicionalmente asociadas a mal pronóstico, y que RANKL estaba implicado en la extensión local y capacidad metastásica de las células carcinomatosas que expresan RANK73. El papel paracrino de RANKL en la tumorogénesis mamaria ha sido confirmado en otros estudios con metodologías diferentes74,75.

En otras circunstancias, la relación de RANKL con las células TREG también parece evidente. Por ejemplo, en un modelo murino de diabetes76 se observó que la administración de estas células prevenía la destrucción de células beta en los islotes pancreáticos, mientras que la inhibición del eje RANKL/RANK inhibía la acumulación local de células TREG, lo que provocaba activación de células T citotóxicas y destrucción de células beta. Una acción similar fue observada en colitis, donde la inhibición de RANKL frenaba la expansión de células reguladoras, empeorando la inflamación intestinal77.

El estudio global de los fenotipos de mutantes murinos también ha sido una relevante fuente de información sobre el papel extraesquelético del eje RANKL/RANK/OPG. Los ratones RANKL KO, además de presentar osteopetrosis y ausencia de la erupción dental, muestran un cociente CD4+/CD8+ normal, pero, tanto la activación de las células T como el desarrollo de los linfocitos B están alterados. Además se observan defectos en los ganglios linfáticos periféricos y un reducido tamaño de las placas de Peyer, mientras que la arquitectura esplénica es normal. Obviamente, no hay OC y, por tanto, no se observan erosiones en este modelo de artritis inducida. Cuando se silencia el gen de RANK, los resultados son muy similares. En cuanto a los ratones OPG KO, las consecuencias no son simétricamente opuestas. Por un lado, sí presentan osteoporosis, con acusada fragilidad ósea, pero además padecen calcificación arterial e hipoacusia, no existiendo suficientes datos, por el momento, sobre las características de los efectores inmunes en este modelo78,79.

Finalmente, el RANKL expresado en las células T es necesario para la formación de las células epiteliales medulares del timo que son responsables de la selección negativa de células autorreactivas, un papel cuya relevancia en el desarrollo embrionario es indudable, aunque su importancia en la función del sistema inmune adulto es desconocida80.

En resumen, RANKL es una citocina que participa en el desarrollo del sistema inmune y de la glándula mamaria. Su papel en la extensión local y capacidad de diseminación a distancia en determinados cánceres es muy destacado y parece relacionado con la función negativa atribuida a la infiltración del estroma tumoral por las células TREG. En otros órganos y funciones, su papel es más confuso y podría desempeñar una función tejido-específica, actuando como molécula proinflamatoria o antiinflamatoria, en relación directa con las células reguladoras.

Una de las funciones del esqueleto, enumeradas en la tabla 1, es el soporte de estructuras vitales, entre ellas, la médula ósea. Aunque, clásicamente, considerado como una simple estructura protectora, en el momento actual está plenamente demostrado que el tejido óseo participa de manera destacada en la fisiopatología medular, al formar parte de los NCM hematopoyéticas, donde interviene en las decisiones sobre el destino de estas, fuertemente dependiente del microambiente local.

En 1994 se demostró por primera que los OB mantenían la proliferación de progenitores hematopoyéticos primitivos in vitro, a través de G-CSF81, y, desde entonces, ha crecido significativamente el interés por conocer el papel de estas células en el determinismo de los progenitores hematopoyéticos, sobre todo en las líneas relacionadas con el sistema inmune82. Una subclase de OB, que por sus características morfológicas y de expresión génica son denominados spindle-shaped N-cadherin+ osteoblastic cells, tienen capacidad funcional para interaccionar con receptores de células madre hematopoyéticas y soportar estructuralmente su anclaje en el interior de los nichos situados en el endostio83.

Otras vías de señalización, como Notch84 y algunas moléculas segregadas por el OB, como angiopoyetina-185, han sido también implicadas tanto en la regulación del pool de CMH como en el equilibrio entre células en fase quiescente o en fase de desarrollo, aunque con resultados contradictorios. Podríamos concluir que los OB desempeñan un papel relevante en los nichos endósticos, aunque su función precisa aun no ha podido ser definida con claridad.

Los OC, con su función exclusiva de resorción, podrían ser los encargados de degradar la superficie endóstica proporcionando «sitios» estructuralmente adecuados en los que se situarían los NCM hematopoyética. De esta forma, RO y hematopoyesis estarían íntimamente conectados. No obstante, estudios más recientes no han podido demostrar la participación necesaria de los OC en el mantenimiento y movilización de las células madre, y su función sería puramente estructural86. Otras funciones como su posible papel en el mantenimiento de las células plasmáticas, tras la demostración in vitro de un aumento de la supervivencia de estas células en presencia de OC, acción que requiere contacto celular y mecanismos independientes de BAFF y APRIL87, así como sus funciones como célula presentadora de antígenos88 con capacidad de activar células T CD4+ y CD8+ indican la necesidad de ampliar estudios que determinen con exactitud el papel de los OC en la regulación del sistema inmune.

Es evidente que la agrupación de los conocimientos que han ido surgiendo desde diferentes disciplinas científicas y que relacionan el sistema inmune con el esqueleto, ha sido muy beneficiosa para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. Por ejemplo, la enorme capacidad secretora del OS indica que sus funciones transcienden el esqueleto y van mucho más allá de su papel en el RO. Es intrigante observar las consecuencias de la anulación del gen de la esclerostina, teniendo en cuenta que es una diana terapéutica en muy avanzado estado de investigación clínica. En un reciente estudio realizado en el modelo murino SOST (-/-), Cain et al. observaron que el desarrollo de la estirpe linfocitaria B estaba afectado en todas sus fases, a causa del aumento de la apoptosis de estas células89. El análisis de la expresión de este gen (cuyo producto es la esclerostina) confirmó su origen osteocitario y su ausencia en la línea hematopoyética. Además, la alteración descrita era independiente de Wnt. Podríamos decir que el OS, a través de la esclerostina, desempeña un papel en la maduración de la estirpe linfocitaria B, antes desconocido, cuyo estudio es de vital interés.

Otro aspecto relevante que extiende aun más si cabe el perímetro de la osteoinmunología ha sido puesto de manifiesto recientemente por Buchwald et al.90. Este grupo había demostrado previamente que los OC murinos pueden reclutar células CD8 naïves bajo condiciones no inflamatorias y activarlas para inducir linfocitos T CD8 FoxP3+ (TcREG) y también producir citocinas como IL-2, IL-6, IL-10 o IFN-γ91, cuyas acciones individuales sobre la osteoclastogénesis pueden ser positivas o negativas. En un estudio in vitro determinaron que el efecto neto de estas células es supresor y directo, inhibiendo la diferenciación de OC maduros, que pierden su capacidad resortiva, sin afectar a su supervivencia. Mientras que la inducción de linfocitos TcREG por OC es antígeno-dependiente, la supresión de OC por TcREG no requiere antígeno o reestimulación. El bloqueo de las citocinas citadas reducía parcialmente su efecto inhibidor. La confirmación de estos hallazgos indicaría que existe un feed-back regulador osteoinmunológico en la activación osteoclástica y que este subtipo de células T reguladoras participaría no solo en el sistema inmune y en la patogenia de la artritis, sino también en la homeostasis esquelética. Estos resultados muestran que existe un complejo equilibrio entre las acciones directas de los linfocitos TcREG y las indirectas a través de citocinas con funciones antagónicas a nivel individual92.

La comunicación intercelular es otro de los aspectos que están situándose como diana terapéutica de primer nivel93. Al papel ya conocido de la familia de efrinas, ligandos unidos a membrana y sus receptores Ephs en la transmisión de señales entre OC y OB se añade un nuevo grupo de moléculas de enorme interés. Se trata de las semaforinas, identificadas inicialmente como un sistema de guía axónica necesario para que las neuronas alcancen sus dianas y, posteriormente, implicadas en numerosas funciones orgánicas, entre ellas el sistema inmune y el esqueleto94. Hasta el momento, no se ha hallado ninguna molécula con acción «protectora» del esqueleto que actúe a nivel local sobre OC y OB, lo que impide romper el acoplamiento entre resorción y formación y condena de forma repetitiva a los diferentes fármacos a un techo terapéutico debido al freno en la actividad osteoblástica que sigue al uso de antirresortivos y, en el otro extremo de la balanza, al estímulo osteoclástico que sigue al tratamiento anabólico. La semaforina 3 A (Sema 3 A) se une a la neuropilina 1 (NRP-1) bloqueando la diferenciación osteoclástica inducida por RANKL al inhibir las vías de señal proximal ITAM y RhoA, mientras que simultáneamente estimula al OB a través de la vía Wnt canónica. Los ratones Sema 3A -/- tienen fenotipo osteopénico que puede ser reproducido alterando la señal Sema 3A/NRP-1, mientras que la infusión intravenosa de esta semaforina incrementa el volumen óseo y acelera la osteoregeneración95.

La osteoinmunología es una nueva disciplina científica, de evolución vertiginosa, que estudia los efectos mutuos del esqueleto y el sistema immune a nivel celular y molecular, tanto en condiciones fisiológicas como en las enfermedades óseas. La osteoinmunología ha puesto de manifiesto que existe un amplio repertorio de moléculas e interacciones celulares, cuyo conocimiento detallado está proporcionando sólidas bases científicas para un cambio de paradigma en el campo de las enfermedades osteoinmunes, lo que permitirá el desarrollo de aproximaciones terapéuticas más eficaces y seguras en los próximos años.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con el presente trabajo.

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.