No existe un tratamiento definitivo para el LES y la respuesta es tan variable como las manifestaciones de la enfermedad. Los glucocorticoides son fármacos esenciales en el control de las manifestaciones clínicas, con los inconvenientes conocidos asociados a su uso prolongado.

De forma similar a la artritis reumatoide, utilizamos fármacos modificadores de la enfermedad (FARME). La hidroxicloroquina parece eficaz para reducir el número de brotes y para el tratamiento de las manifestaciones dérmicas y se recomienda su uso en la mayoría de pacientes con LES3. El metotrexato es útil en el control de las manifestaciones articulares y pacientes sin compromiso visceral. La leflunomida también ha sido utilizada de forma ocasional.

Los inmunosupresores se utilizan como ahorradores de glucocorticoides y en pacientes con compromiso visceral. Los más usados en LES son la azatioprina y el micofenolato mofetil, así como su metabolito activo, el ácido micofenólico.

La ciclosporina y el tacrolimus actúan inhibiendo la función de células T, ambos fármacos tienen una nefrotoxicidad notable, que limita su uso en LES.

La ciclofosfamida es muy eficaz en la inducción de remisión de manifestaciones severas, nefritis, neurolupus o anemia hemolítica. La pauta original NIH tiene un gran número de eventos adversos a corto y medio plazo, lo que ha motivado pautas (eurolupus) con reducción de dosis4. En todo caso existe una clara tendencia a limitar el uso de ciclofosfamida. En general se acepta que las complicaciones graves deben ser tratadas con una terapia de inducción enérgica, seguida de un tratamiento de mantenimiento con fármacos menos tóxicos, como azatioprina o micofenolato mofetil5. Dada la toxicidad de la ciclofosfamida en cuanto a esterilidad, infecciones o carcinogénesis, también se ha utilizado micofenolato para la fase de inducción6, con resultados similares en eficacia a los obtenidos con ciclofosfamida, al menos en determinados pacientes7.

Todo este arsenal terapéutico, unido a un diagnóstico más precoz y un mejor conocimiento de la enfermedad, ha permitido una mejoría notable en la calidad y esperanza de vida de los pacientes con LES. Determinados pacientes son refractarios a las medidas convencionales, sobre todo aquellos con compromiso renal o sistema nervioso central.

La experiencia favorable en AR con anti-TNF motivó su uso en LES, pero su capacidad de inducir autoinmunidad, ha limitado su empleo a casos concretos de LES, con predominio articular8,9.

La inmunidad celular está alterada en el LES, existe un fallo en el reconocimiento de antígenos propios y un exceso en la producción de anticuerpos, por lo que resulta razonable utilizar ambas células T y B, como dianas terapéuticas10.

Los tratamientos con anticuerpos dirigidos a células T parecen descartados por efectos adversos, y la interacción T-B está siendo explorada con estudios clínicos controlados con CTLA4 Ig (abatacept). Los anticuerpos anti-CD154 se han asociado a un exceso de trombosis, por lo que ha sido descartada.

La célula B parece una diana apropiada en una enfermedad mediada por anticuerpos. Existen varios abordajes sobre las células B:

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  Anticuerpos dirigidos a receptores específicos de células B. Disponemos de Ac contra dos receptores CD20 (rituximab, ofatumumab) y CD22 (epratuzumab).

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  Limitar la activación BAFF/APRIL. Bien mediante anticuerpos contra BAFF (belimumab) o mediante el receptor (atacicept).

El objetivo general del proyecto LESIMAB fue conocer la efectividad, la seguridad y los factores involucrados en la respuesta a rituximab de los pacientes con LES en condiciones de práctica clínica.

Se partió lógicamente desde la hipótesis de que rituximab sería efectivo para tratar la actividad de la enfermedad cuando otros fármacos inmunomoduladores hubieran fracasado. Esta hipótesis no solo se basó en nuestra propia experiencia sino también en los resultados publicados en otras series de casos (tabla 1).

Se incluyeron retrospectivamente solo pacientes clasificados como LES según los criterios de la ACR 199718 que hubieran recibido por lo menos una infusión de rituximab, lo que nos permitiría conocer la experiencia completa de todos los centros participantes con este biológico a la vez que hacer un análisis por intención de tratar. Gracias a esta colaboración, se adhirieron al proyecto 19 centros con un total de 131 pacientes. Teniendo en cuenta el total de pacientes que estos centros tienen en seguimiento, la tasa media de uso de rituximab fue del 0,8%. Esta baja cifra de uso de rituximab podría sugerir que el porcentaje de pacientes con lupus que tiene esta complejidad es afortunadamente mínimo pero también que este fármaco reserva actualmente a situaciones extremas.

Dado que uno de los motivos de que los ensayos clínicos no hayan encontrado diferencias entre rituximab y placebo ha sido la elección de los desenlaces de eficacia y el diseño de los estudios. Esto se debe a que los desenlaces actuales están basados en estudios observacionales más que experimentales, a la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas de lupus y su curso evolutivo cambiante; los fármacos inmunomoduladores utilizados son diversos y que a diferencia de lo que sucede con la artritis reumatoide, la definición de la respuesta en el lupus no está estandarizada.

Según el American College of Rheumatology (ACR), the Food and Drug Administration (FDA), the Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials (OMERACT), the European League Against Rheumatism (EULAR), deben incluirse una evaluación de daño acumulado y un índice de actividad de la enfermedad19,20. Los índices de actividad más empleados en los ensayos clínicos son SELENA-SLEDAI y BILAG, los cuales son instrumentos de medida de la actividad que se correlacionan fuertemente21,22 y que han demostrado ser efectivos y fiables en estudios observacionales pero no en ensayos clínicos, aunque sus valores basales no siempre predicen el desarrollo de daño y otros desenlaces importantes de la enfermedad. Uno de los problemas que tienen ambos índices de actividad del lupus es que no se ha establecido cuál es el umbral de cambio con significado clínico, mientras que en el caso de SLEDAI no se captan muchas de las manifestaciones clínicas usuales en los pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad. Cuando elegimos los desenlaces de LESIMAB pensamos en un índice que se hiciera corrientemente en la práctica clínica por su sencillez y que tuviera alguna fiabilidad en caso de que hubiera que realizarse retrospectivamente en algún caso23,24, lo cual eliminaba del panorama a BILAG, pero apuntaba a SLEDAI como el más oportuno. Parte de la falta de sensibilidad al cambio de SLEDAI ha sido corregida en la versión desarrollada por Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus: National Assessment trial (SELENA–SLEDAI)25, eficaz para la definición de brote pero no así para la de respuesta, que sigue dependiendo de los cambios de puntuación observados en la versión clásica. Por este motivo, decidimos hacer una definición clínica adicional de mejoría para aquellas manifestaciones que no eran captadas por la versión clásica de SLEDAI, con lo cual quedó del siguiente modo:

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  Respuesta completa: obtención de un SLEDAI=0 tras el inicio del tratamiento. Si el paciente tenía alguna manifestación clínica no captada, además debía obtenerse: 1) mejoría ≥80% en LES neurológico; 2) ≥80% en neutropenia autoinmune (cifras de neutrófilos mayores de 1.500); 3) normalización de las cifras de hemoglobina sin necesidad de trasfusiones ni signos clínico-analíticos de hemólisis (si tenía otras causas de anemia ajenas al LES, no se exigió la normalización completa de la hemoglobina); 4) desaparición de los síntomas respiratorios de LES pulmonar junto con la mejoría de las pruebas de imagen, de alguna de las pruebas de función respiratoria [incremento de TLC ≥25% o de la FVC ≥25% o DLCO/VA (KCO)≥40%] y la normalización de la saturación de oxígeno en el test de la marcha, y 5) mejoría del 50% en la proteinuria basal (con una reducción absoluta >0,5g/d) sin empeoramiento de la función renal (dentro del 10%).

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  Respuesta parcial: reducción de SLEDAI >3 sin empeoramiento ni nueva aparición en ninguno de sus ítems26. Si el paciente tenía alguna manifestación clínica no captada, además debía obtenerse: 1) mejoría ≥20% en LES neurológico; 2) ≥20% en neutropenia/trombopenia autoinmune; 3) incremento de las cifras de hemoglobina ≥2 g/dl sin necesidad de trasfusiones o escasa necesidad de trasfusiones y mejoría de los signos clínico-analíticos de hemólisis; 4) mejoría de los síntomas respiratorios de LES pulmonar junto con la mejoría de las pruebas de imagen, de alguna de las pruebas de función respiratoria [incremento de TLC ≥15% o de la FVC ≥15% o DLCO/VA (KCO) ≥30%] y la normalización de la saturación de oxígeno en el test de la marcha, y 5) mejoría del 50% en la proteinuria basal (con una reducción absoluta >0,5g/d) sin empeoramiento de la función renal (dentro del 10%).

Las variaciones en el SLEDAI de 1–3 se consideraron fallos de tratamiento pero no nuevo brote. Sin embargo, si un paciente no alcanzó la remisión parcial de la actividad de la enfermedad después del inicio de rituximab debido a que los ítems renales de SLEDAI (sedimento, piuria, proteinuria) no fueron alcanzados, todavía pudo ser considerados en remisión parcial si obtuvo una mejoría del 50% en la proteinuria que tenía antes del tratamiento, pero sin que empeoren (dentro del 10%) las medidas que al principio eran normales. Si la indicación del tratamiento fue trombopenia y la mejoría de SLEDAI se mantuvo entre 1 y 3, todavía pudo ser considerado como una respuesta parcial si hubo una mejoría de las plaquetas y superó las 100.000plaquetas/mm3.

En cuanto a la definición de brote leve o moderado se siguió exactamente las definiciones de SELENA-SLEDAI. Para evaluar el nivel de daño se usó el SLICC/ACR DI.

En cuanto a las variables de desenlace, se eligieron dos basadas en análisis de supervivencia: 1) tiempo hasta la mejoría completa o parcial, y 2) tiempo hasta el brote leve/moderado o grave tras una mejoría inicial. Elegimos estos desenlaces porque nos permitirían analizar el conjunto de los casos como una cohorte dinámica y conocer cuánto tiempo se mantiene la mejoría clínica asociada con rituximab. Como también estuvo entre nuestros planes un análisis de la efectividad del primer ciclo, se eligieron otras medidas de desenlace secundarias evaluadas a las semanas 12.a y 16.a, como la proporción de respuestas completas o parciales y brotes.

El análisis de seguridad se hizo mediante la recogida de acontecimientos adversos relevantes según terminología MedDRA. Se calcularon las tasas de los mismos, se graduaron por gravedad, su relación causal con rituximab y su desenlace final. Asimismo, se recogió la tasa mortalidad y sus causas en todo el conjunto de casos.

La base de datos se estructuró en 5 bloques en los cuales se recogieron variables clínicas, analíticas y epidemiológicas basales del lupus y su evolución tras el primero y los sucesivos ciclos de rituximab.

En los próximos meses, LESIMAB espera continuar su difusión científica mejorando la visibilidad de EASSER y contribuyendo a mostrar el interés presente en la Sociedad Española de Reumatología por las enfermedades autoinmunes sistémicas.

Los autores han participado como ponentes en conferencias para Roche, Abbott, Schering-Plough (actualmente MSD), Wyeth (actualmente Pfizer) y Bristol-Meier-Squibb. Ambos también han participado eventualmente como asesores científicos en estas mismas compañías.