Comprender el concepto de inmunogenicidad

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Estas proteínas, al igual que otros muchos agentes exógenos pueden inducir una respuesta inmunitaria humoral y celular. Ahora bien, en los últimos años, hemos advertido como estos conceptos han sido interpretados precipitadamente, y en ocasiones de forma errónea, desde el punto de vista de su significado clínico.La respuesta inmunitaria o inmunogenicidad que puede desencadenar una proteína terapéutica se ha propuesto como la causa de posibles acontecimientos clínicos, como reacciones de hipersensibilidad, disminución de la eficacia de la molécula terapéutica e inducción de procesos inmunitarios, incluyendo la formación de anticuerpos frente a la proteína en cuestión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. La inmunogenicidad más «temida» en términos clínicos viene dada por los llamados anticuerpos antifármaco neutralizantes que, como su nombre indica, tienen la capacidad de unirse al agente (fármaco) y neutralizarlo, evitando que desempeñe su función biológica o terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Muchos factores pueden influir en la inmunogenicidad de las proteínas terapéuticas, entre ellos los inherentes al paciente, a la propia enfermedad o los relacionados con el producto en sí. Los factores condicionantes de inmunogenicidad relacionados con el paciente que pueden predisponer a una respuesta inmunitaria no deseada incluyen enfermedad de base, factores genéticos y el estatus inmunológico basal, incluyendo la terapia inmunomoduladora asociada. Por otro lado, factores relacionados con el producto también influyen en la probabilidad de inducción de una respuesta inmunitaria, por ejemplo, la vía de administración, el tipo de proteína, aspectos relativos al proceso de fabricación, perfil de impurezas o excipientes, formulación y características de estabilidad productos de degradación o agregados, la dosis, el intervalo de administración y la duración del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4-6</a>.El mecanismo de respuesta inmunitaria a moléculas terapéuticas biológicas parece obedecer a una pérdida «transitoria» de tolerancia inmunológica, en lugar de ser la clásica respuesta inmunitaria a una proteína exógena, ya que si estos agentes se suspenden, los anticuerpos pueden incluso desaparecer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos que neutralizan la actividad biológica del producto terapéutico, mientras que otros pueden desarrollar anticuerpos que se unen al producto, alteran su farmacocinética o farmacodinamia, comprometiendo su eficacia en ambas situaciones, pero con escenarios diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8-13</a>.La inmunogenicidad intrínseca o propia de un fármaco varía considerablemente entre moléculas biológicas. Por ejemplo, el interferón-γ (IFN-γ) y el factor estimulante de colonias granulocitarias podrían ser capaces de inducir una respuesta inmunitaria que eventualmente comprometa su eficacia, pero aún no se han desarrollado las técnicas adecuadas para detectarla. Por otro lado, moléculas como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, el IFN-α y el IFN-β parecen ser de forma intrínseca bastante inmunogénicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,14-16</a>.Los datos sobre la posible respuesta inmunitaria frente a las proteínas terapéuticas han de determinarse y aportarse siempre antes de su autorización, pero existen naturalmente eventos de este tipo que pueden presentarse en el período poscomercialización del fármaco. En toda solicitud de autorización de comercialización, el fabricante de un fármaco de origen biotecnológico debe incluir un resumen de las investigaciones respecto a su inmunogenicidad.La guía EMEA (European Medicines Agency)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> recomienda que la evaluación de la inmunogenicidad se realice utilizando pruebas validadas para la determinación de anticuerpos y la caracterización de la respuesta inmunitaria observada, en relación con la seguridad y eficacia, estableciéndose una correlación entre la presencia de anticuerpos y farmacocinética y farmacodinamia del mismo. Además, se recomienda evaluar el papel de la inmunogenicidad en ciertos eventos, tales como la hipersensibilidad, las reacciones infusionales, la autoinmunidad y la pérdida de eficacia, aportando, al mismo tiempo, la información correspondiente de eventos adversos relevantes. Si bien en la guía se exponen brevemente los diferentes métodos que pueden ser utilizados para la evaluación de la inmunogenicidad, no se especifica ninguna metodología en particular.¿Cómo se desarrollan los anticuerpos antiproteínas terapéuticas comúnmente conocidos como anticuerpos antifármaco?Un anticuerpo es un tipo especial de proteína producida por una célula del sistema inmunitario, el linfocito B. Cada molécula de anticuerpo tiene 2 polímeros diferentes conectados entre sí; uno de estos polímeros de aminoácidos se conoce como la cadena pesada y el otro como la cadena ligera. Un anticuerpo tiene 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras; cada cadena pesada es de unos 450 aminoácidos de largo y cada cadena ligera tiene 250 aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Cada célula B produce ante determinados estímulos (antígenos, en este caso proteínas terapéuticas con capacidad inmunogénica) anticuerpos que difieren de las de los anticuerpos producidos por las demás células B. La diferencia es sutil, pero crítica a la hora de reconocer y fijar al antígeno. El sitio del anticuerpo (parátopo) que se une al epítopo del antígeno que ha desencadenado su formación es muy específico. El parátopo «reconoce» una forma molecular determinada y si las formas no se ajustan, entonces no se une a la molécula. De esta forma, el anticuerpo, aunque formado bajo el estímulo de un determinado antígeno, no resulta neutralizante o efectivo contra este antígeno que le ha inducido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>.Los anticuerpos producidos por los linfocitos B, específicamente por las células plasmáticas, que son las formas más diferenciadas de este linaje celular, se encuentran en la sangre periférica y también en la linfa. Los anticuerpos generados en respuesta a una sustancia ajena, con la que de alguna manera hemos entrado en contacto, como una bacteria, un virus (tras una vacunación o infección) o una proteína terapéutica, pueden encontrarse en cualquier sitio del organismo. Y cuando estos anticuerpos circulantes entran en contacto con el antígeno contra el que se generaron, se unen a él. Esta unión tendrá varios resultados posibles —inactivar el «antígeno», para que pueda ser más fácilmente destruido por los macrófagos (células que fagocitan el antígeno revestido con moléculas de anticuerpo) o cubrir los lugares de unión del «antígeno» a la célula diana e impedirle que entre en ella. Si volviéramos a entrar en contacto con este antígeno, el sistema inmunitario daría una mejor respuesta produciendo más anticuerpos específicos, sin apenas percibirlo. Este fenómeno, conocido como memoria inmunológica, que en determinadas ocasiones es beneficioso para el organismo, puede ser responsable del fallo a diferentes terapias basadas en proteínas muy útiles en determinadas afecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18-20</a>.¿Hemos llegado al punto de poder unificar criterios para la detección de anticuerpos antifármaco neutralizantes?La estandarización de los procedimientos de laboratorio de rutina para detectar anticuerpos, más aún, anticuerpos neutralizantes antifármaco, sigue siendo un enorme reto. La controversia de resultados tan variables como los obtenidos en distintas poblaciones en las que se han realizado los estudios hasta ahora publicados no nos permite unificar criterios ni establecer parámetros objetivos para determinar la presencia de anticuerpos antifármaco usados en el tratamiento de diferentes enfermedades. Además, la presencia de anticuerpos antifármaco no siempre es un factor de riesgo para el paciente en términos de posibles efectos secundarios, ni permite predecir la pérdida, primaria o secundaria, de eficacia.En relación con la estandarización de las técnicas para la detección de anticuerpos, tenemos un claro ejemplo en el campo de la reumatología. A lo largo de los años noventa se discutía sobre los procedimientos utilizados para la detección de anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado en vista de la alta variabilidad de los resultados que se obtenían y publicaban<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21-24</a>. Sin embargo, hoy nadie duda de la positividad o negatividad del resultado de anticuerpos anti-CCP reportado por un laboratorio de rutina a la hora de diagnosticar y tratar a un paciente con artritis reumatoide, ya que se ha demostrado, a través de su estandarización, una especificidad y sensibilidad elevadas, un gran valor predictivo, una reproducibilidad intra e interensayo, al igual que intra e interlaboratorio, ser coste-efectivo y constituir una herramienta clave para el diagnóstico, el pronóstico y la implementación del tratamiento de la artritis reumatoide de inicio.En este sentido, un requisito indispensable para los estudios de inmunogenicidad asociada a fármacos es la detección y la caracterización de anticuerpos utilizando métodos que proporcionen datos fiables y, sobre todo, reproducibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>. Wadwha y Thorpe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> han revisado las diversas técnicas disponibles actualmente para determinar la presencia de anticuerpos generados contra proteínas terapéuticas en fluidos biológicos; el inmunoensayo (Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay, ELISA) y la radioinmunoprecipitación (RIA), útiles como procedimientos de cribado, el «surface plasmon resonance», el procedimiento costoso y automatizado que demuestra la interacción antígeno-anticuerpo en tiempo real y, sobre todo, los bioensayos, esenciales para determinar si los anticuerpos son o no neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,25,27</a>. Cada uno de estos métodos tiene pros y contras, y es importante destacar que ninguno, por sí solo, es suficiente para definir las características de los anticuerpos que se producen frente a una molécula biológica. La aplicación de una estrategia que implique el uso de varios métodos es necesaria para una comprensión detallada de la cantidad y el tipo de anticuerpos generados contra un producto terapéutico.La controversia actual en relación con los anticuerpos antifármacoEn una revisión publicada en el año 2008, Purcell y Lockey<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> describen el término inmunogenicidad aplicado a numerosos agentes terapéuticos, incluyendo factores de coagulación, factores de crecimiento, hormonas, enzimas, citocinas y anticuerpos monoclonales, entre ellos la insulina recombinante, un producto idéntico a la insulina humana cuya inmunogenicidad lógicamente es menor que la porcina o la bovina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29-31</a>. No se ha logrado, sin embargo y pese a numerosos estudios, identificar el significado clínico de los anticuerpos contra la insulina recombinante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.Muchos factores pueden contribuir a la alteración en la estructura de la proteína para provocar una respuesta inmunitaria con formación de anticuerpos entre ellos, la glucosilación, los contaminantes, los cambios de temperatura y los medios de almacenamiento pueden tener un papel determinante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,33,34</a>. Tal es el caso de una formulación de IFN-α, en la cual se determinó que se oxidaba anormalmente a temperatura ambiente, cambiando la estructura terciaria de la proteína de tal manera que generaba una respuesta inmunitaria con producción de anticuerpos. Posteriormente, un cambio de formulación y almacenamiento resultó en una reducción de la formación de anticuerpos antifármaco considerable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.Las consecuencias clínicas de la formación de anticuerpos antifármaco son extremadamente variables, mientras algunos no tienen ningún efecto clínico relevante (anticuerpos antiinsulina recombinante), otros tienen efectos adversos que van desde la pérdida de eficacia hasta, incluso, efectos que pueden poner en peligro la vida del paciente, como es el caso de la aplasia pura de células rojas inducida por eritropoyetina recombinante producida por una anafilaxis no mediada por IgE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,35</a>.Cabe también destacar el factor recombinante viii y el factor ix que se desarrollaron a finales de los años ochenta para el tratamiento de pacientes con hemofilia A y B, respectivamente. Aunque el uso de estos agentes terapéuticos resultó un éxito en el tratamiento de estas enfermedades, la formación de anticuerpos neutralizantes resultó un problema significativo, directamente relacionado con la severidad de la enfermedad. La incidencia de formación de anticuerpos anti-factor viii recombinante fue de un 15-35% en formas leves-moderadas de hemofilia A, mientras que en casos graves, donde el factor viii natural era producida en poca o ninguna cantidad (< 5%), la formación de anticuerpos fue de un 52%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">36,37</a>.En reumatología específicamente, la falta de respuesta, la pérdida de eficacia o las reacciones a la administración en relación con el uso de anticuerpos monoclonales contra el TNF-α soluble o su receptor han sido directamente relacionadas con el desarrollo de anticuerpos antifármaco (anti-human chimeric antibody; HACA) y niveles plasmáticos bajos o indetectables del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,39</a>. Si bien el concepto de anticuerpo neutralizante antifármaco no queda demostrado in vivo para este tipo de terapias, la realidad es que un porcentaje de pacientes desarrollan estos anticuerpos asociándose a la pérdida de respuesta o a reacciones infusionales.Algunos estudios comunican una prevalencia de HACA por ELISA en pacientes con artritis reumatoide de entre un 17,4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> y un 44% para anti-TNF-α y en un rango del 15 al 30% en pacientes con espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40-43</a>. Diferentes datos estadísticos se observan cuando se emplea una técnica de detección diferente de ELISA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,45</a>. Se ha especulado que la presencia de HACA podría explicar los casos de fallo terapéutico; sin embargo, no todos los pacientes no respondedores presentan HACA, lo que sugiere que otros factores podrían estar implicados en ese fallo terapéutico.La inmunogenicidad de los fármacos anti-TNF depende de su estructura, siendo mayor en aquellos de origen murino que en los humanizados o modificados por recombinación genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. En estos últimos, sería prácticamente imposible detectar el parátopo donde el epítopo de nuestro antígeno ha de unirse y, por lo tanto, difícil desarrollar técnicas de ELISA para cuantificarlo. La heterogeneidad en las técnicas utilizadas (ELISA, RIA) y los procedimientos no estandarizados no permiten conocer el valor real de la presencia de estos anticuerpos. Discordancias entre presencia de anticuerpos antifármaco-niveles bajos de fármaco y respuesta-efectos secundarios apuntan cada vez más a los niveles de fármaco que al desarrollo en sí de anticuerpos, como la causa principal de pérdida de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47,48</a>. Además, resultados heterogéneos en relación con diferentes fármacos anti-TNF en diferentes enfermedades no explican la variación entre la presencia de anticuerpos antifármaco y la pérdida de respuesta asociada a cada terapia con cada enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41,48-50</a>.Si bien parece existir una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de anticuerpos antifármaco-niveles de fármaco-pérdida de eficacia-reacción infusional según datos procedentes de diferentes grupos de investigación utilizando diferentes técnicas, no conocemos en detalle la aplicación clínica (valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo, la odds ratio o el riesgo relativo), así como tampoco la reproductividad intra-interensayo según los procedimientos seguidos, e intra-interlaboratorio según las técnicas de detección utilizadas, que estas determinaciones pueden ofrecer en diferentes enfermedades, para diferentes pacientes y con diferentes estrategias terapéuticas.ConclusionesUna gran cantidad de factores puede ser responsable de la variación en el perfil de inmunogenicidad de diferentes productos biológicos, lo que hace que estos datos deban ser interpretados con precaución. Los resultados podrían ser verdaderamente comparativos si las moléculas han sido evaluadas en las mismas condiciones, utilizando los mismos protocolos clínicos y de laboratorio, y determinando los anticuerpos antifármaco mediante procedimientos estandarizados en todos los laboratorios.No cabe duda de que la inmunogenicidad desempeña un papel relevante en el efecto terapéutico de un fármaco, pero ejemplos anteriores, como los procedentes de la insulina o eritropoyetina recombinantes, nos hacen ser cautos a la hora de interpretar los resultados relativos a aquellos fármacos comúnmente utilizados en nuestra especialidad. Otros factores que se deben tener en cuenta, como la vía de administración o la conservación del fármaco, aspectos relacionados con el perfil clínico del paciente y el tipo de enfermedad o las variaciones en la técnica de detección, han de ser sopesados y analizados antes de determinar cuál es la relevancia clínica de este fenómeno." 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Editorial

Comprender el concepto de inmunogenicidad

Understanding the immunogenicity concept

Lara Valor, Inmaculada de la Torre

Autor para correspondencia

inma.torre.ortega@googlemail.com

Autor para correspondencia.

Servicio de Reumatología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

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y en ocasiones de forma err&#243;nea&#44; desde el punto de vista de su significado cl&#237;nico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta inmunitaria o inmunogenicidad que puede desencadenar una prote&#237;na terap&#233;utica se ha propuesto como la causa de posibles acontecimientos cl&#237;nicos&#44; como reacciones de hipersensibilidad&#44; disminuci&#243;n de la eficacia de la mol&#233;cula terap&#233;utica e inducci&#243;n de procesos inmunitarios&#44; incluyendo la formaci&#243;n de anticuerpos frente a la prote&#237;na en cuesti&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La inmunogenicidad m&#225;s <span class="elsevierStyleItalic">&#171;temida&#187;</span> en t&#233;rminos cl&#237;nicos viene dada por los llamados anticuerpos antif&#225;rmaco neutralizantes que&#44; como su nombre indica&#44; tienen la capacidad de unirse al agente &#40;f&#225;rmaco&#41; y neutralizarlo&#44; evitando que desempe&#241;e su funci&#243;n biol&#243;gica o terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos factores pueden influir en la inmunogenicidad de las prote&#237;nas terap&#233;uticas&#44; entre ellos los inherentes al paciente&#44; a la propia enfermedad o los relacionados con el producto en s&#237;&#46; Los factores condicionantes de inmunogenicidad relacionados con el paciente que pueden predisponer a una respuesta inmunitaria no deseada incluyen enfermedad de base&#44; factores gen&#233;ticos y el estatus inmunol&#243;gico basal&#44; incluyendo la terapia inmunomoduladora asociada&#46; Por otro lado&#44; factores relacionados con el producto tambi&#233;n influyen en la probabilidad de inducci&#243;n de una respuesta inmunitaria&#44; por ejemplo&#44; la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; el tipo de prote&#237;na&#44; aspectos relativos al proceso de fabricaci&#243;n&#44; perfil de impurezas o excipientes&#44; formulaci&#243;n y caracter&#237;sticas de estabilidad productos de degradaci&#243;n o agregados&#44; la dosis&#44; el intervalo de administraci&#243;n y la duraci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de respuesta inmunitaria a mol&#233;culas terap&#233;uticas biol&#243;gicas parece obedecer a una p&#233;rdida &#171;transitoria&#187; de tolerancia inmunol&#243;gica&#44; en lugar de ser la cl&#225;sica respuesta inmunitaria a una prote&#237;na ex&#243;gena&#44; ya que si estos agentes se suspenden&#44; los anticuerpos pueden incluso desaparecer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos que neutralizan la actividad biol&#243;gica del producto terap&#233;utico&#44; mientras que otros pueden desarrollar anticuerpos que se unen al producto&#44; alteran su farmacocin&#233;tica o farmacodinamia&#44; comprometiendo su eficacia en ambas situaciones&#44; pero con escenarios diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8-13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunogenicidad intr&#237;nseca o propia de un f&#225;rmaco var&#237;a considerablemente entre mol&#233;culas biol&#243;gicas&#46; Por ejemplo&#44; el interfer&#243;n-&#947; &#40;IFN-&#947;&#41; y el factor estimulante de colonias granulocitarias podr&#237;an ser capaces de inducir una respuesta inmunitaria que eventualmente comprometa su eficacia&#44; pero a&#250;n no se han desarrollado las t&#233;cnicas adecuadas para detectarla&#46; Por otro lado&#44; mol&#233;culas como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macr&#243;fagos&#44; el IFN-&#945; y el IFN-&#946; parecen ser de forma intr&#237;nseca bastante inmunog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14-16</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos sobre la posible respuesta inmunitaria frente a las prote&#237;nas terap&#233;uticas han de determinarse y aportarse siempre antes de su autorizaci&#243;n&#44; pero existen naturalmente eventos de este tipo que pueden presentarse en el per&#237;odo poscomercializaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; En toda solicitud de autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n&#44; el fabricante de un f&#225;rmaco de origen biotecnol&#243;gico debe incluir un resumen de las investigaciones respecto a su inmunogenicidad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gu&#237;a EMEA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;European Medicines Agency&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> recomienda que la evaluaci&#243;n de la inmunogenicidad se realice utilizando pruebas validadas para la determinaci&#243;n de anticuerpos y la caracterizaci&#243;n de la respuesta inmunitaria observada&#44; en relaci&#243;n con la seguridad y eficacia&#44; estableci&#233;ndose una correlaci&#243;n entre la presencia de anticuerpos y farmacocin&#233;tica y farmacodinamia del mismo&#46; Adem&#225;s&#44; se recomienda evaluar el papel de la inmunogenicidad en ciertos eventos&#44; tales como la hipersensibilidad&#44; las reacciones infusionales&#44; la autoinmunidad y la p&#233;rdida de eficacia&#44; aportando&#44; al mismo tiempo&#44; la informaci&#243;n correspondiente de eventos adversos relevantes&#46; Si bien en la gu&#237;a se exponen brevemente los diferentes m&#233;todos que pueden ser utilizados para la evaluaci&#243;n de la inmunogenicidad&#44; no se especifica ninguna metodolog&#237;a en particular&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;C&#243;mo se desarrollan los anticuerpos antiprote&#237;nas terap&#233;uticas com&#250;nmente conocidos como anticuerpos antif&#225;rmaco&#63;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un anticuerpo es un tipo especial de prote&#237;na producida por una c&#233;lula del sistema inmunitario&#44; el linfocito B&#46; Cada mol&#233;cula de anticuerpo tiene 2 pol&#237;meros diferentes conectados entre s&#237;&#59; uno de estos pol&#237;meros de amino&#225;cidos se conoce como la cadena pesada y el otro como la cadena ligera&#46; Un anticuerpo tiene 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras&#59; cada cadena pesada es de unos 450 amino&#225;cidos de largo y cada cadena ligera tiene 250 amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada c&#233;lula B produce ante determinados est&#237;mulos &#40;ant&#237;genos&#44; en este caso prote&#237;nas terap&#233;uticas con capacidad inmunog&#233;nica&#41; anticuerpos que difieren de las de los anticuerpos producidos por las dem&#225;s c&#233;lulas B&#46; La diferencia es sutil&#44; pero cr&#237;tica a la hora de reconocer y fijar al ant&#237;geno&#46; El sitio del anticuerpo &#40;par&#225;topo&#41; que se une al ep&#237;topo del ant&#237;geno que ha desencadenado su formaci&#243;n es muy espec&#237;fico&#46; El par&#225;topo &#171;reconoce&#187; una forma molecular determinada y si las formas no se ajustan&#44; entonces no se une a la mol&#233;cula&#46; De esta forma&#44; el anticuerpo&#44; aunque formado bajo el est&#237;mulo de un determinado ant&#237;geno&#44; no resulta neutralizante o efectivo contra este ant&#237;geno que le ha inducido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos producidos por los linfocitos B&#44; espec&#237;ficamente por las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; que son las formas m&#225;s diferenciadas de este linaje celular&#44; se encuentran en la sangre perif&#233;rica y tambi&#233;n en la linfa&#46; Los anticuerpos generados en respuesta a una sustancia ajena&#44; con la que de alguna manera hemos entrado en contacto&#44; como una bacteria&#44; un virus &#40;tras una vacunaci&#243;n o infecci&#243;n&#41; o una prote&#237;na terap&#233;utica&#44; pueden encontrarse en cualquier sitio del organismo&#46; Y cuando estos anticuerpos circulantes entran en contacto con el ant&#237;geno contra el que se generaron&#44; se unen a &#233;l&#46; Esta uni&#243;n tendr&#225; varios resultados posibles &#8212;inactivar el &#171;ant&#237;geno&#187;&#44; para que pueda ser m&#225;s f&#225;cilmente destruido por los macr&#243;fagos &#40;c&#233;lulas que fagocitan el ant&#237;geno revestido con mol&#233;culas de anticuerpo&#41; o cubrir los lugares de uni&#243;n del &#171;ant&#237;geno&#187; a la c&#233;lula diana e impedirle que entre en ella&#46; Si volvi&#233;ramos a entrar en contacto con este ant&#237;geno&#44; el sistema inmunitario dar&#237;a una mejor respuesta produciendo m&#225;s anticuerpos espec&#237;ficos&#44; sin apenas percibirlo&#46; Este fen&#243;meno&#44; conocido como memoria inmunol&#243;gica&#44; que en determinadas ocasiones es beneficioso para el organismo&#44; puede ser responsable del fallo a diferentes terapias basadas en prote&#237;nas muy &#250;tiles en determinadas afecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Hemos llegado al punto de poder unificar criterios para la detecci&#243;n de anticuerpos antif&#225;rmaco neutralizantes&#63;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estandarizaci&#243;n de los procedimientos de laboratorio de rutina para detectar anticuerpos&#44; m&#225;s a&#250;n&#44; anticuerpos neutralizantes antif&#225;rmaco&#44; sigue siendo un enorme reto&#46; La controversia de resultados tan variables como los obtenidos en distintas poblaciones en las que se han realizado los estudios hasta ahora publicados no nos permite unificar criterios ni establecer par&#225;metros objetivos para determinar la presencia de anticuerpos antif&#225;rmaco usados en el tratamiento de diferentes enfermedades&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de anticuerpos antif&#225;rmaco no siempre es un factor de riesgo para el paciente en t&#233;rminos de posibles efectos secundarios&#44; ni permite predecir la p&#233;rdida&#44; primaria o secundaria&#44; de eficacia&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la estandarizaci&#243;n de las t&#233;cnicas para la detecci&#243;n de anticuerpos&#44; tenemos un claro ejemplo en el campo de la reumatolog&#237;a&#46; A lo largo de los a&#241;os noventa se discut&#237;a sobre los procedimientos utilizados para la detecci&#243;n de anticuerpos antip&#233;ptido c&#237;clico citrulinado en vista de la alta variabilidad de los resultados que se obten&#237;an y publicaban<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21-24</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hoy nadie duda de la positividad o negatividad del resultado de anticuerpos anti-CCP reportado por un laboratorio de rutina a la hora de diagnosticar y tratar a un paciente con artritis reumatoide&#44; ya que se ha demostrado&#44; a trav&#233;s de su estandarizaci&#243;n&#44; una especificidad y sensibilidad elevadas&#44; un gran valor predictivo&#44; una reproducibilidad intra e interensayo&#44; al igual que intra e interlaboratorio&#44; ser coste-efectivo y constituir una herramienta clave para el diagn&#243;stico&#44; el pron&#243;stico y la implementaci&#243;n del tratamiento de la artritis reumatoide de inicio&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; un requisito indispensable para los estudios de inmunogenicidad asociada a f&#225;rmacos es la detecci&#243;n y la caracterizaci&#243;n de anticuerpos utilizando m&#233;todos que proporcionen datos fiables y&#44; sobre todo&#44; reproducibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Wadwha y Thorpe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> han revisado las diversas t&#233;cnicas disponibles actualmente para determinar la presencia de anticuerpos generados contra prote&#237;nas terap&#233;uticas en fluidos biol&#243;gicos&#59; el inmunoensayo &#40;Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay&#44; ELISA&#41; y la radioinmunoprecipitaci&#243;n &#40;RIA&#41;&#44; &#250;tiles como procedimientos de cribado&#44; el &#171;surface plasmon resonance&#187;&#44; el procedimiento costoso y automatizado que demuestra la interacci&#243;n ant&#237;geno-anticuerpo en tiempo real y&#44; sobre todo&#44; los bioensayos&#44; esenciales para determinar si los anticuerpos son o no neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;25&#44;27</span></a>&#46; Cada uno de estos m&#233;todos tiene pros y contras&#44; y es importante destacar que ninguno&#44; por s&#237; solo&#44; es suficiente para definir las caracter&#237;sticas de los anticuerpos que se producen frente a una mol&#233;cula biol&#243;gica&#46; La aplicaci&#243;n de una estrategia que implique el uso de varios m&#233;todos es necesaria para una comprensi&#243;n detallada de la cantidad y el tipo de anticuerpos generados contra un producto terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La controversia actual en relaci&#243;n con los anticuerpos antif&#225;rmaco</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n publicada en el a&#241;o 2008&#44; Purcell y Lockey<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> describen el t&#233;rmino inmunogenicidad aplicado a numerosos agentes terap&#233;uticos&#44; incluyendo factores de coagulaci&#243;n&#44; factores de crecimiento&#44; hormonas&#44; enzimas&#44; citocinas y anticuerpos monoclonales&#44; entre ellos la insulina recombinante&#44; un producto id&#233;ntico a la insulina humana cuya inmunogenicidad l&#243;gicamente es menor que la porcina o la bovina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29-31</span></a>&#46; No se ha logrado&#44; sin embargo y pese a numerosos estudios&#44; identificar el significado cl&#237;nico de los anticuerpos contra la insulina recombinante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos factores pueden contribuir a la alteraci&#243;n en la estructura de la prote&#237;na para provocar una respuesta inmunitaria con formaci&#243;n de anticuerpos entre ellos&#44; la glucosilaci&#243;n&#44; los contaminantes&#44; los cambios de temperatura y los medios de almacenamiento pueden tener un papel determinante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;33&#44;34</span></a>&#46; Tal es el caso de una formulaci&#243;n de IFN-&#945;&#44; en la cual se determin&#243; que se oxidaba anormalmente a temperatura ambiente&#44; cambiando la estructura terciaria de la prote&#237;na de tal manera que generaba una respuesta inmunitaria con producci&#243;n de anticuerpos&#46; Posteriormente&#44; un cambio de formulaci&#243;n y almacenamiento result&#243; en una reducci&#243;n de la formaci&#243;n de anticuerpos antif&#225;rmaco considerable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las consecuencias cl&#237;nicas de la formaci&#243;n de anticuerpos antif&#225;rmaco son extremadamente variables&#44; mientras algunos no tienen ning&#250;n efecto cl&#237;nico relevante &#40;anticuerpos antiinsulina recombinante&#41;&#44; otros tienen efectos adversos que van desde la p&#233;rdida de eficacia hasta&#44; incluso&#44; efectos que pueden poner en peligro la vida del paciente&#44; como es el caso de la aplasia pura de c&#233;lulas rojas inducida por eritropoyetina recombinante producida por una anafilaxis no mediada por IgE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe tambi&#233;n destacar el factor recombinante <span class="elsevierStyleSmallCaps">viii</span> y el factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">ix</span> que se desarrollaron a finales de los a&#241;os ochenta para el tratamiento de pacientes con hemofilia A y B&#44; respectivamente&#46; Aunque el uso de estos agentes terap&#233;uticos result&#243; un &#233;xito en el tratamiento de estas enfermedades&#44; la formaci&#243;n de anticuerpos neutralizantes result&#243; un problema significativo&#44; directamente relacionado con la severidad de la enfermedad&#46; La incidencia de formaci&#243;n de anticuerpos anti-factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">viii</span> recombinante fue de un 15-35&#37; en formas leves-moderadas de hemofilia A&#44; mientras que en casos graves&#44; donde el factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">viii</span> natural era producida en poca o ninguna cantidad &#40;&#60; 5&#37;&#41;&#44; la formaci&#243;n de anticuerpos fue de un 52&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En reumatolog&#237;a espec&#237;ficamente&#44; la falta de respuesta&#44; la p&#233;rdida de eficacia o las reacciones a la administraci&#243;n en relaci&#243;n con el uso de anticuerpos monoclonales contra el TNF-&#945; soluble o su receptor han sido directamente relacionadas con el desarrollo de anticuerpos antif&#225;rmaco &#40;anti-human chimeric antibody&#59; HACA&#41; y niveles plasm&#225;ticos bajos o indetectables del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Si bien el concepto de anticuerpo neutralizante antif&#225;rmaco no queda demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> para este tipo de terapias&#44; la realidad es que un porcentaje de pacientes desarrollan estos anticuerpos asoci&#225;ndose a la p&#233;rdida de respuesta o a reacciones infusionales&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios comunican una prevalencia de HACA por ELISA en pacientes con artritis reumatoide de entre un 17&#44;4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y un 44&#37; para anti-TNF-&#945; y en un rango del 15 al 30&#37; en pacientes con espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40-43</span></a>&#46; Diferentes datos estad&#237;sticos se observan cuando se emplea una t&#233;cnica de detecci&#243;n diferente de ELISA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Se ha especulado que la presencia de HACA podr&#237;a explicar los casos de fallo terap&#233;utico&#59; sin embargo&#44; no todos los pacientes no respondedores presentan HACA&#44; lo que sugiere que otros factores podr&#237;an estar implicados en ese fallo terap&#233;utico&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunogenicidad de los f&#225;rmacos anti-TNF depende de su estructura&#44; siendo mayor en aquellos de origen murino que en los humanizados o modificados por recombinaci&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En estos &#250;ltimos&#44; ser&#237;a pr&#225;cticamente imposible detectar el par&#225;topo donde el ep&#237;topo de nuestro ant&#237;geno ha de unirse y&#44; por lo tanto&#44; dif&#237;cil desarrollar t&#233;cnicas de ELISA para cuantificarlo&#46; La heterogeneidad en las t&#233;cnicas utilizadas &#40;ELISA&#44; RIA&#41; y los procedimientos no estandarizados no permiten conocer el valor real de la presencia de estos anticuerpos&#46; Discordancias entre presencia de anticuerpos antif&#225;rmaco-niveles bajos de f&#225;rmaco y respuesta-efectos secundarios apuntan cada vez m&#225;s a los niveles de f&#225;rmaco que al desarrollo en s&#237; de anticuerpos&#44; como la causa principal de p&#233;rdida de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; resultados heterog&#233;neos en relaci&#243;n con diferentes f&#225;rmacos anti-TNF en diferentes enfermedades no explican la variaci&#243;n entre la presencia de anticuerpos antif&#225;rmaco y la p&#233;rdida de respuesta asociada a cada terapia con cada enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41&#44;48-50</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien parece existir una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la presencia de anticuerpos antif&#225;rmaco-niveles de f&#225;rmaco-p&#233;rdida de eficacia-reacci&#243;n infusional seg&#250;n datos procedentes de diferentes grupos de investigaci&#243;n utilizando diferentes t&#233;cnicas&#44; no conocemos en detalle la aplicaci&#243;n cl&#237;nica &#40;valor predictivo positivo&#44; el valor predictivo negativo&#44; la odds ratio o el riesgo relativo&#41;&#44; as&#237; como tampoco la reproductividad intra-interensayo seg&#250;n los procedimientos seguidos&#44; e intra-interlaboratorio seg&#250;n las t&#233;cnicas de detecci&#243;n utilizadas&#44; que estas determinaciones pueden ofrecer en diferentes enfermedades&#44; para diferentes pacientes y con diferentes estrategias terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una gran cantidad de factores puede ser responsable de la variaci&#243;n en el perfil de inmunogenicidad de diferentes productos biol&#243;gicos&#44; lo que hace que estos datos deban ser interpretados con precauci&#243;n&#46; Los resultados podr&#237;an ser verdaderamente comparativos si las mol&#233;culas han sido evaluadas en las mismas condiciones&#44; utilizando los mismos protocolos cl&#237;nicos y de laboratorio&#44; y determinando los anticuerpos antif&#225;rmaco mediante procedimientos estandarizados en todos los laboratorios&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cabe duda de que la inmunogenicidad desempe&#241;a un papel relevante en el efecto terap&#233;utico de un f&#225;rmaco&#44; pero ejemplos anteriores&#44; como los procedentes de la insulina o eritropoyetina recombinantes&#44; nos hacen ser cautos a la hora de interpretar los resultados relativos a aquellos f&#225;rmacos com&#250;nmente utilizados en nuestra especialidad&#46; Otros factores que se deben tener en cuenta&#44; como la v&#237;a de administraci&#243;n o la conservaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; aspectos relacionados con el perfil cl&#237;nico del paciente y el tipo de enfermedad o las variaciones en la t&#233;cnica de detecci&#243;n&#44; han de ser sopesados y analizados antes de determinar cu&#225;l es la relevancia cl&#237;nica de este fen&#243;meno&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2012.09.002

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	280	10	290
2024 Octubre	2772	94	2866
2024 Septiembre	2584	104	2688
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2024 Junio	1663	108	1771
2024 Mayo	2188	100	2288
2024 Abril	2025	96	2121
2024 Marzo	1890	130	2020
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2023 Noviembre	1431	57	1488
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2023 Junio	1576	68	1644
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2022 Noviembre	1648	109	1757
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2022 Marzo	1059	138	1197
2022 Febrero	867	92	959
2022 Enero	664	113	777
2021 Diciembre	594	114	708
2021 Noviembre	755	104	859
2021 Octubre	944	127	1071
2021 Septiembre	1098	120	1218
2021 Agosto	973	130	1103
2021 Julio	707	64	771
2021 Junio	712	99	811
2021 Mayo	817	102	919
2021 Abril	2178	225	2403
2021 Marzo	1382	95	1477
2021 Febrero	965	75	1040
2021 Enero	642	82	724
2020 Diciembre	597	59	656
2020 Noviembre	832	90	922
2020 Octubre	696	54	750
2020 Septiembre	918	72	990
2020 Agosto	603	52	655
2020 Julio	607	68	675
2020 Junio	619	61	680
2020 Mayo	917	155	1072
2020 Abril	1067	116	1183
2020 Marzo	786	145	931
2020 Febrero	612	136	748
2020 Enero	430	77	507
2019 Diciembre	381	94	475
2019 Noviembre	518	122	640
2019 Octubre	789	123	912
2019 Septiembre	747	159	906
2019 Agosto	558	69	627
2019 Julio	365	79	444
2019 Junio	409	117	526
2019 Mayo	641	262	903
2019 Abril	474	308	782
2019 Marzo	565	274	839
2019 Febrero	440	186	626
2019 Enero	296	145	441
2018 Diciembre	319	104	423
2018 Noviembre	377	12	389
2018 Octubre	435	13	448
2018 Septiembre	500	54	554
2018 Agosto	369	131	500
2018 Julio	218	51	269
2018 Junio	0	1	1
2018 Mayo	40	17	57
2018 Abril	517	113	630
2018 Marzo	529	126	655
2018 Febrero	426	98	524
2018 Enero	244	68	312
2017 Diciembre	215	50	265
2017 Noviembre	436	99	535
2017 Octubre	392	102	494
2017 Septiembre	375	127	502
2017 Agosto	421	151	572
2017 Julio	279	92	371
2017 Junio	365	96	461
2017 Mayo	450	59	509
2017 Abril	431	54	485
2017 Marzo	666	92	758
2017 Febrero	671	54	725
2017 Enero	226	36	262
2016 Diciembre	273	33	306
2016 Noviembre	507	62	569
2016 Octubre	496	63	559
2016 Septiembre	673	55	728
2016 Agosto	608	33	641
2016 Julio	225	30	255
2016 Mayo	1	36	37
2016 Enero	0	35	35
2015 Diciembre	2	0	2
2015 Noviembre	1	22	23
2015 Octubre	1	43	44
2015 Septiembre	2	27	29
2015 Agosto	3	0	3
2015 Julio	189	12	201
2015 Junio	369	28	397
2015 Mayo	514	48	562
2015 Abril	541	39	580
2015 Marzo	722	28	750
2015 Febrero	608	33	641
2015 Enero	356	32	388
2014 Diciembre	286	41	327
2014 Noviembre	495	37	532
2014 Octubre	557	24	581
2014 Septiembre	732	32	764
2014 Agosto	558	34	592
2014 Julio	351	35	386
2014 Junio	631	44	675
2014 Mayo	814	33	847
2014 Abril	598	26	624
2014 Marzo	551	29	580
2014 Febrero	496	30	526
2014 Enero	449	25	474
2013 Diciembre	407	14	421
2013 Noviembre	753	22	775
2013 Octubre	868	27	895
2013 Septiembre	747	41	788
2013 Agosto	534	38	572
2013 Julio	442	45	487
2013 Junio	350	47	397
2013 Mayo	374	29	403
2013 Abril	266	54	320
2013 Marzo	271	104	375
2013 Febrero	282	163	445
2013 Enero	60	45	105

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