Revisión de temaLa proteína Dickkopf-1 y el lupus eritematoso sistémico: nuevos campos en investigaciónDickkopf-1 protein and systemic lupus erythematosus: new fields in research
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Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de las enfermedades autoinmunes no órgano-específicas, caracterizado por un proceso inflamatorio crónico, debido principalmente al depósito de complejos inmunes y a la activación del sistema de complemento; lo que se refleja en un curso clínico variable entre períodos de exacerbación y remisión1, 2.
El compromiso articular afecta del 50 al 70% de los pacientes con LES, con un espectro clínico de manifestaciones que incluye sinovitis,
Estrategia de búsqueda
Para la presente revisión de tema se evaluaron ensayos clínicos, estudios observacionales, trabajos originales y revisiones de tema, realizados en humanos y modelos animales, publicados en idiomas inglés y español, sin límite en el tiempo de publicación. Se hizo una búsqueda primaria en Pubmed utilizando los términos MeSH: lupus eritematoso sistémico, DKK1, dkk1, proteína dickkopf-1, vía de señalización Wnt (systemic erythematosus lupus, DKK1, dkk1, dickkopf-1 protein, Wnt signaling pathway).
Vía de señalización Wnt
Estudios en modelos murinos con cáncer y retrovirus oncogénicos, permitieron el descubrimiento del gran número de ligandos glicoprotéicos solubles que conforman la familia de moléculas Wnt, que comparten la presencia de múltiples residuos de cisteína24. Son varias las vías de señalización que activan, todas evolutivamente conservadas, que dependen del acople a uno de sus más de 10 receptores conocidos hasta ahora de la familia Frizzled (fz)25. La abreviatura Wnt proviene de la unificación de Wg
Vía canónica
Después de secretadas, las moléculas Wnt se unen al receptor Frizled (Fz), lo cual permite la heterodimerización del receptor con la proteína receptora de lipoproteínas de baja densidad o LDL (LRP), desencadenando la cascada de señalización, en la que participan elementos como: DVL, glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK-3β), poliposis adenomatosa coli (APC), y caseína cinasa 1 (CK1). En estado de reposo, la β-catenina es fosforilada por la GSK-3β, lo cual permite la formación de un complejo con APC,
Vías no canónicas
Son vías independientes de β-catenina, una de ellas es la dependiente de calcio: por un lado el anclaje de las moléculas de Wnt provoca la liberación del catión al citoplasma, con la consecuente activación de la proteína cinasa C y de la calmodulina cinasa II (Cam-KII), y por otro: facilita la activación del NFkB con su efecto proinflamatorio. Otra de las vías es la dependiente de DVL que al activarse moviliza GTPasas que estimulan cinasas como JNK y ROK encargadas de regular el crecimiento y
Regulación de la vía canónica y DKK1
Los mecanismos más estudiados son extracelulares mediados por el acople a LRP de ligandos como el DKK1 y esclerostina que impiden la formación del complejo Wnt-Fz/LRP 5/6 e inducen la internalización de LRP en presencia de las proteínas Kremen34. DKK1, codificado por el gen dkk1 en el brazo largo del cromosoma 1035, es codificado por los genes blanco de la vía Wnt activada, es decir, hace parte de un mecanismo de retroalimentación negativa en osteoblastos y osteocitos. Por otro lado, el
DKK1 y compromiso articular por LES
Las implicaciones fisiopatológicas de la vía Wnt y uno de sus principales inhibidores el DKK1 en el compromiso articular del LES, nacen en el marco de una gran cantidad de información generada sobre los genes inducidos por interferón (GII), unos de los principales mediadores de la enfermedad que se han planteado como los principales responsables del comportamiento no erosivo39.
Por ejemplo, en la Universidad Católica de Louvain, en Bélgica, (Toukap et al., 2007), analizaron 3 grupos de
DKK1 y compromiso renal por LES
No solo en el compromiso articular se ha evaluado la influencia de DKK1, también en el compromiso renal. En 97 pacientes con LES referidos a un Hospital de Shanghai (Wang X-d et al., 2014) para realización de biopsia renal, se encontró hiperactivación de la vía Wnt en comparación con individuos sanos y con pacientes con algún tipo de tumor renal. Lo anterior se demostró por un aumento en la intensidad de tinción de β-catenina por inmunohistoquímica de glomérulos en las biopsias, niveles
DKK1 y médula ósea en LES
Otro rol de DKK1 en LES fue dilucidado en un hospital afiliado a la Universidad de Nantong, China (Gu et al., 2014) en relación con células mesenquimales de médula ósea. Son rasgos de senescencia de estas células: la disminución en la proliferación y, por ende, en la división celular, aumento en el tamaño, trastornos en el citoesqueleto; pues bien, en pacientes con LES estos rasgos de senescencia estuvieron marcados a diferencia de los hallazgos en individuos sanos. Ello, explicado por la mayor
Conclusiones
En la actualidad, el LES sigue siendo un reto para el clínico, por lo tanto es importante en investigación, por la diversidad de sus manifestaciones y lo fluctuante que puede ser su curso; todo ello consecuencia del extenso campo de rutas inmunológicas, genéticas y biológicas que pueden estar alteradas. En pro de encontrar nuevos blancos terapéuticos de la enfermedad que mejoren la calidad de vida de los pacientes y disminuyan notoriamente la morbimortalidad derivada de ella; y con el propósito
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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