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que para algunos autores serian los verdaderos &#171;factores reumatoides&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; por su gran especificidad&#44; mucho m&#225;s elevada que la del FR&#44; aunque no sean patognom&#243;nicos de la enfermedad&#46; Los ACPA presentan se presentan hoy en d&#237;a como los autoanticuerpos con un mejor balance sensibilidad&#47;especificidad para el diagn&#243;stico de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de los ACPA como marcadores diagn&#243;sticos queda bien reflejada en los recientemente consensuados nuevos criterios de clasificaci&#243;n ACR&#47;EULAR de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; que no vamos a detallar pues son objeto de revisi&#243;n en otro cap&#237;tulo de la presente monograf&#237;a&#46; En estos nuevos criterios aparecen&#44; en comparaci&#243;n con los de la ACR de 1987&#44; adem&#225;s de los reactantes de fase aguda &#40;PCR y VSG&#41;&#44; los ACPA&#44; situ&#225;ndose a un nivel equiparable al del FR&#46; Diferentes estudios han demostrado la gran utilidad de los ACPA como marcadores predictivos de evoluci&#243;n o diagn&#243;stico de AR en aquellos pacientes que se presentan en las consultas o cl&#237;nicas de artritis de inicio como artritis indiferenciadas o inclasificables&#46; El mejor ejemplo viene representado por un estudio holand&#233;s donde de 318 pacientes con artritis indiferenciadas &#40;de una muestra total de 936 artritis de inicio&#41; el 93&#37; de los que ten&#237;an ACPA positivos fueron finalmente diagnosticados de AR por s&#243;lo el 25&#37; de los que fueron ACPA negativos en un seguimiento de 3 a&#241;os&#46; La raz&#243;n de probabilidad para el diagn&#243;stico de AR en los ACPA positivos frente a los negativos fue de 16&#44;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al papel diagn&#243;stico de los ACPA en la AR&#44; revisaremos tres aspectos que pueden tener inter&#233;s para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sensibilidad y especificidad de los anticuerpos frente a p&#233;ptidos&#47;prote&#237;nas citrulinados</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sensibilidad de los ACPA en los diferentes estudios suele ser similar al FR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; identificando aproximadamente a unas dos terceras partes de los pacientes con AR&#46; No obstante&#44; existen ciertas discrepancias entre los diferentes estudios que&#44; en muchas ocasiones&#44; se relacionan con el tipo de poblaci&#243;n estudiada&#46; As&#237;&#44; en los pacientes con AR evolucionada&#44; la sensibilidad suele ser mayor &#40;m&#225;s del 65&#37;&#41;&#44; mientras que en las series de AR de inicio suele ser inferior&#44; del orden del 50-60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Posiblemente esta circunstancia refleja que en las AR evolucionadas el diagn&#243;stico de AR es m&#225;s consistente y que se trata posiblemente de los casos m&#225;s graves&#44; ya los ACPA identifican esta poblaci&#243;n con mayor destrucci&#243;n articular&#46; Existe una notable asociaci&#243;n entre los ACPA y el FR&#44; ya que la frecuencia de ACPA es mayor en la AR FR&#43; que la que tiene el FR&#8211;&#46; En un estudio realizado por nuestro grupo&#44; la frecuencia de ACPA &#40;medidos a trav&#233;s de dos t&#233;cnicas distintas&#41; en las AR FR&#43; fue del 83-88&#37;&#44; mientras que en las AR FR&#8211; fue del 40-54&#37;&#46; Esta &#250;ltima cifra indica que el porcentaje actual de verdaderos seronegativos &#40;FR y ACPA negativos&#41; se reduce considerablemente y se situar&#237;a alrededor del 10-15&#37; de nuestros pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ACPA son&#44; sin duda&#44; los marcadores serol&#243;gicos m&#225;s espec&#237;ficos de la AR&#44; con una especificidad del 98-99&#37; en algunos estudios&#46; Cabe resaltar no obstante que estas especificidades tan altas se obtienen cuando la poblaci&#243;n con AR se compara con poblaci&#243;n sana&#59; es decir s&#243;lo el 1-2&#37; de los individuos sanos tienen ACPA&#46; No obstante&#44; la especificidad&#44; aun siendo muy alta&#44; es algo inferior cuando se compara con pacientes con otras enfermedades reum&#225;ticas que pueden considerarse en el diagn&#243;stico diferencial de la AR&#44; como es el caso de la artritis psori&#225;sica&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren y otras enfermedades sist&#233;micas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; el 7&#44;6&#37; de pacientes con LES tiene ACPA positivos en un estudio de nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y otros estudios encuentran un porcentaje similar&#44; 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de anticuerpos frente a p&#233;ptidos&#47;prote&#237;nas citrulinados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No s&#243;lo la presencia o ausencia de ACPA puede tener un inter&#233;s diagn&#243;stico en la AR&#44; sino que los niveles pueden ser tambi&#233;n importantes&#46; Esta circunstancia quedar&#237;a reflejada claramente en los nuevos criterios de la AR &#40;ACR&#47;EULAR 2010&#41;&#44; donde se considera que los niveles altos de FR y ACPA ponderan m&#225;s &#40;3 puntos&#41; que los niveles bajos &#40;2 puntos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El punto de corte que separa niveles positivos bajos de positivos altos se ha establecido&#44; creemos que de manera bastante emp&#237;rica&#44; en el triple del punto de corte que separa los valores positivos de los negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Cuando analizamos en nuestra poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; las concentraciones de ACPA en los pacientes ACPA positivos de pacientes sin AR pudimos comprobar c&#243;mo en estas poblaciones &#40;individuos sanos&#44; LES&#44; artritis psori&#225;sica y hepatitis C&#41; no s&#243;lo la frecuencia de ACPA era muy inferior a la AR&#44; sino que las concentraciones de ACPA eran tambi&#233;n claramente inferiores a las de los pacientes con AR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#243;lo existe una entidad donde la frecuencia y las concentraciones de ACPA son similares a los de la AR&#44; que es el reumatismo palindr&#243;mico &#40;RP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Es bien conocido que el RP puede ser una forma de presentaci&#243;n de la AR&#44; ya que muchos pacientes acaban desarrollando esta enfermedad durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; en este sentido&#44; los pacientes ACPA tendr&#237;an una mayor predisposici&#243;n a esta evoluci&#243;n&#46; No obstante&#44; no es menos cierto que muchos de los pacientes con RP y niveles altos de ACPA son seguidos en nuestra consulta sin haber desarrollado una artritis persistente despu&#233;s de varios a&#241;os de seguimiento&#46; Es por este motivo que se podr&#237;a considerar esta entidad como una forma frustrada de AR en muchos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; A nivel pr&#225;ctico&#44; consideramos que en los pacientes con cl&#237;nica compatible con RP pero que no presentan ACPA debe aumentarse la sospecha de otras formas de artritis intermitente de presentaci&#243;n cl&#237;nica similar&#44; como una enfermedad de Whipple u otras enteropat&#237;as inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En este sentido&#44; es interesante la reciente observaci&#243;n de una mayor frecuencia de mutaciones en el gen de la fiebre mediterr&#225;nea familiar en nuestros pacientes con RP y ACPA negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos de determinaci&#243;n de los anticuerpos frente a p&#233;ptidos&#47;prote&#237;nas citrulinados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes m&#233;todos de determinaci&#243;n de ACPA&#44; la mayor&#237;a utilizan una prueba de enzimoinmunoensayo sobre un sustrato antig&#233;nico de p&#233;ptidos c&#237;clicos citrulinados de segunda generaci&#243;n&#58; los denominados CCP2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estos p&#233;ptidos citrulinados se obtienen de manera sint&#233;tica y no tienen homolog&#237;a conocida con ninguna prote&#237;na humana&#46; Son los m&#225;s utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; con un nivel de sensibilidad superior a la obtenida con los CCP1&#44; donde la secuencia pept&#237;dica corresponde a la filagrina humana&#46; Existen diferentes casas comerciales que utilizan la prueba de ELISA para CCP2&#44; con una muy buena correlaci&#243;n entre ellos&#44; sin que existan discrepancias notables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Con el objeto de incrementar la sensibilidad de estas pruebas y explicar mejor el papel patogen&#233;tico de los ACPA&#44; se ha estudiado la presencia de anticuerpos frente a p&#233;ptidos citrulinados&#44; naturales o sint&#233;ticos&#44; de prote&#237;nas humanas que est&#225;n presentes en la sinovial reumatoide&#44; como la fibrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> o la vimentina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> o formar parte de prote&#237;nas bacterianas como la enolasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El estudio con estos sustratos antig&#233;nicos es muy relevante desde el punto de vista de investigaci&#243;n&#44; con el objeto de conocer mejor el p&#233;ptido o p&#233;ptidos causantes de esta inmunogenicidad tan caracter&#237;stica de la AR&#44; pero aportan relativas pocas ventajas sustanciales a la prueba del CCP2 en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; As&#237;&#44; parece que los anticuerpos anti-vimentina citrulinada se correlacionan en parte con la actividad inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; los anticuerpos antienolasa&#44; aunque poco sensibles&#44; son los que m&#225;s se asociar&#237;an a los alelos HLA que conforman el ep&#237;topo reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y los anticuerpos antifibrina humana podr&#237;an aumentar el valor pron&#243;stico en cuanto a progresi&#243;n radiol&#243;gica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los ACPA representan el principal avance en el terreno de los biomarcadores en la AR&#44; ya no s&#243;lo considerando su inter&#233;s diagn&#243;stico&#44; sino tambi&#233;n su inter&#233;s en la clasificaci&#243;n de dos grupos de pacientes con poliartritis que&#44; aunque los llamemos AR por su forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica inicial similar&#44; en realidad las formas ACPA positivas se comportan de manera totalmente distinta de las ACPA negativas&#44; tanto desde el punto de vista gen&#233;tico &#40;asociaci&#243;n con HLA-DR&#44; PTPN22&#41;&#44; epidemiol&#243;gico &#40;asociaci&#243;n con tabaquismo&#41;&#44; de evoluci&#243;n cl&#237;nica &#40;mayor progresi&#243;n de da&#241;o estructural&#41; o de comorbilidades &#40;mayor n&#250;mero de complicaciones cardiovasculares y mortalidad&#41;&#46; Es por ello que algunos autores sugieren que en realidad se trata de dos entidades distintas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biomarcadores pron&#243;sticos de destrucci&#243;n articular en la artritis reumatoide</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de biomarcadores pron&#243;sticos de progresi&#243;n de la enfermedad&#44; centrados b&#225;sicamente en el da&#241;o estructural&#47;destrucci&#243;n articular de la enfermedad&#44; ha sido fruto de m&#250;ltiples investigaciones que&#44; en general&#44; han dado resultados bastantes homog&#233;neos&#46; La mayor&#237;a de los estudios identifican claramente algunos factores que presentes al inicio de la enfermedad determinan una peor evoluci&#243;n radiol&#243;gica &#40;m&#225;s da&#241;o estructural&#41; durante el seguimiento&#44; con independencia del tratamiento efectuado&#46; Dentro de estos factores se incluir&#237;a el g&#233;nero &#40;mujeres&#41;&#44; una mayor actividad inflamatoria inicial &#40;medida por &#237;ndices cl&#237;nicos o reactantes de fase aguda&#41;&#44; la presencia de da&#241;o radiol&#243;gico previo y la presencia de autoanticuerpos &#40;FR y ACPA&#41;&#46; De hecho&#44; &#233;stos son los factores de mal pron&#243;stico que se incluyen en las recientes recomendaciones EULAR para determinar el uso de una terapia m&#225;s intensiva&#44; incluida el uso de biol&#243;gicos en los pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cabe recordar&#44; no obstante&#44; que estos factores y otros que aparecen en otros estudios &#40;genotipo HLA&#44; nivel educativo&#44; etc&#46;&#41; operan b&#225;sicamente en series de pacientes con AR tratadas con f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de enfermedad de naturaleza qu&#237;mica &#40;metotrexato&#44; salazopirina&#44; leflunomida&#44; etc&#46;&#41; pero no tanto en pacientes que reciben terapia biol&#243;gica anti-factor de necrosis tumoral&#44; donde la relevancia de estos factores se ver&#237;a disminuida por el notable efecto de estos f&#225;rmacos sobre la destrucci&#243;n articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es objeto de este cap&#237;tulo tratar de la relevancia de los autoanticuerpos &#40;FR y ACPA&#41; sobre la progresi&#243;n radiol&#243;gica en la AR&#44; ya que es un hecho bien conocido y existen interesantes estudios sobre el particular que confirman su inter&#233;s pron&#243;stico&#46; En algunos de ellos se observa que el papel pron&#243;stico de los ACPA es superior al del FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y que no s&#243;lo su presencia&#44; sino tambi&#233;n los niveles&#44; tienen implicaciones pron&#243;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; nos centraremos de forma exclusiva en los biomarcadores solubles&#44; que se pueden determinar en sangre y&#47;o orina&#44; de mol&#233;culas presentes en la articulaci&#243;n reumatoide y que estar&#237;an implicadas en el metabolismo y el proceso de degradaci&#243;n del cart&#237;lago y hueso subcondral&#44; lo que denominar&#237;amos biomarcadores del &#171;remodelado&#187; articular&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo OMERACT ha intentado desarrollar unos criterios de validaci&#243;n de distintos biomarcadores solubles que puedan ser &#250;tiles para pronosticar el da&#241;o articular en la AR y la espondiloartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Dichos criterios deber&#237;an cumplir los requisitos clave de validez&#44; discriminaci&#243;n y viabilidad&#46; Un grupo de expertos utilizando la metodolog&#237;a Delphi propuso unos criterios provisionales para estos biomarcadores y posteriormente&#44; en un an&#225;lisis pormenorizado de la bibliograf&#237;a m&#233;dica&#44; que inclu&#237;a un total de 111 art&#237;culos&#44; identific&#243; un total de cinco posibles biomarcadores de destrucci&#243;n articular en la AR&#44; a los que&#44; sobre la base de la evidencia cient&#237;fica&#44; les dio un <span class="elsevierStyleItalic">&#171;ranking&#187;</span> de mayor a menor relevancia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Estos biomarcadores son&#58; telop&#233;ptido carboxiterminal del col&#225;geno tipo II &#40;CTX-II&#41; como marcador de degradaci&#243;n del cart&#237;lago hialino&#59; metaloproteinasa III &#40;MMP3&#41; como enzima expresada en el cart&#237;lago y sinovial con importantes efectos en la degradaci&#243;n de la matriz extracelular del cart&#237;lago&#59; RANKL&#44; ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B&#44; como marcador de actividad osteocl&#225;stica&#59; osteoprotegerina&#44; inhibidor natural del RANKL&#44; y el telop&#233;ptido carboxiterminal del col&#225;geno tipo I &#40;CTX-I&#41;&#44; como marcador de destrucci&#243;n o remodelado &#243;seo&#46; Los autores&#44; si bien destacan que algunos estudios muestran que su determinaci&#243;n en suero y&#47;o orina pueden proporcionar informaci&#243;n sobre la destrucci&#243;n articular en la AR&#44; no aportar&#237;an ventajas sustanciales y definitivas para que se puedan aplicar en la pr&#225;ctica diaria y mucho menos sustituir al estudio radiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un claro ejemplo de la discordancia entre diferentes estudios son los resultados dispares que se observan en dos estudios prospectivos y metodol&#243;gicamente correctos en los que se analizan distintos biomarcadores solubles del remodelado articular en la AR&#46; En uno de ellos se concluye que algunos de los marcadores bioqu&#237;micos&#44; como el MMP3&#44; CTX-II&#44; los niveles de piridolina o de COMP &#40;prote&#237;na oligom&#233;rica de la matriz&#41;&#44; tanto a nivel basal o como valores integrados en el tiempo&#44; son marcadores fiables de destrucci&#243;n articular en la AR despu&#233;s de 2 a&#241;os de seguimiento&#59; su significaci&#243;n pron&#243;stica ser&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; claramente superior a la observada con marcadores cl&#225;sicos&#44; como la PCR o el FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De forma totalmente contraria&#44; Syversen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> no encuentran ning&#250;n biomarcador soluble que sea predictor de destrucci&#243;n articular a los 5 y 10 a&#241;os de seguimiento&#44; mientras que s&#237; lo ser&#237;an los reactantes de fase aguda&#44; como la PCR o la VSG&#46; &#218;nicamente encuentran una asociaci&#243;n d&#233;bil con los niveles s&#233;ricos de CTX-I&#46; Dicha asociaci&#243;n con CTX-I y tambi&#233;n con CTX-II se observa tambi&#233;n en otro estudio de este mismo grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; aunque los autores concluyen nuevamente que estas determinaciones ser&#237;an poco &#250;tiles a nivel individual&#44; ya que la considerable superposici&#243;n de valores entre los pacientes que progresan y no progresan limitar&#237;a su uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Por otra parte&#44; en este mismo estudio se comprueba que algunos de estos biomarcadores&#44; como es el caso de la MMP3&#44; ser&#237;an marcadores de inflamaci&#243;n sinovial m&#225;s que de destrucci&#243;n articular&#44; al observarse su estrecha correlaci&#243;n con el edema &#243;seo y la sinovitis valorada por resonancia magn&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los cinco biomarcadores solubles propuestos por el grupo OMERACT&#44; existen estudios con otras mol&#233;culas&#44; dos de la cuales merecer&#237;an una especial consideraci&#243;n&#44; como la ya mencionada COMP y la calprotectina&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La COMP es una glucoprote&#237;na pentam&#233;rica de la matriz extracelular del cart&#237;lago&#44; que se considera un marcador especifico del <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> del cart&#237;lago articular&#58; posteriormente&#44; se ha visto que no s&#243;lo se expresa en cart&#237;lago hialino&#44; sino tambi&#233;n a nivel de membrana sinovial&#44; hueso y tendones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Se ha estudiado espec&#237;ficamente en la artrosis y est&#225; considerado como un biomarcador de mayor destrucci&#243;n articular y mayor progresi&#243;n de la artrosis de grandes articulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En la AR se ha visto que carece de valor diagn&#243;stico y que no se correlaciona con los par&#225;metros inflamatorios&#59; tambi&#233;n se ha asociado a mayor progresi&#243;n de la artritis de grandes articulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; aunque podr&#237;amos concluir que los resultados son discordantes entre los distintos estudios y que&#44; en todo caso&#44; la magnitud del efecto ser&#237;a muy moderada&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calprotectina es una prote&#237;na presente en grandes cantidades en el citosol de neutr&#243;filos&#47;monocitos y que se expresa en la sinovial a nivel de la uni&#243;n cart&#237;lago&#47;pannus&#44; localizaci&#243;n donde se inicia el proceso erosivo en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los niveles de calprotectina se correlacionan con par&#225;metros inflamatorios y se encuentra en altas concentraciones en el l&#237;quido sinovial de pacientes con AR en comparaci&#243;n con la artrosis&#46; Las concentraciones son m&#225;s levadas en pacientes con AR y autoanticuerpos &#40;FR&#47;ACPA&#41; positivos&#46; A pesar de esta asociaci&#243;n con marcadores cl&#225;sicos de mayor destrucci&#243;n articular &#40;actividad inflamatoria&#44; autoanticuerpos&#41;&#44; un estudio longitudinal reciente encuentra que es un biomarcador independiente de progresi&#243;n radiol&#243;gica en AR despu&#233;s de 10 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; No obstante&#44; faltan m&#225;s estudios para conocer si podr&#237;a ser de utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; del estudio de los biomarcadores de destrucci&#243;n articular en la AR pone de manifiesto que estamos todav&#237;a lejos de descubrir el o los biomarcadores ideales que puedan utilizarse en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Aparte de los marcadores cl&#225;sicos&#44; como los reactantes de fase aguda o los autoanticuerpos &#40;FR y especialmente ACPA&#41;&#44; los marcadores del remodelado articular&#44; aunque objeto de m&#250;ltiples estudios que sin duda continuar&#225;n en el futuro&#44; han aportado hasta ahora una informaci&#243;n insuficiente o poco relevante&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de biomarcadores en la artritis reumatoide &#40;AR&#41; ha sido objeto de interesantes investigaciones en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; aunque no siempre los resultados han sido relevantes&#46; Se han estudiado m&#250;ltiples biomarcadores en distintas localizaciones&#58; marcadores solubles en sangre&#44; orina y l&#237;quido sinovial o en el propio tejido sinovial&#44; de distinta naturaleza&#58; autoanticuerpos&#44; marcadores gen&#233;ticos&#44; del &#171;remodelado articular&#187; y de diferentes medidas de desenlace&#58; marcadores de diagn&#243;stico y de pron&#243;stico &#40;destrucci&#243;n articular&#44; discapacidad&#44; ausencia de remisi&#243;n&#44; mortalidad&#44; respuesta al tratamiento antirreum&#225;tico&#44; etc&#46;&#41;&#46; En el presente art&#237;culo s&#243;lo se van a revisar las investigaciones sobre biomarcadores solubles&#44; fundamentalmente en suero&#44; relacionados con el diagn&#243;stico y la destrucci&#243;n articular en la AR&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autoanticuerpos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Especificidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65-80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">85&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-p&#233;ptidos citrulinados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-RA33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30-35&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">96&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-col&#225;geno tipo II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-GPI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15-64&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-BiP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">63-73&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65-99&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-calpastatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-83&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">96&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-ro &#40;SSA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3-15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antifosfolip&#237;dicos&#47;anticardiolipina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12-48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0-70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; positivos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">322&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">238 &#40;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">842 &#40;605&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">119&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;7&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">205 &#40;305&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus de la hepatitis C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis psori&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">133&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">120 &#40;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Donante sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">307&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67 &#40;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Rango&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CTX-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;5 &#40;1&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4-8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MMP3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RANKL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;2 &#40;1&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">OPG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Biomarcadores en la artritis reumatoide
Biomarkers in rheumatoid arthritis
Raimon Sanmartí
Autor para correspondencia
sanmarti@clinic.ub.es

Autor para correspondencia.
, José A. Gómez-Puerta
Unidad de Artritis, Servicio de Reumatología, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
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que para algunos autores serian los verdaderos &#171;factores reumatoides&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; por su gran especificidad&#44; mucho m&#225;s elevada que la del FR&#44; aunque no sean patognom&#243;nicos de la enfermedad&#46; Los ACPA presentan se presentan hoy en d&#237;a como los autoanticuerpos con un mejor balance sensibilidad&#47;especificidad para el diagn&#243;stico de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de los ACPA como marcadores diagn&#243;sticos queda bien reflejada en los recientemente consensuados nuevos criterios de clasificaci&#243;n ACR&#47;EULAR de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; que no vamos a detallar pues son objeto de revisi&#243;n en otro cap&#237;tulo de la presente monograf&#237;a&#46; En estos nuevos criterios aparecen&#44; en comparaci&#243;n con los de la ACR de 1987&#44; adem&#225;s de los reactantes de fase aguda &#40;PCR y VSG&#41;&#44; los ACPA&#44; situ&#225;ndose a un nivel equiparable al del FR&#46; Diferentes estudios han demostrado la gran utilidad de los ACPA como marcadores predictivos de evoluci&#243;n o diagn&#243;stico de AR en aquellos pacientes que se presentan en las consultas o cl&#237;nicas de artritis de inicio como artritis indiferenciadas o inclasificables&#46; El mejor ejemplo viene representado por un estudio holand&#233;s donde de 318 pacientes con artritis indiferenciadas &#40;de una muestra total de 936 artritis de inicio&#41; el 93&#37; de los que ten&#237;an ACPA positivos fueron finalmente diagnosticados de AR por s&#243;lo el 25&#37; de los que fueron ACPA negativos en un seguimiento de 3 a&#241;os&#46; La raz&#243;n de probabilidad para el diagn&#243;stico de AR en los ACPA positivos frente a los negativos fue de 16&#44;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al papel diagn&#243;stico de los ACPA en la AR&#44; revisaremos tres aspectos que pueden tener inter&#233;s para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sensibilidad y especificidad de los anticuerpos frente a p&#233;ptidos&#47;prote&#237;nas citrulinados</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sensibilidad de los ACPA en los diferentes estudios suele ser similar al FR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; identificando aproximadamente a unas dos terceras partes de los pacientes con AR&#46; No obstante&#44; existen ciertas discrepancias entre los diferentes estudios que&#44; en muchas ocasiones&#44; se relacionan con el tipo de poblaci&#243;n estudiada&#46; As&#237;&#44; en los pacientes con AR evolucionada&#44; la sensibilidad suele ser mayor &#40;m&#225;s del 65&#37;&#41;&#44; mientras que en las series de AR de inicio suele ser inferior&#44; del orden del 50-60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Posiblemente esta circunstancia refleja que en las AR evolucionadas el diagn&#243;stico de AR es m&#225;s consistente y que se trata posiblemente de los casos m&#225;s graves&#44; ya los ACPA identifican esta poblaci&#243;n con mayor destrucci&#243;n articular&#46; Existe una notable asociaci&#243;n entre los ACPA y el FR&#44; ya que la frecuencia de ACPA es mayor en la AR FR&#43; que la que tiene el FR&#8211;&#46; En un estudio realizado por nuestro grupo&#44; la frecuencia de ACPA &#40;medidos a trav&#233;s de dos t&#233;cnicas distintas&#41; en las AR FR&#43; fue del 83-88&#37;&#44; mientras que en las AR FR&#8211; fue del 40-54&#37;&#46; Esta &#250;ltima cifra indica que el porcentaje actual de verdaderos seronegativos &#40;FR y ACPA negativos&#41; se reduce considerablemente y se situar&#237;a alrededor del 10-15&#37; de nuestros pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ACPA son&#44; sin duda&#44; los marcadores serol&#243;gicos m&#225;s espec&#237;ficos de la AR&#44; con una especificidad del 98-99&#37; en algunos estudios&#46; Cabe resaltar no obstante que estas especificidades tan altas se obtienen cuando la poblaci&#243;n con AR se compara con poblaci&#243;n sana&#59; es decir s&#243;lo el 1-2&#37; de los individuos sanos tienen ACPA&#46; No obstante&#44; la especificidad&#44; aun siendo muy alta&#44; es algo inferior cuando se compara con pacientes con otras enfermedades reum&#225;ticas que pueden considerarse en el diagn&#243;stico diferencial de la AR&#44; como es el caso de la artritis psori&#225;sica&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren y otras enfermedades sist&#233;micas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; el 7&#44;6&#37; de pacientes con LES tiene ACPA positivos en un estudio de nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y otros estudios encuentran un porcentaje similar&#44; no superior al 10&#37;&#44; en la poblaci&#243;n con artritis psori&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> o s&#237;ndrome de Sj&#246;gren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Llama la atenci&#243;n que en estos pacientes la frecuencia de poliartritis suele ser superior que en los que no presentan ACPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y queda la duda en algunos casos de si se trata de la coexistencia de dos enfermedades o que los ACPA ser&#237;an marcadores de artritis en estas poblaciones&#46; Los ACPA&#44; en cambio&#44; son casi siempre negativos en pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por el virus de la hepatitis C&#44; una de las entidades que m&#225;s frecuentemente ocasiona un &#171;falso FR&#187; positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Importancia de los niveles &#40;concentraciones&#41; de anticuerpos frente a p&#233;ptidos&#47;prote&#237;nas citrulinados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No s&#243;lo la presencia o ausencia de ACPA puede tener un inter&#233;s diagn&#243;stico en la AR&#44; sino que los niveles pueden ser tambi&#233;n importantes&#46; Esta circunstancia quedar&#237;a reflejada claramente en los nuevos criterios de la AR &#40;ACR&#47;EULAR 2010&#41;&#44; donde se considera que los niveles altos de FR y ACPA ponderan m&#225;s &#40;3 puntos&#41; que los niveles bajos &#40;2 puntos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El punto de corte que separa niveles positivos bajos de positivos altos se ha establecido&#44; creemos que de manera bastante emp&#237;rica&#44; en el triple del punto de corte que separa los valores positivos de los negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Cuando analizamos en nuestra poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; las concentraciones de ACPA en los pacientes ACPA positivos de pacientes sin AR pudimos comprobar c&#243;mo en estas poblaciones &#40;individuos sanos&#44; LES&#44; artritis psori&#225;sica y hepatitis C&#41; no s&#243;lo la frecuencia de ACPA era muy inferior a la AR&#44; sino que las concentraciones de ACPA eran tambi&#233;n claramente inferiores a las de los pacientes con AR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#243;lo existe una entidad donde la frecuencia y las concentraciones de ACPA son similares a los de la AR&#44; que es el reumatismo palindr&#243;mico &#40;RP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Es bien conocido que el RP puede ser una forma de presentaci&#243;n de la AR&#44; ya que muchos pacientes acaban desarrollando esta enfermedad durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; en este sentido&#44; los pacientes ACPA tendr&#237;an una mayor predisposici&#243;n a esta evoluci&#243;n&#46; No obstante&#44; no es menos cierto que muchos de los pacientes con RP y niveles altos de ACPA son seguidos en nuestra consulta sin haber desarrollado una artritis persistente despu&#233;s de varios a&#241;os de seguimiento&#46; Es por este motivo que se podr&#237;a considerar esta entidad como una forma frustrada de AR en muchos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; A nivel pr&#225;ctico&#44; consideramos que en los pacientes con cl&#237;nica compatible con RP pero que no presentan ACPA debe aumentarse la sospecha de otras formas de artritis intermitente de presentaci&#243;n cl&#237;nica similar&#44; como una enfermedad de Whipple u otras enteropat&#237;as inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En este sentido&#44; es interesante la reciente observaci&#243;n de una mayor frecuencia de mutaciones en el gen de la fiebre mediterr&#225;nea familiar en nuestros pacientes con RP y ACPA negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos de determinaci&#243;n de los anticuerpos frente a p&#233;ptidos&#47;prote&#237;nas citrulinados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes m&#233;todos de determinaci&#243;n de ACPA&#44; la mayor&#237;a utilizan una prueba de enzimoinmunoensayo sobre un sustrato antig&#233;nico de p&#233;ptidos c&#237;clicos citrulinados de segunda generaci&#243;n&#58; los denominados CCP2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estos p&#233;ptidos citrulinados se obtienen de manera sint&#233;tica y no tienen homolog&#237;a conocida con ninguna prote&#237;na humana&#46; Son los m&#225;s utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; con un nivel de sensibilidad superior a la obtenida con los CCP1&#44; donde la secuencia pept&#237;dica corresponde a la filagrina humana&#46; Existen diferentes casas comerciales que utilizan la prueba de ELISA para CCP2&#44; con una muy buena correlaci&#243;n entre ellos&#44; sin que existan discrepancias notables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Con el objeto de incrementar la sensibilidad de estas pruebas y explicar mejor el papel patogen&#233;tico de los ACPA&#44; se ha estudiado la presencia de anticuerpos frente a p&#233;ptidos citrulinados&#44; naturales o sint&#233;ticos&#44; de prote&#237;nas humanas que est&#225;n presentes en la sinovial reumatoide&#44; como la fibrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> o la vimentina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> o formar parte de prote&#237;nas bacterianas como la enolasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El estudio con estos sustratos antig&#233;nicos es muy relevante desde el punto de vista de investigaci&#243;n&#44; con el objeto de conocer mejor el p&#233;ptido o p&#233;ptidos causantes de esta inmunogenicidad tan caracter&#237;stica de la AR&#44; pero aportan relativas pocas ventajas sustanciales a la prueba del CCP2 en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; As&#237;&#44; parece que los anticuerpos anti-vimentina citrulinada se correlacionan en parte con la actividad inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; los anticuerpos antienolasa&#44; aunque poco sensibles&#44; son los que m&#225;s se asociar&#237;an a los alelos HLA que conforman el ep&#237;topo reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y los anticuerpos antifibrina humana podr&#237;an aumentar el valor pron&#243;stico en cuanto a progresi&#243;n radiol&#243;gica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los ACPA representan el principal avance en el terreno de los biomarcadores en la AR&#44; ya no s&#243;lo considerando su inter&#233;s diagn&#243;stico&#44; sino tambi&#233;n su inter&#233;s en la clasificaci&#243;n de dos grupos de pacientes con poliartritis que&#44; aunque los llamemos AR por su forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica inicial similar&#44; en realidad las formas ACPA positivas se comportan de manera totalmente distinta de las ACPA negativas&#44; tanto desde el punto de vista gen&#233;tico &#40;asociaci&#243;n con HLA-DR&#44; PTPN22&#41;&#44; epidemiol&#243;gico &#40;asociaci&#243;n con tabaquismo&#41;&#44; de evoluci&#243;n cl&#237;nica &#40;mayor progresi&#243;n de da&#241;o estructural&#41; o de comorbilidades &#40;mayor n&#250;mero de complicaciones cardiovasculares y mortalidad&#41;&#46; Es por ello que algunos autores sugieren que en realidad se trata de dos entidades distintas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biomarcadores pron&#243;sticos de destrucci&#243;n articular en la artritis reumatoide</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de biomarcadores pron&#243;sticos de progresi&#243;n de la enfermedad&#44; centrados b&#225;sicamente en el da&#241;o estructural&#47;destrucci&#243;n articular de la enfermedad&#44; ha sido fruto de m&#250;ltiples investigaciones que&#44; en general&#44; han dado resultados bastantes homog&#233;neos&#46; La mayor&#237;a de los estudios identifican claramente algunos factores que presentes al inicio de la enfermedad determinan una peor evoluci&#243;n radiol&#243;gica &#40;m&#225;s da&#241;o estructural&#41; durante el seguimiento&#44; con independencia del tratamiento efectuado&#46; Dentro de estos factores se incluir&#237;a el g&#233;nero &#40;mujeres&#41;&#44; una mayor actividad inflamatoria inicial &#40;medida por &#237;ndices cl&#237;nicos o reactantes de fase aguda&#41;&#44; la presencia de da&#241;o radiol&#243;gico previo y la presencia de autoanticuerpos &#40;FR y ACPA&#41;&#46; De hecho&#44; &#233;stos son los factores de mal pron&#243;stico que se incluyen en las recientes recomendaciones EULAR para determinar el uso de una terapia m&#225;s intensiva&#44; incluida el uso de biol&#243;gicos en los pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cabe recordar&#44; no obstante&#44; que estos factores y otros que aparecen en otros estudios &#40;genotipo HLA&#44; nivel educativo&#44; etc&#46;&#41; operan b&#225;sicamente en series de pacientes con AR tratadas con f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de enfermedad de naturaleza qu&#237;mica &#40;metotrexato&#44; salazopirina&#44; leflunomida&#44; etc&#46;&#41; pero no tanto en pacientes que reciben terapia biol&#243;gica anti-factor de necrosis tumoral&#44; donde la relevancia de estos factores se ver&#237;a disminuida por el notable efecto de estos f&#225;rmacos sobre la destrucci&#243;n articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es objeto de este cap&#237;tulo tratar de la relevancia de los autoanticuerpos &#40;FR y ACPA&#41; sobre la progresi&#243;n radiol&#243;gica en la AR&#44; ya que es un hecho bien conocido y existen interesantes estudios sobre el particular que confirman su inter&#233;s pron&#243;stico&#46; En algunos de ellos se observa que el papel pron&#243;stico de los ACPA es superior al del FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y que no s&#243;lo su presencia&#44; sino tambi&#233;n los niveles&#44; tienen implicaciones pron&#243;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; nos centraremos de forma exclusiva en los biomarcadores solubles&#44; que se pueden determinar en sangre y&#47;o orina&#44; de mol&#233;culas presentes en la articulaci&#243;n reumatoide y que estar&#237;an implicadas en el metabolismo y el proceso de degradaci&#243;n del cart&#237;lago y hueso subcondral&#44; lo que denominar&#237;amos biomarcadores del &#171;remodelado&#187; articular&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo OMERACT ha intentado desarrollar unos criterios de validaci&#243;n de distintos biomarcadores solubles que puedan ser &#250;tiles para pronosticar el da&#241;o articular en la AR y la espondiloartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Dichos criterios deber&#237;an cumplir los requisitos clave de validez&#44; discriminaci&#243;n y viabilidad&#46; Un grupo de expertos utilizando la metodolog&#237;a Delphi propuso unos criterios provisionales para estos biomarcadores y posteriormente&#44; en un an&#225;lisis pormenorizado de la bibliograf&#237;a m&#233;dica&#44; que inclu&#237;a un total de 111 art&#237;culos&#44; identific&#243; un total de cinco posibles biomarcadores de destrucci&#243;n articular en la AR&#44; a los que&#44; sobre la base de la evidencia cient&#237;fica&#44; les dio un <span class="elsevierStyleItalic">&#171;ranking&#187;</span> de mayor a menor relevancia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Estos biomarcadores son&#58; telop&#233;ptido carboxiterminal del col&#225;geno tipo II &#40;CTX-II&#41; como marcador de degradaci&#243;n del cart&#237;lago hialino&#59; metaloproteinasa III &#40;MMP3&#41; como enzima expresada en el cart&#237;lago y sinovial con importantes efectos en la degradaci&#243;n de la matriz extracelular del cart&#237;lago&#59; RANKL&#44; ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B&#44; como marcador de actividad osteocl&#225;stica&#59; osteoprotegerina&#44; inhibidor natural del RANKL&#44; y el telop&#233;ptido carboxiterminal del col&#225;geno tipo I &#40;CTX-I&#41;&#44; como marcador de destrucci&#243;n o remodelado &#243;seo&#46; Los autores&#44; si bien destacan que algunos estudios muestran que su determinaci&#243;n en suero y&#47;o orina pueden proporcionar informaci&#243;n sobre la destrucci&#243;n articular en la AR&#44; no aportar&#237;an ventajas sustanciales y definitivas para que se puedan aplicar en la pr&#225;ctica diaria y mucho menos sustituir al estudio radiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un claro ejemplo de la discordancia entre diferentes estudios son los resultados dispares que se observan en dos estudios prospectivos y metodol&#243;gicamente correctos en los que se analizan distintos biomarcadores solubles del remodelado articular en la AR&#46; En uno de ellos se concluye que algunos de los marcadores bioqu&#237;micos&#44; como el MMP3&#44; CTX-II&#44; los niveles de piridolina o de COMP &#40;prote&#237;na oligom&#233;rica de la matriz&#41;&#44; tanto a nivel basal o como valores integrados en el tiempo&#44; son marcadores fiables de destrucci&#243;n articular en la AR despu&#233;s de 2 a&#241;os de seguimiento&#59; su significaci&#243;n pron&#243;stica ser&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; claramente superior a la observada con marcadores cl&#225;sicos&#44; como la PCR o el FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De forma totalmente contraria&#44; Syversen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> no encuentran ning&#250;n biomarcador soluble que sea predictor de destrucci&#243;n articular a los 5 y 10 a&#241;os de seguimiento&#44; mientras que s&#237; lo ser&#237;an los reactantes de fase aguda&#44; como la PCR o la VSG&#46; &#218;nicamente encuentran una asociaci&#243;n d&#233;bil con los niveles s&#233;ricos de CTX-I&#46; Dicha asociaci&#243;n con CTX-I y tambi&#233;n con CTX-II se observa tambi&#233;n en otro estudio de este mismo grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; aunque los autores concluyen nuevamente que estas determinaciones ser&#237;an poco &#250;tiles a nivel individual&#44; ya que la considerable superposici&#243;n de valores entre los pacientes que progresan y no progresan limitar&#237;a su uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Por otra parte&#44; en este mismo estudio se comprueba que algunos de estos biomarcadores&#44; como es el caso de la MMP3&#44; ser&#237;an marcadores de inflamaci&#243;n sinovial m&#225;s que de destrucci&#243;n articular&#44; al observarse su estrecha correlaci&#243;n con el edema &#243;seo y la sinovitis valorada por resonancia magn&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los cinco biomarcadores solubles propuestos por el grupo OMERACT&#44; existen estudios con otras mol&#233;culas&#44; dos de la cuales merecer&#237;an una especial consideraci&#243;n&#44; como la ya mencionada COMP y la calprotectina&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La COMP es una glucoprote&#237;na pentam&#233;rica de la matriz extracelular del cart&#237;lago&#44; que se considera un marcador especifico del <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> del cart&#237;lago articular&#58; posteriormente&#44; se ha visto que no s&#243;lo se expresa en cart&#237;lago hialino&#44; sino tambi&#233;n a nivel de membrana sinovial&#44; hueso y tendones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Se ha estudiado espec&#237;ficamente en la artrosis y est&#225; considerado como un biomarcador de mayor destrucci&#243;n articular y mayor progresi&#243;n de la artrosis de grandes articulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En la AR se ha visto que carece de valor diagn&#243;stico y que no se correlaciona con los par&#225;metros inflamatorios&#59; tambi&#233;n se ha asociado a mayor progresi&#243;n de la artritis de grandes articulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; aunque podr&#237;amos concluir que los resultados son discordantes entre los distintos estudios y que&#44; en todo caso&#44; la magnitud del efecto ser&#237;a muy moderada&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calprotectina es una prote&#237;na presente en grandes cantidades en el citosol de neutr&#243;filos&#47;monocitos y que se expresa en la sinovial a nivel de la uni&#243;n cart&#237;lago&#47;pannus&#44; localizaci&#243;n donde se inicia el proceso erosivo en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los niveles de calprotectina se correlacionan con par&#225;metros inflamatorios y se encuentra en altas concentraciones en el l&#237;quido sinovial de pacientes con AR en comparaci&#243;n con la artrosis&#46; Las concentraciones son m&#225;s levadas en pacientes con AR y autoanticuerpos &#40;FR&#47;ACPA&#41; positivos&#46; A pesar de esta asociaci&#243;n con marcadores cl&#225;sicos de mayor destrucci&#243;n articular &#40;actividad inflamatoria&#44; autoanticuerpos&#41;&#44; un estudio longitudinal reciente encuentra que es un biomarcador independiente de progresi&#243;n radiol&#243;gica en AR despu&#233;s de 10 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; No obstante&#44; faltan m&#225;s estudios para conocer si podr&#237;a ser de utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; del estudio de los biomarcadores de destrucci&#243;n articular en la AR pone de manifiesto que estamos todav&#237;a lejos de descubrir el o los biomarcadores ideales que puedan utilizarse en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Aparte de los marcadores cl&#225;sicos&#44; como los reactantes de fase aguda o los autoanticuerpos &#40;FR y especialmente ACPA&#41;&#44; los marcadores del remodelado articular&#44; aunque objeto de m&#250;ltiples estudios que sin duda continuar&#225;n en el futuro&#44; han aportado hasta ahora una informaci&#243;n insuficiente o poco relevante&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autoanticuerpos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Especificidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Factor reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Anti-p&#233;ptidos citrulinados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Anti-GPI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">15-64&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-BiP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">63-73&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65-99&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-calpastatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5-83&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">96&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-ro &#40;SSA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3-15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antifosfolip&#237;dicos&#47;anticardiolipina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12-48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0-70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; positivos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">322&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">238 &#40;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">842 &#40;605&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;7&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">205 &#40;305&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus de la hepatitis C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Artritis psori&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">133&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">120 &#40;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Donante sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2024 Octubre 2370 239 2609
2024 Septiembre 2145 141 2286
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2019 Febrero 1329 137 1466
2019 Enero 1607 110 1717
2018 Diciembre 1042 110 1152
2018 Noviembre 1209 19 1228
2018 Octubre 1121 15 1136
2018 Septiembre 1202 23 1225
2018 Agosto 1184 49 1233
2018 Julio 502 16 518
2018 Junio 1 0 1
2018 Mayo 92 7 99
2018 Abril 1183 36 1219
2018 Marzo 1182 27 1209
2018 Febrero 1061 16 1077
2018 Enero 1101 14 1115
2017 Diciembre 875 14 889
2017 Noviembre 1270 12 1282
2017 Octubre 1278 22 1300
2017 Septiembre 1086 41 1127
2017 Agosto 923 17 940
2017 Julio 960 25 985
2017 Junio 1224 39 1263
2017 Mayo 1588 18 1606
2017 Abril 1410 28 1438
2017 Marzo 1535 39 1574
2017 Febrero 1207 17 1224
2017 Enero 840 14 854
2016 Diciembre 883 27 910
2016 Noviembre 1382 18 1400
2016 Octubre 1398 32 1430
2016 Septiembre 1364 108 1472
2016 Agosto 1107 51 1158
2016 Julio 537 63 600
2016 Mayo 1 0 1
2015 Septiembre 4 0 4
2015 Julio 260 21 281
2015 Junio 388 25 413
2015 Mayo 395 33 428
2015 Abril 378 31 409
2015 Marzo 412 18 430
2015 Febrero 373 7 380
2015 Enero 243 16 259
2014 Diciembre 181 15 196
2014 Noviembre 266 11 277
2014 Octubre 215 10 225
2014 Septiembre 213 13 226
2014 Agosto 162 10 172
2014 Julio 145 17 162
2014 Junio 164 21 185
2014 Mayo 183 16 199
2014 Abril 109 15 124
2014 Marzo 113 17 130
2014 Febrero 89 13 102
2014 Enero 87 8 95
2013 Diciembre 55 14 69
2013 Noviembre 63 10 73
2013 Octubre 99 15 114
2013 Septiembre 51 17 68
2013 Agosto 55 18 73
2013 Julio 76 31 107
2013 Junio 49 20 69
2013 Mayo 59 22 81
2013 Abril 56 27 83
2013 Marzo 71 25 96
2013 Febrero 48 39 87
2013 Enero 42 20 62
2012 Diciembre 12 13 25
2012 Noviembre 25 28 53
2012 Octubre 35 26 61
2012 Septiembre 20 21 41
2011 Abril 4 0 4
2011 Marzo 1 0 1
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