El BLM es un anticuerpo monoclonal humano soluble que inhibe al estimulador del linfocito B, una citocina clave para la supervivencia de los linfocitos B y que está sobreexpresada en el LES33–39.

En el ensayo inicial fase ii controlado con placebo, el BLM no alcanzó los objetivos de eficacia basados en el índice de actividad SELENA-SLEDAI a las semanas 24 y 5240. Sin embargo, un análisis post hoc demostró que el BLM reducía significativamente la actividad de la enfermedad en pacientes con anticuerpos antinucleares (ANA) o anti-ADN positivos. Por este motivo, los ensayos de registro de BLM (BLISS-5241 y BLISS-7642) incluyeron únicamente pacientes con ANA y/o anti-dsADN positivos, con un SELENA-SLEDAI ≥ 6. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir infusiones por vía intravenosa de 1mg/kg de BLM, 10mg/kg de BLM o placebo en los días 0, 14 y 28, y posteriormente, cada 28 días. La medida de desenlace primaria fue una respuesta SLE Responder Index (SRI) a la semana 52, definida como ≥ 4 puntos de reducción en el SELENA-SLEDAI, ningún BILAG A, no más de un BILAG B y ausencia de empeoramiento en la VGM.

En el BLISS-5241 se registraron significativamente mayores porcentajes de pacientes con una respuesta SRI y una reducción ≥ 4 puntos en el SELENA-SLEDAI, y menores porcentajes de nuevos BILAG A o B y empeoramiento de la VGM en los grupos BLM frente a placebo. En el BLISS-7642, un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de BLM 10mg/kg alcanzó una respuesta SRI a la semana 52 frente al grupo placebo (p=0,017). En ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), la tasa de eventos adversos fue similar en todos los grupos de tratamiento.

No hay evidencia en relación con el uso del BLM en manifestaciones del LES como la nefritis lúpica o en las manifestaciones neurológicas graves, ya que los pacientes con estos 2 tipos de afectación fueron específicamente excluidos de los ensayos. En un análisis post hoc de los ensayos fundamentales fase iii, se ha sugerido un efecto beneficioso de BLM sobre las medidas de desenlace renales en pacientes con afectación renal no grave43. Así mismo, otros análisis post hoc recientemente publicados han puesto de manifiesto un efecto beneficioso en las manifestaciones cutáneas y musculoesqueléticas44,45.

El panel recomienda la utilización de BLM en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos y alto grado de actividad de la enfermedad a pesar de tratamiento estándar (NE 1; GR A; GA 93%). A día de hoy, los pacientes con manifestaciones clínicas no mayores (como artritis o afectación cutánea) refractarias y con datos analíticos de actividad parecen ser el escenario clínico más adecuado para el uso de este agente.

Actualmente, no se puede recomendar el uso de BLM en pacientes con LES y afectación grave del sistema nervioso central (SNC) y/o nefritis lúpica grave (NE 1; GR A; GA 93%).

Aunque el perfil de seguridad mostrado por el BLM en los ensayos clínicos fue bueno, todavía existe poca experiencia en su uso a largo plazo. Recientemente, se ha publicado la experiencia del seguimiento de los primeros pacientes que entraron en ensayos clínicos con este fármaco y que posteriormente continuaron usándolo en fases de extensión durante 4 años (experiencia total acumulada de 1.165 paciente-años), observándose que la incidencia de efectos adversos, incluyendo reacciones infusionales, infecciones, neoplasias, alteraciones analíticas, o el número de abandonos del tratamiento por efectos no deseados se mantenían estables o declinaban46.

Ante un paciente con LES que vaya a iniciar tratamiento con BLM, se debe considerar la posible existencia de infecciones, cáncer, insuficiencia cardíaca, citopenias o cualquier otra comorbilidad relevante que se deba vigilar o sea una contraindicación para iniciar el tratamiento.

Una infección activa sistémica o localizada constituye una contraindicación para el inicio de BLM (NE 2b; GR B; GA 100%). En caso de infecciones crónicas, infecciones recurrentes o de un alto riesgo de infección, deberá valorarse estrictamente el riesgo-beneficio de su empleo y establecer una estrecha vigilancia. Se debe prestar además una atención especial al posible desarrollo de infecciones durante el tratamiento. Si se diera esta situación, resultan fundamentales un diagnóstico y un tratamiento precoces, así como la supresión temporal de BLM. Una vez resuelta la infección, se puede reiniciar la TB.

Se desconoce el riesgo de utilizar BLM en pacientes con tuberculosis (TBC) activa o latente. El panel aconseja seguir las recomendaciones generales para el uso de terapias biológicas en enfermedades reumáticas que se pueden consultar en el documento Consenso SER sobre la gestión del riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas32.

Previamente al inicio del BLM, se debe tener en cuenta la historia de tumores malignos y trastornos linfoproliferativos (NE 5; GR D; GA 100%). Cuando existan estos antecedentes, se recomienda una especial precaución en su empleo, aunque no hay evidencia de riesgo incrementado de tumores sólidos en pacientes tratados con BLM. En caso de diagnosticarse una neoplasia maligna durante el tratamiento con BLM, este debería ser suspendido.

Antes de empezar el tratamiento con BLM se debe evaluar la existencia de citopenias. En caso que se atribuyan al LES, podría iniciarse el tratamiento con precaución. En caso contrario, no se debería iniciar el tratamiento hasta su resolución (NE 5; GR D; GA 100%). Si el paciente desarrolla una citopenia grave durante el tratamiento con BLM, se recomienda suspenderlo y buscar otras potenciales causas. Tras su resolución, el tratamiento podría reiniciarse.

Se recomienda realizar serologías de VHB y VHC. Se recomienda la administración de la vacuna antineumocócica y antigripal previamente al inicio del tratamiento con BLM (NE 3b; GR C; GA 100%). Se desaconseja el empleo de vacunas con gérmenes atenuados o vivos durante los 30 días previos o simultáneamente al empleo de BLM.

No se recomienda el uso de BLM en pacientes > 65 años, a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. Tampoco está recomendado su uso en los pacientes con manifestaciones del SNC, nefritis lúpica activa grave, virus de la inmunodeficiencia humana, antecedentes o infección activa por VHB o VHC, hipogammaglobulinemia (IgG < 400mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA < 10mg/dl), antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal, al no haber sido utilizado en esas situaciones (NE 5; GR D; GA 93%).

No se recomienda la administración de BLM junto con otros tratamientos que actúan sobre la célula B o con ciclofosfamida (CFM) (NE 5; GR D; GA 93%).

El BLM no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Sin embargo, debido a la ausencia de datos, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (NE 5; GR D; GA 93%).

Se debe evitar el embarazo durante el período de tratamiento con BLM y los 4 meses posteriores a su finalización. No debe usarse BLM durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario (NE 5; GR D; GA 100%). Respecto a la lactancia, se debe considerar el beneficio de la misma para el niño y el beneficio del tratamiento con BLM para la madre y decidir.

En los pacientes que se vayan a someter a una cirugía, al no existir suficiente experiencia hasta la fecha, el panel recomienda suspender BLM en las 2 semanas previas a la intervención y reanudarlo tras 2-4 semanas desde la cirugía, dado el mayor riesgo de infecciones, citopenias y trastornos de coagulación en este período (NE 5; GR D; GA 100%).

Durante el seguimiento, se llevará a cabo una evaluación clínica y analítica del paciente, con una periodicidad de las visitas mensual al inicio y, posteriormente, entre 1 y 3 meses, en función de la evolución del paciente (NE 5; GR D; GA 100%).

El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico soluble dirigido contra el receptor de membrana CD20, presente en la mayor parte de las fases celulares en la ontogenia de la célula B (desde la célula pre-B hasta la célula B memoria), pero no en la célula plasmática. La infusión de este anticuerpo produce por diversos mecanismos (citotoxicidad mediada y no mediada por anticuerpos y apoptosis) una depleción de la población de células durante un período de 6 o más meses.

Actualmente, el RTX no tiene indicación aprobada en ficha técnica para el LES. Sin embargo, existen numerosos estudios abiertos que avalan el uso de RTX en diversas situaciones, incluidas formas graves como nefritis, citopenias o afectación del sistema nervioso. Sin embargo, el estudio EXPLORER no fue capaz de probar superioridad del RTX frente a placebo asociado al tratamiento convencional en pacientes con lupus activo en su variable principal (alcanzar y mantener una respuesta clínica en la semana 52 usando BILAG de 8 órganos)47. Este ECA doble ciego fase ii/iii evaluó la eficacia y la seguridad de RTX (2 dosis de 1g separadas por 14 días) o placebo añadido al tratamiento estándar (dosis variables de glucocorticoides, azatioprina [AZA], micofenolato mofetilo [MMF] o metotrexato [MTX]) en 257 pacientes con lupus sin afectación renal con actividad moderada a grave. Se han sugerido diversos problemas de diseño que podrían explicar este resultado desfavorable, como una potencia estadística insuficiente para demostrar diferencias entre 2 grupos de pacientes con medicación activa, uso de dosis variables de glucocorticoides e inmunosupresores, escaso tiempo de seguimiento (un año posiblemente no permitió evaluar efectos terapéuticos diferidos) o criterios de mejoría poco sensibles. Otro ECA realizado en pacientes con nefritis lúpica, el estudio LUNAR48, que se comentará posteriormente, tampoco identificó un beneficio adicional con el uso de RTX. No obstante, este estudió también adoleció de similares problemas metodológicos que el EXPLORER49.

La dosis específica de RTX en LES no ha sido establecida. En los ensayos clínicos generalmente se ha utilizado la misma pauta que en la artritis reumatoide, consistente en la infusión de 2 dosis de 1g separadas 14 días47,48,50-52. Sin embargo, numerosos estudios abiertos han utilizado la pauta indicada en linfomas de 4 infusiones semanales de 375mg/m253,54. Incluso se ha sugerido que una pauta reducida de 4 infusiones semanales de 100mg podría ser eficaz55.

No se ha establecido tampoco la conveniencia de administrar RTX en monoterapia o en combinación con otros inmunosupresores. En la mayor parte de los estudios abiertos se han asociado 2 dosis por vía intravenosa de 500-750mg de CFM en los días 3 y 17 a la pauta de 375mg/m2 de RTX. No obstante, esta combinación no ha demostrado ninguna ventaja en el tratamiento de inducción de la nefritis lúpica56. En el estudio LUNAR48 todos los pacientes recibieron MMF concomitantemente, por lo que no se pueden extraer conclusiones sobre la conveniencia de la combinación de fármacos. Recientemente, se ha relacionado la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con LES tratados con RTX con el uso previo o concomitante de agentes alquilantes57.

En el registro AIR58, la combinación con cualquier inmunosupresor, incluyendo la CFM, consiguió mayores descensos en los niveles de SELENA-SLEDAI después de 6 ± 3 meses tras la infusión y un tiempo hasta la recidiva más prolongado. En la cohorte LESIMAB59 el uso concomitante de cualquier inmunosupresor distinto de la CFM se asoció a una probabilidad 3,5 veces mayor de alcanzar una respuesta clínica tras un tiempo medio de seguimiento de 20 ± 15,2 meses. En la serie de Vital et al.60, los pacientes que recibían un inmunosupresor concomitantemente obtuvieron mejores resultados que los pacientes en monoterapia, sin encontrar diferencias entre los diferentes fármacos.

El panel recomienda mantener la terapia inmunosupresora previa en aquellos pacientes con LES en los que se inicia tratamiento si se ha constatado respuesta insuficiente a los mismos (NE 4; GR C; GA 86%). Sin embargo, el panel llama la atención sobre los posibles riesgos del uso combinado con ciertos inmunosupresores, como la CFM, en cuyo caso el riesgo debería ser balanceado con la gravedad de la manifestación que se trata (NE 5; GR D; GA 93%).

En pacientes en situaciones especialmente graves también se ha usado la combinación de bolos de glucocorticoides y RTX con o sin bolos de CFM. La dosis de glucocorticoides utilizada también es variable y depende del estado del paciente.

En los ECA LUNAR y EXPLORER, la dosis de RTX se repitió a los 6 meses del tratamiento inicial y el estudio observacional de Turner-Stokes et al.61 sugiere que la repetición sistemática de dosis de RTX es más conveniente que el tratamiento a demanda. Sin embargo, y a pesar de que se ha visto que la mayoría de los pacientes con LES requiere ciclos repetidos, se ha generalizado más el uso a demanda en los pacientes que presentan una respuesta inicial. En ausencia de actividad lúpica, el panel no recomienda la administración sistemática de nuevos ciclos de RTX, salvo en pacientes con brotes particularmente graves de enfermedad, en los que un nuevo brote pudiera traer consecuencias nefastas (NE 5; GR D; GA 79%).

El RTX debe reservarse para pacientes con actividad moderada o grave y respuesta insuficiente, o resistentes, al tratamiento estándar con corticoides, inmunosupresores (AZA, MTX, MMF, CFM o anticalcineurínicos) y actualmente BLM (dependiendo de la manifestación de que se trate) (NE 2b; GR B; GA 93%). La necesidad de dosis relativamente altas de glucocorticoides para mantener el control de la enfermedad también puede constituir una indicación (tabla 5).

En relación con la gestión del riesgo, se ha visto que el retratamiento con RTX es seguro durante al menos 6-12 meses70.

A falta de datos de farmacovigilancia específica, se recomienda seguir las indicaciones emitidas sobre gestión del riesgo del uso de RTX en otras enfermedades articulares inflamatorias crónicas (NE 5; GR D; GA 93%).

Los niveles de TNF-α sérico están muy aumentados en pacientes con LES y se correlacionan con la actividad de la enfermedad71–73. Es por ello que a priori su bloqueo pudiese ser eficaz en el tratamiento de estos pacientes.

En relación con la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad con estos agentes en el LES, se debe señalar que los 2 únicos ECA con infliximab (IFX) y etanercept (ETN) doble ciego frente a placebo se cerraron de forma prematura74,75, por lo que actualmente los datos disponibles se basan en pequeños estudios abiertos no controlados o series de casos.

En una publicación76 que mostraba datos de 13 pacientes refractarios a la terapia estándar, 6 procedentes de un estudio abierto anterior77 y 7 de diversos centros, se observó que un ciclo de 4 infusiones de IFX junto con inmunosupresores mejoró la nefritis lúpica (iii, iv, v) en términos de mejoría > 50% de la proteinuria y estabilización de la creatinina sérica en 7 de 9 pacientes, de los que 4 continuaron estables en el tiempo (hasta 5 años) y 3 empeoraron a pesar nuevos ciclos de IFX. Los 5 pacientes con artritis entraron en remisión, aunque el tratamiento crónico mantuvo su efecto solo en 2 pacientes. En otro estudio abierto con 11 pacientes78 se constató que IFX durante 6 meses fue superior al tratamiento estándar en la mejoría del SLEDAI pero no hubo diferencias en los cambios de dosis de corticoides, SF-36, SLICC/ACR/DI, proteinuria, complemento o niveles de autoanticuerpos. Un tercer estudio abierto con IFX ha mostrado resultados muy similares a los anteriores79. Por otro lado, existen casos o series de casos sobre el uso de IFX en pacientes con afectación pulmonar o linfohistiocitosis hemofágica76,80-82.

Existen algunos casos publicados de pacientes con LES y ETN83–85. Igualmente, no existe evidencia suficiente en relación con el uso de adalimumab, certolizumab y golimumab, así como tampoco sobre el uso de anti-TNF-α para otras manifestaciones clínicas relevantes del LES.

En pacientes con nefritis lúpica refractarios a glucocorticoides e inmunosupresores, incluyendo la CFM, AZA y MMF, así como el RTX, se puede valorar la posibilidad de un ciclo corto de anti-TNF como terapia fuera de indicación (NE 4; GR C; GA 73%).

En pacientes con LES y artritis la utilización de agentes anti-TNF podría plantearse solo en aquellos casos de fallo al tratamiento inmunosupresor estándar, así como a otras terapias biológicas (o imposibilidad de su uso) como BLM, RTX y, probablemente, ABT. En cualquier caso, su uso mantenido debería hacerse únicamente tras un cuidadoso análisis del balance riesgo/beneficio (NE 5; GR D; GA 73%).

En relación con la gestión del riesgo del uso de los anti-TNF, dado el escaso volumen de pacientes y el tiempo de exposición no se pueden extraer datos concluyentes. Se han descrito casos de infecciones graves y linfoma. Igualmente, se ha observado que en el tratamiento a corto plazo con IFX se producen incrementos transitorios de autoanticuerpos pero en el largo plazo puede aumentar los niveles de anti-ADN de doble cadena76. De la misma manera, al menos hay un paciente descrito que desarrolló una trombosis venosa profunda que pudo estar en relación con la medicación, sugiriéndose que pueda ser más frecuente en casos de nefritis lúpica tipo v86.

A falta de datos de farmacovigilancia específica, se recomienda seguir las indicaciones emitidas sobre gestión del riesgo del uso de anti-TNF en otras enfermedades articulares inflamatorias crónicas (NE 5; GR D; GA 100%).

Se recomienda precaución en pacientes con síndrome nefrótico y/o proteinuria masiva (más frecuente en la nefritis lúpica tipo v), a los que se les paute un anti-TNF por el riesgo potencial de desarrollar una trombosis venosa profunda (NE 5; GR D; GA 86%).

El ABT es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del CTLA-4 humano unido a un fragmento Fc de la IgG1 humana. El ABT inhibe de forma selectiva la coestimulación linfocitaria bloqueando la unión de CD80/CD86 a CD28 sin producir depleción de células T87.

La eficacia y la seguridad de ABT en pacientes con LES ha sido estudiada en ECA en 2 situaciones bien diferenciadas. Por un lado, en pacientes con manifestaciones activas extrarrenales88, y, más recientemente, en pacientes con nefritis lúpica89.

En un ECA doble-ciego y controlado con placebo88 se evaluaron la eficacia y la seguridad de ABT en pacientes con LES sin afectación renal. Se incluyó a 180 pacientes con enfermedad activa (poliartritis, serositis y lupus discoide), que fueron aleatorizados a recibir ABT 10mg/kg o placebo durante un año. Todos los pacientes recibieron prednisona (30mg/día durante un mes y posteriormente pauta descendente). No se observaron diferencias significativas en cuanto a la proporción de pacientes con nuevo brote de LES (BILAG A o B) tras iniciar el descenso de prednisona ni en ninguno de los objetivos secundarios dependientes del BILAG.

En un análisis post hoc se observó una mayor eficacia de ABT para la poliartritis (62,5 vs. 36,5%), la valoración del brote por parte del médico (82,3 vs. 63,6%) y en la proporción de pacientes sin recidiva durante los meses 10-12 en tratamiento con dosis menores de 7,5mg/día de prednisona (42,4 vs. 28,1%). El ABT demostró cierta eficacia en variables dependientes de los pacientes (SF-36, fatiga o trastornos del sueño). La frecuencia de acontecimientos adversos graves fue mayor en el grupo de ABT (19,8 vs. 6,8%).

Otro ECA doble-ciego y controlado con placebo89 evaluó la eficacia y la seguridad de ABT en 298 pacientes con nefritis lúpica activa clase iii o iv Los pacientes recibieron ABT 10mg/kg/mes durante 12 meses, o 30mg/kg/mes durante 3 meses seguido de 10mg/kg/mes durante 9 meses o placebo durante un año. Todos los pacientes recibieron MMF 1,5-3g/d y prednisona (hasta 60mg/día durante un mes, y posteriormente en pauta descendente). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al tiempo hasta la respuesta renal completa ni tampoco en los objetivos secundarios. En un subanálisis de los pacientes con síndrome nefrótico (n = 122), se observó una tendencia a una mayor eficacia de ABT en la reducción de la proteinuria a partir del sexto mes, manteniéndose hasta el final del estudio.

Estos resultados negativos de ABT en ECA contrastan con los datos en modelos animales, y con la experiencia clínica fuera de ensayos clínicos. Aspectos dependientes del diseño de los estudios, como su corta duración, objetivos no validados, poblaciones heterogéneas o el uso de terapias concomitantes sumamente eficaces, parecen contribuir de forma clara a los resultados negativos de estos ECA90,91. En el caso del ABT, la posible eficacia en subgrupos de pacientes con poliartritis o síndrome nefrótico sugiere al menos una cierta utilidad en determinados pacientes con LES92.

El panel no aconseja la utilización de ABT para el tratamiento del LES, ni en sus manifestaciones renales como extrarrenales (NE 1; GR A; GA 93%).

No obstante, en pacientes con poliartritis refractaria a otras terapias, y en los que no sea posible otra opción terapéutica, el ABT puede ser de utilidad (NE 4; GR D; GA 86%).

A falta de datos de farmacovigilancia específica, se recomienda seguir las indicaciones emitidas sobre gestión del riesgo del uso de ABT en otras enfermedades articulares inflamatorias crónicas (NE 5; GR D; GA 100%).

El tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de la IL-6. Suprime la señal IL-6 mediada por receptores membranosos y solubles de IL-693. En el LES existe un aumento de IL-6 sérica71,73,86,94–96 que se relaciona con la actividad clínica y con la concentración de anticuerpos anti-dsADN.

No existen ECA doble-ciego que demuestren la eficacia de TCZ en el tratamiento del LES. Shirota et al.97 comunicaron en 2005 los resultados de un estudio en el que se administraron infusiones de TCZ quincenales, a dosis de 2mg/kg (n=4), 4mg/kg (n=6) u 8mg/kg (n=3) durante 12 semanas a pacientes con LES, con un seguimiento posterior de 8 semanas. Observaron que el tratamiento con TCZ disminuye la activación linfocitaria, altera la homeostasis de las células T y B, bloqueando la diferenciación y/o el tráfico en pacientes con LES, y normaliza los subgrupos de células T y B anormales.

En un estudio abierto con escalada de dosis98 se evaluaron la seguridad y la eficacia de TCZ en 16 pacientes con LES moderado activo. Se administraron 7 infusiones quincenales (2mg/kg en 4 pacientes, 4mg/kg en 6 pacientes y 8mg/kg en otros 6), durante 12 semanas, con un seguimiento posterior de 8 semanas. Se observó una neutropenia relacionada con la dosis, recuperándose tras la suspensión del tratamiento. Se observaron 11 infecciones no relacionadas con la neutropenia. Hubo una mejoría en el SELENA-SLEDAI en 8 de 15 pacientes y la artritis mejoró en los 7 pacientes que la tenían basalmente, resolviéndose por completo en 4. Sin embargo, no se observó mejoría de la proteinuria en los 5 pacientes con nefropatía. Los niveles de anti-dsADN e IgG disminuyeron en los grupos de 4 y 8mg/kg, sugiriendo una acción específica del TCZ sobre las células productoras de autoanticuerpos. Aunque en AR se ha comunicado un aumento de ALT/AST y colesterol relacionado con el TCZ99,100; en este último estudio98 no se observaron cambios significativos en sus concentraciones séricas en pacientes con LES. En todos los casos se produjo una disminución significativa de volumen de sedimentación globular y proteína C reactiva.

El panel propone considerar la utilización de TCZ en pacientes seleccionados con LES refractario a los tratamientos clásicos (hidroxicloroquina, glucocorticoides, AZA, MTX, ciclosporina, CFM y MMF) que no respondan o no toleren BLM y RTX (NE 4; GR C; GA 86%).

En relación con la gestión del riesgo del uso de TCZ, dado el escaso volumen de pacientes y tiempo de exposición no se pueden extraer datos concluyentes. Se han descrito casos de neutropenia y se ha observado que en el tratamiento a corto plazo con TCZ se producen incrementos transitorios de transaminasas, colesterol y triglicéridos en pacientes con AR, aunque este efecto no se ha observado en LES.

A falta de datos de farmacovigilancia específica, se recomienda seguir las indicaciones emitidas sobre gestión del riesgo del uso de TCZ en otras enfermedades articulares inflamatorias crónicas (NE 5; GR D; GA 100%).

El antígeno CD22 es una glucoproteína de 135 kDa que se expresa de forma restringida en los linfocitos B y participa regulando su activación e interacción con las células T101. Se expresa en el citoplasma de las células pro-B y pre-B, y en la superficie de las células B maduras. Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD22, con un 90-95% de origen humano. Tiene un efecto fundamentalmente inmunomodulador sobre las células B a diferencia del RTX, que es sobre todo un agente citotóxico.

Atacicept es una proteína quimérica de fusión del dominio extracelular del receptor Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor (TACI) unido al dominio IgG1 humano, que bloquea la estimulación de las células B dependiente de Blys y de APRIL. Estudios realizados en modelos murinos y en humanos han demostrado una marcada reducción en los niveles de inmunoglobulinas (incluyendo los autoanticuerpos) tras el tratamiento debido a su efecto sobre las células plasmáticas.

Las señales de coestimulación promueven la diferenciación de las células T y la proliferación y activación de las células B. Dentro de todas las vías de coestimulación conocidas, en el LES solo se ha estudiado específicamente la compuesta por CD40-CD40 ligando (CD40L o CD154) y la de B7-CD28. Los anticuerpos neutralizantes de CD40L pueden interferir con las reacciones que ocurren en los centros germinales y reducen también la activación de los linfocitos B de la zona marginal102. Se han realizado estudios en pacientes con LES finalizados prematuramente por complicaciones tromboembólicas.

Se han realizado otros 3 ensayos con IDEC-131, un anticuerpo monoclonal frente a CD154, que han incluido a un total 110 pacientes103–105 y han demostrado la seguridad y la buena tolerancia al fármaco en pacientes con LES. En cuanto a la eficacia, no alcanzó diferencias significativas respecto a placebo105.

La molécula inducible costimulator (ICOS) es una molécula específica de las células T, estructural y funcionalmente relacionada con CD28. Se induce en la superficie de las células T tras ser activadas. Transmite señales de coestimulación para las células T. ICOS y su ligando participan en la interacción entre células T y B, y en la diferenciación de estas últimas. Aunque parece una diana terapéutica prometedora en modelos murinos de lupus, no existe experiencia en humanos106. Por último, y en relación con las moléculas de coestimulación, en la actualidad hay un ensayo en fase i con el anticuerpo anti-B7RP1 (AMG557) en pacientes con LES.

Aunque el papel de la IL-10 en la patogenia del LES no está del todo definido, sí parece estar implicada en la hiperactivación de las células B y la producción de anticuerpos. Se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal murino que neutraliza la IL-10 humana (B-N10), existiendo un pequeño estudio abierto con 6 pacientes con mejoría de la actividad clínica y reducción de la dosis de prednisona. Sin embargo, este agente no ha tenido desarrollo clínico con posterioridad107.

El IFN-α es una citocina pleiotrópica esencial en la patogenia del LES108. Sus niveles están aumentados en suero en los pacientes con LES, el perfil de expresión génica de las células mononucleares de sangre periférica es dependiente de IFN-α y, por último, el suero de los pacientes con LES es capaz de inducir la maduración de las células dendríticas por un efecto dependiente también de IFN-α. Casi 2 tercios de los pacientes con LES muestran unas características comunes ligadas a IFN-α. En ratones, además, se ha demostrado su implicación en la linfopenia dependiente de células B, la diferenciación de los centros germinales y la generación de células plasmáticas. De ahí que se considere como una muy buena diana terapéutica. Hasta la fecha, se han probado 2 anticuerpos monoclonales frente a IFN-α, el sifalimumab y el rontalizumab. No obstante, resultados de un ensayo fase ii de este último agente recientemente reportados109 no parecen mostrar diferencias con respecto al placebo.

Recientemente, se han diseñado nuevos anticuerpos monoclonales anti-CD20 humanizados, como ofatumumab (HuMax CD20), IMMU-106 (hA20), GA-101, con alto potencial citotóxico sobre las células B. Su experiencia se limita a estudios preclínicos pero no se han probado todavía en pacientes con LES.

Por último, eculizumab es un anticuerpo que inhibe específicamente la activación terminal del complemento110.