Formación médica continuada
Proteínas citrulinadas en artritis reumatoide
Citrullinated proteins in Rheumatoid Arthritis
Elizabeth Olivares Martínez, Diego F. Hernández Ramírez, Carlos A. Núñez-Álvarez, Javier Cabiedes
Autor para correspondencia
Laboratorio de Inmunología, Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México D.F., México
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Su prevalencia es de alrededor del 1,0% en la población adulta y es más frecuente en mujeres que en varones (de 2 a 3 mujeres por cada varón afectado). La mayor incidencia en mujeres ocurre entre los 40 y 60 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque puede afectar a diversos órganos, la AR se caracteriza por la inflamación de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales, de las vainas tendinosas y de las bursas sinoviales de deslizamiento. En el tejido sinovial inflamado, se presentan características de destrucción local que invaden y dañan a las estructuras de la articulación, resultando en la pérdida de la función, lo que ocasiona discapacidad en los pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En individuos afectados existe predisposición genética y los alelos del HLA-DR1 y DR4 son los más asociados a la patogénesis de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de la AR se fundamenta, principalmente, en las manifestaciones clínicas basadas en los criterios de clasificación de 1978 del Colegio Americano de Reumatología (CAR). Sin embargo, hay que destacar que entre los criterios de clasificación se encuentra la presencia del factor reumatoide (FR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Lo que se define como FR son autoanticuerpos que reaccionan contra la región Fc de las inmunoglobulinas de isotipo IgG. El FR es un biomarcador no específico para AR, debido a que se incrementa como consecuencia general de la activación de la respuesta inmune en el contexto de la formación de complejos inmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Además, puede presentarse a títulos altos en infecciones crónicas y en otras enfermedades autoinmunes como: lupus eritematoso generalizado (LEG), enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) y síndrome de Sjögren primario (SSP). También se puede detectar en población adulta y en sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En años recientes, el estudio de la reactividad de los anticuerpos antiproteínas citrulinadas ha adquirido gran interés. Los anticuerpos que más se han asociado con la AR son: los anticuerpos antifactor perinuclear (AFP) y antiqueratina (AKA), ambos dirigidos contra filagrina citrulinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>; anticuerpos anti-Sa, los cuales reconocen vimentina citrulinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Estos últimos tienen una sensibilidad mayor del 80% y especificidad del 98% en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Además de su alta sensibilidad y especificidad, se presentan en etapas tempranas de la enfermedad.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Peptidil arginina deiminasa y citrulinación en AR</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las modificaciones postraduccionales (MPT) son cambios químicos que sufren las proteínas después de ser sintetizadas. Una de las MPT es la citrulinación (conversión del residuo arginina a citrulina), la cual es catalizada por la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD), de la que se han identificado 5 isoformas de la PAD con expresión diferencial en tejidos y órganos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las isoformas de la PAD están ampliamente distribuidas en los tejidos de mamíferos. PAD1 se expresa predominantemente en la epidermis y útero; PAD2 es el miembro más ubicuo de la familia y se expresa en músculo esquelético, bazo, cerebro, glándulas salivales, útero, etc.; PAD3 se expresa en folículos; PAD4 se expresa en neutrófilos y eosinófilos, en tanto que la PAD6 ha sido detectada en ovarios, testículos y leucocitos de sangre periférica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la citrulinación de proteínas ha adquirido gran interés debido a su participación en diversos procesos, tanto fisiológicos como patológicos. Dentro de los procesos fisiológicos, se incluye la diferenciación terminal de células epiteliales, la regulación en la expresión de genes y la apoptosis; en tanto que en los procesos patológicos, las proteínas citrulinadas se han relacionado con la progresión de la enfermedad en AR, esclerosis múltiple y Alzheimer, entre otros.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conversión de arginina en citrulina es capaz de activar la respuesta inmune. Dicha conversión da como resultado un cambio en la carga del aminoácido. A nivel proteico, la reacción provoca una reducción en la masa molecular de aproximadamente 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da, por cada arginina modificada. La carga positiva se pierde, por lo que el punto isoeléctrico (pI) también se ve modificado y las interacciones con otras proteínas también pueden verse afectadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En autoinmunidad, la expresión de PAD4 se ha asociado con el desarrollo de manifestaciones clínicas de AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14–17</span></a>. Recientemente, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos contra proteínas citrulinadas, así como la expresión de PAD4, preceden a la aparición de manifestaciones clínicas en AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Por otro lado, también se han detectado PAD2 y proteínas citrulinadas en el líquido sinovial de pacientes con AR y espondiloartritis (EA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>; lo que sugiere que la citrulinación es un proceso asociado a la inflamación, pero la generación de anticuerpos patogénicos que reconocen proteínas citrulinadas es un proceso específico de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto importante en relación a la expresión de PAD4 es la asociación de ciertos polimorfismos con el desarrollo de AR. En el 2003, Suzuki et al estudiaron en población japonesa polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y observaron asociación entre haplotipos funcionales del gen <span class="elsevierStyleItalic">padi4</span> con AR. Identificaron 4 haplotipos de <span class="elsevierStyleItalic">padi4</span>, de los cuales 1 y 2 tuvieron una frecuencia del 82%; en tanto que 3 y 4, del 18%. El 32% de los pacientes con AR presentaron el haplotipo 2 en comparación con el 25% de sujetos sanos, y la diferencia era significativa (p=0,000008)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La razón por la cual el haplotipo 2 de la <span class="elsevierStyleItalic">padi4</span> puede incrementar la susceptibilidad para AR no se conoce. Sin embargo, se sabe que el tiempo de vida media del ARNm del haplotipo 2 es de 11,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y el del haplotipo 1 es de solo 2,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min; por lo que la susceptibilidad puede ser explicada por la alta posibilidad de traducción de la PAD, resultando en una mayor cantidad de enzima y consecuentemente en un aumento en la citrulinación de proteínas (fibrinógeno o vimentina). Esto podría estimular tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa, permitiendo de esta manera el desarrollo de inflamación crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. El estudio de Suzuki ha generado un gran interés. Sin embargo, el fenómeno no fue corroborado en poblaciones con AR de Francia, Reino Unido y España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20–22</span></a>. Solo un estudio realizado en población coreana confirmó dicha asociación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Lo anterior sugiere la importante participación del polimorfismo en población asiática, pero no en población caucásica europea.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Proteínas citrulinadas en AR</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1964, Nijenhuis y Mandema describieron por primera vez los anticuerpos AFP en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En 1979, Young demostró que los sueros de pacientes con AR reaccionaban contra el epitelio de esófago de rata y definió a estos anticuerpos, como anticuerpos AKA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Ambos autoanticuerpos, detectados mediante técnicas de inmunofluorescencia indirecta, mostraron alta especificidad en AR (94% aproximadamente). Sin embargo, debido a la sensibilidad limitada (40–55%), a las dificultades técnicas para su determinación y a la falta de estandarización de las técnicas utilizadas, el estudio de los autoanticuerpos AFP y AKA fue exclusivo de trabajos de investigación y laboratorios de inmunología especializados.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1995, Sebbag et al mostraron que tanto los anticuerpos AKA como los AFP reconocen moléculas relacionadas con la filagrina y la profilagrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Posteriormente, observaron que los sueros de pacientes con AR presentaban una mayor reactividad contra profilagrina in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Sin embargo, en estudios posteriores en los que se utilizó filagrina recombinante o fragmentos de péptidos sintéticos de profilagrina, los sueros de pacientes con AR no mostraron reactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Lo anterior sugirió que la inmunogenicidad de la filagrina y la profilagrina estaba relacionada con MPT. En el mismo trabajo, Girbal-Neuhaser demostró que el antígeno reconocido por los anticuerpos AKA y AFP era la profilagrina citrulinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Sin embargo, un estudio detallado reveló que no hay expresión in vivo de profilagrina en tejidos sinoviales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Esto excluyó la posibilidad de que el antígeno reconocido in vivo por los AKA y AFP fuera la profilagrina, ya que la inflamación solo ocurre en las articulaciones y no en la epidermis, donde la profilagrina se expresa en mayor abundancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Trabajos posteriores mostraron que tanto la cadena α como la β de la fibrina citrulinada son los antígenos reconocidos por los anticuerpos APC y que están presentes en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la importancia de la detección de los APC, existen diversos estudios relacionados con la identificación de estos o de los antígenos citrulinados predominantes. Se han descrito distintas proteínas citrulinadas con alta especificidad para AR, entre las que se encuentran las colágenas tipo I y II (CI y CII)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>, fibrinógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y vimentina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10,31</span></a>. Matsuo et al analizaron el perfil proteómico del tejido sinovial de un paciente con AR y detectaron 51 proteínas citrulinadas, de las cuales 30 (58,8%) fueron antigénicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Trece de las 30 proteínas fueron identificadas como derivados del fibrinógeno, la asporina y la subunidad α de la proteína de unión a actina-F (CapZα-1). Además, detectaron anticuerpos contra CapZα-1 en 16 de los 30 sueros de pacientes con AR (53,3%), en 2 de los 28 de pacientes con osteoartritis (7,1%) y en 2 de los 31 de sujetos sanos (6,5%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Otro antígeno importante, reportado como blanco de los APC, es la enolasa-α citrulinada, la cual fue identificada mediante inmunohistoquímica en cortes de tejido sinovial de pacientes con AR. Kinloch et al en 2005 reportaron la presencia de anticuerpos contra la enolasa-α en 46% de los sueros de pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos publicados muestran la existencia de múltiples proteínas que son blanco de los APC, las cuales presentan diferentes sensibilidades y especificidades para el diagnóstico de AR. En un estudio realizado en nuestro laboratorio, identificamos epítopes de la enolasa-α que comparten homología con residuos que flanquean a la citrulina en secuencias de la CII, fibrina y vimentina; lo cual podría explicar la similitud en la especificidad de los anticuerpos que reconocen estas proteínas y que están presentes en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Papel patogénico de la citrulinación en AR</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trabajos recientes en modelos de artritis inducida por CII, muestran la participación de la citrulinación en la respuesta autoinmune. Lundberg et al demostraron en el modelo de rata Lew.1AV que la citrulinación de la colágena es un potente mecanismo para incrementar la autoreactividad y que los anticuerpos APC presentan reactividad cruzada contra CII citrulinada y CII nativa. Mostraron, además, que la severidad de la artritis está correlacionada con la expresión de PAD4 en el infiltrado de células mononucleares y con la cantidad de CII citrulinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. En otro estudio, Hill et al mostraron que ratones transgénicos para la molécula del complejo principal de histocompatibilidad DRB1*0401, inmunizados con fibrinógeno citrulinado humano, desarrollaron artritis progresiva con presencia de APC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, uno de los factores que se ha relacionado con el incremento del riesgo para desarrollar AR es fumar. Klareskog et al en 2006 observaron correlación entre la presencia del alelo HLA-DRB1*0401 con anticuerpos APC en individuos con AR fumadores. El riesgo relativo de desarrollar AR y la presencia de anticuerpos APC positivos es 20 veces mayor para los pacientes fumadores con el alelo HLA-DB1*0401 que para los no fumadores sin el alelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación entre la citrulinación de proteínas en los pulmones de fumadores y el inicio de la respuesta inmune contra dichas proteínas en AR es un fenómeno que podría no ser exclusivo de fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. La exposición a otros contaminantes puede causar daño al tejido pulmonar, liberación de PAD, la cual aumenta la citrulinación de proteínas liberadas por el daño y en individuos genéticamente susceptibles incrementa el riesgo de desarrollar autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de autoanticuerpos que reconocen proteínas citrulinadas son marcadores serológicos específicos de AR.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las isoformas PAD2 y PAD4 son las enzimas que se asocian con la generación de autoantígenos citrulinados en AR.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autoantígenos citrulinados que muestran mayor especificidad para AR son: fibrinógeno, vimentina, CII y enolasa-α.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de proteínas citrulinadas así como la predisposición genética son dos factores importantes que se asocian con el desarrollo de artritis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros factores como el consumo de tabaco que participan en el desarrollo de AR.</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126103" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113398" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126102" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113397" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Peptidil arginina deiminasa y citrulinación en AR" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Proteínas citrulinadas en AR" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Papel patogénico de la citrulinación en AR" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-07-24" "fechaAceptado" => "2009-09-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113398" "palabras" => array:3 [ 0 => "Citrulinación" 1 => "Artritis reumatoide" 2 => "Anticuerpos antiproteínas citrulinadas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113397" "palabras" => array:3 [ 0 => "Citrullination" 1 => "Rheumatoid arthritis" 2 => "Anti-citrullinated protein antibodies" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune de etiología multifactorial caracterizada por inflamación de las articulaciones y presencia de múltiples autoanticuerpos. Recientemente, el estudio de los anticuerpos antiproteínas citrulinadas (APS) ha adquirido gran interés debido a su alta especificidad y sensibilidad para el diagnóstico, además de que se ha demostrado que es predictor de severidad en pacientes con artritis reumatoide; lo cual sugiere un papel importante en la patogénesis de la enfermedad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease of multifactorial etiology characterized by inflammation of the joints and presence of autoantibodies directed against multiple autoantigens. Recently the study of the anti-citrullinated protein antibodies (ACP) has acquired great interest due to its high specificity and sensitivity for diagnosis, in addition to which it has shown to be a predictor of severity in patients with rheumatoid arthritis, suggesting an important participation in the pathogenesis of the disease.</p>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Nota: Sección acreditada por el SEAFORMEC. Para más información consultar en <span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.reumatologiaclinica.org">http://www.reumatologiaclinica.org</span>.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Epidemiology of Rheumatoid Arthritis: Update" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M.C. Hochberg" 1 => "T.D. Spector" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Epidem Rev" "fecha" => "1990" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "247" "paginaFinal" => "252" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Pascual GE. Manifestaciones clínicas articulares. 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| 2024 Noviembre | 250 | 28 | 278 |
| 2024 Octubre | 2042 | 148 | 2190 |
| 2024 Septiembre | 1965 | 92 | 2057 |
| 2024 Agosto | 1808 | 76 | 1884 |
| 2024 Julio | 1838 | 96 | 1934 |
| 2024 Junio | 1920 | 124 | 2044 |
| 2024 Mayo | 2145 | 149 | 2294 |
| 2024 Abril | 1956 | 170 | 2126 |
| 2024 Marzo | 1632 | 131 | 1763 |
| 2024 Febrero | 1675 | 149 | 1824 |
| 2024 Enero | 1441 | 102 | 1543 |
| 2023 Diciembre | 973 | 84 | 1057 |
| 2023 Noviembre | 1667 | 126 | 1793 |
| 2023 Octubre | 1923 | 151 | 2074 |
| 2023 Septiembre | 1787 | 146 | 1933 |
| 2023 Agosto | 1512 | 120 | 1632 |
| 2023 Julio | 1390 | 137 | 1527 |
| 2023 Junio | 1631 | 148 | 1779 |
| 2023 Mayo | 1883 | 163 | 2046 |
| 2023 Abril | 1259 | 98 | 1357 |
| 2023 Marzo | 1678 | 177 | 1855 |
| 2023 Febrero | 1519 | 103 | 1622 |
| 2023 Enero | 1130 | 91 | 1221 |
| 2022 Diciembre | 1119 | 138 | 1257 |
| 2022 Noviembre | 1773 | 174 | 1947 |
| 2022 Octubre | 1723 | 164 | 1887 |
| 2022 Septiembre | 1580 | 147 | 1727 |
| 2022 Agosto | 1079 | 187 | 1266 |
| 2022 Julio | 857 | 142 | 999 |
| 2022 Junio | 1001 | 218 | 1219 |
| 2022 Mayo | 1090 | 238 | 1328 |
| 2022 Abril | 1024 | 246 | 1270 |
| 2022 Marzo | 1085 | 244 | 1329 |
| 2022 Febrero | 881 | 178 | 1059 |
| 2022 Enero | 838 | 218 | 1056 |
| 2021 Diciembre | 806 | 149 | 955 |
| 2021 Noviembre | 1089 | 199 | 1288 |
| 2021 Octubre | 1042 | 221 | 1263 |
| 2021 Septiembre | 857 | 199 | 1056 |
| 2021 Agosto | 832 | 190 | 1022 |
| 2021 Julio | 693 | 160 | 853 |
| 2021 Junio | 957 | 189 | 1146 |
| 2021 Mayo | 1079 | 243 | 1322 |
| 2021 Abril | 2112 | 472 | 2584 |
| 2021 Marzo | 1401 | 274 | 1675 |
| 2021 Febrero | 967 | 178 | 1145 |
| 2021 Enero | 860 | 154 | 1014 |
| 2020 Diciembre | 831 | 178 | 1009 |
| 2020 Noviembre | 1201 | 263 | 1464 |
| 2020 Octubre | 906 | 180 | 1086 |
| 2020 Septiembre | 949 | 176 | 1125 |
| 2020 Agosto | 829 | 201 | 1030 |
| 2020 Julio | 783 | 160 | 943 |
| 2020 Junio | 1033 | 160 | 1193 |
| 2020 Mayo | 1227 | 213 | 1440 |
| 2020 Abril | 960 | 159 | 1119 |
| 2020 Marzo | 899 | 126 | 1025 |
| 2020 Febrero | 998 | 113 | 1111 |
| 2020 Enero | 858 | 90 | 948 |
| 2019 Diciembre | 943 | 127 | 1070 |
| 2019 Noviembre | 996 | 133 | 1129 |
| 2019 Octubre | 1284 | 174 | 1458 |
| 2019 Septiembre | 1365 | 230 | 1595 |
| 2019 Agosto | 958 | 169 | 1127 |
| 2019 Julio | 777 | 115 | 892 |
| 2019 Junio | 830 | 151 | 981 |
| 2019 Mayo | 1064 | 215 | 1279 |
| 2019 Abril | 1032 | 173 | 1205 |
| 2019 Marzo | 870 | 137 | 1007 |
| 2019 Febrero | 676 | 167 | 843 |
| 2019 Enero | 524 | 94 | 618 |
| 2018 Diciembre | 576 | 112 | 688 |
| 2018 Noviembre | 1034 | 19 | 1053 |
| 2018 Octubre | 963 | 21 | 984 |
| 2018 Septiembre | 887 | 58 | 945 |
| 2018 Agosto | 844 | 103 | 947 |
| 2018 Julio | 332 | 52 | 384 |
| 2018 Junio | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Mayo | 90 | 10 | 100 |
| 2018 Abril | 880 | 115 | 995 |
| 2018 Marzo | 892 | 111 | 1003 |
| 2018 Febrero | 760 | 98 | 858 |
| 2018 Enero | 654 | 62 | 716 |
| 2017 Diciembre | 702 | 78 | 780 |
| 2017 Noviembre | 1086 | 103 | 1189 |
| 2017 Octubre | 1046 | 70 | 1116 |
| 2017 Septiembre | 827 | 88 | 915 |
| 2017 Agosto | 699 | 64 | 763 |
| 2017 Julio | 672 | 62 | 734 |
| 2017 Junio | 866 | 92 | 958 |
| 2017 Mayo | 917 | 80 | 997 |
| 2017 Abril | 837 | 57 | 894 |
| 2017 Marzo | 900 | 72 | 972 |
| 2017 Febrero | 840 | 61 | 901 |
| 2017 Enero | 554 | 48 | 602 |
| 2016 Diciembre | 810 | 39 | 849 |
| 2016 Noviembre | 1130 | 71 | 1201 |
| 2016 Octubre | 1224 | 39 | 1263 |
| 2016 Septiembre | 1194 | 79 | 1273 |
| 2016 Agosto | 1077 | 44 | 1121 |
| 2016 Julio | 590 | 58 | 648 |
| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 5 | 0 | 5 |
| 2015 Noviembre | 3 | 86 | 89 |
| 2015 Octubre | 5 | 64 | 69 |
| 2015 Septiembre | 10 | 46 | 56 |
| 2015 Agosto | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Julio | 410 | 18 | 428 |
| 2015 Junio | 749 | 71 | 820 |
| 2015 Mayo | 1057 | 98 | 1155 |
| 2015 Abril | 990 | 101 | 1091 |
| 2015 Marzo | 807 | 64 | 871 |
| 2015 Febrero | 641 | 48 | 689 |
| 2015 Enero | 446 | 42 | 488 |
| 2014 Diciembre | 421 | 42 | 463 |
| 2014 Noviembre | 546 | 48 | 594 |
| 2014 Octubre | 538 | 45 | 583 |
| 2014 Septiembre | 474 | 32 | 506 |
| 2014 Agosto | 462 | 37 | 499 |
| 2014 Julio | 426 | 45 | 471 |
| 2014 Junio | 416 | 47 | 463 |
| 2014 Mayo | 392 | 50 | 442 |
| 2014 Abril | 295 | 41 | 336 |
| 2014 Marzo | 284 | 41 | 325 |
| 2014 Febrero | 332 | 40 | 372 |
| 2014 Enero | 188 | 38 | 226 |
| 2013 Diciembre | 177 | 44 | 221 |
| 2013 Noviembre | 213 | 47 | 260 |
| 2013 Octubre | 212 | 30 | 242 |
| 2013 Septiembre | 177 | 40 | 217 |
| 2013 Agosto | 227 | 61 | 288 |
| 2013 Julio | 159 | 55 | 214 |
| 2013 Junio | 136 | 50 | 186 |
| 2013 Mayo | 130 | 57 | 187 |
| 2013 Abril | 89 | 36 | 125 |
| 2013 Marzo | 105 | 47 | 152 |
| 2013 Febrero | 82 | 36 | 118 |
| 2013 Enero | 77 | 27 | 104 |
| 2012 Diciembre | 46 | 20 | 66 |
| 2012 Noviembre | 53 | 27 | 80 |
| 2012 Octubre | 38 | 28 | 66 |
| 2012 Septiembre | 24 | 28 | 52 |
| 2011 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2011 Abril | 7 | 0 | 7 |
| 2011 Marzo | 7 | 0 | 7 |
| 2011 Febrero | 19 | 0 | 19 |
| 2011 Enero | 23 | 0 | 23 |
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