Revista Colombiana de Reumatología

Revista Colombiana de Reumatología

Volume 23, Issue 4, October–December 2016, Pages 259-265
Revista Colombiana de Reumatología

Revisión de tema
La proteína Dickkopf-1 y el lupus eritematoso sistémico: nuevos campos en investigaciónDickkopf-1 protein and systemic lupus erythematosus: new fields in research

https://doi.org/10.1016/j.rcreu.2016.07.001Get rights and content

Resumen

El lupus eritematoso sistémico es el prototipo de las enfermedades autoinmunes no órgano-específicas, con un curso fluctuante entre periodos de remisión y crisis. La complejidad de sus mecanismos fisiopatológicos mantiene la necesidad de desarrollar nuevos tópicos de investigación que faciliten su entendimiento y generen potenciales blancos terapéuticos. La vía de señalización Wnt y su principal inhibidor la proteína Dickkopf-1 tienen un rol trascendental en fenómenos biológicos como la homeostasis ósea. Sin embargo, estudios recientes en lupus eritematoso sistémico han permitido reconocer otros procesos extraóseos regulados por la proteína Dickkopf-1. Entre ellos: la preservación de la integridad de las membranas glomerulares a nivel renal, reversión de rasgos de senescencia de células mesenquimales de interés en la optimización de los planes de trasplante como medida terapéutica; y la homeostasis articular. Alrededor de estos resultados han de suscitarse nuevas investigaciones sobre la proteína Dickkopf-1 y lupus eritematoso sistémico, que consoliden la información obtenida dado el gran potencial clínico y terapéutico que implica.

Abstract

Systemic lupus erythematosus is the prototype of non-organ specific autoimmune diseases, with a fluctuating course between remission and crisis. The complexity of pathophysiological mechanisms opens up the possibility to develop multiple research topics to facilitate their understanding and generate potential therapeutic targets. The Wnt signalling pathway and its main inhibitor, Dickkopf-1 protein, have a major role in biological phenomena, such as bone homeostasis. However, recent studies have enabled other extra-osseous processes regulated by Dickkopf-1 to be recognised. These include: preserving the integrity of kidney glomerular membranes, senescence reversal characteristics of mesenchymal cells of interest in optimising transplantation plans as a therapeutic measure, and joint homeostasis. Some of these results have led to further research into Dickkopf-1 and systemic lupus erythematosus, in order to consolidate the information obtained given the great clinical and therapeutic potential involved.

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Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de las enfermedades autoinmunes no órgano-específicas, caracterizado por un proceso inflamatorio crónico, debido principalmente al depósito de complejos inmunes y a la activación del sistema de complemento; lo que se refleja en un curso clínico variable entre períodos de exacerbación y remisión1, 2.

El compromiso articular afecta del 50 al 70% de los pacientes con LES, con un espectro clínico de manifestaciones que incluye sinovitis,

Estrategia de búsqueda

Para la presente revisión de tema se evaluaron ensayos clínicos, estudios observacionales, trabajos originales y revisiones de tema, realizados en humanos y modelos animales, publicados en idiomas inglés y español, sin límite en el tiempo de publicación. Se hizo una búsqueda primaria en Pubmed utilizando los términos MeSH: lupus eritematoso sistémico, DKK1, dkk1, proteína dickkopf-1, vía de señalización Wnt (systemic erythematosus lupus, DKK1, dkk1, dickkopf-1 protein, Wnt signaling pathway).

Vía de señalización Wnt

Estudios en modelos murinos con cáncer y retrovirus oncogénicos, permitieron el descubrimiento del gran número de ligandos glicoprotéicos solubles que conforman la familia de moléculas Wnt, que comparten la presencia de múltiples residuos de cisteína24. Son varias las vías de señalización que activan, todas evolutivamente conservadas, que dependen del acople a uno de sus más de 10 receptores conocidos hasta ahora de la familia Frizzled (fz)25. La abreviatura Wnt proviene de la unificación de Wg

Vía canónica

Después de secretadas, las moléculas Wnt se unen al receptor Frizled (Fz), lo cual permite la heterodimerización del receptor con la proteína receptora de lipoproteínas de baja densidad o LDL (LRP), desencadenando la cascada de señalización, en la que participan elementos como: DVL, glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK-3β), poliposis adenomatosa coli (APC), y caseína cinasa 1 (CK1). En estado de reposo, la β-catenina es fosforilada por la GSK-3β, lo cual permite la formación de un complejo con APC,

Vías no canónicas

Son vías independientes de β-catenina, una de ellas es la dependiente de calcio: por un lado el anclaje de las moléculas de Wnt provoca la liberación del catión al citoplasma, con la consecuente activación de la proteína cinasa C y de la calmodulina cinasa II (Cam-KII), y por otro: facilita la activación del NFkB con su efecto proinflamatorio. Otra de las vías es la dependiente de DVL que al activarse moviliza GTPasas que estimulan cinasas como JNK y ROK encargadas de regular el crecimiento y

Regulación de la vía canónica y DKK1

Los mecanismos más estudiados son extracelulares mediados por el acople a LRP de ligandos como el DKK1 y esclerostina que impiden la formación del complejo Wnt-Fz/LRP 5/6 e inducen la internalización de LRP en presencia de las proteínas Kremen34. DKK1, codificado por el gen dkk1 en el brazo largo del cromosoma 1035, es codificado por los genes blanco de la vía Wnt activada, es decir, hace parte de un mecanismo de retroalimentación negativa en osteoblastos y osteocitos. Por otro lado, el

DKK1 y compromiso articular por LES

Las implicaciones fisiopatológicas de la vía Wnt y uno de sus principales inhibidores el DKK1 en el compromiso articular del LES, nacen en el marco de una gran cantidad de información generada sobre los genes inducidos por interferón (GII), unos de los principales mediadores de la enfermedad que se han planteado como los principales responsables del comportamiento no erosivo39.

Por ejemplo, en la Universidad Católica de Louvain, en Bélgica, (Toukap et al., 2007), analizaron 3 grupos de

DKK1 y compromiso renal por LES

No solo en el compromiso articular se ha evaluado la influencia de DKK1, también en el compromiso renal. En 97 pacientes con LES referidos a un Hospital de Shanghai (Wang X-d et al., 2014) para realización de biopsia renal, se encontró hiperactivación de la vía Wnt en comparación con individuos sanos y con pacientes con algún tipo de tumor renal. Lo anterior se demostró por un aumento en la intensidad de tinción de β-catenina por inmunohistoquímica de glomérulos en las biopsias, niveles

DKK1 y médula ósea en LES

Otro rol de DKK1 en LES fue dilucidado en un hospital afiliado a la Universidad de Nantong, China (Gu et al., 2014) en relación con células mesenquimales de médula ósea. Son rasgos de senescencia de estas células: la disminución en la proliferación y, por ende, en la división celular, aumento en el tamaño, trastornos en el citoesqueleto; pues bien, en pacientes con LES estos rasgos de senescencia estuvieron marcados a diferencia de los hallazgos en individuos sanos. Ello, explicado por la mayor

Conclusiones

En la actualidad, el LES sigue siendo un reto para el clínico, por lo tanto es importante en investigación, por la diversidad de sus manifestaciones y lo fluctuante que puede ser su curso; todo ello consecuencia del extenso campo de rutas inmunológicas, genéticas y biológicas que pueden estar alteradas. En pro de encontrar nuevos blancos terapéuticos de la enfermedad que mejoren la calidad de vida de los pacientes y disminuyan notoriamente la morbimortalidad derivada de ella; y con el propósito

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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