Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre fármacos biosimilares

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biosimilar drugs" ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl desarrollo, la comercialización y la disponibilidad cada vez mayor de las terapias biológicas han revolucionado el tratamiento de los pacientes con enfermedades reumáticas. Las terapias biológicas han demostrado eficacia en el control de la actividad, mejora de la función física y capacidad para modificar la evolución de estas patologías. El riesgo/beneficio y el coste/efectividad de las mismas son favorables cuando se utilizan en la población adecuada. Sin embargo, el alto precio de estos tratamientos limita su uso generalizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. En el año 2012, dentro del top-ten de ventas de fármacos biológicos se encontraban 4 medicamentos utilizados en reumatología (adalimumab, etanercept, rituximab e infliximab)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.En septiembre de 2013, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó la autorización de Remsima© e Inflectra©, fármacos biosimilares (BS) de Remicade©. Son los primeros fármacos BS de un anticuerpo monoclonal (mAb) aprobados por la EMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. Asimismo, otros BS de mAb están en fases avanzadas de investigación: adalimumab y etanercept disponen de ensayos en fase 3, y otros fármacos, como rituximab y adalimumab, también ensayos clínicos en fases más tempran®as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5-11</a>.Según la EMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, un BS es un fármaco biológico que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado (fármaco de referencia). Debe demostrar similitud con el fármaco de referencia en cuanto a características de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia, después de un ejercicio de comparabilidad completa. Un BS no es un genérico que posee una estructura más simple y es idéntico a su fármaco de referencia.Hasta la aprobación del BS de Remicade©, los fármacos BS aprobados por EMA eran eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias y hormona de crecimiento, cuya estructura es muy simple si se compara con los anticuerpos monoclonales. Para su aprobación, un BS debe demostrar que la variabilidad presente y cualquier diferencia respecto al fármaco innovador no tiene efecto sobre su seguridad y eficacia. Por tanto, una vez que un BS ha sido autorizado, las agencias reguladoras garantizan que no existen diferencias significativas respecto al innovador en calidad, eficacia y seguridad.El desarrollo por parte de la industria biotecnológica de los BS está basado en:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a)La expiración de las primeras patentes de terapias biológicas en el año 2001 y la introducción de la legislación europea en 2003 del concepto de BS. Estas situaciones indujeron a la industria biotecnológica a la presentación de las primeras solicitudes de BS en el año 2004, y a la aprobación en 2006 de los primeros BS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">b)Factores económicos. El coste de los fármacos biológicos es elevado. En el año 2012 las ventas globales de los 10 fármacos biológicos más vendidos ascendió a más de 56.000 millones de dólares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. En este sentido, la industria biotecnológica ha encontrado en este tipo de fármacos una oportunidad de mercado.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">c)Sostenibilidad de los sistemas sanitarios. Los gestores de los sistemas de salud ven en los BS una alternativa más económica que los fármacos de referencia y una oportunidad de ahorro de costes que contribuya a la sostenibilidad del sistema. Se estima que un BS será entre un 15-30% más barato que el fármaco de referencia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">d)La accesibilidad de la terapia biológica a pacientes que actualmente no pueden acceder a ella por su elevado coste.</li></ul>Como algunos fármacos de referencia tienen sus patentes próximas a la expiración, distintos fabricantes están desarrollando BS, lo que podría mejorar el acceso de los pacientes a estos fármacos y disminuir costes en sistemas sanitarios como el nuestro, así como estimular una competencia que permita reducir el precio de los biológicos originales.Normativa de la Agencia Europea del MedicamentoLos BS, según la legislación sobre medicamentos de la Unión Europea (UE), siguen un procedimiento obligado de registro centralizado que es coordinado por la EMA, y son evaluados por los mismos expertos que evalúan los productos biotecnológicos innovadores. El medicamento de referencia con el que se comparan debe estar autorizado en la UE y debe ser el mismo para todo el programa de desarrollo del BS. Un grupo de trabajo creado por el CHMP, el Biological Medicine Working Party, es el responsable de redactar las guías de medicamentos biológicos. En concreto, el CHMP se encarga de emitir una opinión científica sobre la aprobación y, por último, la Comisión Europea (CE) toma la decisión final sobre la autorización de comercialización en la UE. Este procedimiento centralizado es válido en todos los países miembros de la UE.La EMA ha sido pionera en el desarrollo y establecimiento de un proceso regulado para la autorización de los BS. Este desarrollo se realizó por la complejidad y heterogeneidad inherente a los fármacos biológicos. El concepto de «biosimilaridad» para la fabricación y solicitud de autorización de comercialización para versiones similares de productos medicinales innovadores en la UE fue introducido en el año 2003 a través de la implementación de 2 directivas de la CE que modificaron la Directiva 2001/83 (ley europea básica que regula la autorización de medicamentos)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>. Posteriormente, en 2005 se publicó una guía sobre los principios generales de autorización, «Guideline on similar biological medicinal products»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, que establecía los requerimientos que debía cumplir un producto para ser considerado como BS y que ha sido recientemente actualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. A continuación, la EMA publicó en 2006 otras 2 guías: una sobre los datos generales de producción y control, así como los requerimientos de calidad que han de cumplir los BS (Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>, y otra sobre los estudios clínicos y no clínicos necesarios para demostrar comparabilidad (Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical & clinical issues)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Las recomendaciones de estas guías son, en general, las mismas que se utilizan en el desarrollo preclínico de los medicamentos biológicos innovadores. Todas estas guías están siendo revisadas, sometidas a audiencia pública y actualizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,20</a>. El objetivo básico del desarrollo de un BS es establecer la similitud entre el mismo y su fármaco de referencia utilizando los mejores medios disponibles para garantizar la eficacia y la seguridad demostradas previamente por su comparador.La inmunogenicidad de los fármacos biológicos es un tema muy debatido en la comunidad científica y, con el advenimiento de los BS, el debate está en plena actualidad. Adelantándose a esta controversia, en el año 2008 la EMA aprobó una guía específica sobre inmunogenicidad, la Guideline on inmunogenicity assesment ot biotechnology-derived medical products<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, que actualmente está en proceso de revisión y actualización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.Además de las guías generales para el desarrollo de BS, la EMA ha elaborado guías específicas para el desarrollo de BS de eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias, insulinas, hormona de crecimiento, interferón alfa y beta, folitropina y heparinas de bajo peso molecular. En diciembre de 2012 se publicó una guía específica sobre BS de mAb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a> y otra guía para la valoración de la inmunogenicidad de los mAb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. El objetivo de la guía específica de BS de mAb es establecer la comparabilidad entre el BS y el producto de referencia. De este modo, se describe cómo planificar los estudios para detectar cualquier diferencia entre el BS y su producto de referencia. El proceso de comparación se realiza bajo un enfoque paso a paso y a través de un exhaustivo ejercicio de comparabilidad, en el que cualquier diferencia relevante observada debe ser justificada. Inicialmente deben realizarse estudios no clínicos cuyo primer paso son los estudios in vitro, que deben ser lo suficientemente sensibles para detectar cualquier diferencia en la actividad biológica del BS y el producto biológico de referencia. El segundo paso consiste en valorar la necesidad de llevar a cabo estudios in vivo, donde debe evaluarse si, por ejemplo, existen efectos mediados por los mAb no detectables en estudios in vitro. Sin embargo, pueden no ser necesarios si la comparabilidad de los estudios in vitro ha sido satisfactoria. El tercer paso sería la realización de estudios in vivo propiamente dichos, cuyo enfoque dependerá de la necesidad de información adicional, no siendo precisos estudios de toxicidad en humanos.Cuando se ha completado el desarrollo no clínico se inicia el desarrollo clínico. Siempre se deben realizar estudios clínicos comparativos entre el BS y su fármaco de referencia, que, al igual que en el desarrollo no clínico, se lleva a cabo en un enfoque por pasos. En el primer paso se evalúa la farmacocinética para demostrar equivalencia farmacocinética entre ambos productos. Estos estudios deben realizarse en una población sensible y homogénea, pudiendo ser necesarias varias investigaciones en pacientes y en distintas poblaciones, sin olvidar justificar adecuadamente la elección de las mismas. Posteriormente, se realizan estudios farmacodinámicos eligiéndose marcadores farmacodinámicos para establecer comparabilidad. El segundo paso es el desarrollo clínico en el que deben realizarse: a)estudios clínicos, que deben ajustarse a las guías EMA de requerimientos clínicos de mAb y que deben demostrar comparabilidad en modelos clínicos sensibles; b)estudios de seguridad clínica, y c)plan de gestión de riesgos de farmacovigilancia (de obligado cumplimiento). Respecto a este último punto, los BS deben ser monitorizados de forma adecuada, al igual que todos los fármacos biológicos, y el solicitante de la autorización debe realizar una descripción del sistema de farmacovigilancia y elaborar un plan de gestión de riesgos, debiendo incluir los posibles riesgos debido a la inmunogenicidad de estos fármacos.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen las distintas guías de la EMA sobre BS.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Marco legal en EspañaActualmente no existe en España un marco legal específico sobre BS. Sin embargo, en la normativa vigente se encuentran distintas leyes y reales decretos en los que se abordan diversos aspectos que hacen referencia a la terapia biológica y a los BS en particular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). A continuación se repasan estas normas.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>PrescripciónEn el Real Decreto 1718/2010 de Receta Médica, modificado por RD 81/2014, artículo 3.2, apartados a) y b), se indica: «Artículo 3: Formatos de datos comunes de las recetas médicas. 2. El prescriptor deberá consignar en la receta y en la hoja de información para el paciente los datos básicos obligatorios, imprescindibles para la validez de la receta médica indicados a continuación: a)Datos del paciente […] b)Datos del medicamento: Principio activo. Denominación del medicamento si se trata de un medicamento biológico […] siempre de conformidad con lo establecido en la Ley 26/2006 del 26 de julio. En tal caso en la receta se justificará brevemente el uso del nombre comercial».Sustitución e intercambiabilidadSegún el artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá aquellos medicamentos que, por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, deban constituir una excepción a los criterios generales de sustitución por el farmacéutico establecidos en el artículo 86 de dicha ley.En la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. La relación de medicamentos afectados por esta excepción, recogida hasta ahora por la Orden de 28 de mayo de 1986, por la que se establecen los medicamentos que no pueden ser sustituidos por otros en la dispensación, requiere ser actualizada de acuerdo con los avances científicos y médicos. Con este propósito y con el objetivo primordial de asegurar la protección de la salud de los pacientes, mediante esta orden se actualiza la relación de medicamentos que, por sus características farmacológicas o terapéuticas, deben exceptuarse de las reglas generales de posible sustitución por el farmacéutico.En su artículo único se indica que, de acuerdo con el artículo 86.4 de la Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">1.Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">2.La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborará un listado de medicamentos no sustituibles, que será de acceso público.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">3.Con carácter excepcional y por motivos de riesgo para la salud, el Ministerio de Sanidad y Consumo podrá establecer, mediante resolución motivada a la que se le dará la debida publicidad, que un medicamento no incluido en el apartado 1 no es sustituible en el momento de la dispensación.</li></ul>Ley 10/2013, de 24 de julio, por la que se incorporan al ordenamiento jurídico español las Directivas 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, sobre farmacovigilancia, y 2011/62/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 8 de junio de 2011, sobre prevención de la entrada de medicamentos falsificados en la cadena de suministro legal, y se modifica la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Se indica que en el caso de los medicamentos BS, se respetarán las normas vigentes según regulación específica en materia de sustitución e intercambiabilidad. Actualmente está pendiente el desarrollo legislativo específico de medicamentos biológicos.FarmacovigilanciaEn el Real Decreto 577/2013, de 27 de julio, en el artículo 2, punto 11, se indica qué medicamentos están sujetos a un seguimiento adicional. Los medicamentos incluidos en la lista que elaborará y mantendrá la Agencia Europea de Medicamentos de acuerdo con los criterios establecidos en el artículo 23 del Reglamento (CE) n.° 726/2004, del Parlamento y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Dicha lista se elaborará previa consulta al Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo e incluirá todos los medicamentos que contengan nuevos principios activos y medicamentos biológicos, incluidos BS. La lista también podrá contener medicamentos sujetos a la obligación de realizar un estudio postautorización, o a condiciones o restricciones relativas a un uso seguro y eficaz del medicamento.En su artículo 5.12 se indica que se deben implementar las medidas oportunas acordadas en el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia, encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el número de lote en aquellas notificaciones que involucren a medicamentos de origen biológico o biotecnológico.Recientemente se presentó una proposición no de ley en el Parlamento español (número de expediente 161/002765) sobre la regulación de la sustitución e intercambiabilidad de los medicamentos BS que fue aprobada por unanimidad con el objetivo de clarificar y actualizar su regulación. En esta proposición se recoge la necesidad de que las reglas y criterios específicos para la intercambiabilidad con otros biológicos estén recogidos en una norma de carácter general en todo el Sistema Nacional de Salud para que no se repita el debate a nivel autonómico de los «equivalentes terapéuticos», ya que en caso contrario podría menoscabarse la equidad en el acceso a los medicamentos biológicos entre distintas comunidades autónomas. En esta proposición se reclama también que, cuando se lleve a cabo la sustitución de un biológico y la incorporación de un BS en el tratamiento del paciente, se indique en su historia clínica. Asimismo, recuerda la necesidad de realizar programas de farmacovigilancia específicos para BS y recomienda que se cree un grupo de trabajo formado por representantes del Estado, las comunidades autónomas y la industria farmacéutica para abordar, precisamente, la conformación del marco legislativo citado.Controversias sobre biosimilaresLa terapia biológica desempeña actualmente un papel muy importante en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y tumorales. Aunque los BS están comercializados desde el año 2006, la introducción de los mismos ha sido baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. En este ámbito existe un amplio debate en la literatura médica sobre los riesgos y beneficios de los BS, que ha aumentado con el desarrollo de BS de mAb<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26-35</a>. En particular, hay distintos aspectos que han centrado el debate, como son: la complejidad estructural de los fármacos biológicos, la seguridad, la inmunogenicidad, la extrapolación de indicaciones, la intercambiabilidad, la sustitución y prescripción por denominación común internacional (DCI o INN) o por marca comercial. En el año 2008, C. Schneider, entonces director del Biological Medicine Working Party de la EMA, ya enumeraba los pros y contras del desarrollo de los BS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Asimismo, numerosas asociaciones científicas tanto médicas como de la industria han publicado posicionamientos sobre BS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37-50</a>.Complejidad estructural y fabricación de fármacos biológicosHasta la reciente aprobación por la EMA del BS de Remicade©, los BS de terapias biológicas comercializados eran estructuralmente mucho más simples que los mAb. Existe una marcada diferencia entre la secuencia y la estructura de la somatotropina (191 aminoácidos y 22 daltons) con la de un anticuerpo monoclonal IgG (más de 1.000 aminoácidos y 150.000 daltons). Los mAb tienen —como todo fármaco biológico— una variabilidad inherente y una estructura compleja que no está únicamente definida por su estructura primaria (secuencia de aminoácidos), secundaria, terciaria y cuaternaria, sino también por su grado y patrón de modificaciones postraslacionales: glucosilación, metilación, fucosilación, etc. Estas modificaciones postraslacionales pueden influir en la estructura terciaria (plegamiento de unidades) y cuaternaria (configuración espacial) cambiando la integridad conformacional de los mAb y determinando diferencias en su afinidad, selectividad, actividad funcional e inmunogenicidad. La estructura general de un mAb IgG es la formada por 2 cadenas ligeras idénticas y 2 cadenas pesadas, con unas regiones constantes y otras variables. Esta estructura de los mAb puede subdividirse en región Fab (fragment antigen binding) y región Fc (fragment crystallizable). La región Fc es responsable de producir las funciones efectoras como la citotoxicidad mediada por complemento (CDC) o la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC); así mismo, la unión de la región Fc con células efectoras a través de receptores Fc puede producir fagocitosis o la liberación de citoquinas y compuestos citotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">51,52</a>. La activación de estas funciones efectoras depende en gran parte del perfil de glucosilación del dominio Fc, por lo que la reproducción del perfil de glucosilación es un dato muy importante a tener en cuenta por los laboratorios que desarrollan BS, ya que puede tener un gran impacto en los mecanismos de acción de los mAb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.Por otro lado, el proceso de producción de los fármacos biológicos es largo, complejo y se desarrolla en distintas etapas. El producto final depende de cada una de las etapas de dicho proceso. Por este motivo, en biotecnología se suele decir que «el proceso es el producto», y con ello se hace relación a esta complejidad en la fabricación del producto. Cualquier cambio en el proceso de producción o en las condiciones de fabricación, como el cambio en los excipientes, el uso de nuevos bancos celulares, el almacenamiento, etc., podría producir alteraciones conformacionales significativas que influyeran en la eficacia y la seguridad del producto final. Los fabricantes de BS no tienen acceso a la información del proceso de producción del fármaco de referencia, por lo que deben desarrollar su propio proceso de producción, el cual no necesariamente debe ser el mismo, y cualquier cambio debe ser evaluado de forma sistemática. Como ya se comentó en el apartado de la normativa de la EMA, el BS debe realizar un exhaustivo ejercicio de comparabilidad con su fármaco de referencia, pero a pesar de este ejercicio un BS nunca puede ser idéntico a su fármaco de referencia. Así, lo mismo se podría decir de los fármacos innovadores, ya que a lo largo de la vida de cualquier fármaco biológico el proceso de fabricación puede ser cambiado si se justifica adecuadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Sin embargo, en el caso del fármaco innovador estos cambios se realizan sobre un proceso conocido y patentado, y en el caso del BS se debe desarrollar un proceso nuevo. Las variaciones a lo largo del ciclo de vida de un fármaco innovador no deben compararse con un BS producido con líneas celulares distintas y con un proceso de fabricación diferente. La prueba de que quizá no se trata de lo mismo son los requerimientos de comparabilidad que las agencias solicitan para uno u otro escenario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>.Durante el ejercicio de comparabilidad el BS debe demostrar que no existen diferencias con el fármaco innovador, siguiendo las directrices de la EMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16-18,22,23</a>. Cualquier diferencia no justificada puede hacer que se rechace el desarrollo del mismo. Un ejemplo de esto fue la no autorización de insulinas desarrolladas como BS en las que se observaron diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas, y el rechazo de solicitud de Biferonex®, BS de Avonex®<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>, por falta de información de seguridad. Por tanto, se puede decir que un BS aprobado por la EMA ha demostrado de forma convincente que es comparable al fármaco de referencia. En este sentido, no se debería dudar de la aprobación de un BS por parte de la EMA, al igual que no se hace cuando se aprueba un nuevo fármaco biológico, lo que no quiere decir que no puedan existir cambios a lo largo de la vida de cualquier fármaco biológico, incluso su retirada por motivos de seguridad, como ya ha ocurrido en fármacos biológicos como natalizumab, mepolizumab o nimotuzumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">57-59</a>. Además, debemos establecer sistemas para garantizar su seguridad y su eficacia, al igual que se ha realizado con los fármacos innovadores.Extrapolación de indicacionesEn las guías de EMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16-18,22,23</a> se recoge que si el medicamento de referencia tiene más de una indicación terapéutica, la extrapolación del perfil de eficacia y seguridad del BS en el resto de indicaciones tiene que ser justificada o, si fuese necesario, demostrada por separado para cada una de las indicaciones autorizadas. La justificación dependerá de la experiencia clínica, de los datos bibliográficos disponibles, del conocimiento del mecanismo de acción del principio activo y de los receptores involucrados en el mismo para cada indicación. Si hay evidencia de que diferentes sitios activos del medicamento de referencia o distintos receptores en las células diana están involucrados en las diferentes indicaciones terapéuticas, o de que el perfil de seguridad del producto difiere entre ellas, pueden ser necesarios datos adicionales para justificar la extrapolación de la seguridad y la eficacia de la indicación estudiada en el ensayo clínico pivotal. La decisión final estará basada en la evidencia procedente de todos los estudios de comparabilidad y en las posibles incertidumbres que aún permanezcan. Al igual que la EMA, la agencia canadiense ha desarrollado guías para regular el desarrollo de los BS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. En la guía canadiense se indica que es posible la extrapolación cuando los razonamientos aportados son suficientemente persuasivos y debe ser justificada según los mecanismos de acción, fisiopatología de la enfermedad, perfil de seguridad de las respectivas enfermedades y experiencia clínica con el fármaco de referencia. Por tanto, el laboratorio debe justificar de una manera racional su proposición de extrapolación y proporcionar los datos suficientes que la permitan.El tema de la extrapolación es quizá uno de los asuntos que más debate y polémica ha suscitado, y son muchos los posicionamientos a favor y en contra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48-50</a>. Recientemente, la Sociedad Portuguesa de Reumatología ha publicado un documento de posicionamiento en el que se realiza una revisión exhaustiva de la evidencia donde se recogen los posicionamientos sobre extrapolación de indicaciones, así como de intercambiabilidad, sustitución e inmunogenicidad que han realizado distintas sociedades científicas, agencias de medicamentos y laboratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.Hay múltiples factores que pueden influir en la extrapolación de indicaciones. En primer lugar, es conocido que los mAb pueden producir su efecto clínico a través de una gran variedad de mecanismos: bloqueo del ligando o del receptor, depleción celular (por ADCC o CDC) o por inducción de señal. La acción del mAb puede deberse a uno o varios de estos mecanismos y la participación de cada uno de estos mecanismos puede variar en cada una de las indicaciones. En concreto, infliximab y adalimumab actúan fundamentalmente a través del bloqueo del TNF-α soluble, y sin embargo en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal ambos han demostrado unirse a TNF-α de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. La unión al TNFα de membrana puede producir distintas acciones, como la muerte celular a través de ADCC o CDC, o apoptosis, aunque la contribución de cada uno de estos mecanismos es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,63</a>. Debido a estos mecanismos multifactoriales de acción en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, la extrapolación desde otras indicaciones en las que las funciones efectoras no parecen jugar un papel principal (por ejemplo artritis reumatoide y espondilitis anquilosante) es cuestionable. Existen además otros factores que deberían considerarse en relación con la extrapolación, como las distintas dosis y posologías en cada indicación, el uso concomitante de inmunosupresores, el uso de distintas rutas de administración para distintas indicaciones y la fisiopatología de la enfermedad.La EMA indica que el desarrollo del BS debe realizarse en una población sensible y homogénea. Pero ¿es la artritis reumatoide el modelo más sensible? Algunos autores creen que no. Según Lee<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>, el modelo más sensible para detectar diferencias es la psoriasis cutánea. Según este autor, la extrapolación de indicaciones utilizando el modelo menos sensible es, por lo tanto, muy cuestionable. Asimismo indica que, incluso con el mismo mAb, los mecanismos de acción pueden ser diferentes en distintas enfermedades, y también hace referencia a los posibles problemas de seguridad e inmunogenicidad. Otros autores apuntan que a pesar de que la población elegida —artritis reumatoide— no es la más sensible, parece que la formación de anticuerpos antifármaco (ADA) es similar entre ambos fármacos y que el laboratorio ha aportado datos preliminares de un estudio observacional en 23 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que sugiere una eficacia similar entre CT-P13 y Remicade©<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.La EMA, en base a los datos aportados por el laboratorio, ha aprobado el BS de infliximab (referencia EPAR) para todas las indicaciones de Remicade© (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, en adultos, y en pacientes con enfermedad pediátrica, artritis psoriásica y psoriasis cutánea), teniendo en cuenta ensayos en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">64,65</a>. La extrapolación está basada en el amplio ejercicio de comparabilidad fisicoquímica en combinación con la demostración de equivalencia farmacocinética en enfermedades reumatológicas, obligando no obstante al laboratorio a realizar un ensayo clínico aleatorizado doble ciego entre Remsima© y Remicade© en pacientes con enfermedad de Crohn activa, así como un estudio observacional prospectivo para valorar la eficacia y la seguridad en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. En este ejercicio de comparabilidad la única diferencia objetivada entre CT-P13 y Remicade© fue un menor nivel de afucosilación, que se traduce en una menor afinidad a FcγRIIIa y, por lo tanto, una menor actividad ADCC en el modelo in vitro experimental más sensible, usando las células NK de pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn (CD) y con genotipos de alta afinidad (VV y VF). Sin embargo, la EMA no considera estas diferencias clínicamente relevantes.En cambio otra agencia reguladora, la Health Canada, con los mismos datos de la EMA no ha aprobado la extrapolación de indicaciones a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa ni a pacientes en edad pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. En el resumen de su aprobación se comenta que no se ha establecido cuál es el perfil de seguridad en pacientes con enfermedad pediátrica y que no recomiendan la extrapolación a enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa debido a las diferencias encontradas entre el BS y su producto de referencia. No recomienda la extrapolación debido a las diferencias en los niveles de afucosilación, unión al receptor FcγRIIIa y a algunos ensayos in vitro de ADCC. En el documento se indica que el laboratorio ha proporcionado argumentos, indicando que la ADCC no es un mediador importante en la eficacia de Remicade©. Sin embargo, tras una revisión de los razonamientos aportados para la extrapolación y tras revisar la literatura, se consideró que no se puede descartar que la ADCC tenga un papel importante como mecanismo de acción en la enfermedad inflamatoria intestinal. Además, esta postura está apoyada en la observación de que certolizumab pegol, otro anti-TNF pero sin capacidad para inducir ADCC, tiene solo un beneficio marginal en la enfermedad de Crohn en comparación con otros anti-TNF. Por tanto, y ante estos datos, no se recomienda la extrapolación debido a la falta de estudios en enfermedad inflamatoria intestinal.En resumen, en el tema de extrapolación de indicaciones hay 2 agencias reguladoras de reconocido prestigio que, con los mismos datos, han llegado a conclusiones distintas de manera razonada. ¿Cuál tiene razón? La agencia canadiense ha sido más conservadora que la EMA, pero esta última también ha recomendado la realización de ensayos clínicos y estudios observacionales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.Sustitución e intercambiabilidadEn relación con este aspecto, la EMA afirma que las decisiones sobre intercambiabilidad y/o sustitución dependen de las autoridades competentes de cada país y están fuera del ámbito de la EMA y del CHMP. Para poder fundamentar sus decisiones, los Estados miembros disponen de acceso a la evaluación científica realizada por el CHMP y a la totalidad de la información presentada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. La agencia canadiense indica que la autorización de un BS no es una declaración de intercambiabilidad o sustitución o equivalencia terapéutica, y basa esta afirmación en posibles diferencias entre ambos fármacos, ya que no son idénticos, y en las posibles diferencias en el perfil de seguridad e inmunogenicidad de ambos medicamentos, recomendando que los clínicos participen en las decisiones de intercambio entre el fármaco de referencia y el BS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">68,69</a>. Recientemente se publicó una revisión en la que se evaluaba el perfil de seguridad entre fármacos biológicos (eritropoyetinas, hormona de crecimiento y factores estimulantes de colonias). Los estudios sobre intercambio eran escasos, y más frecuentes con eritropoyetinas, sin haberse observado problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. No obstante, hay que valorar estos datos con precaución, ya que la complejidad de estos fármacos no es comparable a la de los mAb.En España, los fármacos biológicos están en la lista de medicamentos no sustituibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>. Sin embargo, en la práctica clínica habitual se cambian fármacos biológicos con frecuencia, debido a efectos adversos o ineficacia. Existen escasos datos en la literatura sobre el cambio de terapia biológica en pacientes controlados. El único estudio publicado es un ensayo clínico en pacientes con enfermedad de Crohn controlada con infliximab que son aleatorizados a seguir con infliximab o iniciar adalimumab, observándose una pérdida de eficacia y tolerancia en el grupo de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Existen datos preliminares presentados en el congreso ACR2013 sobre la seguridad de la sustitución entre CT-P13 y Remicade©, no habiéndose observado problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,74</a>. Asimismo, está en proyecto un estudio observacional para valorar la eficacia y la seguridad de la sustitución de infliximab por un BS en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y psoriasis cutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>.La experiencia actual con los BS es relativamente limitada, por lo que hasta que mejoren las prácticas de farmacovigilancia que apoyen plenamente el intercambio de los BS parece prudente reservar al médico responsable la decisión terapéutica de sustituir un fármaco biológico por un BS en un paciente individual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>.Inmunogenicidad, seguridad y farmacovigilanciaDurante el ejercicio de comparabilidad realizado en el proceso de desarrollo del BS, la seguridad y la inmunogenicidad son aspectos clave y se tienen en cuenta a lo largo de todo el proceso de desarrollo del fármaco (ver apartado normativa EMA).Los BS, al igual que todos los medicamentos de uso humano aprobados en la UE, están obligados a proporcionar un plan de manejo de riesgos (PMR) de acuerdo con la legislación actual de la UE sobre farmacovigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. El laboratorio que solicita la aprobación del BS debe proporcionar el PMR, que debe incluir datos de seguridad para todas las indicaciones aprobadas, incluyendo seguridad a largo plazo, acciones para detectar los problemas de seguridad conocidos y desconocidos asociados al uso del fármaco, así como datos adicionales de inmunogenicidad. Los BS de Remicade© han proporcionado un RMP que fue considerado aceptable por el Pharmacovigilance Risk Assessment Committee<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. En este PMR se detallan todas las acciones y estudios que el laboratorio fabricante realizará para un control de los potenciales problemas de seguridad. El Pharmacovigilance Risk Assessment Committee recomienda considerar la inclusión en otros registros de biológicos europeos, como el sueco y el español, aparte de los ya incluidos en el PMR aportado por el laboratorio: registro británico (BSRBR-RA) y alemán (RABBIT).La inmunogenicidad es la capacidad para desencadenar una respuesta inmunitaria adaptativa de tipo celular y humoral. Todas las proteínas exógenas, incluyendo los mAb, tienen la capacidad potencial de desencadenar una respuesta inmune, sobre todo cuando se usan de forma repetida durante largos periodos de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">78,79</a>. La incidencia de los ADA es muy variable entre los distintos fármacos y entre distintos estudios, y depende de las técnicas utilizadas para detectarlos. Las consecuencias clínicas también son variables, y ello depende de si el ADA es neutralizante o no neutralizante. Los ADA neutralizantes se unen al fármaco y evitan que desempeñe su función biológica o terapéutica disminuyendo su eficacia y asociándose a un aumento de los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">80,81</a>. Un ejemplo clásico es la aparición de aplasia de células rojas en pacientes con insuficiencia renal tras el cambio en el proceso de fabricación de la eritropoyetina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. Existen múltiples factores que influyen en el desarrollo de inmunogenicidad. Algunos dependen del fármaco y de su proceso de fabricación: variación en la secuencia o en el plegamiento de proteínas, grado de humanización, alteración en el proceso de glucosilación, procesos de formulación, excipientes utilizados, almacenamiento, vía de administración y tiempo de tratamiento. Otros dependen del paciente: factores genéticos, edad, exposición previa a fármacos similares, enfermedad del paciente y uso de fármacos inmunosupresores asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>. Por lo tanto, la población más sensible para detectar diferencias en la respuesta inmunogénica a mAb sería aquella en la que la inmunogenicidad no estuviese suprimida por terapias inmunosupresoras concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.En las guías EMA sobre inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,24</a> se discuten detalladamente los problemas de los inmunoanálisis utilizados para medir ADA, y se proporcionan recomendaciones sobre los tipos de ensayos a utilizar para valorar comparativamente el desarrollo de ADA neutralizantes y no neutralizantes. La valoración comparativa de la inmunogenicidad debería incluir no solo la incidencia de ADA, sino también los títulos de ADA y la distribución entre las poblaciones, así como su efecto en la farmacocinética, la eficacia y la seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.En el EPAR de Remsima© y de Inflectra©<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a> se afirma que el perfil de inmunogenicidad está muy bien caracterizado en los 2 ensayos clínicos llevados a cabo, y se observa que la respuesta inmune a Remicade© y su impacto sobre seguridad y eficacia son comparables al BS, por lo que estos datos pueden ser extrapolados al resto de indicaciones del producto de referencia. En el análisis de eficacia se observa que el desarrollo de ADA en ambos fármacos se asocia con un aumento en la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión. En el ensayo de AR se observa que la pérdida completa de eficacia (definida como una pérdida de la respuesta ACR20) es ligeramente mayor en el BS vs. Remicade© en la semana 30 (14% vs 10%) y en la semana 54 (13% vs 11%); asimismo ocurre con la pérdida de eficacia y discontinuación de tratamiento (10% vs 65%). Sin embargo, en el estudio de EA se observa lo contrario.Denominación común internacional o marcaLa trazabilidad de los medicamentos biológicos es un elemento de calidad en la asistencia a los pacientes, que permite asignar de forma específica a cada producto las sospechas de reacciones adversas. Una vez que un BS sale al mercado, se deben establecer sistemas adecuados que garanticen asegurar su trazabilidad. Actualmente, al BS se le asigna el mismo denominador común internacional (DCI o INN) que al innovador. Existen opiniones que indican que esta nomenclatura puede dificultar la correcta identificación del BS. Para evitar este problema, algunos expertos creen que habría que incluir en el DCI algún identificador diferencial entre BS. Otras fuentes consideran que la trazabilidad no se pierde aunque varios BS tengan el mismo DCI, ya que cada BS tiene registrado un nombre comercial diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>.La OMS, en su documento de «Recomendaciones para la evaluación de productos bioterapéuticos similares», indica que los BS, al igual que todos los productos bioterapéuticos, precisan un sistema adecuado que garantice la identificación específica de los mismos (es decir, su rastreabilidad). Las autoridades nacionales reguladoras deben proporcionar un marco jurídico para la supervisión adecuada de la farmacovigilancia y garantizar la capacidad de identificar cualquier producto bioterapéutico comercializado en su territorio que sea objeto de notificaciones de reacciones adversas. Todo informe de una reacción adversa de cualquier producto bioterapéutico debe incluir, además del DCI, otros indicadores importantes, tales como el nombre comercial (marca), el nombre del fabricante, el número de lote y el país de origen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>.Este es un debate abierto que debe resolverse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">86,87</a>.Posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre biosimilaresLa Sociedad Española de Reumatología (SER) manifiesta su inequívoco compromiso con la sostenibilidad del sistema sanitario de nuestro país y se alinea con las medidas que, sin reducir la calidad asistencial, estén encaminadas a asegurar su continuidad. En esta línea, la SER considera que probablemente la llegada de los fármacos BS va a mejorar el acceso de los pacientes reumáticos a las terapias biológicas.En este nuevo escenario de incremento de la oferta terapéutica de biológicos, la SER considera imprescindible preservar la libertad de prescripción de los médicos que realizan la indicación de fármacos según las características y circunstancias individuales de cada paciente, sin olvidar los aspectos económicos que se derivan de dicha actuación.Los requerimientos para la comercialización de fármacos BS son muy estrictos y están muy armonizados entre las principales agencias reguladoras, lo que garantiza que la autorización de un BS se basa en la demostración de que las diferencias con respecto al medicamento innovador no tienen ningún efecto relevante sobre la seguridad y la eficacia clínica del producto.La SER, en consonancia con la EMA, considera que no se puede equiparar un BS a un genérico. Mientras que un fármaco genérico es una copia química exacta de su fármaco modelo, el BS puede mostrar diferencias potencialmente relevantes en su estructura respecto al fármaco innovador debido a que sus procesos de producción no son idénticos.La SER quiere poner de manifiesto sobre los fármacos BS que:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">1.Un fármaco BS es un fármaco biológico que es producido según las exigencias específicas de la EMA y debe demostrar similitud con su fármaco de referencia en cuanto a calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia, en el marco de ensayos clínicos de comparación directa aleatorizados doble ciego.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">2.La elección de un fármaco innovador o su BS es responsabilidad exclusiva del médico prescriptor.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">3.Los fármacos BS no son genéricos de sus fármacos de referencia, por lo que no son sustituibles. El intercambio de un biológico por su BS es un acto médico que debe ser realizado exclusivamente por el médico prescriptor, con el consentimiento del paciente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">4.La SER entiende que para una asistencia de máxima calidad las instituciones hospitalarias deben garantizar que todos los fármacos biológicos y BS que estén financiados por las autoridades sanitarias de nuestro país para el manejo de las enfermedades reumáticas deben estar disponibles en todos los hospitales del Sistema Nacional de Salud.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">5.Ya que los fármacos BS están sujetos a un seguimiento de seguridad igual que el de sus fármacos de referencia, es necesario crear registros de farmacovigilancia específicos. La SER tiene amplia experiencia en estos registros y se ofrece para llevar a cabo estos estudios de seguridad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">6.La trazabilidad de los medicamentos biológicos es un elemento de calidad que permite asignar de forma específica a cada lote y producto las sospechas de reacciones adversas. Actualmente al BS se le asigna el mismo DCI que al innovador, por lo que la prescripción debe realizarse por marca comercial con la finalidad de conseguir una trazabilidad adecuada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">7.En el caso de que el fármaco biológico de referencia tenga más de una indicación, la extrapolación de indicaciones debe justificarse según los estándares de la EMA, y en caso de ser necesario, demostrarse individualmente para cada indicación autorizada mediante ensayos clínicos de comparación directa aleatorizados doble ciego con el fármaco de referencia. La demostración de eficacia y seguridad de un BS para una indicación determinada puede no ser la misma que para una segunda indicación en la que el fármaco biológico de referencia ha demostrado eficacia y seguridad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">8.El uso óptimo de los BS requiere diálogo e interacción continuo entre médicos, farmacólogos y entidades reguladoras, con la intención de preservar el derecho a la salud de los pacientes, con el objetivo de ofertarles productos de calidad eficaces y seguros.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">9.Este posicionamiento de la SER se actualizará periódicamente a la luz de nuevas evidencias, estimándose la próxima dentro de 2años.</li></ul>Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Conflicto de interesesMiguel Ángel Abad Hernández ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie, MSD, Pfizer y Roche, y por asesorías científicas de MSD y Abbvie.José Luis Andreu ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie, MSD, Pfizer, Roche y UCB, y por asesorías científicas de Abbvie, Sanofi y UCB.Miguel A. Caracuel Ruiz no tiene conflictos de intereses.Miguel Belmonte Serrano ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie, MSD, Pfizer, Roche y UCB, y por asesorías científicas de MSD.Federico Díaz-González ha recibido honorarios por ponencias (Abbvie, MSD, BMS, Celgene), por asesoría científica (Celgene, Hospira, Lilly) y por proyectos de investigación (MSD, Abbvie, Pfizer, Roche).José Vicente Moreno Muelas ha recibido honorarios por congresos/simposios con Abbvie, Pfizer, Gebro, MSD, UCB." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres540864" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec560332" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres540863" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec560333" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Normativa de la Agencia Europea del Medicamento" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Marco legal en España" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Prescripción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Sustitución e intercambiabilidad" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Farmacovigilancia" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Controversias sobre biosimilares" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Complejidad estructural y fabricación de fármacos biológicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Extrapolación de indicaciones" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Sustitución e intercambiabilidad" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Inmunogenicidad, seguridad y farmacovigilancia" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Denominación común internacional o marca" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre biosimilares" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-01-13" "fechaAceptado" => "2015-03-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec560332" "palabras" => array:4 [ 0 => "Posicionamiento" 1 => "Sociedad Española de Reumatología" 2 => "Biosimilares" 3 => "Revisión" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec560333" "palabras" => array:4 [ 0 => "Position paper" 1 => "Spanish Society of Rheumatology" 2 => "Biosimilars" 3 => "Review" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Un biosimilar (BS) es un fármaco biológico que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado. Los BS se comercializan al terminar el periodo de patente del fármaco original y tras demostrar que las diferencias con respecto al medicamento innovador no tienen ningún efecto relevante sobre su seguridad y su eficacia clínica. La Sociedad Española de Reumatología, en consonancia con la Agencia Europea del Medicamento, considera que por su naturaleza y complejidad de producción no se puede equiparar un BS a un genérico. La Sociedad Española de Reumatología manifiesta un compromiso inequívoco con la sostenibilidad del sistema sanitario y apoya medidas que, sin reducir la calidad asistencial, estén encaminadas a asegurar su continuidad. Por esto considera que, probablemente, la llegada de los BS mejorará el acceso de los pacientes con enfermedades reumáticas a los fármacos biológicos. Este artículo revisa la normativa de la Agencia Europea del Medicamento, el marco legal español y las controversias sobre los BS, y presenta el posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre estos fármacos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "A biosimilar (BS) is a biological drug that contains a version of the active substance of an already authorized original biological product. The BSs are marketed after patent period of the original drug has ended and once it has been demonstrated that the differences regarding the innovative medicine have no relevant effect on its safety or clinical efficacy. The Spanish Society of Rheumatology, in line with the European Medicines Agency, considers that because of its nature and complexity of production, a BS cannot be considered to be the same as a generic drug. The Spanish Society of Rheumatology expresses an unequivocal commitment to the sustainability of the health system in our country and our steadfast alignment with all measures designed to ensure continuity, without reducing the quality of care. Therefore, we believe that the advent of BSs will likely facilitate access of patients with rheumatic diseases to the biological drugs. This article reviews the European Medicines Agency requirements for authorization, the Spanish legal framework and controversies on BS and presents the position paper of the Spanish Society of Rheumatology on these drugs." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on similar biological medicinal products \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHMP/437/04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on similar biological medicinal products \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHMP/437/04 Rev 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived medical products \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Concept paper on the revision of the guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins (CHMP/BMWP/42832/2005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMA/275542/2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on similar biological medicinal product containing biotechnology derived proteins as active substance: Non clinical and clinical issues \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on similar biological medicinal product containing biotechnology derived proteins as active substance: Non clinical and clinical issues \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005Rev1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on similar biological medicinal product containing biotechnology derived proteins as active substance: Quality issues \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Guideline on similar biological medicinal product containing biotechnology derived proteins as active substance: Quality issues \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMA/CHMP/BWP/247713/2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: Non-clinical and clinical issues \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMA/CHMP/BMWP/86289/2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => 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title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prescripción por DCI/por denominación comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artículo 3. Formatos de datos comunes de las recetas médicas. 2. El prescriptor deberá consignar en la receta y en la hoja de información para el paciente los datos básicos obligatorios, imprescindibles para la validez de la receta médica indicados a continuación: a) Datos del paciente […] b) Datos del medicamento: principio activo. Denominación del medicamento si se trata de un medicamento biológico […] siempre de conformidad con lo establecido en la Ley 26/2006 del 26 de julio. En tal caso en la receta se justificará brevemente el uso del nombre comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Real Decreto 1718/2010 de Receta Médica, modificado por RD 81/2014. Artículo 3.2, apartados a) y b), pp. 3 y 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Farmacovigilancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artículo 5. Funciones de las comunidades autónomas: 12. Implementar las medidas oportunas acordadas en el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia, encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el número de lote en aquellas notificaciones que involucren a medicamentos de origen biológico o biotecnológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Real Decreto 577/2013 Farmacovigilancia. Artículo 5.12, p. 9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sustitución por el farmacéutico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El farmacéutico dispensará el medicamento prescrito por el médico. Quedan exceptuados de la posibilidad de sustitución los medicamentos que en base a su biodisponibilidad o estrecho margen terapéutico determine el Ministerio de Sanidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ley 29/2006, de 26 de Julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Artículo 86, p. 52. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prohibición de sustitución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos: a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas y medicamentos biotecnológicos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orden SCO/2874/2007 del 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico. Artículo único, 1.a) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normas específicas para sustitución e intercambiabilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">En el caso de los biosimilares, teniendo en cuenta la regulación específica, se respetarán las normas de sustitución e intercambiabilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Art. 86.5 Ley 29/2006 de Garantías (modificada por Ley 10/2013). Pendiente desarrollo legislativo específico de medicamentos biológicos, p. 53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab868476.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen del entorno legislativo en España sobre fármacos biológicos y biosimilares" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:87 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Economics of biological therapies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.J. Kelly" 1 => "F.A. Mir" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "BMJ." 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Estadísticas

Artículo especial

Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre fármacos biosimilares

Position paper from the Spanish Society of Rheumatology on biosimilar drugs

Miguel Ángel Abad Hernándeza,

Autor para correspondencia

miguel.abad@telefonica.net

Autor para correspondencia.

, José Luis Andreub, Miguel Ángel Caracuel Ruizc, Miguel Ángel Belmonte Serranod, Federico Díaz-Gonzáleze,f, José Vicente Moreno Muelasg

a FEA Reumatología, Hospital Virgen del Puerto, Plasencia, Cáceres, España

b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda, Madrid, España

c Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España

d Sección de Reumatología, Hospital General Universitario de Castellón, Castellón de la Plana, España

e Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

f Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

g Servicio de Reumatología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España

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etanercept&#44; rituximab e infliximab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En septiembre de 2013&#44; el Comit&#233; de Medicamentos de Uso Humano &#40;CHMP&#41; de la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; aprob&#243; la autorizaci&#243;n de Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> e Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#44; f&#225;rmacos biosimilares &#40;BS&#41; de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#46; Son los primeros f&#225;rmacos BS de un anticuerpo monoclonal &#40;mAb&#41; aprobados por la EMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Asimismo&#44; otros BS de mAb est&#225;n en fases avanzadas de investigaci&#243;n&#58; adalimumab y etanercept disponen de ensayos en fase 3&#44; y otros f&#225;rmacos&#44; como rituximab y adalimumab&#44; tambi&#233;n ensayos cl&#237;nicos en fases m&#225;s tempran<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5-11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la EMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; un BS es un f&#225;rmaco biol&#243;gico que contiene una versi&#243;n de la sustancia activa de un producto biol&#243;gico original ya autorizado &#40;f&#225;rmaco de referencia&#41;&#46; Debe demostrar similitud con el f&#225;rmaco de referencia en cuanto a caracter&#237;sticas de calidad&#44; actividad biol&#243;gica&#44; seguridad y eficacia&#44; despu&#233;s de un ejercicio de comparabilidad completa&#46; Un BS no es un gen&#233;rico que posee una estructura m&#225;s simple y es id&#233;ntico a su f&#225;rmaco de referencia&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la aprobaci&#243;n del BS de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#44; los f&#225;rmacos BS aprobados por EMA eran eritropoyetinas&#44; factores estimulantes de colonias y hormona de crecimiento&#44; cuya estructura es muy simple si se compara con los anticuerpos monoclonales&#46; Para su aprobaci&#243;n&#44; un BS debe demostrar que la variabilidad presente y cualquier diferencia respecto al f&#225;rmaco innovador no tiene efecto sobre su seguridad y eficacia&#46; Por tanto&#44; una vez que un BS ha sido autorizado&#44; las agencias reguladoras garantizan que no existen diferencias significativas respecto al innovador en calidad&#44; eficacia y seguridad&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo por parte de la industria biotecnol&#243;gica de los BS est&#225; basado en&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expiraci&#243;n de las primeras patentes de terapias biol&#243;gicas en el a&#241;o 2001 y la introducci&#243;n de la legislaci&#243;n europea en 2003 del concepto de BS&#46; Estas situaciones indujeron a la industria biotecnol&#243;gica a la presentaci&#243;n de las primeras solicitudes de BS en el a&#241;o 2004&#44; y a la aprobaci&#243;n en 2006 de los primeros BS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores econ&#243;micos&#46; El coste de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos es elevado&#46; En el a&#241;o 2012 las ventas globales de los 10 f&#225;rmacos biol&#243;gicos m&#225;s vendidos ascendi&#243; a m&#225;s de 56&#46;000 millones de d&#243;lares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En este sentido&#44; la industria biotecnol&#243;gica ha encontrado en este tipo de f&#225;rmacos una oportunidad de mercado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sostenibilidad de los sistemas sanitarios&#46; Los gestores de los sistemas de salud ven en los BS una alternativa m&#225;s econ&#243;mica que los f&#225;rmacos de referencia y una oportunidad de ahorro de costes que contribuya a la sostenibilidad del sistema&#46; Se estima que un BS ser&#225; entre un 15-30&#37; m&#225;s barato que el f&#225;rmaco de referencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La accesibilidad de la terapia biol&#243;gica a pacientes que actualmente no pueden acceder a ella por su elevado coste&#46;</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como algunos f&#225;rmacos de referencia tienen sus patentes pr&#243;ximas a la expiraci&#243;n&#44; distintos fabricantes est&#225;n desarrollando BS&#44; lo que podr&#237;a mejorar el acceso de los pacientes a estos f&#225;rmacos y disminuir costes en sistemas sanitarios como el nuestro&#44; as&#237; como estimular una competencia que permita reducir el precio de los biol&#243;gicos originales&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Normativa de la Agencia Europea del Medicamento</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BS&#44; seg&#250;n la legislaci&#243;n sobre medicamentos de la Uni&#243;n Europea &#40;UE&#41;&#44; siguen un procedimiento obligado de registro centralizado que es coordinado por la EMA&#44; y son evaluados por los mismos expertos que eval&#250;an los productos biotecnol&#243;gicos innovadores&#46; El medicamento de referencia con el que se comparan debe estar autorizado en la UE y debe ser el mismo para todo el programa de desarrollo del BS&#46; Un grupo de trabajo creado por el CHMP&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Biological Medicine Working Party</span>&#44; es el responsable de redactar las gu&#237;as de medicamentos biol&#243;gicos&#46; En concreto&#44; el CHMP se encarga de emitir una opini&#243;n cient&#237;fica sobre la aprobaci&#243;n y&#44; por &#250;ltimo&#44; la Comisi&#243;n Europea &#40;CE&#41; toma la decisi&#243;n final sobre la autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n en la UE&#46; Este procedimiento centralizado es v&#225;lido en todos los pa&#237;ses miembros de la UE&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA ha sido pionera en el desarrollo y establecimiento de un proceso regulado para la autorizaci&#243;n de los BS&#46; Este desarrollo se realiz&#243; por la complejidad y heterogeneidad inherente a los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; El concepto de &#171;biosimilaridad&#187; para la fabricaci&#243;n y solicitud de autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n para versiones similares de productos medicinales innovadores en la UE fue introducido en el a&#241;o 2003 a trav&#233;s de la implementaci&#243;n de 2 directivas de la CE que modificaron la Directiva 2001&#47;83 &#40;ley europea b&#225;sica que regula la autorizaci&#243;n de medicamentos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Posteriormente&#44; en 2005 se public&#243; una gu&#237;a sobre los principios generales de autorizaci&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Guideline on similar biological medicinal products&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que establec&#237;a los requerimientos que deb&#237;a cumplir un producto para ser considerado como BS y que ha sido recientemente actualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; A continuaci&#243;n&#44; la EMA public&#243; en 2006 otras 2 gu&#237;as&#58; una sobre los datos generales de producci&#243;n y control&#44; as&#237; como los requerimientos de calidad que han de cumplir los BS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance&#58; Quality issues&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; y otra sobre los estudios cl&#237;nicos y no cl&#237;nicos necesarios para demostrar comparabilidad <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance&#58; Non-clinical &#38; clinical issues&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las recomendaciones de estas gu&#237;as son&#44; en general&#44; las mismas que se utilizan en el desarrollo precl&#237;nico de los medicamentos biol&#243;gicos innovadores&#46; Todas estas gu&#237;as est&#225;n siendo revisadas&#44; sometidas a audiencia p&#250;blica y actualizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; El objetivo b&#225;sico del desarrollo de un BS es establecer la similitud entre el mismo y su f&#225;rmaco de referencia utilizando los mejores medios disponibles para garantizar la eficacia y la seguridad demostradas previamente por su comparador&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunogenicidad de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos es un tema muy debatido en la comunidad cient&#237;fica y&#44; con el advenimiento de los BS&#44; el debate est&#225; en plena actualidad&#46; Adelant&#225;ndose a esta controversia&#44; en el a&#241;o 2008 la EMA aprob&#243; una gu&#237;a espec&#237;fica sobre inmunogenicidad&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Guideline on inmunogenicity assesment ot biotechnology-derived medical products</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; que actualmente est&#225; en proceso de revisi&#243;n y actualizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las gu&#237;as generales para el desarrollo de BS&#44; la EMA ha elaborado gu&#237;as espec&#237;ficas para el desarrollo de BS de eritropoyetinas&#44; factores estimulantes de colonias&#44; insulinas&#44; hormona de crecimiento&#44; interfer&#243;n alfa y beta&#44; folitropina y heparinas de bajo peso molecular&#46; En diciembre de 2012 se public&#243; una gu&#237;a espec&#237;fica sobre BS de mAb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y otra gu&#237;a para la valoraci&#243;n de la inmunogenicidad de los mAb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El objetivo de la gu&#237;a espec&#237;fica de BS de mAb es establecer la comparabilidad entre el BS y el producto de referencia&#46; De este modo&#44; se describe c&#243;mo planificar los estudios para detectar cualquier diferencia entre el BS y su producto de referencia&#46; El proceso de comparaci&#243;n se realiza bajo un enfoque paso a paso y a trav&#233;s de un exhaustivo ejercicio de comparabilidad&#44; en el que cualquier diferencia relevante observada debe ser justificada&#46; Inicialmente deben realizarse estudios no cl&#237;nicos cuyo primer paso son los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; que deben ser lo suficientemente sensibles para detectar cualquier diferencia en la actividad biol&#243;gica del BS y el producto biol&#243;gico de referencia&#46; El segundo paso consiste en valorar la necesidad de llevar a cabo estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; donde debe evaluarse si&#44; por ejemplo&#44; existen efectos mediados por los mAb no detectables en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Sin embargo&#44; pueden no ser necesarios si la comparabilidad de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ha sido satisfactoria&#46; El tercer paso ser&#237;a la realizaci&#243;n de estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> propiamente dichos&#44; cuyo enfoque depender&#225; de la necesidad de informaci&#243;n adicional&#44; no siendo precisos estudios de toxicidad en humanos&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se ha completado el desarrollo no cl&#237;nico se inicia el desarrollo cl&#237;nico&#46; Siempre se deben realizar estudios cl&#237;nicos comparativos entre el BS y su f&#225;rmaco de referencia&#44; que&#44; al igual que en el desarrollo no cl&#237;nico&#44; se lleva a cabo en un enfoque por pasos&#46; En el primer paso se eval&#250;a la farmacocin&#233;tica para demostrar equivalencia farmacocin&#233;tica entre ambos productos&#46; Estos estudios deben realizarse en una poblaci&#243;n sensible y homog&#233;nea&#44; pudiendo ser necesarias varias investigaciones en pacientes y en distintas poblaciones&#44; sin olvidar justificar adecuadamente la elecci&#243;n de las mismas&#46; Posteriormente&#44; se realizan estudios farmacodin&#225;micos eligi&#233;ndose marcadores farmacodin&#225;micos para establecer comparabilidad&#46; El segundo paso es el desarrollo cl&#237;nico en el que deben realizarse&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios cl&#237;nicos&#44; que deben ajustarse a las gu&#237;as EMA de requerimientos cl&#237;nicos de mAb y que deben demostrar comparabilidad en modelos cl&#237;nicos sensibles&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios de seguridad cl&#237;nica&#44; y c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>plan de gesti&#243;n de riesgos de farmacovigilancia &#40;de obligado cumplimiento&#41;&#46; Respecto a este &#250;ltimo punto&#44; los BS deben ser monitorizados de forma adecuada&#44; al igual que todos los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; y el solicitante de la autorizaci&#243;n debe realizar una descripci&#243;n del sistema de farmacovigilancia y elaborar un plan de gesti&#243;n de riesgos&#44; debiendo incluir los posibles riesgos debido a la inmunogenicidad de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen las distintas gu&#237;as de la EMA sobre BS&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Marco legal en Espa&#241;a</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no existe en Espa&#241;a un marco legal espec&#237;fico sobre BS&#46; Sin embargo&#44; en la normativa vigente se encuentran distintas leyes y reales decretos en los que se abordan diversos aspectos que hacen referencia a la terapia biol&#243;gica y a los BS en particular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; A continuaci&#243;n se repasan estas normas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Prescripci&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el Real Decreto 1718&#47;2010 de Receta M&#233;dica&#44; modificado por RD 81&#47;2014&#44; art&#237;culo 3&#46;2&#44; apartados a&#41; y b&#41;&#44; se indica&#58; &#171;Art&#237;culo 3&#58; Formatos de datos comunes de las recetas m&#233;dicas&#46; 2&#46; El prescriptor deber&#225; consignar en la receta y en la hoja de informaci&#243;n para el paciente los datos b&#225;sicos obligatorios&#44; imprescindibles para la validez de la receta m&#233;dica indicados a continuaci&#243;n&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos del paciente &#91;&#8230;&#93; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos del medicamento&#58; Principio activo&#46; Denominaci&#243;n del medicamento si se trata de un medicamento biol&#243;gico &#91;&#8230;&#93; siempre de conformidad con lo establecido en la Ley 26&#47;2006 del 26 de julio&#46; En tal caso en la receta se justificar&#225; brevemente el uso del nombre comercial&#187;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sustituci&#243;n e intercambiabilidad</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el art&#237;culo 86&#46;4 de la Ley 29&#47;2006&#44; de 26 de julio&#44; de garant&#237;as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios&#44; el Ministerio de Sanidad y Consumo establecer&#225; aquellos medicamentos que&#44; por raz&#243;n de sus caracter&#237;sticas de biodisponibilidad y estrecho rango terap&#233;utico&#44; deban constituir una excepci&#243;n a los criterios generales de sustituci&#243;n por el farmac&#233;utico establecidos en el art&#237;culo 86 de dicha ley&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la Orden SCO&#47;2874&#47;2007&#44; de 28 de septiembre&#44; se establecen los medicamentos que constituyen excepci&#243;n a la posible sustituci&#243;n por el farmac&#233;utico con arreglo al art&#237;culo 86&#46;4 de la Ley 29&#47;2006&#44; de 26 de julio&#44; de garant&#237;as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios&#46; La relaci&#243;n de medicamentos afectados por esta excepci&#243;n&#44; recogida hasta ahora por la Orden de 28 de mayo de 1986&#44; por la que se establecen los medicamentos que no pueden ser sustituidos por otros en la dispensaci&#243;n&#44; requiere ser actualizada de acuerdo con los avances cient&#237;ficos y m&#233;dicos&#46; Con este prop&#243;sito y con el objetivo primordial de asegurar la protecci&#243;n de la salud de los pacientes&#44; mediante esta orden se actualiza la relaci&#243;n de medicamentos que&#44; por sus caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas o terap&#233;uticas&#44; deben exceptuarse de las reglas generales de posible sustituci&#243;n por el farmac&#233;utico&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su art&#237;culo &#250;nico se indica que&#44; de acuerdo con el art&#237;culo 86&#46;4 de la Ley 29&#47;2006 de 26 de julio&#44; de garant&#237;as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios&#44; no podr&#225;n sustituirse en el acto de dispensaci&#243;n sin la autorizaci&#243;n expresa del m&#233;dico prescriptor los siguientes medicamentos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos biol&#243;gicos &#40;insulinas&#44; hemoderivados&#44; vacunas&#44; medicamentos biotecnol&#243;gicos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborar&#225; un listado de medicamentos no sustituibles&#44; que ser&#225; de acceso p&#250;blico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con car&#225;cter excepcional y por motivos de riesgo para la salud&#44; el Ministerio de Sanidad y Consumo podr&#225; establecer&#44; mediante resoluci&#243;n motivada a la que se le dar&#225; la debida publicidad&#44; que un medicamento no incluido en el apartado 1 no es sustituible en el momento de la dispensaci&#243;n&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ley 10&#47;2013&#44; de 24 de julio&#44; por la que se incorporan al ordenamiento jur&#237;dico espa&#241;ol las Directivas 2010&#47;84&#47;UE del Parlamento Europeo y del Consejo&#44; de 15 de diciembre de 2010&#44; sobre farmacovigilancia&#44; y 2011&#47;62&#47;UE del Parlamento Europeo y del Consejo&#44; de 8 de junio de 2011&#44; sobre prevenci&#243;n de la entrada de medicamentos falsificados en la cadena de suministro legal&#44; y se modifica la Ley 29&#47;2006&#44; de 26 de julio&#44; de garant&#237;as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios&#46; Se indica que en el caso de los medicamentos BS&#44; se respetar&#225;n las normas vigentes seg&#250;n regulaci&#243;n espec&#237;fica en materia de sustituci&#243;n e intercambiabilidad&#46; Actualmente est&#225; pendiente el desarrollo legislativo espec&#237;fico de medicamentos biol&#243;gicos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Farmacovigilancia</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el Real Decreto 577&#47;2013&#44; de 27 de julio&#44; en el art&#237;culo 2&#44; punto 11&#44; se indica qu&#233; medicamentos est&#225;n sujetos a un seguimiento adicional&#46; Los medicamentos incluidos en la lista que elaborar&#225; y mantendr&#225; la Agencia Europea de Medicamentos de acuerdo con los criterios establecidos en el art&#237;culo 23 del Reglamento &#40;CE&#41; n&#46;&#176; 726&#47;2004&#44; del Parlamento y del Consejo&#44; de 31 de marzo de 2004&#44; por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizaci&#243;n y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos&#46; Dicha lista se elaborar&#225; previa consulta al Comit&#233; para la Evaluaci&#243;n de Riesgos en Farmacovigilancia europeo e incluir&#225; todos los medicamentos que contengan nuevos principios activos y medicamentos biol&#243;gicos&#44; incluidos BS&#46; La lista tambi&#233;n podr&#225; contener medicamentos sujetos a la obligaci&#243;n de realizar un estudio postautorizaci&#243;n&#44; o a condiciones o restricciones relativas a un uso seguro y eficaz del medicamento&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su art&#237;culo 5&#46;12 se indica que se deben implementar las medidas oportunas acordadas en el Comit&#233; T&#233;cnico del Sistema Espa&#241;ol de Farmacovigilancia&#44; encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el n&#250;mero de lote en aquellas notificaciones que involucren a medicamentos de origen biol&#243;gico o biotecnol&#243;gico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se present&#243; una proposici&#243;n no de ley en el Parlamento espa&#241;ol &#40;n&#250;mero de expediente 161&#47;002765&#41; sobre la regulaci&#243;n de la sustituci&#243;n e intercambiabilidad de los medicamentos BS que fue aprobada por unanimidad con el objetivo de clarificar y actualizar su regulaci&#243;n&#46; En esta proposici&#243;n se recoge la necesidad de que las reglas y criterios espec&#237;ficos para la intercambiabilidad con otros biol&#243;gicos est&#233;n recogidos en una norma de car&#225;cter general en todo el Sistema Nacional de Salud para que no se repita el debate a nivel auton&#243;mico de los &#171;equivalentes terap&#233;uticos&#187;&#44; ya que en caso contrario podr&#237;a menoscabarse la equidad en el acceso a los medicamentos biol&#243;gicos entre distintas comunidades aut&#243;nomas&#46; En esta proposici&#243;n se reclama tambi&#233;n que&#44; cuando se lleve a cabo la sustituci&#243;n de un biol&#243;gico y la incorporaci&#243;n de un BS en el tratamiento del paciente&#44; se indique en su historia cl&#237;nica&#46; Asimismo&#44; recuerda la necesidad de realizar programas de farmacovigilancia espec&#237;ficos para BS y recomienda que se cree un grupo de trabajo formado por representantes del Estado&#44; las comunidades aut&#243;nomas y la industria farmac&#233;utica para abordar&#44; precisamente&#44; la conformaci&#243;n del marco legislativo citado&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Controversias sobre biosimilares</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia biol&#243;gica desempe&#241;a actualmente un papel muy importante en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y tumorales&#46; Aunque los BS est&#225;n comercializados desde el a&#241;o 2006&#44; la introducci&#243;n de los mismos ha sido baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En este &#225;mbito existe un amplio debate en la literatura m&#233;dica sobre los riesgos y beneficios de los BS&#44; que ha aumentado con el desarrollo de BS de mAb<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26-35</span></a>&#46; En particular&#44; hay distintos aspectos que han centrado el debate&#44; como son&#58; la complejidad estructural de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; la seguridad&#44; la inmunogenicidad&#44; la extrapolaci&#243;n de indicaciones&#44; la intercambiabilidad&#44; la sustituci&#243;n y prescripci&#243;n por denominaci&#243;n com&#250;n internacional &#40;DCI o INN&#41; o por marca comercial&#46; En el a&#241;o 2008&#44; C&#46; Schneider&#44; entonces director del <span class="elsevierStyleItalic">Biological Medicine Working Party</span> de la EMA&#44; ya enumeraba los pros y contras del desarrollo de los BS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Asimismo&#44; numerosas asociaciones cient&#237;ficas tanto m&#233;dicas como de la industria han publicado posicionamientos sobre BS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37-50</span></a>&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Complejidad estructural y fabricaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la reciente aprobaci&#243;n por la EMA del BS de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#44; los BS de terapias biol&#243;gicas comercializados eran estructuralmente mucho m&#225;s simples que los mAb&#46; Existe una marcada diferencia entre la secuencia y la estructura de la somatotropina &#40;191 amino&#225;cidos y 22 daltons&#41; con la de un anticuerpo monoclonal IgG &#40;m&#225;s de 1&#46;000 amino&#225;cidos y 150&#46;000 daltons&#41;&#46; Los mAb tienen &#8212;como todo f&#225;rmaco biol&#243;gico&#8212; una variabilidad inherente y una estructura compleja que no est&#225; &#250;nicamente definida por su estructura primaria &#40;secuencia de amino&#225;cidos&#41;&#44; secundaria&#44; terciaria y cuaternaria&#44; sino tambi&#233;n por su grado y patr&#243;n de modificaciones postraslacionales&#58; glucosilaci&#243;n&#44; metilaci&#243;n&#44; fucosilaci&#243;n&#44; etc&#46; Estas modificaciones postraslacionales pueden influir en la estructura terciaria &#40;plegamiento de unidades&#41; y cuaternaria &#40;configuraci&#243;n espacial&#41; cambiando la integridad conformacional de los mAb y determinando diferencias en su afinidad&#44; selectividad&#44; actividad funcional e inmunogenicidad&#46; La estructura general de un mAb IgG es la formada por 2 cadenas ligeras id&#233;nticas y 2 cadenas pesadas&#44; con unas regiones constantes y otras variables&#46; Esta estructura de los mAb puede subdividirse en regi&#243;n Fab <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fragment antigen binding&#41;</span> y regi&#243;n Fc <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fragment crystallizable&#41;</span>&#46; La regi&#243;n Fc es responsable de producir las funciones efectoras como la citotoxicidad mediada por complemento &#40;CDC&#41; o la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos &#40;ADCC&#41;&#59; as&#237; mismo&#44; la uni&#243;n de la regi&#243;n Fc con c&#233;lulas efectoras a trav&#233;s de receptores Fc puede producir fagocitosis o la liberaci&#243;n de citoquinas y compuestos citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; La activaci&#243;n de estas funciones efectoras depende en gran parte del perfil de glucosilaci&#243;n del dominio Fc&#44; por lo que la reproducci&#243;n del perfil de glucosilaci&#243;n es un dato muy importante a tener en cuenta por los laboratorios que desarrollan BS&#44; ya que puede tener un gran impacto en los mecanismos de acci&#243;n de los mAb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el proceso de producci&#243;n de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos es largo&#44; complejo y se desarrolla en distintas etapas&#46; El producto final depende de cada una de las etapas de dicho proceso&#46; Por este motivo&#44; en biotecnolog&#237;a se suele decir que &#171;el proceso es el producto&#187;&#44; y con ello se hace relaci&#243;n a esta complejidad en la fabricaci&#243;n del producto&#46; Cualquier cambio en el proceso de producci&#243;n o en las condiciones de fabricaci&#243;n&#44; como el cambio en los excipientes&#44; el uso de nuevos bancos celulares&#44; el almacenamiento&#44; etc&#46;&#44; podr&#237;a producir alteraciones conformacionales significativas que influyeran en la eficacia y la seguridad del producto final&#46; Los fabricantes de BS no tienen acceso a la informaci&#243;n del proceso de producci&#243;n del f&#225;rmaco de referencia&#44; por lo que deben desarrollar su propio proceso de producci&#243;n&#44; el cual no necesariamente debe ser el mismo&#44; y cualquier cambio debe ser evaluado de forma sistem&#225;tica&#46; Como ya se coment&#243; en el apartado de la normativa de la EMA&#44; el BS debe realizar un exhaustivo ejercicio de comparabilidad con su f&#225;rmaco de referencia&#44; pero a pesar de este ejercicio un BS nunca puede ser id&#233;ntico a su f&#225;rmaco de referencia&#46; As&#237;&#44; lo mismo se podr&#237;a decir de los f&#225;rmacos innovadores&#44; ya que a lo largo de la vida de cualquier f&#225;rmaco biol&#243;gico el proceso de fabricaci&#243;n puede ser cambiado si se justifica adecuadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el caso del f&#225;rmaco innovador estos cambios se realizan sobre un proceso conocido y patentado&#44; y en el caso del BS se debe desarrollar un proceso nuevo&#46; Las variaciones a lo largo del ciclo de vida de un f&#225;rmaco innovador no deben compararse con un BS producido con l&#237;neas celulares distintas y con un proceso de fabricaci&#243;n diferente&#46; La prueba de que quiz&#225; no se trata de lo mismo son los requerimientos de comparabilidad que las agencias solicitan para uno u otro escenario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el ejercicio de comparabilidad el BS debe demostrar que no existen diferencias con el f&#225;rmaco innovador&#44; siguiendo las directrices de la EMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16-18&#44;22&#44;23</span></a>&#46; Cualquier diferencia no justificada puede hacer que se rechace el desarrollo del mismo&#46; Un ejemplo de esto fue la no autorizaci&#243;n de insulinas desarrolladas como BS en las que se observaron diferencias farmacodin&#225;micas y farmacocin&#233;ticas&#44; y el rechazo de solicitud de Biferonex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; BS de Avonex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; por falta de informaci&#243;n de seguridad&#46; Por tanto&#44; se puede decir que un BS aprobado por la EMA ha demostrado de forma convincente que es comparable al f&#225;rmaco de referencia&#46; En este sentido&#44; no se deber&#237;a dudar de la aprobaci&#243;n de un BS por parte de la EMA&#44; al igual que no se hace cuando se aprueba un nuevo f&#225;rmaco biol&#243;gico&#44; lo que no quiere decir que no puedan existir cambios a lo largo de la vida de cualquier f&#225;rmaco biol&#243;gico&#44; incluso su retirada por motivos de seguridad&#44; como ya ha ocurrido en f&#225;rmacos biol&#243;gicos como natalizumab&#44; mepolizumab o nimotuzumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57-59</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; debemos establecer sistemas para garantizar su seguridad y su eficacia&#44; al igual que se ha realizado con los f&#225;rmacos innovadores&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Extrapolaci&#243;n de indicaciones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las gu&#237;as de EMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16-18&#44;22&#44;23</span></a> se recoge que si el medicamento de referencia tiene m&#225;s de una indicaci&#243;n terap&#233;utica&#44; la extrapolaci&#243;n del perfil de eficacia y seguridad del BS en el resto de indicaciones tiene que ser justificada o&#44; si fuese necesario&#44; demostrada por separado para cada una de las indicaciones autorizadas&#46; La justificaci&#243;n depender&#225; de la experiencia cl&#237;nica&#44; de los datos bibliogr&#225;ficos disponibles&#44; del conocimiento del mecanismo de acci&#243;n del principio activo y de los receptores involucrados en el mismo para cada indicaci&#243;n&#46; Si hay evidencia de que diferentes sitios activos del medicamento de referencia o distintos receptores en las c&#233;lulas diana est&#225;n involucrados en las diferentes indicaciones terap&#233;uticas&#44; o de que el perfil de seguridad del producto difiere entre ellas&#44; pueden ser necesarios datos adicionales para justificar la extrapolaci&#243;n de la seguridad y la eficacia de la indicaci&#243;n estudiada en el ensayo cl&#237;nico pivotal&#46; La decisi&#243;n final estar&#225; basada en la evidencia procedente de todos los estudios de comparabilidad y en las posibles incertidumbres que a&#250;n permanezcan&#46; Al igual que la EMA&#44; la agencia canadiense ha desarrollado gu&#237;as para regular el desarrollo de los BS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; En la gu&#237;a canadiense se indica que es posible la extrapolaci&#243;n cuando los razonamientos aportados son suficientemente persuasivos y debe ser justificada seg&#250;n los mecanismos de acci&#243;n&#44; fisiopatolog&#237;a de la enfermedad&#44; perfil de seguridad de las respectivas enfermedades y experiencia cl&#237;nica con el f&#225;rmaco de referencia&#46; Por tanto&#44; el laboratorio debe justificar de una manera racional su proposici&#243;n de extrapolaci&#243;n y proporcionar los datos suficientes que la permitan&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tema de la extrapolaci&#243;n es quiz&#225; uno de los asuntos que m&#225;s debate y pol&#233;mica ha suscitado&#44; y son muchos los posicionamientos a favor y en contra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48-50</span></a>&#46; Recientemente&#44; la Sociedad Portuguesa de Reumatolog&#237;a ha publicado un documento de posicionamiento en el que se realiza una revisi&#243;n exhaustiva de la evidencia donde se recogen los posicionamientos sobre extrapolaci&#243;n de indicaciones&#44; as&#237; como de intercambiabilidad&#44; sustituci&#243;n e inmunogenicidad que han realizado distintas sociedades cient&#237;ficas&#44; agencias de medicamentos y laboratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay m&#250;ltiples factores que pueden influir en la extrapolaci&#243;n de indicaciones&#46; En primer lugar&#44; es conocido que los mAb pueden producir su efecto cl&#237;nico a trav&#233;s de una gran variedad de mecanismos&#58; bloqueo del ligando o del receptor&#44; depleci&#243;n celular &#40;por ADCC o CDC&#41; o por inducci&#243;n de se&#241;al&#46; La acci&#243;n del mAb puede deberse a uno o varios de estos mecanismos y la participaci&#243;n de cada uno de estos mecanismos puede variar en cada una de las indicaciones&#46; En concreto&#44; infliximab y adalimumab act&#250;an fundamentalmente a trav&#233;s del bloqueo del TNF-&#945; soluble&#44; y sin embargo en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal ambos han demostrado unirse a TNF-&#945; de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; La uni&#243;n al TNF&#945; de membrana puede producir distintas acciones&#44; como la muerte celular a trav&#233;s de ADCC o CDC&#44; o apoptosis&#44; aunque la contribuci&#243;n de cada uno de estos mecanismos es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; Debido a estos mecanismos multifactoriales de acci&#243;n en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal&#44; la extrapolaci&#243;n desde otras indicaciones en las que las funciones efectoras no parecen jugar un papel principal &#40;por ejemplo artritis reumatoide y espondilitis anquilosante&#41; es cuestionable&#46; Existen adem&#225;s otros factores que deber&#237;an considerarse en relaci&#243;n con la extrapolaci&#243;n&#44; como las distintas dosis y posolog&#237;as en cada indicaci&#243;n&#44; el uso concomitante de inmunosupresores&#44; el uso de distintas rutas de administraci&#243;n para distintas indicaciones y la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA indica que el desarrollo del BS debe realizarse en una poblaci&#243;n sensible y homog&#233;nea&#46; Pero &#191;es la artritis reumatoide el modelo m&#225;s sensible&#63; Algunos autores creen que no&#46; Seg&#250;n Lee<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; el modelo m&#225;s sensible para detectar diferencias es la psoriasis cut&#225;nea&#46; Seg&#250;n este autor&#44; la extrapolaci&#243;n de indicaciones utilizando el modelo menos sensible es&#44; por lo tanto&#44; muy cuestionable&#46; Asimismo indica que&#44; incluso con el mismo mAb&#44; los mecanismos de acci&#243;n pueden ser diferentes en distintas enfermedades&#44; y tambi&#233;n hace referencia a los posibles problemas de seguridad e inmunogenicidad&#46; Otros autores apuntan que a pesar de que la poblaci&#243;n elegida &#8212;artritis reumatoide&#8212; no es la m&#225;s sensible&#44; parece que la formaci&#243;n de anticuerpos antif&#225;rmaco &#40;ADA&#41; es similar entre ambos f&#225;rmacos y que el laboratorio ha aportado datos preliminares de un estudio observacional en 23 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que sugiere una eficacia similar entre CT-P13 y Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA&#44; en base a los datos aportados por el laboratorio&#44; ha aprobado el BS de infliximab &#40;referencia EPAR&#41; para todas las indicaciones de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> &#40;artritis reumatoide&#44; espondilitis anquilosante&#44; enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa&#44; en adultos&#44; y en pacientes con enfermedad pedi&#225;trica&#44; artritis psori&#225;sica y psoriasis cut&#225;nea&#41;&#44; teniendo en cuenta ensayos en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46; La extrapolaci&#243;n est&#225; basada en el amplio ejercicio de comparabilidad fisicoqu&#237;mica en combinaci&#243;n con la demostraci&#243;n de equivalencia farmacocin&#233;tica en enfermedades reumatol&#243;gicas&#44; obligando no obstante al laboratorio a realizar un ensayo cl&#237;nico aleatorizado doble ciego entre Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> y Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> en pacientes con enfermedad de Crohn activa&#44; as&#237; como un estudio observacional prospectivo para valorar la eficacia y la seguridad en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa&#46; En este ejercicio de comparabilidad la &#250;nica diferencia objetivada entre CT-P13 y Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> fue un menor nivel de afucosilaci&#243;n&#44; que se traduce en una menor afinidad a Fc&#947;RIIIa y&#44; por lo tanto&#44; una menor actividad ADCC en el modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> experimental m&#225;s sensible&#44; usando las c&#233;lulas NK de pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn &#40;CD&#41; y con genotipos de alta afinidad &#40;VV y VF&#41;&#46; Sin embargo&#44; la EMA no considera estas diferencias cl&#237;nicamente relevantes&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio otra agencia reguladora&#44; la Health Canada&#44; con los mismos datos de la EMA no ha aprobado la extrapolaci&#243;n de indicaciones a enfermedad de Crohn&#44; colitis ulcerosa ni a pacientes en edad pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En el resumen de su aprobaci&#243;n se comenta que no se ha establecido cu&#225;l es el perfil de seguridad en pacientes con enfermedad pedi&#225;trica y que no recomiendan la extrapolaci&#243;n a enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa debido a las diferencias encontradas entre el BS y su producto de referencia&#46; No recomienda la extrapolaci&#243;n debido a las diferencias en los niveles de afucosilaci&#243;n&#44; uni&#243;n al receptor Fc&#947;RIIIa y a algunos ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de ADCC&#46; En el documento se indica que el laboratorio ha proporcionado argumentos&#44; indicando que la ADCC no es un mediador importante en la eficacia de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#46; Sin embargo&#44; tras una revisi&#243;n de los razonamientos aportados para la extrapolaci&#243;n y tras revisar la literatura&#44; se consider&#243; que no se puede descartar que la ADCC tenga un papel importante como mecanismo de acci&#243;n en la enfermedad inflamatoria intestinal&#46; Adem&#225;s&#44; esta postura est&#225; apoyada en la observaci&#243;n de que certolizumab pegol&#44; otro anti-TNF pero sin capacidad para inducir ADCC&#44; tiene solo un beneficio marginal en la enfermedad de Crohn en comparaci&#243;n con otros anti-TNF&#46; Por tanto&#44; y ante estos datos&#44; no se recomienda la extrapolaci&#243;n debido a la falta de estudios en enfermedad inflamatoria intestinal&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; en el tema de extrapolaci&#243;n de indicaciones hay 2 agencias reguladoras de reconocido prestigio que&#44; con los mismos datos&#44; han llegado a conclusiones distintas de manera razonada&#46; &#191;Cu&#225;l tiene raz&#243;n&#63; La agencia canadiense ha sido m&#225;s conservadora que la EMA&#44; pero esta &#250;ltima tambi&#233;n ha recomendado la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Sustituci&#243;n e intercambiabilidad</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con este aspecto&#44; la EMA afirma que las decisiones sobre intercambiabilidad y&#47;o sustituci&#243;n dependen de las autoridades competentes de cada pa&#237;s y est&#225;n fuera del &#225;mbito de la EMA y del CHMP&#46; Para poder fundamentar sus decisiones&#44; los Estados miembros disponen de acceso a la evaluaci&#243;n cient&#237;fica realizada por el CHMP y a la totalidad de la informaci&#243;n presentada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; La agencia canadiense indica que la autorizaci&#243;n de un BS no es una declaraci&#243;n de intercambiabilidad o sustituci&#243;n o equivalencia terap&#233;utica&#44; y basa esta afirmaci&#243;n en posibles diferencias entre ambos f&#225;rmacos&#44; ya que no son id&#233;nticos&#44; y en las posibles diferencias en el perfil de seguridad e inmunogenicidad de ambos medicamentos&#44; recomendando que los cl&#237;nicos participen en las decisiones de intercambio entre el f&#225;rmaco de referencia y el BS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; Recientemente se public&#243; una revisi&#243;n en la que se evaluaba el perfil de seguridad entre f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;eritropoyetinas&#44; hormona de crecimiento y factores estimulantes de colonias&#41;&#46; Los estudios sobre intercambio eran escasos&#44; y m&#225;s frecuentes con eritropoyetinas&#44; sin haberse observado problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; No obstante&#44; hay que valorar estos datos con precauci&#243;n&#44; ya que la complejidad de estos f&#225;rmacos no es comparable a la de los mAb&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a&#44; los f&#225;rmacos biol&#243;gicos est&#225;n en la lista de medicamentos no sustituibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual se cambian f&#225;rmacos biol&#243;gicos con frecuencia&#44; debido a efectos adversos o ineficacia&#46; Existen escasos datos en la literatura sobre el cambio de terapia biol&#243;gica en pacientes controlados&#46; El &#250;nico estudio publicado es un ensayo cl&#237;nico en pacientes con enfermedad de Crohn controlada con infliximab que son aleatorizados a seguir con infliximab o iniciar adalimumab&#44; observ&#225;ndose una p&#233;rdida de eficacia y tolerancia en el grupo de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Existen datos preliminares presentados en el congreso ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2013 sobre la seguridad de la sustituci&#243;n entre CT-P13 y Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#44; no habi&#233;ndose observado problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span></a>&#46; Asimismo&#44; est&#225; en proyecto un estudio observacional para valorar la eficacia y la seguridad de la sustituci&#243;n de infliximab por un BS en pacientes con artritis reumatoide&#44; artritis psori&#225;sica&#44; espondilitis anquilosante&#44; colitis ulcerosa&#44; enfermedad de Crohn y psoriasis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia actual con los BS es relativamente limitada&#44; por lo que hasta que mejoren las pr&#225;cticas de farmacovigilancia que apoyen plenamente el intercambio de los BS parece prudente reservar al m&#233;dico responsable la decisi&#243;n terap&#233;utica de sustituir un f&#225;rmaco biol&#243;gico por un BS en un paciente individual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inmunogenicidad&#44; seguridad y farmacovigilancia</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el ejercicio de comparabilidad realizado en el proceso de desarrollo del BS&#44; la seguridad y la inmunogenicidad son aspectos clave y se tienen en cuenta a lo largo de todo el proceso de desarrollo del f&#225;rmaco &#40;ver apartado normativa EMA&#41;&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BS&#44; al igual que todos los medicamentos de uso humano aprobados en la UE&#44; est&#225;n obligados a proporcionar un plan de manejo de riesgos &#40;PMR&#41; de acuerdo con la legislaci&#243;n actual de la UE sobre farmacovigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; El laboratorio que solicita la aprobaci&#243;n del BS debe proporcionar el PMR&#44; que debe incluir datos de seguridad para todas las indicaciones aprobadas&#44; incluyendo seguridad a largo plazo&#44; acciones para detectar los problemas de seguridad conocidos y desconocidos asociados al uso del f&#225;rmaco&#44; as&#237; como datos adicionales de inmunogenicidad&#46; Los BS de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> han proporcionado un RMP que fue considerado aceptable por el <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacovigilance Risk Assessment Committee</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; En este PMR se detallan todas las acciones y estudios que el laboratorio fabricante realizar&#225; para un control de los potenciales problemas de seguridad&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacovigilance Risk Assessment Committee</span> recomienda considerar la inclusi&#243;n en otros registros de biol&#243;gicos europeos&#44; como el sueco y el espa&#241;ol&#44; aparte de los ya incluidos en el PMR aportado por el laboratorio&#58; registro brit&#225;nico &#40;BSRBR-RA&#41; y alem&#225;n &#40;RABBIT&#41;&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunogenicidad es la capacidad para desencadenar una respuesta inmunitaria adaptativa de tipo celular y humoral&#46; Todas las prote&#237;nas ex&#243;genas&#44; incluyendo los mAb&#44; tienen la capacidad potencial de desencadenar una respuesta inmune&#44; sobre todo cuando se usan de forma repetida durante largos periodos de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46; La incidencia de los ADA es muy variable entre los distintos f&#225;rmacos y entre distintos estudios&#44; y depende de las t&#233;cnicas utilizadas para detectarlos&#46; Las consecuencias cl&#237;nicas tambi&#233;n son variables&#44; y ello depende de si el ADA es neutralizante o no neutralizante&#46; Los ADA neutralizantes se unen al f&#225;rmaco y evitan que desempe&#241;e su funci&#243;n biol&#243;gica o terap&#233;utica disminuyendo su eficacia y asoci&#225;ndose a un aumento de los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#46; Un ejemplo cl&#225;sico es la aparici&#243;n de aplasia de c&#233;lulas rojas en pacientes con insuficiencia renal tras el cambio en el proceso de fabricaci&#243;n de la eritropoyetina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Existen m&#250;ltiples factores que influyen en el desarrollo de inmunogenicidad&#46; Algunos dependen del f&#225;rmaco y de su proceso de fabricaci&#243;n&#58; variaci&#243;n en la secuencia o en el plegamiento de prote&#237;nas&#44; grado de humanizaci&#243;n&#44; alteraci&#243;n en el proceso de glucosilaci&#243;n&#44; procesos de formulaci&#243;n&#44; excipientes utilizados&#44; almacenamiento&#44; v&#237;a de administraci&#243;n y tiempo de tratamiento&#46; Otros dependen del paciente&#58; factores gen&#233;ticos&#44; edad&#44; exposici&#243;n previa a f&#225;rmacos similares&#44; enfermedad del paciente y uso de f&#225;rmacos inmunosupresores asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la poblaci&#243;n m&#225;s sensible para detectar diferencias en la respuesta inmunog&#233;nica a mAb ser&#237;a aquella en la que la inmunogenicidad no estuviese suprimida por terapias inmunosupresoras concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las gu&#237;as EMA sobre inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;24</span></a> se discuten detalladamente los problemas de los inmunoan&#225;lisis utilizados para medir ADA&#44; y se proporcionan recomendaciones sobre los tipos de ensayos a utilizar para valorar comparativamente el desarrollo de ADA neutralizantes y no neutralizantes&#46; La valoraci&#243;n comparativa de la inmunogenicidad deber&#237;a incluir no solo la incidencia de ADA&#44; sino tambi&#233;n los t&#237;tulos de ADA y la distribuci&#243;n entre las poblaciones&#44; as&#237; como su efecto en la farmacocin&#233;tica&#44; la eficacia y la seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el EPAR de Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> y de Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a> se afirma que el perfil de inmunogenicidad est&#225; muy bien caracterizado en los 2 ensayos cl&#237;nicos llevados a cabo&#44; y se observa que la respuesta inmune a Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> y su impacto sobre seguridad y eficacia son comparables al BS&#44; por lo que estos datos pueden ser extrapolados al resto de indicaciones del producto de referencia&#46; En el an&#225;lisis de eficacia se observa que el desarrollo de ADA en ambos f&#225;rmacos se asocia con un aumento en la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusi&#243;n&#46; En el ensayo de AR se observa que la p&#233;rdida completa de eficacia &#40;definida como una p&#233;rdida de la respuesta ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41; es ligeramente mayor en el BS vs&#46; Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> en la semana 30 &#40;14&#37; vs 10&#37;&#41; y en la semana 54 &#40;13&#37; vs 11&#37;&#41;&#59; asimismo ocurre con la p&#233;rdida de eficacia y discontinuaci&#243;n de tratamiento &#40;10&#37; vs 65&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; en el estudio de EA se observa lo contrario&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Denominaci&#243;n com&#250;n internacional o marca</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trazabilidad de los medicamentos biol&#243;gicos es un elemento de calidad en la asistencia a los pacientes&#44; que permite asignar de forma espec&#237;fica a cada producto las sospechas de reacciones adversas&#46; Una vez que un BS sale al mercado&#44; se deben establecer sistemas adecuados que garanticen asegurar su trazabilidad&#46; Actualmente&#44; al BS se le asigna el mismo denominador com&#250;n internacional &#40;DCI o INN&#41; que al innovador&#46; Existen opiniones que indican que esta nomenclatura puede dificultar la correcta identificaci&#243;n del BS&#46; Para evitar este problema&#44; algunos expertos creen que habr&#237;a que incluir en el DCI alg&#250;n identificador diferencial entre BS&#46; Otras fuentes consideran que la trazabilidad no se pierde aunque varios BS tengan el mismo DCI&#44; ya que cada BS tiene registrado un nombre comercial diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OMS&#44; en su documento de &#171;Recomendaciones para la evaluaci&#243;n de productos bioterap&#233;uticos similares&#187;&#44; indica que los BS&#44; al igual que todos los productos bioterap&#233;uticos&#44; precisan un sistema adecuado que garantice la identificaci&#243;n espec&#237;fica de los mismos &#40;es decir&#44; su rastreabilidad&#41;&#46; Las autoridades nacionales reguladoras deben proporcionar un marco jur&#237;dico para la supervisi&#243;n adecuada de la farmacovigilancia y garantizar la capacidad de identificar cualquier producto bioterap&#233;utico comercializado en su territorio que sea objeto de notificaciones de reacciones adversas&#46; Todo informe de una reacci&#243;n adversa de cualquier producto bioterap&#233;utico debe incluir&#44; adem&#225;s del DCI&#44; otros indicadores importantes&#44; tales como el nombre comercial &#40;marca&#41;&#44; el nombre del fabricante&#44; el n&#250;mero de lote y el pa&#237;s de origen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este es un debate abierto que debe resolverse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Posicionamiento de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a sobre biosimilares</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a &#40;SER&#41; manifiesta su inequ&#237;voco compromiso con la sostenibilidad del sistema sanitario de nuestro pa&#237;s y se alinea con las medidas que&#44; sin reducir la calidad asistencial&#44; est&#233;n encaminadas a asegurar su continuidad&#46; En esta l&#237;nea&#44; la SER considera que probablemente la llegada de los f&#225;rmacos BS va a mejorar el acceso de los pacientes reum&#225;ticos a las terapias biol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este nuevo escenario de incremento de la oferta terap&#233;utica de biol&#243;gicos&#44; la SER considera imprescindible preservar la libertad de prescripci&#243;n de los m&#233;dicos que realizan la indicaci&#243;n de f&#225;rmacos seg&#250;n las caracter&#237;sticas y circunstancias individuales de cada paciente&#44; sin olvidar los aspectos econ&#243;micos que se derivan de dicha actuaci&#243;n&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los requerimientos para la comercializaci&#243;n de f&#225;rmacos BS son muy estrictos y est&#225;n muy armonizados entre las principales agencias reguladoras&#44; lo que garantiza que la autorizaci&#243;n de un BS se basa en la demostraci&#243;n de que las diferencias con respecto al medicamento innovador no tienen ning&#250;n efecto relevante sobre la seguridad y la eficacia cl&#237;nica del producto&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SER&#44; en consonancia con la EMA&#44; considera que no se puede equiparar un BS a un gen&#233;rico&#46; Mientras que un f&#225;rmaco gen&#233;rico es una copia qu&#237;mica exacta de su f&#225;rmaco modelo&#44; el BS puede mostrar diferencias potencialmente relevantes en su estructura respecto al f&#225;rmaco innovador debido a que sus procesos de producci&#243;n no son id&#233;nticos&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SER quiere poner de manifiesto sobre los f&#225;rmacos BS que&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un f&#225;rmaco BS es un f&#225;rmaco biol&#243;gico que es producido seg&#250;n las exigencias espec&#237;ficas de la EMA y debe demostrar similitud con su f&#225;rmaco de referencia en cuanto a calidad&#44; actividad biol&#243;gica&#44; seguridad y eficacia&#44; en el marco de ensayos cl&#237;nicos de comparaci&#243;n directa aleatorizados doble ciego&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n de un f&#225;rmaco innovador o su BS es responsabilidad exclusiva del m&#233;dico prescriptor&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos BS no son gen&#233;ricos de sus f&#225;rmacos de referencia&#44; por lo que no son sustituibles&#46; El intercambio de un biol&#243;gico por su BS es un acto m&#233;dico que debe ser realizado exclusivamente por el m&#233;dico prescriptor&#44; con el consentimiento del paciente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SER entiende que para una asistencia de m&#225;xima calidad las instituciones hospitalarias deben garantizar que todos los f&#225;rmacos biol&#243;gicos y BS que est&#233;n financiados por las autoridades sanitarias de nuestro pa&#237;s para el manejo de las enfermedades reum&#225;ticas deben estar disponibles en todos los hospitales del Sistema Nacional de Salud&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya que los f&#225;rmacos BS est&#225;n sujetos a un seguimiento de seguridad igual que el de sus f&#225;rmacos de referencia&#44; es necesario crear registros de farmacovigilancia espec&#237;ficos&#46; La SER tiene amplia experiencia en estos registros y se ofrece para llevar a cabo estos estudios de seguridad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trazabilidad de los medicamentos biol&#243;gicos es un elemento de calidad que permite asignar de forma espec&#237;fica a cada lote y producto las sospechas de reacciones adversas&#46; Actualmente al BS se le asigna el mismo DCI que al innovador&#44; por lo que la prescripci&#243;n debe realizarse por marca comercial con la finalidad de conseguir una trazabilidad adecuada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de que el f&#225;rmaco biol&#243;gico de referencia tenga m&#225;s de una indicaci&#243;n&#44; la extrapolaci&#243;n de indicaciones debe justificarse seg&#250;n los est&#225;ndares de la EMA&#44; y en caso de ser necesario&#44; demostrarse individualmente para cada indicaci&#243;n autorizada mediante ensayos cl&#237;nicos de comparaci&#243;n directa aleatorizados doble ciego con el f&#225;rmaco de referencia&#46; La demostraci&#243;n de eficacia y seguridad de un BS para una indicaci&#243;n determinada puede no ser la misma que para una segunda indicaci&#243;n en la que el f&#225;rmaco biol&#243;gico de referencia ha demostrado eficacia y seguridad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso &#243;ptimo de los BS requiere di&#225;logo e interacci&#243;n continuo entre m&#233;dicos&#44; farmac&#243;logos y entidades reguladoras&#44; con la intenci&#243;n de preservar el derecho a la salud de los pacientes&#44; con el objetivo de ofertarles productos de calidad eficaces y seguros&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este posicionamiento de la SER se actualizar&#225; peri&#243;dicamente a la luz de nuevas evidencias&#44; estim&#225;ndose la pr&#243;xima dentro de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miguel &#193;ngel Abad Hern&#225;ndez ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie&#44; MSD&#44; Pfizer y Roche&#44; y por asesor&#237;as cient&#237;ficas de MSD y Abbvie&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Luis Andreu ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie&#44; MSD&#44; Pfizer&#44; Roche y UCB&#44; y por asesor&#237;as cient&#237;ficas de Abbvie&#44; Sanofi y UCB&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miguel A&#46; Caracuel Ruiz no tiene conflictos de intereses&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miguel Belmonte Serrano ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie&#44; MSD&#44; Pfizer&#44; Roche y UCB&#44; y por asesor&#237;as cient&#237;ficas de MSD&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Federico D&#237;az-Gonz&#225;lez ha recibido honorarios por ponencias &#40;Abbvie&#44; MSD&#44; BMS&#44; Celgene&#41;&#44; por asesor&#237;a cient&#237;fica &#40;Celgene&#44; Hospira&#44; Lilly&#41; y por proyectos de investigaci&#243;n &#40;MSD&#44; Abbvie&#44; Pfizer&#44; Roche&#41;&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Vicente Moreno Muelas ha recibido honorarios por congresos&#47;simposios con Abbvie&#44; Pfizer&#44; Gebro&#44; MSD&#44; UCB&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EMA&#47;CHMP&#47;BWP&#47;247713&#47;2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies&#58; Non-clinical and clinical issues</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EMA&#47;CHMP&#47;BMWP&#47;403543&#47;2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EMA&#47;CHMP&#47;BMWP&#47;86289&#47;2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aspecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rese&#241;a de la regulaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fuente-Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prescripci&#243;n por DCI&#47;por denominaci&#243;n comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Art&#237;culo 3&#46; Formatos de datos comunes de las recetas m&#233;dicas&#46; 2&#46; El prescriptor deber&#225; consignar en la receta y en la hoja de informaci&#243;n para el paciente los datos b&#225;sicos obligatorios&#44; imprescindibles para la validez de la receta m&#233;dica indicados a continuaci&#243;n&#58; a&#41; Datos del paciente &#91;&#8230;&#93; b&#41; Datos del medicamento&#58; principio activo&#46; Denominaci&#243;n del medicamento si se trata de un medicamento biol&#243;gico &#91;&#8230;&#93; siempre de conformidad con lo establecido en la Ley 26&#47;2006 del 26 de julio&#46; En tal caso en la receta se justificar&#225; brevemente el uso del nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Real Decreto 1718&#47;2010 de Receta M&#233;dica&#44; modificado por RD 81&#47;2014&#46; Art&#237;culo 3&#46;2&#44; apartados a&#41; y b&#41;&#44; pp&#46; 3 y 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Farmacovigilancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Art&#237;culo 5&#46; Funciones de las comunidades aut&#243;nomas&#58; 12&#46; Implementar las medidas oportunas acordadas en el Comit&#233; T&#233;cnico del Sistema Espa&#241;ol de Farmacovigilancia&#44; encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el n&#250;mero de lote en aquellas notificaciones que involucren a medicamentos de origen biol&#243;gico o biotecnol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Real Decreto 577&#47;2013 Farmacovigilancia&#46; Art&#237;culo 5&#46;12&#44; p&#46; 9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sustituci&#243;n por el farmac&#233;utico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El farmac&#233;utico dispensar&#225; el medicamento prescrito por el m&#233;dico&#46; Quedan exceptuados de la posibilidad de sustituci&#243;n los medicamentos que en base a su biodisponibilidad o estrecho margen terap&#233;utico determine el Ministerio de Sanidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ley 29&#47;2006&#44; de 26 de Julio&#44; de garant&#237;as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios&#46; Art&#237;culo 86&#44; p&#46; 52&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prohibici&#243;n de sustituci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No podr&#225;n sustituirse en el acto de dispensaci&#243;n sin la autorizaci&#243;n expresa del m&#233;dico prescriptor los siguientes medicamentos&#58; a&#41; Los medicamentos biol&#243;gicos &#40;insulinas&#44; hemoderivados&#44; vacunas y medicamentos biotecnol&#243;gicos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Orden SCO&#47;2874&#47;2007 del 28 de septiembre&#44; por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepci&#243;n a la posible sustituci&#243;n por el farmac&#233;utico&#46; Art&#237;culo &#250;nico&#44; 1&#46;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normas espec&#237;ficas para sustituci&#243;n e intercambiabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En el caso de los biosimilares&#44; teniendo en cuenta la regulaci&#243;n espec&#237;fica&#44; se respetar&#225;n las normas de sustituci&#243;n e intercambiabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Art&#46; 86&#46;5 Ley 29&#47;2006 de Garant&#237;as &#40;modificada por Ley 10&#47;2013&#41;&#46; Pendiente desarrollo legislativo espec&#237;fico de medicamentos biol&#243;gicos&#44; p&#46; 53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2015.03.009

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	83	7	90
2024 Octubre	437	40	477
2024 Septiembre	536	27	563
2024 Agosto	1057	44	1101
2024 Julio	901	39	940
2024 Junio	1003	30	1033
2024 Mayo	863	37	900
2024 Abril	965	41	1006
2024 Marzo	943	50	993
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2021 Febrero	215	49	264
2021 Enero	357	43	400
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2016 Noviembre	257	26	283
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2016 Septiembre	229	40	269
2016 Agosto	117	20	137
2016 Julio	63	29	92
2016 Junio	1	0	1
2016 Enero	1	0	1
2015 Diciembre	3	131	134
2015 Noviembre	3	154	157
2015 Octubre	13	141	154
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