Editorial
Enfermedades complejas y análisis genéticos por el método GWAS. Ventajas y limitaciones
Genome-wide association studies (GWAS) in complex diseases: Advantages and limitations
José A. Riancho
Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IFIMAV, Universidad de Cantabria, Santander, España
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Frente a ellas se solían situar las enfermedades adquiridas, debidas a factores ambientales. Sin embargo, buena parte de las enfermedades más prevalentes son en realidad el resultado de la combinación de factores hereditarios y ambientales. Muchos trastornos frecuentes, como la osteoporosis, la artrosis, la diabetes o la hipertensión arterial tienden a agruparse en familias, lo que refleja su componente hereditario (aunque pueden existir también factores ambientales compartidos). La importancia de los factores hereditarios en estos trastornos es grande y así, por ejemplo, se ha comprobado que la herencia explica entre el 50 y el 80% de la variabilidad de la masa ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Por otro lado, los estudios de epidemiología genética mostraron que, a diferencia de las enfermedades hereditarias clásicas, en estos trastornos el riesgo no se explica por la alteración de un solo gen. De ahí la denominación de enfermedades «poligénicas» o «complejas».</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciación del genoma humano permitió comprobar que existen muchas variaciones interindividuales en el ADN. Contrariamente a las mutaciones, esas variaciones son bastante frecuentes y en muchos casos su repercusión funcional es limitada o nula (de hecho, la mayoría están en regiones no codificantes), por lo que se llamaron «polimorfismos». Entre ellos destacan los polimorfismos de un solo nucleótido (<span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphisms</span> o SNP), que consisten simplemente en el cambio de una base por otra. Son muy abundantes; hay unos 15 millones en el genoma. Son también frecuentes los polimorfismos de repetición, que consisten en grupos de unos pocos nucleótidos que se repiten un número variable de veces en los individuos. Más recientemente se ha identificado otra forma de variación del ADN, la llamada «variación en el número de copias». Consiste en regiones relativamente grandes del genoma, de miles de nucleótidos, que en algunos individuos se encuentran repetidas, en el mismo o en diferentes cromosomas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que las enfermedades complejas no siguieran un patrón clásico de herencia, es decir, que no pudieran explicarse por alteraciones de un solo gen, junto al descubrimiento de la frecuencia de los polimorfismos, llevó a plantear la hipótesis de las «enfermedades comunes-variantes comunes». Esta asume que las enfermedades complejas comunes son la consecuencia del efecto combinado de muchos polimorfismos frecuentes en la población.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras los estudios epidemiológicos que demostraron el importante componente hereditario de estos trastornos, los investigadores se lanzaron a intentar identificar cuáles eran los genes y polimorfismos implicados. Para ello, basándose en los conocimientos de la biología y la etiopatogenia de las enfermedades, identificaron «genes candidatos» y exploraron su asociación con esos trastornos. Así, por ejemplo, dado el importante papel que tienen la vitamina D y las hormonas sexuales en el metabolismo óseo, algunos de los primeros estudios de genes candidatos analizaron la asociación de los polimorfismos de los receptores de vitamina D y de estrógenos con la osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque su diseño admite múltiples variaciones, en esencia en estos estudios se trata de elegir un gen candidato, identificar algunos de sus polimorfismos y analizar si los alelos de esos loci polimórficos se asocian con un rasgo fenotípico determinado o con la frecuencia de una enfermedad. Posteriormente, se han realizado estudios sobre otros muchos genes candidatos en relación con una gran variedad de trastornos, pero globalmente no han respondido a las expectativas generadas por las atractivas hipótesis que los sustentaban. Los resultados obtenidos por algunos investigadores a menudo no se replicaron en otros estudios y, en todo caso, la fuerza de la asociación entre el genotipo y el fenotipo ha sido en general pequeña<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo posterior de los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> hizo posible analizar centenares de miles de SNP de una manera eficiente, con una pequeña muestra de ADN y un coste mucho menor que el que supondría estudiar los SNP de manera individual. Además, al estar esos SNP distribuidos por todos los cromosomas, era posible una aproximación nueva: explorar todo el genoma sin hipótesis previa, es decir, sin necesidad de elegir previamente los genes candidatos. Por otro lado, los SNP incluidos en los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> se seleccionaron considerando los patrones de ligamiento, de manera que capturaban también otros polimorfismos que no se tipificaban directamente. Estos estudios de asociación genómica <span class="elsevierStyleItalic">(genome-wide association studies</span> o GWAS) levantaron grandes expectativas. Se pensó que por fin iban a permitir identificar todos los genes involucrados en la heredabilidad de las enfermedades complejas. De hecho, desde el año 2005 se han publicado GWAS con unas 1.200 asociaciones de SNP con más de 200 enfermedades o rasgos fenotípicos (se puede encontrar un listado en <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.genome.gov/GWAStudies">www.genome.gov/GWAStudies</a>).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, los resultados de los GWAS tampoco han respondido a las expectativas iniciales. Por un lado, muchos de los genes que se han encontrado asociados a una determinada enfermedad no tienen un efecto biológico conocido que explique esa relación. No obstante, quizás eso no sea sino reflejo de lo incompleto de nuestros conocimientos. De hecho, esos hallazgos están sirviendo para identificar nuevos mecanismos patogénicos y nuevas dianas terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Más sorprendente es que, incluso cuando se combinan todos los GWAS disponibles acerca de un trastorno determinado, los polimorfismos asociados suelen explicar menos del 5-10% del riesgo de enfermedad.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cómo es posible que estudios en los que se analizan 500.000 SNP en varios miles de individuos arrojen esos pobres resultados en cuanto a predicción de riesgo? Uno de los motivos puede ser la potencia de los estudios. Al explorar tantos SNP existe un riesgo elevado de encontrar falsas asociaciones significativas según los criterios convencionales de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05. De hecho, si se analizan 500.000 SNP cabe esperar encontrar unos 25.000 asociados con la enfermedad con un valor p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 simplemente por azar. Para evitar ese error, se hace una corrección de comparaciones múltiples, de manera que sólo se consideran significativas las asociaciones con p menor de 10<span class="elsevierStyleSup">−7</span> o 10<span class="elsevierStyleSup">−8</span>. Este criterio reduce los falsos positivos, pero al mismo tiempo disminuye notablemente la potencia para detectar SNP asociados verdaderamente con la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Para aumentar la potencia no cabe sino aumentar el tamaño muestral, con estudios más grandes o, lo que es cada vez más frecuente, realizando metaanálisis de varios estudios. De todas maneras, se estima que con los GWAS que se han llevado a cabo presumiblemente se han identificado ya más del 80-90% de los SNP frecuentes que se asocian a trastornos prevalentes como la osteoporosis con una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> superior a 1,1-1,2. Por tanto, se piensa que si se amplían los estudios posiblemente se encuentre que otros SNP están también asociados con la enfermedad, pero la influencia individual de cada uno de ellos presumiblemente será muy pequeña<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entonces, ¿qué determina esa gran parte del riesgo de enfermedad que todavía permanece sin explicar? La respuesta a esta pregunta es incierta. Una posibilidad es que las enfermedades prevalentes no sean el resultado de variantes comunes con efectos individuales relativamente pequeños (como asume la hipótesis de enfermedades comunes-variantes comunes), sino de variantes infrecuentes con efectos relativamente grandes, no identificadas en los GWAS. Hay que tener en cuenta que, en virtud de su diseño, los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> utilizados en los GWAS no permiten detectar la influencia de SNP con alelos raros, que tienen frecuencias poblacionales inferiores al 1-10%. Es también posible que las diferencias en el riesgo se deban a la interacción entre diferentes SNP, o entre SNP y factores ambientales. Ni los GWAS individuales, ni los metaanálisis efectuados hasta ahora tienen potencia suficiente para desentrañar esas interacciones. Tampoco puede descartarse que otras formas de variación genética, como los polimorfismos de repetición o las variaciones en el número de copias, que apenas han sido exploradas, desempeñen un papel importante. Posiblemente los mecanismos epigenéticos (potencialmente heredables y capaces de modular la expresión de los genes sin implicar cambios en la secuencia del ADN) influyen también de manera importante en el riesgo de enfermedad. Es también posible que exista una alta heterogeneidad genética en la patogenia de estas enfermedades. Ciertamente, la combinación de varios estudios mediante metaanálisis aumenta la potencia para detectar factores genéticos comunes a todas las poblaciones estudiadas. Pero esa estrategia no es necesariamente eficaz si se combinan estudios con grupos de individuos en los que los genes influyentes son diferentes. Por ejemplo, los polimorfismos de la aromatasa, enzima que convierte los precursores androgénicos en estrógenos en los tejidos periféricos, se asocian a la masa ósea en las mujeres posmenopáusicas, pero no en las jóvenes con una producción activa de estrógenos ováricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Evidentemente, esa asociación puede quedar enmascarada en un metaanálisis en el que se mezclen mujeres pre y posmenopáusicas.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, los GWAS representan un enorme avance tecnológico que ha permitido identificar nuevos genes asociados con distintas enfermedades. Ello ofrece interesantes posibilidades de cara al desarrollo de nuevos tratamientos, pero hasta ahora los resultados han sido decepcionantes en cuanto a predecir el riesgo global de enfermedad. Así pues, los investigadores en este campo tienen por delante el descubrir en qué consiste esa «materia oscura» aun desconocida que explica la heredabilidad de las enfermedades complejas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Osteoporosis as an hereditary disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S.H. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 25 | 16 | 41 |
| 2024 Octubre | 150 | 64 | 214 |
| 2024 Septiembre | 125 | 45 | 170 |
| 2024 Agosto | 142 | 59 | 201 |
| 2024 Julio | 115 | 23 | 138 |
| 2024 Junio | 170 | 49 | 219 |
| 2024 Mayo | 164 | 63 | 227 |
| 2024 Abril | 149 | 66 | 215 |
| 2024 Marzo | 109 | 63 | 172 |
| 2024 Febrero | 92 | 54 | 146 |
| 2024 Enero | 89 | 42 | 131 |
| 2023 Diciembre | 94 | 48 | 142 |
| 2023 Noviembre | 136 | 79 | 215 |
| 2023 Octubre | 174 | 57 | 231 |
| 2023 Septiembre | 131 | 58 | 189 |
| 2023 Agosto | 106 | 32 | 138 |
| 2023 Julio | 132 | 37 | 169 |
| 2023 Junio | 191 | 36 | 227 |
| 2023 Mayo | 162 | 101 | 263 |
| 2023 Abril | 105 | 37 | 142 |
| 2023 Marzo | 130 | 62 | 192 |
| 2023 Febrero | 134 | 52 | 186 |
| 2023 Enero | 85 | 18 | 103 |
| 2022 Diciembre | 102 | 64 | 166 |
| 2022 Noviembre | 142 | 56 | 198 |
| 2022 Octubre | 128 | 68 | 196 |
| 2022 Septiembre | 128 | 199 | 327 |
| 2022 Agosto | 119 | 70 | 189 |
| 2022 Julio | 79 | 57 | 136 |
| 2022 Junio | 85 | 38 | 123 |
| 2022 Mayo | 135 | 60 | 195 |
| 2022 Abril | 145 | 64 | 209 |
| 2022 Marzo | 129 | 64 | 193 |
| 2022 Febrero | 115 | 48 | 163 |
| 2022 Enero | 97 | 64 | 161 |
| 2021 Diciembre | 96 | 49 | 145 |
| 2021 Noviembre | 157 | 66 | 223 |
| 2021 Octubre | 113 | 165 | 278 |
| 2021 Septiembre | 74 | 98 | 172 |
| 2021 Agosto | 74 | 50 | 124 |
| 2021 Julio | 65 | 42 | 107 |
| 2021 Junio | 96 | 66 | 162 |
| 2021 Mayo | 130 | 98 | 228 |
| 2021 Abril | 276 | 129 | 405 |
| 2021 Marzo | 205 | 277 | 482 |
| 2021 Febrero | 120 | 51 | 171 |
| 2021 Enero | 135 | 58 | 193 |
| 2020 Diciembre | 150 | 58 | 208 |
| 2020 Noviembre | 130 | 40 | 170 |
| 2020 Octubre | 158 | 59 | 217 |
| 2020 Septiembre | 128 | 131 | 259 |
| 2020 Agosto | 105 | 46 | 151 |
| 2020 Julio | 75 | 33 | 108 |
| 2020 Junio | 115 | 41 | 156 |
| 2020 Mayo | 153 | 40 | 193 |
| 2020 Abril | 143 | 39 | 182 |
| 2020 Marzo | 146 | 44 | 190 |
| 2020 Febrero | 114 | 27 | 141 |
| 2020 Enero | 85 | 47 | 132 |
| 2019 Diciembre | 54 | 38 | 92 |
| 2019 Noviembre | 118 | 45 | 163 |
| 2019 Octubre | 173 | 49 | 222 |
| 2019 Septiembre | 105 | 52 | 157 |
| 2019 Agosto | 81 | 47 | 128 |
| 2019 Julio | 101 | 51 | 152 |
| 2019 Junio | 190 | 70 | 260 |
| 2019 Mayo | 292 | 205 | 497 |
| 2019 Abril | 120 | 109 | 229 |
| 2019 Marzo | 101 | 53 | 154 |
| 2019 Febrero | 76 | 36 | 112 |
| 2019 Enero | 51 | 47 | 98 |
| 2018 Diciembre | 98 | 69 | 167 |
| 2018 Noviembre | 94 | 20 | 114 |
| 2018 Octubre | 94 | 30 | 124 |
| 2018 Septiembre | 65 | 16 | 81 |
| 2018 Agosto | 53 | 38 | 91 |
| 2018 Julio | 12 | 18 | 30 |
| 2018 Mayo | 8 | 3 | 11 |
| 2018 Abril | 72 | 24 | 96 |
| 2018 Marzo | 80 | 17 | 97 |
| 2018 Febrero | 60 | 25 | 85 |
| 2018 Enero | 67 | 22 | 89 |
| 2017 Diciembre | 87 | 18 | 105 |
| 2017 Noviembre | 123 | 40 | 163 |
| 2017 Octubre | 97 | 28 | 125 |
| 2017 Septiembre | 66 | 19 | 85 |
| 2017 Agosto | 89 | 16 | 105 |
| 2017 Julio | 69 | 21 | 90 |
| 2017 Junio | 90 | 21 | 111 |
| 2017 Mayo | 127 | 33 | 160 |
| 2017 Abril | 161 | 24 | 185 |
| 2017 Marzo | 234 | 14 | 248 |
| 2017 Febrero | 359 | 25 | 384 |
| 2017 Enero | 136 | 28 | 164 |
| 2016 Diciembre | 172 | 38 | 210 |
| 2016 Noviembre | 228 | 21 | 249 |
| 2016 Octubre | 264 | 37 | 301 |
| 2016 Septiembre | 330 | 13 | 343 |
| 2016 Agosto | 208 | 18 | 226 |
| 2016 Julio | 74 | 17 | 91 |
| 2016 Junio | 1 | 18 | 19 |
| 2016 Mayo | 0 | 19 | 19 |
| 2016 Abril | 1 | 14 | 15 |
| 2016 Marzo | 0 | 18 | 18 |
| 2016 Febrero | 1 | 14 | 15 |
| 2016 Enero | 0 | 29 | 29 |
| 2015 Diciembre | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Octubre | 2 | 18 | 20 |
| 2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2015 Julio | 92 | 6 | 98 |
| 2015 Junio | 118 | 14 | 132 |
| 2015 Mayo | 177 | 14 | 191 |
| 2015 Abril | 136 | 14 | 150 |
| 2015 Marzo | 133 | 7 | 140 |
| 2015 Febrero | 108 | 7 | 115 |
| 2015 Enero | 125 | 16 | 141 |
| 2014 Diciembre | 103 | 15 | 118 |
| 2014 Noviembre | 100 | 14 | 114 |
| 2014 Octubre | 125 | 19 | 144 |
| 2014 Septiembre | 81 | 12 | 93 |
| 2014 Agosto | 97 | 13 | 110 |
| 2014 Julio | 118 | 16 | 134 |
| 2014 Junio | 124 | 20 | 144 |
| 2014 Mayo | 158 | 22 | 180 |
| 2014 Abril | 137 | 14 | 151 |
| 2014 Marzo | 101 | 22 | 123 |
| 2014 Febrero | 97 | 22 | 119 |
| 2014 Enero | 88 | 18 | 106 |
| 2013 Diciembre | 62 | 11 | 73 |
| 2013 Noviembre | 88 | 14 | 102 |
| 2013 Octubre | 127 | 19 | 146 |
| 2013 Septiembre | 73 | 17 | 90 |
| 2013 Agosto | 83 | 17 | 100 |
| 2013 Julio | 60 | 20 | 80 |
| 2013 Junio | 51 | 13 | 64 |
| 2013 Mayo | 131 | 16 | 147 |
| 2013 Abril | 73 | 16 | 89 |
| 2013 Marzo | 72 | 12 | 84 |
| 2013 Febrero | 39 | 6 | 45 |
| 2013 Enero | 33 | 7 | 40 |
| 2012 Diciembre | 31 | 8 | 39 |
| 2012 Noviembre | 19 | 13 | 32 |
| 2012 Octubre | 17 | 21 | 38 |
| 2012 Septiembre | 16 | 14 | 30 |
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