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Vol. 18. Núm. 6.
Páginas 368-373 (Junio - Julio 2022)
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Páginas 368-373 (Junio - Julio 2022)
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Anticuerpos anti-RNA polimerasa III en esclerosis sistémica: estudio multicéntrico de Argentina
Anti-RNA Polymerase III Antibodies in Systemic Sclerosis: Multicentric Study from Argentina
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María de los Ángeles Gargiuloa,
Autor para correspondencia
angegargiulo@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Nicolás Péreza, Marina Khouryb, Manuel Buhla, Lorena Suáreza, Judith Saranoa, Fabiana Montoyac, Ignacio Bazzaloc, Sandra Navarrod, Gisela Pendóne, María Josefina Molinaf, Marta Mamanig, Mariano Riveroh, Graciela Gómeza
a Servicio de Inmunología, Instituto de Investigaciones Médicas «Dr. Alfredo Lanari», UBA, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
b Docencia e Investigación, Instituto de Investigaciones Médicas «Dr. Alfredo Lanari», UBA, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
c Servicio de Reumatología y Colagenopatías, Hospital General de Agudos José María Ramos Mejía, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
d Servicio de Reumatología, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina
e Unidad de Reumatología, Hospital «Dr. Ricardo Gutiérrez», La Plata, Buenos Aires, Argentina
f Consultorio de Reumatología, Hospital Central de San Isidro «Dr. Melchor A Posse», San Isidro, Buenos Aires, Argentina
g Servicio de Reumatología, Hospital General de Agudos Bernardino Rivadavia, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
h Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
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Tablas (3)
Tabla 1. Característica clínica de los pacientes con ES en forma difusa y limitada
Tabla 2. Frecuencia de anticuerpos positivos en pacientes con ES
Tabla 3. Comparación de características en grupos de pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo y negativo
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Resumen
Objetivo

Describir la frecuencia del anticuerpo anti-RNA polimerasa III positivo en pacientes con esclerosis sistémica (ES) de un grupo de centros asistenciales de Argentina, y explorar las diferencias entre pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo y negativo.

Pacientes y métodos

Se recopilaron datos de las historias clínicas, anamnesis y exámenes físicos de 135 pacientes con ES (ACR/EULAR 2013), de los cuales se obtuvo una muestra de suero para la detección de anti-RNA polimerasa III IgG por ELISA.

Resultados

El 92,6% fueron mujeres, la mediana de edad al diagnóstico fue de 53 años (rango: 12-87), el 77,7% tenía ES limitada, el 19,3% tenía ES difusa y el 2,9% con ES sine esclerodermia. El 67,5% de los pacientes pertenecían a la etnia mestiza o amerindia. La frecuencia de anti-RNA polimerasa III positivo fue del 5,9%. En 36 pacientes los anticuerpos anticentrómero (ACA) y anti-Scl70 fueron negativos; el anti-RNA polimerasa III fue positivo en el 16,7% de estos 36 pacientes. El grupo de pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo tuvo una mayor frecuencia de cicatrices puntiformes e hipertensión arterial pulmonar, y una mayor edad al diagnóstico. No se encontró asociación con ectasia vascular gástrica antral. La única paciente con crisis renal esclerodérmica, fue anti-RNA polimerasa III positiva.

Conclusiones

La frecuencia de anti-RNA polimerasa III encontrada en este estudio fue una de las más bajas reportadas, lo cual podría estar relacionado con el predominio de la etnia mestiza y amerindia. Si bien se necesitan más estudios, es posible que la detección del anti-RNA polimerasa III permita clasificar mejor a los pacientes con ES, conocer su pronóstico y mejorar el seguimiento.

Palabras clave:
Esclerosis sistémica
Autoanticuerpos
Anti-RNA polimerasa III
Abstract
Objective

To describe the frequency of anti-RNA polymerase III antibody in patients with Systemic Sclerosis (SSc) of a group of healthcare centres from Argentina and to explore differences among patients with positive and negative anti-RNA polymerase III antibody.

Patients and Methods

Data from clinical records, anamnesis and physical examination were collected from 135 patients with SSc (ACR/EULAR 2013). A serum sample from each patient was obtained for the detection of anti-RNA polymerase III IgG antibodies by ELISA.

Results

In all, 97.8% were women and the median age at diagnosis was 53 years (range: 12-87), 77.7% had limited cutaneous SSc (lcSSC), 19,3% patients had diffuse cutaneous SSc (dcSSC) and 2.9% had scleroderma sine scleroderma. The 67.5% of the patients were from a Mestizos or Amerindian ethnic group. Anti-RNA polymerase III was positive in 5.9% of the patients. In 36 patients, the anticentromere (ACA) and anti-Scl70 antibodies were negative; anti-RNA polymerase III was positive in 16.7% of these 36 patients. Pitting scars and pulmonary artery hypertension were more frequent in anti-RNA polymerase III positive patients who were also older at diagnosis. No association with gastric antral vascular ectasia was found. The only patient with scleroderma renal crisis was anti-RNA polymerase III positive.

Conclusions

Anti-RNA polymerase III frequency found in this study was one of the lowest reported, which could be related to the predominance of the Amerindian and Mestizo ethnic group. It is possible that the detection of anti-RNA polymerase III allows better classification of SSc patients, to know their prognosis and to improve their follow-up, therefore more studies are needed.

Keywords:
Systemic sclerosis
Autoantibodies
Anti-RNA polymerase III
Texto completo
Introducción

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al tejido conectivo, se caracteriza por cambios inflamatorios, fibrosis excesiva de la piel y de los órganos internos, alteraciones microvasculares y autoinmunidad1. El 90% de los pacientes con ES cursa con anticuerpos antinucleares (ANA)2 y con anticuerpos específicos, como anti-topoisomerasa1 (anti-Scl70), anti-RNA polimerasa III, anti-U3-RNP, anticentrómero (ACA) y anti-Th/To2,3. La presencia de anticuerpos específicos permite clasificar a los pacientes en grupos con diferente frecuencia en el compromiso de los órganos, el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad3–5. El anti-Scl70 y el anti-U3-RNP se asocian a la forma cutánea difusa, mientras que la presencia de ACA y anti-Th/To, se asocian a la forma cutánea limitada2,3. El perfil serológico de los pacientes no se modifica por el tratamiento ni por el curso de la enfermedad3,4.

El anticuerpo anti-RNA polimerasa III fue descrito en pacientes con ES, especialmente con ES difusa y con crisis renal esclerodérmica (CRE), una complicación grave que afecta hasta al 5% de los pacientes con ES en los primeros años de la enfermedad2–7. También, se relaciona al anti-RNA polimerasa III con la presencia de ectasia vascular gástrica antral (GAVE)8 y con algunos tipos de cáncer en pacientes con ES9–11.

La frecuencia de anti-RNA polimerasa III positivo en ES varía ampliamente en diferentes series. En una cohorte de pacientes de EE. UU. la frecuencia fue del 25%, mientras que en una cohorte francesa fue del 4%12. En la población latinoamericana, la frecuencia de este anticuerpo ha sido poco estudiada. En una cohorte de pacientes mestizos mexicanos se encontró una frecuencia del 1,4%13. No se hallaron reportes en la población de Argentina.

Los objetivos de este estudio fueron describir la frecuencia del anticuerpo anti-RNA polimerasa III positivo en pacientes con ES de un grupo de centros asistenciales de Argentina, y explorar las diferencias en las características clínicas y demográficas entre pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo y negativo.

Pacientes y métodosPacientes

Se incluyeron en el estudio pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, que cumplían los criterios de clasificación del American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism del 2013 (ACR/EULAR 2013)14 para la clasificación de ES. El proyecto fue aprobado por el Comité de Docencia y de Ética. Todos los participantes firmaron un consentimiento informado.

Los pacientes provenían de 7 centros asistenciales de Argentina (4 de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, 2 de la provincia de Buenos Aires y uno de la provincia de Santa Fe) que forman parte del Grupo de Estudio de Esclerodermia de la Sociedad Argentina de Reumatología (GESAR Esclerodermia).

Datos clínicos

Los médicos reumatólogos, con la información del interrogatorio, del examen físico y de la historia clínica, completaron una ficha por cada paciente en la que se consignaron los datos demográficos —incluyendo la etnia según definición del grupo GLADEL15—, los antecedentes personales de hipertensión arterial, dislipemia, tabaquismo, colangitis biliar primaria (CBP) y cáncer. Se registraron el tipo de ES, el tiempo de evolución de la enfermedad —definida como el tiempo trascurrido desde la aparición del primer síntoma atribuible a la ES, hasta el momento de completar la ficha— y las manifestaciones clínicas correspondientes a la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

El compromiso clínico se agrupó según la clasificación de órganos y sistemas de la escala de gravedad de la ES16. Las manifestaciones clínicas que se han tenido en consideración para definir la afectación de diferentes órganos y los estudios utilizados para el diagnóstico de cada complicación, se detallan a continuación:

  • -

    Compromiso vascular: reporte del fenómeno de Raynaud, cicatrices puntiformes (definidas como lesión con depresión central, rodeada de hiperqueratosis en pulpejo de los dedos de las manos), úlceras o necrosis digitales.

  • -

    Compromiso de piel: presencia de esclerosis evaluada por puntaje de Rodnan modificado17, de telangiectasias y/o la calcinosis —documentada por hallazgos clínicos o imágenes—.

  • -

    Compromiso articular: presencia de artritis y/o roce o frote tendinoso («crepitar de cuero» en la palpación de manos)18.

  • -

    Compromiso muscular: detección de debilidad muscular en el examen físico, o por el aumento de las enzimas musculares (creatina fosfoquinasa [CPK] y/o aldolasa) en los estudios complementarios, o por cambios miopáticos en un electromiograma.

  • -

    Compromiso del tubo digestivo: incluyó la afectación deglutoria evaluada por videodeglución; las alteraciones esofágicas detectadas por videoendoscopia digestiva, manometría esofágica o trago de bario; el compromiso gástrico definido por la presencia de la afectación tipo GAVE o «estómago en sandía» en panendoscopia (gastroscopia); el compromiso del intestino delgado y del colon definido por la presencia del síndrome de mala absorción, diarrea, estreñimiento o desnutrición con o sin requerimiento de nutrición enteral suplementaria.

  • -

    Compromiso cardíaco: incluyó la presencia de pericarditis, la alteración de la función sistólica y/o diastólica, detectadas ambas por medio del ecocardiograma doppler; o las alteraciones del sistema de conducción detectada por electrocardiograma o Holter.

  • -

    Compromiso pulmonar: se supeditó la afección pulmonar a la presencia de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Se definió la EPI como la presencia de una capacidad vital forzada <70% y un volumen espiratorio forzado en el primer segundo >80% en el examen funcional respiratorio con pletismografía; o a la presencia de fibrosis intersticial o cambios en vidrio esmerilado en la radiografía o en la tomografía computarizada de alta resolución. Se definió la HAP como una presión sistólica de la arteria pulmonar por ecocardiograma >45mmHg y una presión media de la arteria pulmonar por cateterismo cardíaco derecho >25mmHg.

  • -

    Compromiso renal: se consideró el reporte de CRE definida por el antecedente de registros de hipertensión arterial de inicio abrupto, anemia microangiopática y fallo renal oligúrico rápidamente progresivo.

Determinación de anticuerpos

Los resultados de ANA realizados mediante la técnica de inmunofluorescencia indirecta (IFI), de ACA y de anti-Scl70 se obtuvieron en los casos en los que estaban disponibles de la historia clínica.Para la detección de los anticuerpos anti-RNA polimerasa III isotipo IgG se obtuvo de cada paciente una muestra de suero que fue remitida y procesada en el laboratorio de inmunología del Instituto de Investigaciones Médicas «Dr. Alfredo Lanari». El anticuerpo fue medido por la técnica de ELISA, utilizando un kit comercial semicuantitativo (Quanta Lite RNA Pol III, INOVA®, San Diego, EE. UU.), actualmente disponible con fines asistenciales, que emplea un fragmento inmunodominante recombinante purificado de la RNA polimerasa III, como blanco antigénico19,20. El valor de corte del ensayo es de 20U. Se consideró positivo débil a los valores de anticuerpo entre 20-39U, moderado a los valores comprendidos entre 40-80U y positivo fuerte a los valores mayores de 80U. Según datos del fabricante, la especificidad clínica del ELISA anti-RNA polimerasa III, es superior al 99% y la sensibilidad clínica es del 23%21.

Análisis estadístico

Los resultados se informan como media± desviación estándar o mediana (rango: mínimo-máximo) para variables cuantitativas, y como frecuencia y porcentajes para las variables cualitativas.

Para explorar las diferencias en las características clínicas y demográficas entre pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo y negativo, el grupo de pacientes anti-RNA polimerasa III positivo se comparó con 3 grupos diferentes de pacientes con anti-RNA polimerasa III negativo considerados como grupos de control: a) un grupo formado solo por pacientes ACA positivos; b) un grupo formado por pacientes con anti-Scl70 positivos, y c) un grupo de pacientes con anti-Scl70, ACA y anti-RNA polimerasa III negativos.

La comparación de proporciones se realizó con la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher. Para comparar las variables numéricas se utilizó la prueba de la varianza o la prueba de Kruskal-Wallis. Se consideró significativo un valor de p<0,05 a 2 colas. Para el análisis estadístico de los datos se utilizó el programa STATA v.11.0.

ResultadosDescripción de la muestra

Se analizaron los datos de 135 pacientes con ES (125 mujeres y 10 varones) cuya mediana de edad al diagnóstico fue de 53 años (rango: 12-87); 26 pacientes eran caucásicos (19,2%), 72 eran mestizos (53,3%), 19 amerindios (14,2%) y en los 18 restantes no se consignó la etnia (13,3%). Se registraron antecedentes de dislipemia en 44 pacientes (32,6%), hipertensión arterial en 54 (40%) y tabaquismo en 35 (25,9%). La forma clínica de ES fue limitada en 105 pacientes (77,7%), difusa en 26 (19,3%) y ES sine esclerodermia en 4 (2,9%). La mediana de tiempo de evolución de la enfermedad fue de 5,5 años (rango: 0-41). En la tabla 1 se describen las comorbilidades y las manifestaciones clínicas halladas en los pacientes con ES difusa y limitada. La mediana del puntaje de Rodnan fue de 24,5 en ES difusa (rango: 0-36) y de 4 en ES limitada (rango: 0-30).

Tabla 1.

Característica clínica de los pacientes con ES en forma difusa y limitada

Características clínicas  ES difusa(n=26)  ES limitada(n=105) 
Comorbilidades
Hipertensión arterial  10 (38)  42 (40) 
Dislipemia  8 (31)  34 (32) 
Tabaquismo  7 (27)  27 (26) 
Colangitis biliar primaria  1 (4)  8 (8) 
Cáncer  0 (0)  3 (3) 
Compromiso vascular
Fenómeno de Raynaud  26 (100)  102 (97) 
Cicatrices puntiformes  11(42)  28 (27) 
Úlceras digitales  6 (23)  24 (23) 
Necrosis digital  3 (11)  5 (5) 
Compromiso de piel
Esclerodactilia  17 (65)  59 (56) 
Calcinosis  1(4)  8 (8) 
Telangiectasias  10 (38)  74 (70) 
Compromiso articular
Roce tendinoso  1 (4)  4 (4) 
Artritis  7 (27)  19 (18) 
Compromiso muscular
Miositis  4 (15)  3 (3) 
Compromiso gastrointestinal
Esófago  18 (69)  67 (64) 
GAVEa  1(4)  2 (2) 
Intestino  2 (8)  13 (12) 
Compromiso cardiacob
Alteración del sistema de conducción  4 (15)  13 (12) 
Compromiso pulmonar
Hipertensión arterial pulmonar  6 (23)  10 (10) 
Enfermedad pulmonar intersticial  17 (65)  25 (24) 
Compromiso renal
Crisis renal esclerodérmica  1 (4)  0 (0) 

Los valores se expresan como número de pacientes y entre paréntesis figuran los valores en porcentaje (%).

ES: esclerosis sistémica; GAVE: ectasia vascular gástrica antral.

a

En 126 pacientes se disponía de informe de panendoscopia.

b

Ningún paciente presentó disfunción sistólica y/o diastólica.

Los 4 pacientes con ES sine esclerodermia tuvieron el fenómeno de Raynaud; en 3 de ellos se observaron necrosis digitales y en uno, artritis. Dos de los 4 pacientes tuvieron telangiectasias y compromiso a nivel del esófago y pulmonar.

Frecuencia de anticuerpos

Los ANA fueron positivos en el 93,3% de los pacientes estudiados (126/135). Los ACA fueron positivos en el 57,7% (75/130) y el anti-Scl70 en el 13,2% de los pacientes (17/129).

El anti-RNA polimerasa III fue positivo en 8 de los 135 pacientes, encontrándose una frecuencia del 5,9%. Dos pacientes anti-RNA polimerasa III positivo fueron también ACA positivos.

Se observó una mayor frecuencia de ACA positivo en ES limitada (71,3 versus 4%) y de anti-Scl70 en la ES difusa (52 versus 3%). El anti-RNA polimerasa III fue positivo en 3 de los 26 de los pacientes (11,5%) con ES difusa, y en 3 de los 10 pacientes (4,8%) con ES con afectación limitada. En la tabla 2 se muestra la frecuencia de anticuerpos positivos según el tipo de ES.

Tabla 2.

Frecuencia de anticuerpos positivos en pacientes con ES

Anticuerpo positivo  ES difusa  ES limitada  Esclerodermiasine esclerodermia 
ANA  23/26 (88,4)  101/105 (96,2)  2/4 (50) 
ACAa  1/25 (4)  72/101 (71,3)  2/4 (50) 
Anti-Scl70b  13/25 (52)  3/100 (3)  1/4 (25) 
RNA Pol III  3/26 (11,5)  5/105 (4,8)  0 (0) 

Los resultados se informan como número de positivos/total de resultados disponibles. Entre paréntesis figuran los valores en porcentaje (%). ACA: anticuerpos anticentrómero; ANA: anticuerpos antinucleares; ES: esclerosis sistémica; RNA Pol III: anti-RNA polimerasa III.

a

ACA resultado no disponible en 5 pacientes.

b

Anti-Scl70: resultado no disponible en 6 pacientes.

En 36 pacientes, tanto el ACA como el anti-Scl70 fueron negativos (11 pacientes con ES difusa, 24 con ES limitada y uno con sine esclerodermia). El 16,7% de esos pacientes (6 de 36) fueron anti-RNA polimerasa III positivo (3 con ES difusa y 3 con ES limitada) y la mediana del título del anticuerpo fue de 104U (rango: 87-117).

En 2 pacientes con ES limitada, el anti-RNA polimerasa III coexistió con ACA positivo y los títulos fueron de 43 y 44U, respectivamente. Los 4 pacientes con ES limitada y roce tendinoso fueron anti-RNA polimerasa III negativos.

Comparación de grupos anti-RNA polimerasa III positivo y negativo.

En la tabla 3 se presenta la comparación de las características demográficas y clínicas entre los 4 grupos de pacientes: el grupo con anti-RNA polimerasa III positivo, el grupo con anti-Scl70 positivo, el grupo solo con ACA positivo y el grupo con anti-RNA polimerasa III, ACA y anti-Scl70 negativos.

Tabla 3.

Comparación de características en grupos de pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo y negativo

Variables  Anti-RNA polimerasa III, anti-Scl70 y ACA negativos (n=30)  ACApositivos(n=73)  Anti-Scl70positivos(n=17)  Anti-RNA polimerasa III positivo (n=8)  Valor de p 
Sexo femenino, n (%)  28 (93,3)  68 (93,2)  14 (82,3)  8 (100)  0,412 
Mediana de edad al diagnóstico (rango)  50 (12-78)  54 (15-87)  57 (24-75)  63 (53-67)  0,108 
Mediana de años de evolución (rango)  5 (0-41)  5 (0-31)  3 (0-9)  6 (0-7)  0,508 
Etnia mestiza, n (%)  22 (73,3)  35 (47,9)  7 (41,2)  4 (50,0)  0,076 
Forma difusa, n (%)  8 (26,7)  1 (1,4)  13 (76,5)a  3 (37,5)  0,000 
Cicatrices puntiformes, n (%)  9 (32,1)  20 (28,2)  4 (26,7)  6 (75,0)  0,071 
Mediana de puntaje de Rodnan (rango)  9 (0-36)  4 (0-31)  9 (0-30)  9 (1-25)  0,256 
Hipertensión arterial pulmonar, n (%)  3 (10,0)  7 (9,6)  3 (17,6)  3 (37,5)  0,117 
Enfermedad pulmonar intersticial, n (%)  12 (40,0)  17 (23,3)  10 (58,8)a  1(12,5)  0,015 
CRE, n (%)  0 (0,0)  0 (0,0)  0 (0,0)  1 (12,5)  0,063 
GAVE, n (%)  1 (3,3)  1 (1,4)  1 (5,9)  0 (0,0)  0,456 
Cáncer, n (%)  2 (6,7)  1 (1,4)  0 (0,0)  0 (0,0)  0,347 

ACA: anticentrómero; anti-Scl70: anti-topoisomerasa1; CRE: crisis renal esclerodérmica; GAVE: ectasia vascular gástrica antral; n: número de pacientes; %: porcentaje.

a

Grupo que presenta diferencia estadísticamente significativa al comparar con el grupo anti-RNA polimerasa III positivo.

Aunque no alcanzó significación estadística, el grupo de pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo tenía una mayor edad al diagnóstico. No se observaron diferencias significativas relativas al sexo, los años de evolución de la enfermedad o a la etnia mestiza entre los 4 grupos de pacientes estudiados. Sin embargo, la mayor frecuencia de etnia mestiza la presentó el grupo anti-RNA polimerasa III, anti-Scl70 y ACA negativos.

El grupo anti-RNA polimerasa III positivo presentó una menor proporción de pacientes con ES difusa respecto al grupo anti-Scl70 positivo de forma estadísticamente significativa.

Aunque no alcanzó significación estadística, el grupo anti-RNA polimerasa III positivo presentó la mayor proporción de pacientes con cicatrices puntiformes. Se observaron valores similares de puntaje de Rodnan en los 4 grupos de pacientes, aunque el grupo ACA positivo mostró el menor valor de mediana.

El grupo de pacientes con anti-RNA polimerasa positivo presentó la proporción más alta de hipertensión arterial pulmonar (37,5%), pero la diferencia fue estadísticamente no significativa. Este grupo también mostró la menor proporción de enfermedad pulmonar intersticial (12,5%), con diferencias estadísticamente significativas en comparación con el grupo con Scl70 positivo. La única paciente con CRE fue anti-RNA polimerasa III positivo. Ningún paciente con anti-RNA polimerasa III positivo tuvo la afección tipo GAVE ni cáncer.

Discusión

La ES cursa con anticuerpos específicos dirigidos contra las proteínas ribonucleares, las proteínas del cinetocoro, así como contra enzimas celulares como la topoisomerasa y la RNA polimerasa1–5. Las ARN-polimerasas son un conjunto de enzimas implicadas en la síntesis del ARN mensajero o transcripción del ADN. En las células eucariotas existen 3 tipos de ARN polimerasa (I, II y III), cada una especializada en la síntesis de un determinado ARN. Los anticuerpos anti-RNA polimerasa I y III son específicos de la ES, en tanto que los anti-RNA polimerasa II también están presentes en pacientes con LES y síndrome de superposición22.

La frecuencia de anti-RNA polimerasa III positivo, es diferente según la técnica utilizada y la procedencia geográfica de la población estudiada. El método estándar de oro para la detección de anti-RNA polimerasa III es la inmunoprecipitación, técnica no siempre disponible en la práctica diaria22,23. Diferentes estudios midieron anti-RNA polimerasa III mediante esta técnica, y señalaron frecuencias del 4% en una cohorte de Francia12, del 12% en otra de Reino Unido24 y del 25%, en una de EE. UU.12. La técnica de IFI en células Hep-2, también fue utilizada como estrategia para la detección de anti-RNA polimerasa III por varios autores23,25. Sin embargo, no hay consenso acerca de un patrón de fluorescencia específico producido por este anticuerpo4,22,23,25. Con la prueba de ELISA comercial para medir anticuerpos anti-RNA polimerasa III en suero, también se informaron frecuencias muy variables entre diferentes cohortes, reportándose valores del 6% en Japón5, del 9,4% en Francia27 y hasta del 19% en Canadá20, entre otras.

La presente serie de 135 pacientes provenientes de un grupo de centros asistenciales de Argentina, incluyó un 67,5% de pacientes de la etnia mestiza y amerindia. El anticuerpo fue medido por la técnica de ELISA, con la que se detectó anti-RNA polimerasa III positivo en el 5,9% de los pacientes. Esta frecuencia resulta entre las más bajas en comparación con otras cohortes. Sobanski et al.27, a pesar de la heterogeneidad de los estudios incluidos en un metaanálisis sobre 8.437 pacientes adultos con ES, estimó una prevalencia global de anti-RNA polimerasa III del 11% (IC 95%: 8-14). Sin embargo, un estudio que incluyó a 139 pacientes mestizos mexicanos con ES encontró una frecuencia de anti-ARN polimerasa III del 1,4%; solo 2 pacientes tuvieron anti-RNA polimerasa III positiva (medida por ELISA), uno con ES difusa y el otro ES limitada13. Estos datos sugieren que la frecuencia de anti-RNA polimerasa III sería menor en cohortes que incluyen pacientes mestizos o amerindios en comparación con las cohortes con predominio de pacientes caucásicos. Si bien la menor frecuencia podría explicarse por motivos ambientales o genéticos, un estudio describe una predisposición inmunogenética similar entre individuos caucásicos, afroamericanos e hispanos de Texas con ES, aunque encuentra importantes diferencias sociodemográficas, expresión clínica y serológica de la enfermedad entre los 3 grupos étnicos26.

En el presente estudio, en coincidencia con lo señalado por Cavazzana et al.28, el 16,7% de los pacientes con ES, con ACA y anti-Scl70 negativos, presentaron anti-RNA polimerasa III positivo como único marcador serológico. Aunque se necesitan más estudios para evaluar la utilidad del anticuerpo, los resultados sugieren un posible beneficio de medir el anti-RNA polimerasa III en pacientes con ES y otros anticuerpos específicos negativos22–28.

A pesar de que algunos autores postularon que en ES los anticuerpos específicos son mutuamente excluyentes, en esta serie 2 pacientes presentaron anti-RNA polimerasa III y ACA positivos. Los títulos de anti-RNA polimerasa III detectados en estos 2 pacientes fueron más bajos que los encontrados en los pacientes que tenían el anti-RNA polimerasa III como único anticuerpo positivo. Otros trabajos también describieron un pequeño número de pacientes en los que el anti-RNA polimerasa III positivo coexiste con anti-U3-RNP o anti-Scl70 o ACA25–28. Aún no se dispone de información suficiente para evaluar el significado clínico de la coexistencia de estos anticuerpos.

Aunque la frecuencia de anticuerpos específicos varía según el tipo de ES y la cohorte estudiada, está descrito que el anti-RNA polimerasa III es más frecuente en pacientes con ES difusa. En este estudio, en coincidencia con lo indicado en la bibliografía, la frecuencia de anti-RNA polimerasa III fue del 4,8% en los pacientes con ES limitada y del 11,5% en la forma difusa.

En este estudio, no se han encontraron diferencias significativas relativas al sexo, a la etnia mestiza y a los años de evolución de la enfermedad entre los pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo, y los pacientes que conformaban los grupos con diferentes perfiles de anticuerpos. Se observó que, aunque sin alcanzar una significación estadística, los pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo tenían mayor edad al diagnóstico de la enfermedad.

Los pacientes con anti-RNA polimerasa III también presentaron una mayor frecuencia de cicatrices puntiformes. Las cicatrices puntiformes se consideran una expresión clínica del daño isquémico progresivo asociado al fenómeno de Raynaud, pero no siempre están asociadas a una enfermedad más grave.

Si bien diferentes estudios describen que los pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo, experimentan un engrosamiento de la piel más rápido y grave3,28, en este estudio no se encontraron diferencias significativas en los valores de las medianas del puntaje de Rodnan entre el grupo con anti-RNA polimerasa III positivo, el grupo con anti-Scl70 positivo y el grupo con anti-RNA polimerasa III, ACA y anti-Scl70 negativos. Aunque la diferencia no alcanzó significación estadística, el grupo con ACA positivo presentó el menor valor de mediana de puntaje de Rodnan; lo que podría ser explicado por la asociación de ACA con la forma limitada de la enfermedad.

La presencia de anticuerpos específicos de ES ya ha sido relacionada con el desarrollo de complicaciones pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial es más frecuente en pacientes con compromiso cutáneo difuso y anti-Scl70 positivo; y la hipertensión arterial pulmonar con el compromiso limitado de piel y presencia de ACA2,3. El grupo de pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo tuvo mayor frecuencia de hipertensión arterial pulmonar que de enfermedad pulmonar intersticial, resultado previsible, ya que otras series describen una menor frecuencia de enfermedad pulmonar grave, en pacientes con ES difusa y anti-RNA polimerasa III positivo3.

El compromiso del tracto gastrointestinal es una complicación frecuente en ES; la afección tipo GAVE está descrita en el 5,7% de los pacientes29, proponiéndose al anti-RNA polimerasa III como un anticuerpo predictor para su diagnóstico8. Cavazzana et al.28 reportaron un 16,7% de afectación tipo GAVE en pacientes con anti-RNA polimerasa III positivo. Sin embargo, en el presente estudio, los 3 pacientes con esta afección fueron anti-RNA polimerasa III negativos.

Varios autores señalaron la relación entre CRE y el anti-RNA polimerasa III positivo en ES difusa. En consonancia con la literatura, la única paciente de esta serie con crisis renal esclerodérmica, tenía ES difusa y anti-RNA polimerasa III positivo1–5,27,28.

El anti-RNA polimerasa III positivo también fue relacionado con el desarrollo de cáncer en el momento del diagnóstico de la ES9–11. En este estudio, solo 3 pacientes tuvieron antecedentes de cáncer, y todos fueron anti-RNA polimerasa III negativo.

Una limitación a considerar en este estudio es que se incluyeron pacientes con ES sin tener en cuenta si el diagnóstico era reciente o no; lo cual dio como resultado una muestra heterogénea, con una mediana de tiempo de evolución de 5,5 años, por lo que no se pudo establecer la relación temporal entre el inicio de la enfermedad, la presencia de algunas manifestaciones y el antecedente de cáncer. En esta serie se encontró solo un 8% de calcinosis en el grupo de pacientes con ES limitada, una baja frecuencia si se compara con el 24,7% reportado por Valenzuela et al.30 en 5.218 pacientes con ES. Sin embargo, se considera la calcinosis como una manifestación tardía de la enfermedad (mayor a 7,5 años), lo cual posiblemente explique la menor frecuencia en esta muestra. Otra manifestación que resultó ser poco frecuente fue el roce tendinoso. El roce tendinoso es un hallazgo del examen físico, que generalmente precede al engrosamiento cutáneo y puede ser considerado como un signo de mal pronóstico, generalmente asociado con la forma difusa de la enfermedad31. Llama la atención que, en este estudio, 4 pacientes con roce tendinoso pertenecían al grupo de ES limitada, pero no se disponen de datos de seguimiento de estos pacientes para saber si se trataba de formas tempranas de ES difusa.

En conclusión, este estudio multicéntrico que incluyó pacientes de 7 centros asistenciales de Argentina, a quienes se les midió el anticuerpo anti-RNA polimerasa III con una prueba de ELISA comercial, encontró una frecuencia de resultados positivos del 5,9%. Es una de las frecuencias más bajas reportadas, hecho que podría sugerir que la frecuencia de anti-RNA polimerasa III sería menor en cohortes que incluyen pacientes mestizos o amerindios, en comparación con las que tienen un predominio de pacientes caucásicos. El 16,7% de los pacientes ACA y anti-Scl70 negativos fueron anti-RNA polimerasa III positivos. Es posible que la detección del anti-RNA polimerasa III permita clasificar mejor a los pacientes, conocer su pronóstico y mejorar su seguimiento. Se necesitan más estudios que incluyan mayor número de pacientes para analizar el impacto clínico del anti-RNA polimerasa III en ES.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Se agradece a los investigadores de los diferentes centros que forman parte del Grupo de Estudio de Esclerodermia de la Sociedad Argentina de Reumatología (GESAR Esclerodermia) y participaron de este estudio: Dr. Neil Muñoz Cantos; Dr. Miguel Romaza Sobando, Dra. Gabriela Sánchez, Dra. Dora Pereira, Dra. Victoria Collado, Dr. Fernando Melo, Dra. Amalia Scheil, Dr. Iván Remolina Rincón y al Sr. Sergio Gargiulo, por su colaboración en el traslado de las muestras.

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