Manejo de las manifestaciones extraglandulares del síndrome de Sjögren primario

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También se le denomina epitelitis autoinmune, por ser el epitelio de las glándulas exocrinas las células diana de la respuesta inflamatoria provocada por la infiltración linfoplasmocitaria, presencia de autoanticuerpos y mediadores de la inflamación. Se considera al SS como primario (SSp) si aparece de forma aislada y secundario si se presenta asociado a otra enfermedad autoinmune como el LES o la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2</a>. Se caracteriza principalmente por la sequedad de la mucosa bucal (xerostomía) y ocular (xeroftalmia), si bien con frecuencia puede producir síntomas por sequedad nasal, cutánea o vaginal. Aunque en la mayoría de los pacientes la enfermedad suele quedar localizada en las glándulas exocrinas (manifestaciones glandulares), la reacción inflamatoria puede afectar de forma sistémica a diversos órganos y provocar manifestaciones extraglandulares. En este artículo analizaremos las principales manifestaciones extraglandulares en los pacientes con SSp y su manejo.Manifestaciones extraglandularesEn general, el 70% de los pacientes con sospecha de SSp, son derivados para evaluación a las consultas de reumatología por la presencia de síntomas de sequedad de mucosas (xerostomía, xeroftalmia, etc.), en un 20% por presentar anticuerpos y solo alrededor del 10% por alguna afección extraglandular.Las manifestaciones extraglandulares son diversas y varían según las series utilizadas. En ocasiones pueden ser la forma de presentación de la enfermedad o detectarse antes que las manifestaciones glandulares típicas y retrasar el diagnóstico del propio SSp. La serie española publicada por Ramos-Casal et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>, que incluye a 1.010 pacientes con SSp, es hasta la fecha la más amplia, será la que se utilizará en este artículo, comentando las que se presenten en más del 5% de los casos. Otras series internacionales incluyen menos pacientes y muestran discretas diferencias dependiendo de los criterios utilizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4,5</a>. A lo largo de la evolución de la enfermedad, pueden aparecer hasta en el 50% de los pacientes con SSp, por la presencia de artralgias. Sin embargo, al excluir este síntoma, la prevalencia de manifestaciones extraglandulares alcanzaría al 20% de los pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>MusculoesqueléticoLas artralgias son la manifestación extraglandular más frecuente, afectando al 48% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. La artritis, habitualmente oligoarticular e intermitente, afecta con mayor frecuencia a manos y rodillas, se detecta en el 15%. Aunque puede provocar deformidad articular tipo Jaccoud, a diferencia de la artritis reumatoide no provoca erosiones. El factor reumatoide está presente entre el 50 al 75% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,6</a>. Sin embargo, los anti-péptidos cíclicos citrulinados se detectan en menos del 10% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. En raras ocasiones se detecta la presencia de miopatía, con debilidad muscular proximal y discreta elevación de las enzimas musculares.El tratamiento sintomático con AINE puede ser útil. En los pacientes con artritis se aconseja probar la hidroxicloroquina y si no hay respuesta valorar la introducción de metotrexato en monoterapia o asociado a hidroxicloroquina. Algunos autores plantean el uso prolongado de hidroxicloroquina en los pacientes con SSp, dado que interfiere en el reconocimiento de antígenos e inhiben el interferón gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a> y en un estudio controlado con placebo disminuyó de forma significativa la VSG y la hipergammaglobulinemia IgG e IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>, aunque se desconoce en la actualidad si esta pauta puede disminuir la aparición de otras manifestaciones de la enfermedad.Fenómeno de RaynaudEl fenómeno de Raynaud se detecta en el 18% de los pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. En cerca de la mitad de los casos incluso precede al diagnóstico. Se asocia de forma significativa a la presencia de síntomas articulares, vasculitis cutánea, ANA, anti-Ro y anti-La<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>. Aunque es infrecuente la aparición de complicaciones isquémicas graves, su presencia suele estar relacionada con vasculitis con crioglobulinas. El tratamiento suele ser sintomático con fármacos vasodilatadores dependiendo de la intensidad de la clínica.TiroidesLa afectación tiroidea es frecuente en los pacientes con SSp. Se atribuye a que tanto las glándulas salivales como la glándula tiroidea comparten características histológicas y antigénicas. Aunque en algunas series se detectan alteraciones tiroideas hasta en el 70% de los pacientes con SSp, en un estudio de casos y controles bien diseñado, la afectación tiroidea fue del 36% y no se observaron diferencias tanto en las alteraciones tiroideas inmunológicas (20%) como en las no inmunológicas (16%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. Entre los pacientes con SSp, la enfermedad tiroidea solo se relacionó de forma significativa con la presencia de anticuerpos antiroideos antiroglobulina y peroxidasa. Suele ser clínicamente silente y aparecer como hipotiroidismo subclínico.Vasculitis cutáneaLa vasculitis cutánea aparece en el 10% de los pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. La vasculitis leucocitoclástica de pequeño vaso es el patrón histológico más frecuente (95%). Suele presentarse en la mayoría como púrpura palpable no asociado a crioglobulinas y con menor frecuencia asociado a vasculitis crioglobulinémica y a vasculitis urticarial. Suelen ser pacientes con gran expresión clínica sistémica y presencia de otras manifestaciones extraglandulares de la enfermedad. Se relaciona de forma significativa con artritis, neuropatía periférica, fenómeno de Raynaud, glomerulonefritis, ANA, factor reumatoide, anti-Ro, aumento de hospitalización e incremento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,12</a>. La presencia de vasculitis, crioglobulinas y C4 bajo se consideran factores de mal pronóstico entre los pacientes con SSp, asociándose a la presencia de manifestaciones extraglandulares y aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6">6,12</a>.En pacientes con afectación leve o exclusivamente cutánea se puede mantener actitud expectante. Ante el deterioro clínico, presencia de crioglobulinas o de otras manifestaciones extraglandulares de la enfermedad, se deben de utilizar corticoides, con frecuencia asociados a inmunosupresores. En casos refractarios el rituximab es una opción a considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.PulmonarLa afectación pulmonar se detecta en el 11% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>, diferenciando: la vía aérea, el parénquima pulmonar y la vascularización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia>Vía aéreaSe refiere a la afectación del epitelio glandular de la mucosa de la vía aérea, por lo que se manifiesta por sequedad nasal, faríngea, laríngea, traqueal y bronquial. Es frecuente su afectación en estos pacientes. Se manifiesta clínicamente con tos, habitualmente poco productiva, por lo que puede confundirse con cuadros de rinitis alérgica o de bronquitis. La exploración, incluso con laringoscopia, suele ser poco expresiva o normal en la mayoría de los casos. El manejo terapéutico se basa en los tres pilares de la sequedad glandular: 1) Prevenir: uso de humificadores, evitar ambientes secos; 2) Sustituir: con hidratación abundante y spray nasal (agua de mar esterilizada) y bucal (saliva artificial), y 3) Estimular: en estos casos se puede probar con N-acetil cisteína oral.Parénquima pulmonarLa enfermedad pulmonar intersticial (EPI), con diversas formas histológicas es la afectación más frecuente. Con mucha menor frecuencia puede desarrollar amiloidosis y linfoma.Enfermedad pulmonar intersticialLa EPI puede ser la forma de presentación de la enfermedad, sin olvidar que el 20% de la EPI idiopática, está relacionada con la presencia de una colagenopatía, siendo el SSp el 8–10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>. Se considera que el pronóstico de la EPI es mejor si está en relación a una colagenopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. Estudios observacionales prospectivos indican que la aparición de la EPI en los pacientes con SSp suele ser precoz, en los primeros 4 años de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>. En comparación con los pacientes con SS secundario, en los pacientes con SSp la EPI es más frecuente, aunque suele ser de menor gravedad. La presencia de derrame pleural es raro en los pacientes con SSp y debe hacer sospechar la existencia de linfoma.La presencia de algunos factores han demostrado una alta especificidad para el desarrollo de EPI, señalando un perfil de paciente en el que habría que investigar la presencia de esta afección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>: hipergammaglobulinemia (94%), linfopenia (93%), anti-Ro (86%), anti-La (93%), factor reumatoide (80%), descenso de la capacidad vital forzada (87%) o del volumen expiratorio en el primer segundo (92%, llegando al 100% en no fumadores) o el fenómeno de Raynaud (75%). Por otra parte, se ha demostrado de forma significativa que la edad, el sexo varón y el tabaquismo, son factores de riesgo para el desarrollo de EPI en pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.En la evaluación de pacientes con sospecha de EPI, se debe conocer el valor de las pruebas complementarias de uso habitual.<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005">1.Radiología de tóraxSuele ser el primer paso, pero presenta mala correlación clínica-histológica y puede ser normal o no detectarse alteraciones cuando ya el paciente las presenta en el TAC de alta resolución (TACAR) pulmonar. De hecho, en el estudio de Uffmann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>, el 65% de los pacientes asintomáticos y con radiografía normal, presentaban alteraciones en el TACAR pulmonar. En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>, realizado en 59 pacientes con SSp, en el que el intervalo entre la radiografía y el TACAR era menor de 3 meses, el 50% de los pacientes presentaban alteraciones en el TACAR frente al 20% de las radiografías de tórax.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010">2.Pruebas funcionales respiratoriasSuelen estar alteradas en estos pacientes. El patrón obstructivo indica afectación de la vía aérea y el patrón restrictivo afectación del parénquima pulmonar. Sin embargo, en muchas ocasiones podemos encontrar alteraciones mixtas. En el 20% de los pacientes asintomáticos con pruebas funcionales respiratorias normales se detectan alteraciones de EPI en el TACAR pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015">3.Lavado bronquioalvolarEn los pacientes con SSp, predomina la presencia de linfocitos CD4 en el lavado bronquioalveolar, incluso de forma subclínica en el 50% de los casos. Se suele realizar en la evaluación de los pacientes con patrón intersticial y es de ayuda para el diagnóstico diferencial para descartar la presencia de neoplasias o infección. Algunos autores aconsejan realizarlo previamente al tratamiento inmunosupresor intenso como la ciclofosfamida.La presencia de linfocitosis mayor del 15% (alveolitis de alto grado) se le relaciona con la presencia de sintomatología (tos, disnea), alteración de la difusión pulmonar (DLCO) y peor pronóstico a largo plazo. En un estudio realizado en pacientes con una media de seguimiento de 12 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20">20,21</a>, solo los pacientes con linfocitosis basal mayor del 15%, precisaron durante la evolución tratamiento con corticoides (5 de 12 pacientes versus 0 de 10 pacientes; p<0,05) o hubo mortalidad (6 de 12 pacientes versus 0 de 10 pacientes; p<0,01). Sin embargo, no hubo diferencias en la evolución a EPI.</li></ul>Las formas histológicas principales de la EPI en los pacientes con SSp son: <ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020">1.Neumopatía intersticial no específicaEs la forma más frecuente de EPI, con una prevalencia del 60%. Presenta un buen pronóstico con una supervivencia a los 5 años del 83%. Existe buena correlación entre el resultado del TACAR pulmonar y el resultado histológico, con un valor predictivo positivo del 94%, que evita en muchas ocasiones la realización de una biopsia pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,23</a>. Se presenta con imágenes reticulares basales en vidrio deslustrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24">24</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025">2.Neumopatía intersticial usualLa prevalencia alcanza al 6% de los casos. Cursa de forma insidiosa con tos y disnea progresiva y no suele acompañarse de síntomas sistémicos. En el TACAR predomina la fibrosis con áreas en panal, con especificidad que alcanza el 80–90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24">24</a>. En el lavado broncoalveolar, aunque la celuraridad puede ser normal, predominan los neutróficos con o sin eosinofilia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030">3.Neumopatía intersticial linfocíticaEs una proliferación bronquial linfoide benigna. Su prevalencia es del 1%. Aunque responde a corticoides, su pronóstico es peor, con una mortalidad a los 5 años del 50% de los pacientes. Se estima que el 5% evoluciona a linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15">15,22,23</a>.</li></ul>El tratamiento inicial de la EPI en los pacientes con SSp se basa en el uso de prednisona, a dosis de 1–2mg/kg/d, entre 1 a 2 meses para posteriormente reevaluar con controles de TACAR y pruebas respiratorias, especialmente de difusión o DLCO. Si ha habido respuesta se puede iniciar una pauta descendente con controles clínicos. Si no ha habido respuesta clínica (progresión en el TACAR o disminución mayor del 10% en DLCO), se aconseja introducir tratamiento inmunosupresor, inicialmente ciclofosfamida en bolus como inductor de la remisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>, con una pauta mensual similar al realizado en otras colagenopatías, para posteriormente continuar con azatioprina de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>. Se han descrito casos con buena respuesta a rituximab, especialmente en pacientes con otras manifestaciones extraglandulares del SSp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,27</a>.Pseudolinfoma y linfomaEl denominado pseudolinfoma es un verdadero linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado, de células B, tipo mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>. Aunque es el 1% de todos los LNH, a nivel pulmonar es el tumor más frecuente (65%). Con frecuencia provoca escasa sintomatología y suele ser un hallazgo radiológico casual. En el TACAR se puede apreciar la presencia de nódulos o consolidación uni/bilateral. El diagnóstico se realiza mediante biopsia pulmonar. El tratamiento se basa en la cirugía combinado a quimioterapia asociada o no a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29">29,30</a>. El uso de rituximab parece atractivo y podría plantearse como tratamiento conminado a otras terapias en algunos pacientes.Hipertensión pulmonarEs una complicación rara en los pacientes con SSp. Suele presentarse asociado a la presencia de fenómeno de Raynaud y EPI. Se aconseja iniciar el tratamiento con inmunosupresores y si no hay respuesta asociar vasodilatadores como el bosentán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31">31</a>.Sistema nerviosoAunque la prevalencia varía según las series, la afectación del sistema nervioso (SN) periférico alcanza al 11% de los pacientes y a nivel del SN al 2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. En este caso, la aparición de síntomas neurológicos suele preceder en el 40–80% de los casos al diagnóstico del SSp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,33</a>.El espectro de la afectación del SN en el SSp es amplio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="li0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035">1.Manifestaciones neuropsiquiátricasSon frecuentes. La prevalencia de depresión es del 30% y la fatiga profunda alcanza al 65% de los pacientes. Sin embargo, casos de demencia son raros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040">2.SN periféricoSe suelen acompañar de otras manifestaciones extraglandulares del SSp (especialmente vasculitis cutánea) y de presencia de alteraciones analíticas como hipergammaglobulinemia, linfopenia y crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,33</a>.La clínica principal es el dolor de tipo neuropático. Se pueden presentar como neuropatía sensitivomotora, neuropatía sensitiva pura no axonal (exclusiva del SSp) e incluso como vasculitis en forma de mononeuritis múltiple y neuropatías de pares craneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib33">33,34</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045">3.SN centralCon menor frecuencia aparecen cuadros en el SN central, como mielitis transversa, neuromielitis óptica, déficits focales similares a los que aparecen en el LES y en raras ocasiones vasculitis cerebral. Además se pueden detectar en la resonancia magnética cerebral, imágenes hiperintensas en la sustancia blanca cerebral habitualmente múltiples, redondeadas y de pequeño tamaño, que aparecen en la esclerosis multiple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,33,35,36</a>. En los pacientes con SSp con frecuencia se pueden detectar estas imágenes inespecíficas en sujetos asintomáticos de significado incierto, puesto que pueden detectarse en pacientes con hipertensión arterial, migraña, depresión e incluso con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35">35,36</a>.Aunque el SSp puede coincidir con la esclerosis múltiple en menos del 3%, en ocasiones, puede ser difícil diferenciarlas. Ambas enfermedades predominan en mujeres de mediana edad, presentan bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo e incluso presentan imágenes en sustancia blanca cerebral por resonancia magnética. Sin embargo, la presencia de sintomatología glandular (xerostomía, xeroftalmia, etc.), manifestaciones sistémicas (vasculitis cutánea, pulmonar, etc.) o la detección de anticuerpos como anti-Ro o anti-La, señalan al SSp como diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,33</a>.</li></ul><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia>No existe un tratamiento estandarizado en la afectación del SN en los pacientes con SSp. Sin embargo, algunos aspectos pueden ser de interés<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,34,35</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="li0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050">1.Control estricto de los factores de riesgo cardiovascular, especialmente la hipertensión arterial.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055">2.En los pacientes asintomáticos, con lesiones en la sustancia blanca detectados por resonancia magnética se aconseja control evolutivo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060">3.En caso de progresión clínica o datos de actividad (déficit focal, mielitis transversa, encefalopatía), corticoides asociados a inmunosupresores, especialmente ciclofosfamida.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065">4.En casos refractarios, se plantea el uso de inmunoglobulinas, plasmaféresis y rituximab.</li></ul>Según la afectación del SN, algunos fármacos han demostrado mayor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,34,35</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="li0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070">•Corticoides: escasa eficacia en neuropatía axonal y no axonal.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075">•Ciclofosfamida en bolus iv: de elección en mononeuritis múltiple, mielitis transversa.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080">•Inmunoglobulinas: se plantea en la neuropatía sensitiva y es especialmente eficaz en casos de radiculoneuropatía (100%).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0085">•Plasmaféresis: algunos casos de mielitis aguda y extensa.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0090">•Rituximab: debe de plantearse en casos de neuromielitis óptica y de afectación del SN central desmielinizante.</li></ul>RenalLa afectación renal aparece en el 5% de los pacientes, habitualmente de forma silente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. La infiltración linfocitaria puede afectar al glomérulo provocando glomerulonefritis membranosa o mebranoproliferativa. Sin embargo, con mayor frecuencia puede provocar nefritis intersticial, afectando a los túbulos, provocando acidosis tubular, con imposibilidad para acidificar la orina, no disminuyendo el ph urinario por debajo de 6 a pesar de la presencia de acidosis metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37">37</a>. En casos avanzados existe hipokaliemia y tendencia a la formación de cálculos renales, precisando tratamiento con bicarbonato, e incluso corticoides.LinfomaEl desarrollo de linfoma en los pacientes con SSp es la complicación más temida. El riesgo a lo largo de la vida es del 5%. Además, el riesgo aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>: si en los primeros 5 años es de 6.4 (IC: 1,3–18,7), a los 10–15 años el riesgo de 20 (6-8-48,6). Suelen ser linfomas no Hodgkin de células B, de bajo grado y tipo MALT. El trabajo de Kassan et al publicado en 1978<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39">39</a>, demostró un riesgo de linfoma en estos pacientes de 44 veces. Sin embargo, estudios recientes, como el del grupo de Theander<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>, realizado en 500 pacientes con SSp y un seguimiento medio de 8 años, solo los pacientes diagnosticados cumpliendo los criterios de consenso Europeos-Americanos de 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40">40</a> (en los que es imprescindible para el diagnóstico, la presencia de biopsia labial positiva o de anti-Ro/anti-La), se demostró un riesgo aumentado de linfoma de cerca de 16 veces (tasa estandarizada de cáncer: 15,57; IC: 7,77–27,85), frente a la ausencia de casos de linfoma entre los pacientes diagnosticados según criterios europeos de 1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41">41</a>.Algunos factores se han relacionado de forma significativa con el riesgo de linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6">6,38</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 4</a>): niveles elevados de beta2-microglobulina, presencia de vasculitis cutánea, niveles descendidos tanto de C3, C4 como de linfocitos CD4 o del ratio CD4/CD8 menor de 0.8.<elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia>Terapias en expectativaEl SSp se caracteriza por la hiperreactividad o expansión clonal de linfocitos B, tanto a nivel glandular como extraglandular. Gran parte de las terapias en investigación van dirigidas a intentar alterar o inhibir este aspecto esencial de la patogénesis. Para ello se están estudiando fármacos que actúan a distintos niveles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42">42,43</a>: 1) Inhibidores del interferón: desarrollando anticuerpos monoclonales. 2) Inhibidores del B-cell Activating Factor (BAFF), que se encuentra elevado en los pacientes con SSp; belimumab (anticuerpo monoclonal) o el BAFF-R-Ig (receptor soluble que se liga a BAFF) o el atacicept (receptor soluble), que se liga al BAFF y al A Proliferation-Inducing Ligand (APRIL). 3) Depleción de células B: rituximab (anti-CD20) y eprazutumab (anti-CD22). 4) Otros tratamientos: interleucinas IL6, IL21, que participan en activación de los linfocitos B; abatacept, que inhibe la presentación del antígeno a la célula epitelial; baminercept (receptor soluble beta); o el uso de linfotoxinas." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126042" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113337" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126041" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113336" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Manifestaciones extraglandulares" "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Musculoesquelético" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Fenómeno de Raynaud" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Tiroides" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Vasculitis cutánea" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Pulmonar" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Vía aérea" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Parénquima pulmonar" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Enfermedad pulmonar intersticial" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0055" "titulo" => "Pseudolinfoma y linfoma" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0060" "titulo" => "Hipertensión pulmonar" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0065" "titulo" => "Sistema nervioso" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0070" "titulo" => "Renal" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "s0075" "titulo" => "Linfoma" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0080" "titulo" => "Terapias en expectativa" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-06-02" "fechaAceptado" => "2010-06-30" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113337" "palabras" => array:3 [ 0 => "Síndrome Sjögren primario" 1 => "Manifestaciones extraglandulares" 2 => "Tratamiento" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113336" "palabras" => array:3 [ 0 => "Primary Sjögren′s syndrome" 1 => "Extraglandular manifestations" 2 => "Treatment" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad sistémica autoinmune, de progresión lenta y etiología desconocida, que se caracteriza por la infiltración linfocitaria de las glándulas exocrinas, provocando especialmente xeroftalmia y xerostomía. Puede afectar a cualquier órgano o sistema, provocando manifestaciones extraglandulares, que incluso pueden preceder a las típicas manifestaciones glandulares y retrasar el diagnóstico. En los últimos años el mayor conocimiento de la enfermedad ha inducido también mejoras en su manejo terapéutico." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Primary Sjögren′s syndrome (pSS) is a chronic systemic autoimmune disease, of slow progression, characterized by lymphocytic infiltration of the exocrine glands, that leads to sicca symptoms, mainly xerophtalmia and xerostomia. It may involve any organ and lead to extraglandular manifestations, which also can precede typical glandular manifestations and delay the diagnosis of pSS. 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\t\t\t\t">48% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fenómeno de Raynaud \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Artritis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema nervioso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SN periférico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SN central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasculitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones inmunológicas principales</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ANA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-Ro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor reumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-La \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crioglobulinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C3 bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C4 bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "si0001.jpeg" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Manifestaciones extraglandulares en el síndrome de Sjögren primario (adaptado de Ramos-Casals M, et al Medicine 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>)" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "SSp: síndrome de Sjögren primario." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vía aérea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sequedad vías aéreas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bronquitis/bronquilitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neumonía intersticial linfocítica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neumonía intersticial no-específica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neumonía intersticial usual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad linfoproliferativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infiltración linfocítica folicular: bronquial/bronquiolar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pseudolinfoma/linfoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amiloidosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212568.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Afectación pulmonar en el SSp" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "t0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "SSp: síndrome de Sjögren primario." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manifestaciones psiquiátricas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Depresión (30%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatiga: (65%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SN central (2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficits focales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mielitis transversa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuromielitis óptica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasculitis cerebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SN periférico (11%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatía sensitivomotora \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatía sensitiva pura no axonal (exclusiva SSp) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mononeuritis múltiple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatías pares craneales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212567.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Afectación neurológica en el SSp" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "t0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo relativo (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">β2-microglobulina basal elevada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,90 (1,1–3,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Púrpura/vasculitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,64 (1,1–16,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C3 bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,18 (1,6–24,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C4 bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,49 (1,9–46,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfocitos T CD4 bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,14 (2,1–31,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD4/CD8<0,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,92 (2,8–41,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212566.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Predictores del riesgo de linfoma en pacientes con SSp" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 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y ocular &#40;xeroftalmia&#41;&#44; si bien con frecuencia puede producir s&#237;ntomas por sequedad nasal&#44; cut&#225;nea o vaginal&#46; Aunque en la mayor&#237;a de los pacientes la enfermedad suele quedar localizada en las gl&#225;ndulas exocrinas &#40;manifestaciones glandulares&#41;&#44; la reacci&#243;n inflamatoria puede afectar de forma sist&#233;mica a diversos &#243;rganos y provocar manifestaciones extraglandulares&#46; En este art&#237;culo analizaremos las principales manifestaciones extraglandulares en los pacientes con SSp y su manejo&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones extraglandulares</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el 70&#37; de los pacientes con sospecha de SSp&#44; son derivados para evaluaci&#243;n a las consultas de reumatolog&#237;a por la presencia de s&#237;ntomas de sequedad de mucosas &#40;xerostom&#237;a&#44; xeroftalmia&#44; etc&#46;&#41;&#44; en un 20&#37; por presentar anticuerpos y solo alrededor del 10&#37; por alguna afecci&#243;n extraglandular&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones extraglandulares son diversas y var&#237;an seg&#250;n las series utilizadas&#46; En ocasiones pueden ser la forma de presentaci&#243;n de la enfermedad o detectarse antes que las manifestaciones glandulares t&#237;picas y retrasar el diagn&#243;stico del propio SSp&#46; La serie espa&#241;ola publicada por Ramos-Casal et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; que incluye a 1&#46;010 pacientes con SSp&#44; es hasta la fecha la m&#225;s amplia&#44; ser&#225; la que se utilizar&#225; en este art&#237;culo&#44; comentando las que se presenten en m&#225;s del 5&#37; de los casos&#46; Otras series internacionales incluyen menos pacientes y muestran discretas diferencias dependiendo de los criterios utilizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; A lo largo de la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; pueden aparecer hasta en el 50&#37; de los pacientes con SSp&#44; por la presencia de artralgias&#46; Sin embargo&#44; al excluir este s&#237;ntoma&#44; la prevalencia de manifestaciones extraglandulares alcanzar&#237;a al 20&#37; de los pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Musculoesquel&#233;tico</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las artralgias son la manifestaci&#243;n extraglandular m&#225;s frecuente&#44; afectando al 48&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La artritis&#44; habitualmente oligoarticular e intermitente&#44; afecta con mayor frecuencia a manos y rodillas&#44; se detecta en el 15&#37;&#46; Aunque puede provocar deformidad articular tipo Jaccoud&#44; a diferencia de la artritis reumatoide no provoca erosiones&#46; El factor reumatoide est&#225; presente entre el 50 al 75&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los anti-p&#233;ptidos c&#237;clicos citrulinados se detectan en menos del 10&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En raras ocasiones se detecta la presencia de miopat&#237;a&#44; con debilidad muscular proximal y discreta elevaci&#243;n de las enzimas musculares&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento sintom&#225;tico con AINE puede ser &#250;til&#46; En los pacientes con artritis se aconseja probar la hidroxicloroquina y si no hay respuesta valorar la introducci&#243;n de metotrexato en monoterapia o asociado a hidroxicloroquina&#46; Algunos autores plantean el uso prolongado de hidroxicloroquina en los pacientes con SSp&#44; dado que interfiere en el reconocimiento de ant&#237;genos e inhiben el interfer&#243;n gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en un estudio controlado con placebo disminuy&#243; de forma significativa la VSG y la hipergammaglobulinemia IgG e IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; aunque se desconoce en la actualidad si esta pauta puede disminuir la aparici&#243;n de otras manifestaciones de la enfermedad&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fen&#243;meno de Raynaud</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fen&#243;meno de Raynaud se detecta en el 18&#37; de los pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En cerca de la mitad de los casos incluso precede al diagn&#243;stico&#46; Se asocia de forma significativa a la presencia de s&#237;ntomas articulares&#44; vasculitis cut&#225;nea&#44; ANA&#44; anti-Ro y anti-La<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Aunque es infrecuente la aparici&#243;n de complicaciones isqu&#233;micas graves&#44; su presencia suele estar relacionada con vasculitis con crioglobulinas&#46; El tratamiento suele ser sintom&#225;tico con f&#225;rmacos vasodilatadores dependiendo de la intensidad de la cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tiroides</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n tiroidea es frecuente en los pacientes con SSp&#46; Se atribuye a que tanto las gl&#225;ndulas salivales como la gl&#225;ndula tiroidea comparten caracter&#237;sticas histol&#243;gicas y antig&#233;nicas&#46; Aunque en algunas series se detectan alteraciones tiroideas hasta en el 70&#37; de los pacientes con SSp&#44; en un estudio de casos y controles bien dise&#241;ado&#44; la afectaci&#243;n tiroidea fue del 36&#37; y no se observaron diferencias tanto en las alteraciones tiroideas inmunol&#243;gicas &#40;20&#37;&#41; como en las no inmunol&#243;gicas &#40;16&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Entre los pacientes con SSp&#44; la enfermedad tiroidea solo se relacion&#243; de forma significativa con la presencia de anticuerpos antiroideos antiroglobulina y peroxidasa&#46; Suele ser cl&#237;nicamente silente y aparecer como hipotiroidismo subcl&#237;nico&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculitis cut&#225;nea</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculitis cut&#225;nea aparece en el 10&#37; de los pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La vasculitis leucocitocl&#225;stica de peque&#241;o vaso es el patr&#243;n histol&#243;gico m&#225;s frecuente &#40;95&#37;&#41;&#46; Suele presentarse en la mayor&#237;a como p&#250;rpura palpable no asociado a crioglobulinas y con menor frecuencia asociado a vasculitis crioglobulin&#233;mica y a vasculitis urticarial&#46; Suelen ser pacientes con gran expresi&#243;n cl&#237;nica sist&#233;mica y presencia de otras manifestaciones extraglandulares de la enfermedad&#46; Se relaciona de forma significativa con artritis&#44; neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; fen&#243;meno de Raynaud&#44; glomerulonefritis&#44; ANA&#44; factor reumatoide&#44; anti-Ro&#44; aumento de hospitalizaci&#243;n e incremento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12</span></a>&#46; La presencia de vasculitis&#44; crioglobulinas y C4 bajo se consideran factores de mal pron&#243;stico entre los pacientes con SSp&#44; asoci&#225;ndose a la presencia de manifestaciones extraglandulares y aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con afectaci&#243;n leve o exclusivamente cut&#225;nea se puede mantener actitud expectante&#46; Ante el deterioro cl&#237;nico&#44; presencia de crioglobulinas o de otras manifestaciones extraglandulares de la enfermedad&#44; se deben de utilizar corticoides&#44; con frecuencia asociados a inmunosupresores&#46; En casos refractarios el rituximab es una opci&#243;n a considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pulmonar</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n pulmonar se detecta en el 11&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; diferenciando&#58; la v&#237;a a&#233;rea&#44; el par&#233;nquima pulmonar y la vascularizaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">V&#237;a a&#233;rea</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se refiere a la afectaci&#243;n del epitelio glandular de la mucosa de la v&#237;a a&#233;rea&#44; por lo que se manifiesta por sequedad nasal&#44; far&#237;ngea&#44; lar&#237;ngea&#44; traqueal y bronquial&#46; Es frecuente su afectaci&#243;n en estos pacientes&#46; Se manifiesta cl&#237;nicamente con tos&#44; habitualmente poco productiva&#44; por lo que puede confundirse con cuadros de rinitis al&#233;rgica o de bronquitis&#46; La exploraci&#243;n&#44; incluso con laringoscopia&#44; suele ser poco expresiva o normal en la mayor&#237;a de los casos&#46; El manejo terap&#233;utico se basa en los tres pilares de la sequedad glandular&#58; 1&#41; Prevenir&#58; uso de humificadores&#44; evitar ambientes secos&#59; 2&#41; Sustituir&#58; con hidrataci&#243;n abundante y spray nasal &#40;agua de mar esterilizada&#41; y bucal &#40;saliva artificial&#41;&#44; y 3&#41; Estimular&#58; en estos casos se puede probar con N-acetil ciste&#237;na oral&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Par&#233;nquima pulmonar</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad pulmonar intersticial &#40;EPI&#41;&#44; con diversas formas histol&#243;gicas es la afectaci&#243;n m&#225;s frecuente&#46; Con mucha menor frecuencia puede desarrollar amiloidosis y linfoma&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad pulmonar intersticial</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPI puede ser la forma de presentaci&#243;n de la enfermedad&#44; sin olvidar que el 20&#37; de la EPI idiop&#225;tica&#44; est&#225; relacionada con la presencia de una colagenopat&#237;a&#44; siendo el SSp el 8&#8211;10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se considera que el pron&#243;stico de la EPI es mejor si est&#225; en relaci&#243;n a una colagenopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estudios observacionales prospectivos indican que la aparici&#243;n de la EPI en los pacientes con SSp suele ser precoz&#44; en los primeros 4 a&#241;os de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En comparaci&#243;n con los pacientes con SS secundario&#44; en los pacientes con SSp la EPI es m&#225;s frecuente&#44; aunque suele ser de menor gravedad&#46; La presencia de derrame pleural es raro en los pacientes con SSp y debe hacer sospechar la existencia de linfoma&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de algunos factores han demostrado una alta especificidad para el desarrollo de EPI&#44; se&#241;alando un perfil de paciente en el que habr&#237;a que investigar la presencia de esta afecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#58; hipergammaglobulinemia &#40;94&#37;&#41;&#44; linfopenia &#40;93&#37;&#41;&#44; anti-Ro &#40;86&#37;&#41;&#44; anti-La &#40;93&#37;&#41;&#44; factor reumatoide &#40;80&#37;&#41;&#44; descenso de la capacidad vital forzada &#40;87&#37;&#41; o del volumen expiratorio en el primer segundo &#40;92&#37;&#44; llegando al 100&#37; en no fumadores&#41; o el fen&#243;meno de Raynaud &#40;75&#37;&#41;&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado de forma significativa que la edad&#44; el sexo var&#243;n y el tabaquismo&#44; son factores de riesgo para el desarrollo de EPI en pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la evaluaci&#243;n de pacientes con sospecha de EPI&#44; se debe conocer el valor de las pruebas complementarias de uso habitual&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Radiolog&#237;a de t&#243;rax</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suele ser el primer paso&#44; pero presenta mala correlaci&#243;n cl&#237;nica-histol&#243;gica y puede ser normal o no detectarse alteraciones cuando ya el paciente las presenta en el TAC de alta resoluci&#243;n &#40;TACAR&#41; pulmonar&#46; De hecho&#44; en el estudio de Uffmann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; el 65&#37; de los pacientes asintom&#225;ticos y con radiograf&#237;a normal&#44; presentaban alteraciones en el TACAR pulmonar&#46; En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; realizado en 59 pacientes con SSp&#44; en el que el intervalo entre la radiograf&#237;a y el TACAR era menor de 3 meses&#44; el 50&#37; de los pacientes presentaban alteraciones en el TACAR frente al 20&#37; de las radiograf&#237;as de t&#243;rax&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pruebas funcionales respiratorias</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suelen estar alteradas en estos pacientes&#46; El patr&#243;n obstructivo indica afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea y el patr&#243;n restrictivo afectaci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#46; Sin embargo&#44; en muchas ocasiones podemos encontrar alteraciones mixtas&#46; En el 20&#37; de los pacientes asintom&#225;ticos con pruebas funcionales respiratorias normales se detectan alteraciones de EPI en el TACAR pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lavado bronquioalvolar</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con SSp&#44; predomina la presencia de linfocitos CD4 en el lavado bronquioalveolar&#44; incluso de forma subcl&#237;nica en el 50&#37; de los casos&#46; Se suele realizar en la evaluaci&#243;n de los pacientes con patr&#243;n intersticial y es de ayuda para el diagn&#243;stico diferencial para descartar la presencia de neoplasias o infecci&#243;n&#46; Algunos autores aconsejan realizarlo previamente al tratamiento inmunosupresor intenso como la ciclofosfamida&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de linfocitosis mayor del 15&#37; &#40;alveolitis de alto grado&#41; se le relaciona con la presencia de sintomatolog&#237;a &#40;tos&#44; disnea&#41;&#44; alteraci&#243;n de la difusi&#243;n pulmonar &#40;DLCO&#41; y peor pron&#243;stico a largo plazo&#46; En un estudio realizado en pacientes con una media de seguimiento de 12 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#44; solo los pacientes con linfocitosis basal mayor del 15&#37;&#44; precisaron durante la evoluci&#243;n tratamiento con corticoides &#40;5 de 12 pacientes versus 0 de 10 pacientes&#59; p&#60;0&#44;05&#41; o hubo mortalidad &#40;6 de 12 pacientes versus 0 de 10 pacientes&#59; p&#60;0&#44;01&#41;&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencias en la evoluci&#243;n a EPI&#46;</p></li></ul></p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas histol&#243;gicas principales de la EPI en los pacientes con SSp son&#58; <ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumopat&#237;a intersticial no espec&#237;fica</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la forma m&#225;s frecuente de EPI&#44; con una prevalencia del 60&#37;&#46; Presenta un buen pron&#243;stico con una supervivencia a los 5 a&#241;os del 83&#37;&#46; Existe buena correlaci&#243;n entre el resultado del TACAR pulmonar y el resultado histol&#243;gico&#44; con un valor predictivo positivo del 94&#37;&#44; que evita en muchas ocasiones la realizaci&#243;n de una biopsia pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Se presenta con im&#225;genes reticulares basales en vidrio deslustrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumopat&#237;a intersticial usual</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia alcanza al 6&#37; de los casos&#46; Cursa de forma insidiosa con tos y disnea progresiva y no suele acompa&#241;arse de s&#237;ntomas sist&#233;micos&#46; En el TACAR predomina la fibrosis con &#225;reas en panal&#44; con especificidad que alcanza el 80&#8211;90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En el lavado broncoalveolar&#44; aunque la celuraridad puede ser normal&#44; predominan los neutr&#243;ficos con o sin eosinofilia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumopat&#237;a intersticial linfoc&#237;tica</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una proliferaci&#243;n bronquial linfoide benigna&#46; Su prevalencia es del 1&#37;&#46; Aunque responde a corticoides&#44; su pron&#243;stico es peor&#44; con una mortalidad a los 5 a&#241;os del 50&#37; de los pacientes&#46; Se estima que el 5&#37; evoluciona a linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inicial de la EPI en los pacientes con SSp se basa en el uso de prednisona&#44; a dosis de 1&#8211;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#44; entre 1 a 2 meses para posteriormente reevaluar con controles de TACAR y pruebas respiratorias&#44; especialmente de difusi&#243;n o DLCO&#46; Si ha habido respuesta se puede iniciar una pauta descendente con controles cl&#237;nicos&#46; Si no ha habido respuesta cl&#237;nica &#40;progresi&#243;n en el TACAR o disminuci&#243;n mayor del 10&#37; en DLCO&#41;&#44; se aconseja introducir tratamiento inmunosupresor&#44; inicialmente ciclofosfamida en bolus como inductor de la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; con una pauta mensual similar al realizado en otras colagenopat&#237;as&#44; para posteriormente continuar con azatioprina de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se han descrito casos con buena respuesta a rituximab&#44; especialmente en pacientes con otras manifestaciones extraglandulares del SSp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pseudolinfoma y linfoma</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El denominado pseudolinfoma es un verdadero linfoma no Hodgkin &#40;LNH&#41; de bajo grado&#44; de c&#233;lulas B&#44; tipo mucosa-associated lymphoid tissue &#40;MALT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Aunque es el 1&#37; de todos los LNH&#44; a nivel pulmonar es el tumor m&#225;s frecuente &#40;65&#37;&#41;&#46; Con frecuencia provoca escasa sintomatolog&#237;a y suele ser un hallazgo radiol&#243;gico casual&#46; En el TACAR se puede apreciar la presencia de n&#243;dulos o consolidaci&#243;n uni&#47;bilateral&#46; El diagn&#243;stico se realiza mediante biopsia pulmonar&#46; El tratamiento se basa en la cirug&#237;a combinado a quimioterapia asociada o no a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; El uso de rituximab parece atractivo y podr&#237;a plantearse como tratamiento conminado a otras terapias en algunos pacientes&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipertensi&#243;n pulmonar</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una complicaci&#243;n rara en los pacientes con SSp&#46; Suele presentarse asociado a la presencia de fen&#243;meno de Raynaud y EPI&#46; Se aconseja iniciar el tratamiento con inmunosupresores y si no hay respuesta asociar vasodilatadores como el bosent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistema nervioso</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la prevalencia var&#237;a seg&#250;n las series&#44; la afectaci&#243;n del sistema nervioso &#40;SN&#41; perif&#233;rico alcanza al 11&#37; de los pacientes y a nivel del SN al 2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este caso&#44; la aparici&#243;n de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos suele preceder en el 40&#8211;80&#37; de los casos al diagn&#243;stico del SSp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de la afectaci&#243;n del SN en el SSp es amplio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manifestaciones neuropsiqui&#225;tricas</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son frecuentes&#46; La prevalencia de depresi&#243;n es del 30&#37; y la fatiga profunda alcanza al 65&#37; de los pacientes&#46; Sin embargo&#44; casos de demencia son raros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SN perif&#233;rico</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se suelen acompa&#241;ar de otras manifestaciones extraglandulares del SSp &#40;especialmente vasculitis cut&#225;nea&#41; y de presencia de alteraciones anal&#237;ticas como hipergammaglobulinemia&#44; linfopenia y crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica principal es el dolor de tipo neurop&#225;tico&#46; Se pueden presentar como neuropat&#237;a sensitivomotora&#44; neuropat&#237;a sensitiva pura no axonal &#40;exclusiva del SSp&#41; e incluso como vasculitis en forma de mononeuritis m&#250;ltiple y neuropat&#237;as de pares craneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SN central</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con menor frecuencia aparecen cuadros en el SN central&#44; como mielitis transversa&#44; neuromielitis &#243;ptica&#44; d&#233;ficits focales similares a los que aparecen en el LES y en raras ocasiones vasculitis cerebral&#46; Adem&#225;s se pueden detectar en la resonancia magn&#233;tica cerebral&#44; im&#225;genes hiperintensas en la sustancia blanca cerebral habitualmente m&#250;ltiples&#44; redondeadas y de peque&#241;o tama&#241;o&#44; que aparecen en la esclerosis multiple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33&#44;35&#44;36</span></a>&#46; En los pacientes con SSp con frecuencia se pueden detectar estas im&#225;genes inespec&#237;ficas en sujetos asintom&#225;ticos de significado incierto&#44; puesto que pueden detectarse en pacientes con hipertensi&#243;n arterial&#44; migra&#241;a&#44; depresi&#243;n e incluso con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el SSp puede coincidir con la esclerosis m&#250;ltiple en menos del 3&#37;&#44; en ocasiones&#44; puede ser dif&#237;cil diferenciarlas&#46; Ambas enfermedades predominan en mujeres de mediana edad&#44; presentan bandas oligoclonales en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo e incluso presentan im&#225;genes en sustancia blanca cerebral por resonancia magn&#233;tica&#46; Sin embargo&#44; la presencia de sintomatolog&#237;a glandular &#40;xerostom&#237;a&#44; xeroftalmia&#44; etc&#46;&#41;&#44; manifestaciones sist&#233;micas &#40;vasculitis cut&#225;nea&#44; pulmonar&#44; etc&#46;&#41; o la detecci&#243;n de anticuerpos como anti-Ro o anti-La&#44; se&#241;alan al SSp como diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un tratamiento estandarizado en la afectaci&#243;n del SN en los pacientes con SSp&#46; Sin embargo&#44; algunos aspectos pueden ser de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;35</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control estricto de los factores de riesgo cardiovascular&#44; especialmente la hipertensi&#243;n arterial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes asintom&#225;ticos&#44; con lesiones en la sustancia blanca detectados por resonancia magn&#233;tica se aconseja control evolutivo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de progresi&#243;n cl&#237;nica o datos de actividad &#40;d&#233;ficit focal&#44; mielitis transversa&#44; encefalopat&#237;a&#41;&#44; corticoides asociados a inmunosupresores&#44; especialmente ciclofosfamida&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos refractarios&#44; se plantea el uso de inmunoglobulinas&#44; plasmaf&#233;resis y rituximab&#46;</p></li></ul></p><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la afectaci&#243;n del SN&#44; algunos f&#225;rmacos han demostrado mayor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;35</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corticoides&#58; escasa eficacia en neuropat&#237;a axonal y no axonal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciclofosfamida en bolus iv&#58; de elecci&#243;n en mononeuritis m&#250;ltiple&#44; mielitis transversa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoglobulinas&#58; se plantea en la neuropat&#237;a sensitiva y es especialmente eficaz en casos de radiculoneuropat&#237;a &#40;100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Plasmaf&#233;resis&#58; algunos casos de mielitis aguda y extensa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rituximab&#58; debe de plantearse en casos de neuromielitis &#243;ptica y de afectaci&#243;n del SN central desmielinizante&#46;</p></li></ul></p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Renal</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n renal aparece en el 5&#37; de los pacientes&#44; habitualmente de forma silente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La infiltraci&#243;n linfocitaria puede afectar al glom&#233;rulo provocando glomerulonefritis membranosa o mebranoproliferativa&#46; Sin embargo&#44; con mayor frecuencia puede provocar nefritis intersticial&#44; afectando a los t&#250;bulos&#44; provocando acidosis tubular&#44; con imposibilidad para acidificar la orina&#44; no disminuyendo el ph urinario por debajo de 6 a pesar de la presencia de acidosis metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En casos avanzados existe hipokaliemia y tendencia a la formaci&#243;n de c&#225;lculos renales&#44; precisando tratamiento con bicarbonato&#44; e incluso corticoides&#46;</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfoma</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de linfoma en los pacientes con SSp es la complicaci&#243;n m&#225;s temida&#46; El riesgo a lo largo de la vida es del 5&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo aumenta con el tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; si en los primeros 5 a&#241;os es de 6&#46;4 &#40;IC&#58; 1&#44;3&#8211;18&#44;7&#41;&#44; a los 10&#8211;15 a&#241;os el riesgo de 20 &#40;6-8-48&#44;6&#41;&#46; Suelen ser linfomas no Hodgkin de c&#233;lulas B&#44; de bajo grado y tipo MALT&#46; El trabajo de Kassan et al publicado en 1978<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; demostr&#243; un riesgo de linfoma en estos pacientes de 44 veces&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes&#44; como el del grupo de Theander<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; realizado en 500 pacientes con SSp y un seguimiento medio de 8 a&#241;os&#44; solo los pacientes diagnosticados cumpliendo los criterios de consenso Europeos-Americanos de 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> &#40;en los que es imprescindible para el diagn&#243;stico&#44; la presencia de biopsia labial positiva o de anti-Ro&#47;anti-La&#41;&#44; se demostr&#243; un riesgo aumentado de linfoma de cerca de 16 veces &#40;tasa estandarizada de c&#225;ncer&#58; 15&#44;57&#59; IC&#58; 7&#44;77&#8211;27&#44;85&#41;&#44; frente a la ausencia de casos de linfoma entre los pacientes diagnosticados seg&#250;n criterios europeos de 1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos factores se han relacionado de forma significativa con el riesgo de linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 4</a>&#41;&#58; niveles elevados de beta2-microglobulina&#44; presencia de vasculitis cut&#225;nea&#44; niveles descendidos tanto de C3&#44; C4 como de linfocitos CD4 o del ratio CD4&#47;CD8 menor de 0&#46;8&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapias en expectativa</span><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SSp se caracteriza por la hiperreactividad o expansi&#243;n clonal de linfocitos B&#44; tanto a nivel glandular como extraglandular&#46; Gran parte de las terapias en investigaci&#243;n van dirigidas a intentar alterar o inhibir este aspecto esencial de la patog&#233;nesis&#46; Para ello se est&#225;n estudiando f&#225;rmacos que act&#250;an a distintos niveles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#58; 1&#41; Inhibidores del interfer&#243;n&#58; desarrollando anticuerpos monoclonales&#46; 2&#41; Inhibidores del B-cell Activating Factor &#40;BAFF&#41;&#44; que se encuentra elevado en los pacientes con SSp&#59; belimumab &#40;anticuerpo monoclonal&#41; o el BAFF-R-Ig &#40;receptor soluble que se liga a BAFF&#41; o el atacicept &#40;receptor soluble&#41;&#44; que se liga al BAFF y al A Proliferation-Inducing Ligand &#40;APRIL&#41;&#46; 3&#41; Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&#58; rituximab &#40;anti-CD20&#41; y eprazutumab &#40;anti-CD22&#41;&#46; 4&#41; Otros tratamientos&#58; interleucinas IL6&#44; IL21&#44; que participan en activaci&#243;n de los linfocitos B&#59; abatacept&#44; que inhibe la presentaci&#243;n del ant&#237;geno a la c&#233;lula epitelial&#59; baminercept &#40;receptor soluble beta&#41;&#59; o el uso de linfotoxinas&#46;</p></span></span>"
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                  <a target="_blank" href="main.stripin/si0001.gif"><span class="e-comp" style="background:PowderBlue;" title="Click here to view Table Image">Click&nbsp;Here&nbsp;To&nbsp;View&nbsp;Stripin</span></a><p style="margin-bottom:0em"></p><table border="0" frame="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Alteraciones inmunol&#243;gicas principales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ANA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">85&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-Ro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">34&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C3 bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad pulmonar intersticial &#40;EPI&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltraci&#243;n linfoc&#237;tica folicular&#58; bronquial&#47;bronquiolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pseudolinfoma&#47;linfoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Amiloidosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones psiqui&#225;tricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Depresi&#243;n &#40;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatiga&#58; &#40;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SN central &#40;2&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#233;ficits focales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mielitis transversa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuromielitis &#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vasculitis cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SN perif&#233;rico &#40;11&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;a sensitivomotora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;a sensitiva pura no axonal &#40;exclusiva SSp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mononeuritis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;as pares craneales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo relativo &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#946;2-microglobulina basal elevada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;90 &#40;1&#44;1&#8211;3&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">P&#250;rpura&#47;vasculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Manejo de las manifestaciones extraglandulares del síndrome de Sjögren primario

Management of the extraglandular manifestations of primary Sjögrens syndrome

J.. José Rosas Gómez de Salazar

Autor para correspondencia

j.rosas.gs@gmail.com

Autor para correspondencia.

, J.M.. José Miguel Senabre Gallego, Carlos Santos Ramírez

Sección Reumatología, Hospital Marina Baixa, Villajoyosa, Alicante, España

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y ocular &#40;xeroftalmia&#41;&#44; si bien con frecuencia puede producir s&#237;ntomas por sequedad nasal&#44; cut&#225;nea o vaginal&#46; Aunque en la mayor&#237;a de los pacientes la enfermedad suele quedar localizada en las gl&#225;ndulas exocrinas &#40;manifestaciones glandulares&#41;&#44; la reacci&#243;n inflamatoria puede afectar de forma sist&#233;mica a diversos &#243;rganos y provocar manifestaciones extraglandulares&#46; En este art&#237;culo analizaremos las principales manifestaciones extraglandulares en los pacientes con SSp y su manejo&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones extraglandulares</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el 70&#37; de los pacientes con sospecha de SSp&#44; son derivados para evaluaci&#243;n a las consultas de reumatolog&#237;a por la presencia de s&#237;ntomas de sequedad de mucosas &#40;xerostom&#237;a&#44; xeroftalmia&#44; etc&#46;&#41;&#44; en un 20&#37; por presentar anticuerpos y solo alrededor del 10&#37; por alguna afecci&#243;n extraglandular&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones extraglandulares son diversas y var&#237;an seg&#250;n las series utilizadas&#46; En ocasiones pueden ser la forma de presentaci&#243;n de la enfermedad o detectarse antes que las manifestaciones glandulares t&#237;picas y retrasar el diagn&#243;stico del propio SSp&#46; La serie espa&#241;ola publicada por Ramos-Casal et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; que incluye a 1&#46;010 pacientes con SSp&#44; es hasta la fecha la m&#225;s amplia&#44; ser&#225; la que se utilizar&#225; en este art&#237;culo&#44; comentando las que se presenten en m&#225;s del 5&#37; de los casos&#46; Otras series internacionales incluyen menos pacientes y muestran discretas diferencias dependiendo de los criterios utilizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; A lo largo de la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; pueden aparecer hasta en el 50&#37; de los pacientes con SSp&#44; por la presencia de artralgias&#46; Sin embargo&#44; al excluir este s&#237;ntoma&#44; la prevalencia de manifestaciones extraglandulares alcanzar&#237;a al 20&#37; de los pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Musculoesquel&#233;tico</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las artralgias son la manifestaci&#243;n extraglandular m&#225;s frecuente&#44; afectando al 48&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La artritis&#44; habitualmente oligoarticular e intermitente&#44; afecta con mayor frecuencia a manos y rodillas&#44; se detecta en el 15&#37;&#46; Aunque puede provocar deformidad articular tipo Jaccoud&#44; a diferencia de la artritis reumatoide no provoca erosiones&#46; El factor reumatoide est&#225; presente entre el 50 al 75&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los anti-p&#233;ptidos c&#237;clicos citrulinados se detectan en menos del 10&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En raras ocasiones se detecta la presencia de miopat&#237;a&#44; con debilidad muscular proximal y discreta elevaci&#243;n de las enzimas musculares&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento sintom&#225;tico con AINE puede ser &#250;til&#46; En los pacientes con artritis se aconseja probar la hidroxicloroquina y si no hay respuesta valorar la introducci&#243;n de metotrexato en monoterapia o asociado a hidroxicloroquina&#46; Algunos autores plantean el uso prolongado de hidroxicloroquina en los pacientes con SSp&#44; dado que interfiere en el reconocimiento de ant&#237;genos e inhiben el interfer&#243;n gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en un estudio controlado con placebo disminuy&#243; de forma significativa la VSG y la hipergammaglobulinemia IgG e IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; aunque se desconoce en la actualidad si esta pauta puede disminuir la aparici&#243;n de otras manifestaciones de la enfermedad&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fen&#243;meno de Raynaud</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fen&#243;meno de Raynaud se detecta en el 18&#37; de los pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En cerca de la mitad de los casos incluso precede al diagn&#243;stico&#46; Se asocia de forma significativa a la presencia de s&#237;ntomas articulares&#44; vasculitis cut&#225;nea&#44; ANA&#44; anti-Ro y anti-La<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Aunque es infrecuente la aparici&#243;n de complicaciones isqu&#233;micas graves&#44; su presencia suele estar relacionada con vasculitis con crioglobulinas&#46; El tratamiento suele ser sintom&#225;tico con f&#225;rmacos vasodilatadores dependiendo de la intensidad de la cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tiroides</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n tiroidea es frecuente en los pacientes con SSp&#46; Se atribuye a que tanto las gl&#225;ndulas salivales como la gl&#225;ndula tiroidea comparten caracter&#237;sticas histol&#243;gicas y antig&#233;nicas&#46; Aunque en algunas series se detectan alteraciones tiroideas hasta en el 70&#37; de los pacientes con SSp&#44; en un estudio de casos y controles bien dise&#241;ado&#44; la afectaci&#243;n tiroidea fue del 36&#37; y no se observaron diferencias tanto en las alteraciones tiroideas inmunol&#243;gicas &#40;20&#37;&#41; como en las no inmunol&#243;gicas &#40;16&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Entre los pacientes con SSp&#44; la enfermedad tiroidea solo se relacion&#243; de forma significativa con la presencia de anticuerpos antiroideos antiroglobulina y peroxidasa&#46; Suele ser cl&#237;nicamente silente y aparecer como hipotiroidismo subcl&#237;nico&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculitis cut&#225;nea</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculitis cut&#225;nea aparece en el 10&#37; de los pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La vasculitis leucocitocl&#225;stica de peque&#241;o vaso es el patr&#243;n histol&#243;gico m&#225;s frecuente &#40;95&#37;&#41;&#46; Suele presentarse en la mayor&#237;a como p&#250;rpura palpable no asociado a crioglobulinas y con menor frecuencia asociado a vasculitis crioglobulin&#233;mica y a vasculitis urticarial&#46; Suelen ser pacientes con gran expresi&#243;n cl&#237;nica sist&#233;mica y presencia de otras manifestaciones extraglandulares de la enfermedad&#46; Se relaciona de forma significativa con artritis&#44; neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; fen&#243;meno de Raynaud&#44; glomerulonefritis&#44; ANA&#44; factor reumatoide&#44; anti-Ro&#44; aumento de hospitalizaci&#243;n e incremento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12</span></a>&#46; La presencia de vasculitis&#44; crioglobulinas y C4 bajo se consideran factores de mal pron&#243;stico entre los pacientes con SSp&#44; asoci&#225;ndose a la presencia de manifestaciones extraglandulares y aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con afectaci&#243;n leve o exclusivamente cut&#225;nea se puede mantener actitud expectante&#46; Ante el deterioro cl&#237;nico&#44; presencia de crioglobulinas o de otras manifestaciones extraglandulares de la enfermedad&#44; se deben de utilizar corticoides&#44; con frecuencia asociados a inmunosupresores&#46; En casos refractarios el rituximab es una opci&#243;n a considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pulmonar</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n pulmonar se detecta en el 11&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; diferenciando&#58; la v&#237;a a&#233;rea&#44; el par&#233;nquima pulmonar y la vascularizaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">V&#237;a a&#233;rea</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se refiere a la afectaci&#243;n del epitelio glandular de la mucosa de la v&#237;a a&#233;rea&#44; por lo que se manifiesta por sequedad nasal&#44; far&#237;ngea&#44; lar&#237;ngea&#44; traqueal y bronquial&#46; Es frecuente su afectaci&#243;n en estos pacientes&#46; Se manifiesta cl&#237;nicamente con tos&#44; habitualmente poco productiva&#44; por lo que puede confundirse con cuadros de rinitis al&#233;rgica o de bronquitis&#46; La exploraci&#243;n&#44; incluso con laringoscopia&#44; suele ser poco expresiva o normal en la mayor&#237;a de los casos&#46; El manejo terap&#233;utico se basa en los tres pilares de la sequedad glandular&#58; 1&#41; Prevenir&#58; uso de humificadores&#44; evitar ambientes secos&#59; 2&#41; Sustituir&#58; con hidrataci&#243;n abundante y spray nasal &#40;agua de mar esterilizada&#41; y bucal &#40;saliva artificial&#41;&#44; y 3&#41; Estimular&#58; en estos casos se puede probar con N-acetil ciste&#237;na oral&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Par&#233;nquima pulmonar</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad pulmonar intersticial &#40;EPI&#41;&#44; con diversas formas histol&#243;gicas es la afectaci&#243;n m&#225;s frecuente&#46; Con mucha menor frecuencia puede desarrollar amiloidosis y linfoma&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad pulmonar intersticial</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPI puede ser la forma de presentaci&#243;n de la enfermedad&#44; sin olvidar que el 20&#37; de la EPI idiop&#225;tica&#44; est&#225; relacionada con la presencia de una colagenopat&#237;a&#44; siendo el SSp el 8&#8211;10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se considera que el pron&#243;stico de la EPI es mejor si est&#225; en relaci&#243;n a una colagenopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estudios observacionales prospectivos indican que la aparici&#243;n de la EPI en los pacientes con SSp suele ser precoz&#44; en los primeros 4 a&#241;os de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En comparaci&#243;n con los pacientes con SS secundario&#44; en los pacientes con SSp la EPI es m&#225;s frecuente&#44; aunque suele ser de menor gravedad&#46; La presencia de derrame pleural es raro en los pacientes con SSp y debe hacer sospechar la existencia de linfoma&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de algunos factores han demostrado una alta especificidad para el desarrollo de EPI&#44; se&#241;alando un perfil de paciente en el que habr&#237;a que investigar la presencia de esta afecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#58; hipergammaglobulinemia &#40;94&#37;&#41;&#44; linfopenia &#40;93&#37;&#41;&#44; anti-Ro &#40;86&#37;&#41;&#44; anti-La &#40;93&#37;&#41;&#44; factor reumatoide &#40;80&#37;&#41;&#44; descenso de la capacidad vital forzada &#40;87&#37;&#41; o del volumen expiratorio en el primer segundo &#40;92&#37;&#44; llegando al 100&#37; en no fumadores&#41; o el fen&#243;meno de Raynaud &#40;75&#37;&#41;&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado de forma significativa que la edad&#44; el sexo var&#243;n y el tabaquismo&#44; son factores de riesgo para el desarrollo de EPI en pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la evaluaci&#243;n de pacientes con sospecha de EPI&#44; se debe conocer el valor de las pruebas complementarias de uso habitual&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Radiolog&#237;a de t&#243;rax</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suele ser el primer paso&#44; pero presenta mala correlaci&#243;n cl&#237;nica-histol&#243;gica y puede ser normal o no detectarse alteraciones cuando ya el paciente las presenta en el TAC de alta resoluci&#243;n &#40;TACAR&#41; pulmonar&#46; De hecho&#44; en el estudio de Uffmann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; el 65&#37; de los pacientes asintom&#225;ticos y con radiograf&#237;a normal&#44; presentaban alteraciones en el TACAR pulmonar&#46; En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; realizado en 59 pacientes con SSp&#44; en el que el intervalo entre la radiograf&#237;a y el TACAR era menor de 3 meses&#44; el 50&#37; de los pacientes presentaban alteraciones en el TACAR frente al 20&#37; de las radiograf&#237;as de t&#243;rax&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pruebas funcionales respiratorias</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suelen estar alteradas en estos pacientes&#46; El patr&#243;n obstructivo indica afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea y el patr&#243;n restrictivo afectaci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#46; Sin embargo&#44; en muchas ocasiones podemos encontrar alteraciones mixtas&#46; En el 20&#37; de los pacientes asintom&#225;ticos con pruebas funcionales respiratorias normales se detectan alteraciones de EPI en el TACAR pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lavado bronquioalvolar</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con SSp&#44; predomina la presencia de linfocitos CD4 en el lavado bronquioalveolar&#44; incluso de forma subcl&#237;nica en el 50&#37; de los casos&#46; Se suele realizar en la evaluaci&#243;n de los pacientes con patr&#243;n intersticial y es de ayuda para el diagn&#243;stico diferencial para descartar la presencia de neoplasias o infecci&#243;n&#46; Algunos autores aconsejan realizarlo previamente al tratamiento inmunosupresor intenso como la ciclofosfamida&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de linfocitosis mayor del 15&#37; &#40;alveolitis de alto grado&#41; se le relaciona con la presencia de sintomatolog&#237;a &#40;tos&#44; disnea&#41;&#44; alteraci&#243;n de la difusi&#243;n pulmonar &#40;DLCO&#41; y peor pron&#243;stico a largo plazo&#46; En un estudio realizado en pacientes con una media de seguimiento de 12 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#44; solo los pacientes con linfocitosis basal mayor del 15&#37;&#44; precisaron durante la evoluci&#243;n tratamiento con corticoides &#40;5 de 12 pacientes versus 0 de 10 pacientes&#59; p&#60;0&#44;05&#41; o hubo mortalidad &#40;6 de 12 pacientes versus 0 de 10 pacientes&#59; p&#60;0&#44;01&#41;&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencias en la evoluci&#243;n a EPI&#46;</p></li></ul></p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas histol&#243;gicas principales de la EPI en los pacientes con SSp son&#58; <ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumopat&#237;a intersticial no espec&#237;fica</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la forma m&#225;s frecuente de EPI&#44; con una prevalencia del 60&#37;&#46; Presenta un buen pron&#243;stico con una supervivencia a los 5 a&#241;os del 83&#37;&#46; Existe buena correlaci&#243;n entre el resultado del TACAR pulmonar y el resultado histol&#243;gico&#44; con un valor predictivo positivo del 94&#37;&#44; que evita en muchas ocasiones la realizaci&#243;n de una biopsia pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Se presenta con im&#225;genes reticulares basales en vidrio deslustrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumopat&#237;a intersticial usual</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia alcanza al 6&#37; de los casos&#46; Cursa de forma insidiosa con tos y disnea progresiva y no suele acompa&#241;arse de s&#237;ntomas sist&#233;micos&#46; En el TACAR predomina la fibrosis con &#225;reas en panal&#44; con especificidad que alcanza el 80&#8211;90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En el lavado broncoalveolar&#44; aunque la celuraridad puede ser normal&#44; predominan los neutr&#243;ficos con o sin eosinofilia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumopat&#237;a intersticial linfoc&#237;tica</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una proliferaci&#243;n bronquial linfoide benigna&#46; Su prevalencia es del 1&#37;&#46; Aunque responde a corticoides&#44; su pron&#243;stico es peor&#44; con una mortalidad a los 5 a&#241;os del 50&#37; de los pacientes&#46; Se estima que el 5&#37; evoluciona a linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inicial de la EPI en los pacientes con SSp se basa en el uso de prednisona&#44; a dosis de 1&#8211;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#44; entre 1 a 2 meses para posteriormente reevaluar con controles de TACAR y pruebas respiratorias&#44; especialmente de difusi&#243;n o DLCO&#46; Si ha habido respuesta se puede iniciar una pauta descendente con controles cl&#237;nicos&#46; Si no ha habido respuesta cl&#237;nica &#40;progresi&#243;n en el TACAR o disminuci&#243;n mayor del 10&#37; en DLCO&#41;&#44; se aconseja introducir tratamiento inmunosupresor&#44; inicialmente ciclofosfamida en bolus como inductor de la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; con una pauta mensual similar al realizado en otras colagenopat&#237;as&#44; para posteriormente continuar con azatioprina de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se han descrito casos con buena respuesta a rituximab&#44; especialmente en pacientes con otras manifestaciones extraglandulares del SSp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pseudolinfoma y linfoma</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El denominado pseudolinfoma es un verdadero linfoma no Hodgkin &#40;LNH&#41; de bajo grado&#44; de c&#233;lulas B&#44; tipo mucosa-associated lymphoid tissue &#40;MALT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Aunque es el 1&#37; de todos los LNH&#44; a nivel pulmonar es el tumor m&#225;s frecuente &#40;65&#37;&#41;&#46; Con frecuencia provoca escasa sintomatolog&#237;a y suele ser un hallazgo radiol&#243;gico casual&#46; En el TACAR se puede apreciar la presencia de n&#243;dulos o consolidaci&#243;n uni&#47;bilateral&#46; El diagn&#243;stico se realiza mediante biopsia pulmonar&#46; El tratamiento se basa en la cirug&#237;a combinado a quimioterapia asociada o no a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; El uso de rituximab parece atractivo y podr&#237;a plantearse como tratamiento conminado a otras terapias en algunos pacientes&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipertensi&#243;n pulmonar</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una complicaci&#243;n rara en los pacientes con SSp&#46; Suele presentarse asociado a la presencia de fen&#243;meno de Raynaud y EPI&#46; Se aconseja iniciar el tratamiento con inmunosupresores y si no hay respuesta asociar vasodilatadores como el bosent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistema nervioso</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la prevalencia var&#237;a seg&#250;n las series&#44; la afectaci&#243;n del sistema nervioso &#40;SN&#41; perif&#233;rico alcanza al 11&#37; de los pacientes y a nivel del SN al 2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este caso&#44; la aparici&#243;n de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos suele preceder en el 40&#8211;80&#37; de los casos al diagn&#243;stico del SSp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de la afectaci&#243;n del SN en el SSp es amplio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manifestaciones neuropsiqui&#225;tricas</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son frecuentes&#46; La prevalencia de depresi&#243;n es del 30&#37; y la fatiga profunda alcanza al 65&#37; de los pacientes&#46; Sin embargo&#44; casos de demencia son raros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SN perif&#233;rico</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se suelen acompa&#241;ar de otras manifestaciones extraglandulares del SSp &#40;especialmente vasculitis cut&#225;nea&#41; y de presencia de alteraciones anal&#237;ticas como hipergammaglobulinemia&#44; linfopenia y crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica principal es el dolor de tipo neurop&#225;tico&#46; Se pueden presentar como neuropat&#237;a sensitivomotora&#44; neuropat&#237;a sensitiva pura no axonal &#40;exclusiva del SSp&#41; e incluso como vasculitis en forma de mononeuritis m&#250;ltiple y neuropat&#237;as de pares craneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SN central</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con menor frecuencia aparecen cuadros en el SN central&#44; como mielitis transversa&#44; neuromielitis &#243;ptica&#44; d&#233;ficits focales similares a los que aparecen en el LES y en raras ocasiones vasculitis cerebral&#46; Adem&#225;s se pueden detectar en la resonancia magn&#233;tica cerebral&#44; im&#225;genes hiperintensas en la sustancia blanca cerebral habitualmente m&#250;ltiples&#44; redondeadas y de peque&#241;o tama&#241;o&#44; que aparecen en la esclerosis multiple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33&#44;35&#44;36</span></a>&#46; En los pacientes con SSp con frecuencia se pueden detectar estas im&#225;genes inespec&#237;ficas en sujetos asintom&#225;ticos de significado incierto&#44; puesto que pueden detectarse en pacientes con hipertensi&#243;n arterial&#44; migra&#241;a&#44; depresi&#243;n e incluso con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el SSp puede coincidir con la esclerosis m&#250;ltiple en menos del 3&#37;&#44; en ocasiones&#44; puede ser dif&#237;cil diferenciarlas&#46; Ambas enfermedades predominan en mujeres de mediana edad&#44; presentan bandas oligoclonales en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo e incluso presentan im&#225;genes en sustancia blanca cerebral por resonancia magn&#233;tica&#46; Sin embargo&#44; la presencia de sintomatolog&#237;a glandular &#40;xerostom&#237;a&#44; xeroftalmia&#44; etc&#46;&#41;&#44; manifestaciones sist&#233;micas &#40;vasculitis cut&#225;nea&#44; pulmonar&#44; etc&#46;&#41; o la detecci&#243;n de anticuerpos como anti-Ro o anti-La&#44; se&#241;alan al SSp como diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un tratamiento estandarizado en la afectaci&#243;n del SN en los pacientes con SSp&#46; Sin embargo&#44; algunos aspectos pueden ser de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;35</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control estricto de los factores de riesgo cardiovascular&#44; especialmente la hipertensi&#243;n arterial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes asintom&#225;ticos&#44; con lesiones en la sustancia blanca detectados por resonancia magn&#233;tica se aconseja control evolutivo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de progresi&#243;n cl&#237;nica o datos de actividad &#40;d&#233;ficit focal&#44; mielitis transversa&#44; encefalopat&#237;a&#41;&#44; corticoides asociados a inmunosupresores&#44; especialmente ciclofosfamida&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos refractarios&#44; se plantea el uso de inmunoglobulinas&#44; plasmaf&#233;resis y rituximab&#46;</p></li></ul></p><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la afectaci&#243;n del SN&#44; algunos f&#225;rmacos han demostrado mayor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;35</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corticoides&#58; escasa eficacia en neuropat&#237;a axonal y no axonal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciclofosfamida en bolus iv&#58; de elecci&#243;n en mononeuritis m&#250;ltiple&#44; mielitis transversa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoglobulinas&#58; se plantea en la neuropat&#237;a sensitiva y es especialmente eficaz en casos de radiculoneuropat&#237;a &#40;100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Plasmaf&#233;resis&#58; algunos casos de mielitis aguda y extensa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rituximab&#58; debe de plantearse en casos de neuromielitis &#243;ptica y de afectaci&#243;n del SN central desmielinizante&#46;</p></li></ul></p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Renal</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n renal aparece en el 5&#37; de los pacientes&#44; habitualmente de forma silente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La infiltraci&#243;n linfocitaria puede afectar al glom&#233;rulo provocando glomerulonefritis membranosa o mebranoproliferativa&#46; Sin embargo&#44; con mayor frecuencia puede provocar nefritis intersticial&#44; afectando a los t&#250;bulos&#44; provocando acidosis tubular&#44; con imposibilidad para acidificar la orina&#44; no disminuyendo el ph urinario por debajo de 6 a pesar de la presencia de acidosis metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En casos avanzados existe hipokaliemia y tendencia a la formaci&#243;n de c&#225;lculos renales&#44; precisando tratamiento con bicarbonato&#44; e incluso corticoides&#46;</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfoma</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de linfoma en los pacientes con SSp es la complicaci&#243;n m&#225;s temida&#46; El riesgo a lo largo de la vida es del 5&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo aumenta con el tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; si en los primeros 5 a&#241;os es de 6&#46;4 &#40;IC&#58; 1&#44;3&#8211;18&#44;7&#41;&#44; a los 10&#8211;15 a&#241;os el riesgo de 20 &#40;6-8-48&#44;6&#41;&#46; Suelen ser linfomas no Hodgkin de c&#233;lulas B&#44; de bajo grado y tipo MALT&#46; El trabajo de Kassan et al publicado en 1978<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; demostr&#243; un riesgo de linfoma en estos pacientes de 44 veces&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes&#44; como el del grupo de Theander<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; realizado en 500 pacientes con SSp y un seguimiento medio de 8 a&#241;os&#44; solo los pacientes diagnosticados cumpliendo los criterios de consenso Europeos-Americanos de 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> &#40;en los que es imprescindible para el diagn&#243;stico&#44; la presencia de biopsia labial positiva o de anti-Ro&#47;anti-La&#41;&#44; se demostr&#243; un riesgo aumentado de linfoma de cerca de 16 veces &#40;tasa estandarizada de c&#225;ncer&#58; 15&#44;57&#59; IC&#58; 7&#44;77&#8211;27&#44;85&#41;&#44; frente a la ausencia de casos de linfoma entre los pacientes diagnosticados seg&#250;n criterios europeos de 1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos factores se han relacionado de forma significativa con el riesgo de linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 4</a>&#41;&#58; niveles elevados de beta2-microglobulina&#44; presencia de vasculitis cut&#225;nea&#44; niveles descendidos tanto de C3&#44; C4 como de linfocitos CD4 o del ratio CD4&#47;CD8 menor de 0&#46;8&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapias en expectativa</span><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SSp se caracteriza por la hiperreactividad o expansi&#243;n clonal de linfocitos B&#44; tanto a nivel glandular como extraglandular&#46; Gran parte de las terapias en investigaci&#243;n van dirigidas a intentar alterar o inhibir este aspecto esencial de la patog&#233;nesis&#46; Para ello se est&#225;n estudiando f&#225;rmacos que act&#250;an a distintos niveles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#58; 1&#41; Inhibidores del interfer&#243;n&#58; desarrollando anticuerpos monoclonales&#46; 2&#41; Inhibidores del B-cell Activating Factor &#40;BAFF&#41;&#44; que se encuentra elevado en los pacientes con SSp&#59; belimumab &#40;anticuerpo monoclonal&#41; o el BAFF-R-Ig &#40;receptor soluble que se liga a BAFF&#41; o el atacicept &#40;receptor soluble&#41;&#44; que se liga al BAFF y al A Proliferation-Inducing Ligand &#40;APRIL&#41;&#46; 3&#41; Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&#58; rituximab &#40;anti-CD20&#41; y eprazutumab &#40;anti-CD22&#41;&#46; 4&#41; Otros tratamientos&#58; interleucinas IL6&#44; IL21&#44; que participan en activaci&#243;n de los linfocitos B&#59; abatacept&#44; que inhibe la presentaci&#243;n del ant&#237;geno a la c&#233;lula epitelial&#59; baminercept &#40;receptor soluble beta&#41;&#59; o el uso de linfotoxinas&#46;</p></span></span>"
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                  <a target="_blank" href="main.stripin/si0001.gif"><span class="e-comp" style="background:PowderBlue;" title="Click here to view Table Image">Click&nbsp;Here&nbsp;To&nbsp;View&nbsp;Stripin</span></a><p style="margin-bottom:0em"></p><table border="0" frame="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SN central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Alteraciones inmunol&#243;gicas principales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ANA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-Ro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">52&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-La&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">34&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Crioglobulinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C3 bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C4 bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neumon&#237;a intersticial usual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad linfoproliferativa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltraci&#243;n linfoc&#237;tica folicular&#58; bronquial&#47;bronquiolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pseudolinfoma&#47;linfoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Amiloidosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones psiqui&#225;tricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Depresi&#243;n &#40;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatiga&#58; &#40;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SN central &#40;2&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#233;ficits focales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mielitis transversa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuromielitis &#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vasculitis cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SN perif&#233;rico &#40;11&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;a sensitivomotora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;a sensitiva pura no axonal &#40;exclusiva SSp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mononeuritis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t

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