Las espondiloartritis (EsA) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas con una prevalencia del 1,5-2% de la población general1,2. Las estimaciones varían, sin embargo, según la prevalencia del alelo HLA B27, habiéndose descrito en una población francesa que su positividad incrementa 39 veces el riesgo de padecer EsA en comparación con los sujetos HLA B27 negativos3. En un reciente estudio sobre la prevalencia de la espondilitis anquilosante (EA) a nivel mundial, se han descrito cifras por 10.00 habitantes del 23,8 en Europa, 16,7 en Asia, 31,9 en Norteamérica, 10,2 en América Latina y 7,4 en África4. Las EsA típicamente presentan manifestaciones diversas en el esqueleto axial y periférico (espondilitis, artritis, entesitis y dactilitis), pero con frecuencia se acompañan de manifestaciones extraarticulares5,6, incluyendo uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesiones mucocutáneas y alteraciones renales y cardiovasculares7, lo cual determina importantes connotaciones en el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes8. La psoriasis, la uveítis y la EII son enfermedades con entidad propia que pueden aparecer y evolucionar de forma independiente a la EsA, y forman parte de un amplio grupo de afecciones que también se han denominado «enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad»9–11. Además de manifestaciones fenotípicas, comparten con las EsA una fuerte agregación familiar, mecanismos patogenéticos comunes y algunos determinantes genéticos, como el HLA B27, los genes NOD2 y ATG6L1 en el caso de las EsA y la EII, y polimorfismos en el gen de IL-23R en la psoriasis, la EA y la enfermedad de Crohn12–14. Aunque la frecuencia de estas 3 enfermedades en pacientes diagnosticados de EsA es más elevada que en población general10,15, hay pocos datos sobre la prevalencia e incidencia de las mismas en la EsA16. El objetivo de este estudio fue describir la incidencia de nuevos diagnósticos de las 3 manifestaciones extraarticulares mencionadas (uveítis, psoriasis y EII) en la cohorte de pacientes con EsA incluida en el estudio AQUILES a los 2 años de seguimiento.

El estudio AQUILES fue un análisis observacional y prospectivo de 3 cohortes independientes de pacientes (EsA, psoriasis y EII), definidas por el diagnóstico de la enfermedad principal en el momento de su inclusión en el estudio. La investigación se llevó a cabo en 15 hospitales españoles, con la participación de los departamentos de Reumatología, Dermatología y Aparato Digestivo, en condiciones de la práctica clínica habitual. El periodo de selección de pacientes se extendió desde marzo de 2008 a diciembre de 2010. El protocolo fue aprobado por los comités de ética de los hospitales participantes y el estudio se efectuó cumpliendo con las normas de buenas prácticas clínicas. Los pacientes fueron incluidos en el estudio según el diagnóstico principal realizado por reumatólogos, dermatólogos o gastroenterólogos, y el seguimiento fue realizado por el mismo especialista que los incluyó en la cohorte. Los datos basales referidos a las 3 cohortes de pacientes han sido publicados previamente17–19.

El objetivo del presente estudio fue determinar la incidencia de psoriasis, uveítis y EII en los 2 años de seguimiento en la cohorte de pacientes con EsA. En esta cohorte se incluyeron pacientes adultos de 18 o más años de edad, en los que un reumatólogo hubiera establecido el diagnóstico de EsA, incluyendo EA, artritis psoriásica (APs), EsA indiferenciada, artritis asociada a EII u otras. En el momento de reclutar los sujetos (2008-2010) no se había acuñado aún el término actual de EsA axial, por lo que no se recoge en la clasificación de nuestros pacientes. El diagnóstico de EsA podía haberse efectuado previamente (es decir, ya conocido en el pasado) o de novo en pacientes visitados por primera vez en la consulta de Reumatología de los hospitales participantes. Los pacientes que a juicio del investigador presentaran algún inconveniente que impidiera su seguimiento durante 2 años fueron excluidos de la cohorte. Respecto a las 3 manifestaciones extraarticulares (uveítis, psoriasis, EII), el diagnóstico de las mismas podía constar en la historia clínica, por estar presentes en el momento basal o porque el paciente hubiera sufrido un brote anterior (por ejemplo, uveítis) y, como tal, se hubiera recogido en la historia. El seguimiento de la cohorte con EsA se realizó por los propios reumatólogos, y solo en caso de sospecha clínica de afectación extraarticular, el paciente fue remitido a otros especialistas (el protocolo no incluyó una revisión programada en todos los pacientes). Los nuevos diagnósticos se basaron en los informes de los respectivos especialistas, oftalmólogos para la uveítis, dermatólogos para la psoriasis y gastroenterólogos para la EII.

Las variables cualitativas se describen con su frecuencia absoluta y su porcentaje. Las variables continuas se presentan con la media y la desviación estándar o con la mediana y el rango intercuartílico (percentiles 25 y 75) cuando no se ajustaban a una distribución normal. Las diferencias en la incidencia acumulada de manifestaciones extraarticulares en las distintas entidades de EsA se analizaron con la prueba de ji-cuadrado de Pearson (χ2). Se empleó un modelo de regresión logística para determinar las variables demográficas y clínicas que se asociaban de forma independiente a la incidencia de nuevas manifestaciones extraarticulares, presentándose la razón de probabilidades (odds ratio, OR) ajustada y los intervalos de confianza (IC) del 95%. La significación estadística se estableció con un valor de p inferior a 0,05. Los resultados se analizaron con el paquete estadístico Statistical Package for the Social Sciences® versión 15.0 para Windows®.

Un total de 601 pacientes fueron incluidos en la cohorte de EsA del estudio AQUILES, de los cuales 513 (85,3%) completaron el seguimiento a 2 años, que son los analizados en este trabajo. La mayoría de las pérdidas durante el seguimiento fueron debidas al cambio de especialista. No hubo diferencias significativas en las características basales entre los 513 pacientes incluidos en el seguimiento y los 88 pacientes excluidos, excepto por una mayor duración de la enfermedad en los pacientes seguidos (tabla 1). La edad media de la población de estudio fue de 48,1 años (desviación estándar 12,5); un 62,5% eran varones y un 37,5% mujeres. El 25,9% eran fumadores y el 30,8% manifestó ingesta de alcohol (moderada en el 90,2% de los casos). El 12,1% de los casos fueron enfermedades diagnosticadas en el momento de entrar al estudio, y el 22,3% de los pacientes tenía antecedente de EsA en la familia directa. Presentaron manifestaciones extraarticulares distintas a las estudiadas el 13,5% (conjuntivitis [4,5%], cistitis [2,3%], hiperqueratosis ungueal [5,3%], balanitis [1,2%], y<1% presentaron fibrosis pulmonar, insuficiencia aórtica o amiloidosis renal). Los diagnósticos de EsA al inicio del seguimiento fueron los siguientes: EA en 285 casos (55,6%), APs en 130 (25,3%), EsA indiferenciada en 83 (16,2%), artritis enteropática en 13 (2,5%) y otros en 2 (0,4%). La mediana de duración de la EsA era de 7,8 años (rango intercuartílico 2,2 a 15,3 años). Los porcentajes de pacientes con diferentes tratamientos para la EsA en el momento de la inclusión en el estudio fueron: antiinflamatorios no esteroideos (63,5%), glucocorticoides (8,8%), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (21,6%) y biológicos (34,7%). En los pacientes con EA, los porcentajes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad y biológicos fueron de 74,3, 2,0 y 10,5%, respectivamente, mientras que en la APs fueron de 39,4, 25,4 y 13,4%, respectivamente.

A los 2 años de seguimiento se habían establecido 22 nuevos diagnósticos de las 3 manifestaciones extraarticulares estudiadas, con una incidencia acumulada del 4,3% (IC 95% 2,4-6,1) y una tasa de incidencia de 17 casos por 10.000 pacientes-año. La incidencia acumulada de cada manifestación extraarticular y las tasas de incidencia se muestran en la tabla 2. El diagnóstico predominante fue el de uveítis, con un total de 16 casos (incidencia acumulada 3,1%; IC 95% 1,5-4,7). Asimismo, 16 (72,7%) de los 22 nuevos diagnósticos de manifestación extraarticular se observaron en pacientes con EA (tabla 3). Por otra parte, la mayoría de los pacientes con APs ya presentaban psoriasis en el momento basal y solo 2 fueron diagnosticados de psoriasis durante el seguimiento, sin que se acompañaran de otras manifestaciones extraarticulares incidentes (tabla 3).

No hubo diferencias significativas en la incidencia de nuevas manifestaciones extraarticulares a los 2 años de seguimiento en las comparaciones entre varones y mujeres, presencia o ausencia de enfermedad familiar u otras manifestaciones extraarticulares al inicio del seguimiento, así como diferencias en función de la duración de la enfermedad o en función de los tratamientos que los pacientes estaban recibiendo (tabla 4). En el análisis multivariable, el único factor predictivo independiente de desarrollo de otras manifestaciones extraarticulares fue el diagnóstico de EA frente al de APs (OR 3,5; IC 95% 1,0-15,3; p=0,049).

Los resultados obtenidos a los 2 años de seguimiento en una cohorte de 513 pacientes con EsA demuestran la posibilidad de aparición de otras enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad durante el curso de la afección, y confirman que la uveítis es la manifestación extraarticular con mayor incidencia (16 de los 22 nuevos diagnósticos [72,7%]), predominantemente en pacientes con EA. La uveítis es una de las manifestaciones extraarticulares más frecuentes en pacientes con EsA20. Asimismo, aproximadamente un 40% de los pacientes con uveítis anterior presentan EsA aún no diagnosticadas en el momento de producirse el brote21. En este sentido, la estrecha colaboración entre oftalmólogos y reumatólogos es de importancia capital en el diagnóstico y pronóstico a largo plazo de la uveítis. Sin embargo, no hay consenso con respecto a la necesidad de cribado clínico sistemático o si es conveniente efectuar una exploración oftalmoscópica rutinaria en pacientes con EsA. Nuestro estudio no incluía una estrategia específica para su detección, por lo que es posible que algunos brotes leves de uveítis subclínicos o asintomáticos hayan pasado desapercibidos, y la incidencia acumulada de uveítis a los 2 años podría haber estado infravalorada. La mayoría de los casos en nuestra serie (81,2%, 13/16) se diagnosticaron en pacientes con EA, probablemente porque son ampliamente mayoritarios en la cohorte, pero no debemos olvidar que es también la manifestación extraarticular más frecuente en APs tras la psoriasis22, por lo que los pacientes con esta enfermedad deberían ser objeto de una atención especial.

La incidencia acumulada de psoriasis fue únicamente del 1,0%, ya que prácticamente todos los pacientes con APs tenían ya psoriasis diagnosticada al inicio del estudio. Hay que recordar, no obstante, que la artritis precede a la psoriasis en el 10-15% de los pacientes23, con frecuencia como una EsA indiferenciada, y en estos pacientes la afectación cutánea puede tardar meses o años en aparecer. En este sentido, debe educarse al paciente para acudir al dermatólogo ante la presencia de alteraciones cutáneas y, muy especialmente, lesiones ungueales.

La aparición de nuevos diagnósticos de EII fue muy poco frecuente, ya que solo un paciente con EA desarrolló colitis ulcerosa. Hay que tener en cuenta que la tasa de incidencia de EII en la población española es muy variable en función de la región geográfica, y que la metodología empleada en los estudios epidemiológicos sigue siendo muy heterogénea24. Sin embargo, al igual que en el resto del mundo occidental, los estudios poblacionales españoles publicados desde el año 2000 recogen un aumento de casos incidentes en algunas regiones, hasta estabilizarse con estimaciones que varían entre el 4,2 y el 12,5/100.000 habitantes-año para la colitis ulcerosa y el 0,8-10,5/100.000 para la enfermedad de Crohn25. Por lo tanto, la incidencia en nuestra cohorte hospitalaria estaría en el rango de la descrita en población general, pero es muy probable que el tamaño de la muestra no sea capaz de detectar diferencias y no podemos descartar cuadros subclínicos que no se manifiesten por los tratamientos con eficacia demostrada en ambas enfermedades.

Sin embargo, no encontramos diferencias en la incidencia de manifestación extraarticular en función del tratamiento recibido por los pacientes. A pesar de que algunos estudios muestran que ciertas manifestaciones como las uveítis pueden disminuir con el uso de algunos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o de fármacos biológicos26,27, la corta duración del seguimiento o el hecho de que son precisamente los pacientes más sintomáticos los que están más tratados podrían enmascarar el potencial efecto de estos fármacos.

Como limitaciones del presente estudio, es importante destacar que los pacientes fueron seguidos en la consulta de Reumatología, y solo fueron enviados a otros especialistas en caso de enfermedad concomitante, sin haberse establecido un protocolo de seguimiento por otros especialistas o de búsqueda activa de manifestaciones extraarticulares mediante pruebas diagnósticas adicionales para todos los pacientes, sino solo cuando estos presentaban signos indicativos de enfermedad. Por ello, algunas enfermedades como la uveítis, o incluso ciertos casos muy leves de EII o de psoriasis podrían tener cierto infradiagnóstico. Asimismo, aunque los pacientes eran atendidos en condiciones de práctica clínica, todos ellos pertenecían al entorno hospitalario, por lo que podrían no ser representativos de la población general de pacientes con EsA. Por otra parte, hubiera sido interesante analizar una cohorte más homogénea, por ejemplo, solo aquellos pacientes con EA o formas indiferenciadas, pues la mayoría de los pacientes con APs ya tienen psoriasis, y los que tienen artritis enteropática ya tienen EII. Finalmente, en el estudio no se recogió el estado del antígeno HLA-B27, por lo que otra limitación es que no podemos asegurar si los casos incidentes de uveítis se dieron en pacientes con HLA-B27 positivo.

En conclusión, los pacientes con EsA, especialmente aquellos con EA, pueden desarrollar enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad, especialmente uveítis, durante el curso crónico de su enfermedad de base. Ello determina un perfil clínico con expresividad en diferentes órganos y aparatos, que obliga a un enfoque integral del diagnóstico y tratamiento del paciente con EsA.

El estudio AQUILES fue financiado por Merck Sharp & Dohme de España, S. A.

Rosario García-Vicuña: consultora en proyecto hospitalario para MSD; gastos asociados a congresos científicos. Francisco Vanaclocha: ninguno. Pedro Zarco: asesor y programas de educación médica para MSD, AbbVie y Pfizer. Carlos M. González: grant MSD, asesor o programas de educación médica para MSD, AbbVie, Pfizer, Roche y UCB. Ignacio Marín-Jiménez: presentaciones o proyectos educativos para MSD, AbbVie, Falk Pharma y Shire, asesoría para MSD, Ferring, Falk Pharma, AbbVie, FAES y Shire. Luis Cea-Calvo: empleado en MSD de España.