Las causas de mortalidad entre las enfermedades reumáticas varían ampliamente entre áreas geográficas, y no puede generalizarse sobre las mismas, sin embargo, frecuentemente se asocian a la agresividad de la presentación clínica y a los efectos secundarios de la terapéutica utilizada. El propósito principal de este estudio fue caracterizar en un grupo de pacientes con enfermedad reumática autoinmune las causas de muerte. Para el efecto se realizó un estudio retrospectivo en un periodo de 10 años (2009 a 2019), se incluyeron pacientes fallecidos en un centro de referencia en la ciudad de Guatemala, y se revisaron los registros en busca de variables demográficas y clínicas. En total fueron identificados 185 pacientes muertos de 898 ingresos durante ese periodo, el 85,9% fueron mujeres y la principal enfermedad reportada fue lupus eritematoso sistémico con el 49,7% de los casos. Dentro de las causas de mortalidad, las infecciones se reportaron en el 53% y las atribuidas a la actividad de la enfermedad en el 15% de los casos. La principal conclusión es el origen infeccioso como la causa más frecuente de muerte.
The causes of mortality among rheumatic diseases vary widely between geographic areas and cannot be generalized, however, they are frequently associated with the aggressiveness of the clinical presentation and the secondary effects of the therapy used. The main purpose of this study was to characterize the causes of death in a group of patients with autoimmune rheumatic disease. For this purpose, a retrospective study was carried out over a period of 10 years (2009 to 2019), deceased patients were included from a referral centre in Guatemala City, the records were reviewed in search of demographic and clinical variables. In total, 185 deceased patients were identified from 898 admissions during that period, 85.9% were women and the main disease reported was systemic lupus erythematosus in 49.7% of the cases. Among the causes of mortality, infections were reported in 53% and those attributed to disease activity in 15% of cases. The main conclusion is that that most of the deaths were of infectious origin.
Las enfermedades reumáticas autoinmunes (ERA) son enfermedades de baja prevalencia 0,3 a 2,1, y las tasas de mortalidad asociada con estas condiciones tiene poco impacto en las estadísticas generales a nivel mundial, en comparación con otras enfermedades de mayor prevalencia como hipertensión arterial o diabetes mellitus.
En términos generales dentro del grupo de enfermedades reumáticas, se ha reportado un riesgo standardized mortality ratio (SMR) de 2,03 (IC 95%: 1,79-2,29), especialmente para aquellas consideradas como inflamatorias, el riesgo más alto se reporta en vasculitis sistémicas 4,80, lupus eritematoso sistémico 2,9 y artritis reumatoide 1,441.
Las causas de muerte regularmente se asocian a eventos agudos, no relacionados con la presentación de la enfermedad, frecuentemente se menciona a las infecciones, las enfermedades respiratorias y cardiovasculares como las de mayor riesgo para este desenlace1.
Otros factores reportados asociados son: la edad y el tiempo de duración de la enfermedad, la gravedad de la presentación y los efectos adversos relacionados con el tratamiento utilizado2–4.
El objetivo del estudio fue describir la frecuencia y las principales causas de mortalidad en pacientes con enfermedad reumática autoinmune en un centro hospitalario de referencia.
MetodologíaSe realizó un estudio retrospectivo, se incluyeron los pacientes referidos a un centro de atención de tercer nivel en la ciudad de Guatemala, con el diagnóstico de enfermedad reumática autoinmune. El periodo revisado fue entre 2009 y 2019, y se utilizó la información consignada en los expedientes clínicos de los pacientes que fallecieron durante ese periodo. Las variables estudiadas contienen datos demográficos y clínicos, con énfasis en la causa de muerte; se incluyeron las siguientes enfermedades, utilizando los criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología (CAR): lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide (AR) miopatías inflamatorias (MI), vasculitis sistémica (VS), síndrome antifosfolípido (SAF), esclerosis sistémica (ES), enfermedad mixta del tejido conectivo (EMCT), además se incluyó en el rubro «Otros» aquellas enfermedades reumáticas que no tenían diagnóstico definido según CAR.
Análisis estadísticoEl análisis estadístico fue realizado por el programa EPI info 7.2.0.1 utilizando una base de datos de este mismo. Los resultados de las variables continuas son indicados por medias y desviaciones estándar y porcentajes.
ResultadosDe 898 ingresos, se reportaron 185 fallecidos, de los cuales se obtuvo la información requerida y los principales datos demográficos se presentan en la tabla 1.
Características demográficas distribuidas por ERA
| Características demográficas (n) | LES(92) | MI(28) | AR(26) | VS(13) | SAF(8) | ES(7) | EMTC(2) | Otras(9) | Total(185) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sexo | |||||||||
| Femenino (%)Masculino (%) | 85,814,2 | 89,210,8 | 88,411,6 | 61,538,5 | 1000 | 1000 | 1000 | 77,722,2 | 85,914,1 |
| Tiempo de evolución (meses) | 14±20,4 | 4±4,5 | 72±73,9 | 5±12,1 | 26±19,2 | 41±37,6 | 10±5,6 | 44±47,01 | x¯ 27 |
| Edad de muerte (años) | 27±8,6 | 36±11,8 | 55±13,6 | 49±18,8 | 37±22,8 | 49±12,9 | 34±17,6 | 38±16,3 | x¯ 40,62 |
| Morbilidades principales (%) | |||||||||
| HTADMTrombosisIRCNeoplasiaOtras | 503,28,76,52,29,8 | 28,614,3007,17,1 | 26,9233,80023,07 | 38,5237,7007,7 | 12,512,5500012,5 | 28,628,600042,8 | 0500000 | 33,311,1011,1011,1 | 38,911,37,63,82,211,9 |
| Sin morbilidad (%) | 19,6 | 42,9 | 23,3 | 23,1 | 12,5 | 0 | 50 | 33,3 | 24,3 |
AR: artritis reumatoide; DM: diabetes mellitus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ERA: enfermedades reumáticas autoinmunes; ES: esclerodermia; HTA: hipertensión arterial; IRC: insuficiencia renal crónica; LES: lupus eritematoso sistémico; MI: miopatías inflamatorias; SAF: síndrome antifosfolípido; VS: vasculitis sistémica.
La enfermedad con el mayor número de casos fue LES con el 49,7%, luego las MI con el 15,1%, AR con el 14,0%, VS con el 7,0%, SAF con el 4,3%, ES con el 3,7%, EMTC con el 1% y otras enfermedades reumáticas con el 4,8% de los casos. Según el tiempo de evolución de la enfermedad (a partir del momento del diagnóstico), en promedio 27 meses, siendo MI el menor con 4 meses y AR con 72 meses, el mayor. Con relación a la edad en el momento de la muerte, el promedio fue de 40,62 años, siendo el LES el menor con 27 años y AR con 55 años, el mayor. Dentro de las causas de morbilidad, las más frecuentes fueron hipertensión arterial (HTA) en el 38,9% y diabetes mellitus (DM) en el 11,3% de los casos. En el 24,3% no se reportó morbilidad alguna.
En la tabla 2 se reportan las principales causas de mortalidad, siendo las infecciones con el 56% las más frecuentes, la actividad de la enfermedad se reporta en el 15,1% y las enfermedades cardiovasculares en el 8,6%.
Principales causas de mortalidad distribuidas por ERA
| Causas de mortalidad (n) | LES(92) | MI(28) | AR(26) | VS(13) | SAF(8) | ES(7) | EMTC(2) | Otras(9) | Total(185) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Infecciones (%) | 56 | ||||||||
| Choque sépticoPulmonarPielSNCAbdominal | 30,415,24,35,42,1 | 17,842,8000 | 34,619,27,603,8 | 07,615,300 | 12,512,5000 | 42,857,1000 | 5000500 | 22,2011,100 | 26,4204,83,21,6 |
| Actividad de la enfermedad (%) | 20,7 | 0 | 0 | 53,8 | 25 | 0 | 0 | 0 | 15,1 |
| Cardíaca/vascular (%) | 8,6 | ||||||||
| ChoqueIAMECVTrombosis | 3,305,41,0 | 3,5003,5 | 03,83,80 | 07,600 | 12,5012,512,5 | 0000 | 0000 | 11,111,100 | 2,71,62,71,6 |
| Otras causas (%) | 7,7 | ||||||||
| HGISFMOFHCIDNeoplasiasOtra | 1,03,33,301,00 | 3,50003,50 | 03,83,8003,8 | 000000 | 00012,500 | 000000 | 000000 | 0000011,1 | 1,02,12,10,51,01,0 |
| Desconocida (%) | 3,6 | 25,4 | 15,8 | 15,7 | 0 | 0 | 0 | 33,3 | 12,6 |
CID: coagulación intravascular diseminada; ECV: enfermedad vascular cerebral; ERA: enfermedades reumáticas autoinmunes; FH: falla hepática; FMO: falla multiorgánica; HGIS: hemorragia gastrointestinal superior; IAM: infarto agudo al miocardio; SNC: sistema nervioso central.
Las infecciones fueron la causa de muerte más frecuente en LES, MI, AR, el choque séptico se reportó en el 26,4% y la infección pulmonar en el 20% de estos casos.
La actividad de la enfermedad como causa de muerte en las VS se encontró en el 53,8%, en SAF en el 25% y en LES en el 20,6% de los casos. Sin una causa conocida se reportó en el 12,6%.
Se realizaron cultivos en el 70,3% de los casos (n=130) y la distribución de estos fue: en el 20% (n=26) de los casos no se reportaron gérmenes y en el 80% (n=104) los gérmenes más frecuentemente encontrados se distribuyen según el sitio anatómico: sistema respiratorio (n=39); A.baumannii en el 9,1%, K.pneumoniae en el 5,4%, P.aeruginosa en el 2,1% y en el 23% cultivos negativos. Sistema genitourinario (n=33) E.coli en el 8,1%, Candidaalbicans en el 5,9% y S.aureus en el 1,6%, y en el 26% cultivos negativos. En piel y faneras (n=20) P.aeruginosa en el 5,4%, S.aureus en el 3,7%, Streptococcus en el 1,6% y 2 casos fueron negativos. En el sistema nervioso central (n=5) se documenta C.neoformans en 3 pacientes, M. tuberculosis en un paciente, N.meningitidis en un paciente, los cultivos fueron reportados negativos en 4 pacientes. Sistema gastrointestinal (n=7), se aisló S. typhi en 3 pacientes, 2 con E.coli, y 2 con C.difficile, 7 fueron cultivos negativos.
Con relación a la terapéutica asociada a la causa de muerte, en el 83% de los casos se reporta algún tratamiento, mientras en el 17% no se reportó ninguno. Dentro de estos los glucocorticoides orales fueron los más utilizados y se reporta de acuerdo con la dosis: menos de 5mg/día en el 1,2%, 5-10mg/día en el 43,5%, 10-30mg/día en el 18,6% y 30-50mg/día en el 26,6%, en el 8,9% de los casos no los utilizaron. El 94% de los fallecidos por infección utilizaba glucocorticoides, y el 88,7% de estos, dosis mayores de 5mg/día. El 100% de los fallecidos por actividad de la enfermedad utilizó dosis mayores a 10mg de glucocorticoides orales y parenterales.
El uso de glucocorticoides parenterales se reportó en el 6,5% de los casos, y el principal fármaco fue la metilprednisolona, en promedio el número de infusiones intravenosas de 1.000mg fue entre 1 y 3 pulsos, en el 82% de quienes los utilizaron se documentó infección.
El uso de fármacos modificadores de la enfermedad se reportó en el 81,1% y no utilizaron el 18,9% de los casos. El metotrexato (MTX) fue utilizado en el 29,7% de los pacientes, azatioprina (AZT) en el 27,8% e hidroxicloroquina (HCQ) en el 1,7%.
La utilización de ciclofosfamida (CFM) se reportó en el 37,5% de los casos, según el número de infusiones mensuales de 1.000mg se reportó: entre 1-3 pulsos en el 15,6% de los casos, entre 3-6 pulsos en el 15%, entre 6-9 pulsos en el 4%, entre 9-12 pulsos en el 2,6% de los casos y no se documentó la utilización de más de 12 pulsos.
El 72% de los casos utilizaron glucocorticoides conjuntamente con uno de estos fármacos, en el 17% se reporta el uso de 2 de ellos y glucocorticoides.
El uso de terapia biológica se reportó en el 5% de los casos: rituximab (RTX) en el 2,6%, adalimumab (ADA) en el 1,3%, etanercept (ETN) en el 0,6% y tocilizumab (TCZ) en el 0,6%. Se reportó solamente un caso de muerte por una infección pulmonar por S. aureus.
Otros tratamientos como antiagregantes plaquetarios documentados fueron: aspirina en el 20,2% de los casos y anticoagulantes en el 15% de los casos.
Con relación al tratamiento no farmacológico, se reportó al momento del desenlace el uso sustitutivo para enfermedad renal: en hemodiálisis el 10,4% de los casos (el 94% en LES) y diálisis peritoneal en el 0,6%.
DiscusiónEl estudio informa de las causas de mortalidad entre las enfermedades reumáticas autoinmunes en un centro de referencia nacional. En Guatemala en ese periodo (2009-2019) murieron 857.395 personas, con una tasa de mortalidad general 4,7 por mil habitantes. De acuerdo con datos no publicados del departamento de estadística del centro, en el mismo periodo se reportaron 15.110 defunciones de adultos por enfermedad común, siendo las principales causas: infecciones respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal crónica y hemorragia gastrointestinal; y de estos, 185 casos el 1,2% fueron como consecuencia de ERA.
Previamente en un estudio similar Cárcamo et al. en esta institución, reportan una mortalidad del 26,17%, superior a lo reportado en este estudio (20,6%), sin que haya mediado alguna intervención para el descenso, podría ser solamente subregistro de datos, el análisis de las causas y los factores asociados coinciden con los hallazgos actuales5.
Como en la mayoría de los reportes, en este estudio predomina el sexo femenino con el 85,9% de casos. Los datos con relación al tiempo de evolución de la enfermedad son variables: en el caso de las MI es un tiempo corto 4,5 meses y en LES 14 meses, mientras en AR fue de 72 meses, la mayoría de los estudios reportados tienen periodos prolongados de seguimiento, no parece tener ninguna implicación en la mortalidad en nuestro grupo.
La edad de muerte en LES fue la más baja 27 años, y los pacientes con mayor edad fueron en AR con 55 años. En este contexto el grupo de Tselios et al., en una cohorte de Ontario, Canadá, estudiada entre 1971 y 2013 reportan que la mortalidad en LES fue más tardía, 53,2 años y la duración media de la enfermedad de 15,2 años, diferencia que podría explicarse por la naturaleza distinta entre los sistemas de salud2.
En coincidencia con los datos de este estudio, el grupo de Mok et al., en una cohorte en Hong Kong, China, entre 1999 y 2008, reportan en LES un promedio de 44,3 años y en AR 56,4 años3. El grupo de Toledano et al. reportan en su metaanálisis un promedio de edad para AR de 54 años y para LES de 34 años1, y Martínez et al., en una cohorte en México entre 2001 y 2012, encontraron que el promedio de edad en LES fue de 29,7 años4. Las diferencias encontradas, podría ser explicadas por distintos factores, entre ellos: las diferencias en el acceso a los sistemas y políticas de salud, el retraso en el diagnóstico, la adherencia al tratamiento y el estado socioeconómico, lo que requiere diseñar estudios con esos fines1–3.
Dentro de las comorbilidades asociadas a mortalidad en las ERA, las de mayor prevalencia fueron la HTA en el 38,9% y la DM en el 11,3%. De manera específica, en LES el 50% reportó HTA, trombosis en el 8,7% asociada a SAF e IRC en el 6,5%. En AR la principal asociación fue HTA en el 26,9% y DM en el 23% de los casos. En el 24,3% no se reportó ninguna comorbilidad.
Estos datos son similares a los reportados por Panoulas et al., en un estudio sobre comorbilidad en las enfermedades autoinmunes sistémicas, informó el doble de prevalencia de HTA en comparación con la población general6. El grupo de Petri et al., también encuentran esta asociación, especialmente en mujeres con LES menores de 40 años7. Sabio et al. reportan HTA en el 40% de los pacientes con LES menores de 40 años, en comparación con el 11% de los controles de la misma edad8. La relación sugerida para este fenómeno podría explicarse por el estado inflamatorio constante que afecta los vasos sanguíneos en el riñón y el sistema nervioso central.
Con relación a las causas de mortalidad en este estudio, se encontró que las infecciones explican el 56% de las defunciones y la actividad de la enfermedad el 15,1%, al respecto existe diferencia con lo reportado por Toledano et al., en donde la enfermedad cardiovascular y el cáncer son las causas más frecuentes de muerte y se considera a las infecciones y complicaciones respiratorias relacionadas con un aumento de la mortalidad1; datos distintos a lo encontrado en este trabajo, en donde las comorbilidades cardiovasculares y las neoplasias se reportan con una baja frecuencia, lo que podría explicarse por las diferencias de edad reportadas.
Mok y otros investigadores han reportado datos similares con nuestro estudio en cuanto a las causas de muerte: infecciones (28%) y actividad de la enfermedad (7%), difiere en lo reportado para complicaciones cardiovasculares/cerebrovasculares (18%) y neoplasias (16%)3,9. Bernastsky et al., además calculan un SMR 2,4 en LES, especialmente en enfermedad cardiovascular10, y el estudio de Tselios et al., difiere del nuestro en la comorbilidad cardiovascular 15,7 versus 8,6% y las neoplasias 9,6 versus 1%, mientras las infecciones 24,5% y la actividad de la enfermedad 13,3% son datos similares a nuestro estudio2.
En este estudio el choque séptico representó el 26,4% como la causa principal de mortalidad, y los gérmenes asociados reportados fueron bacilos gram negativos (A.baumannii,K.pneumoniae y P.aeruginosa), cocos gram positivos (S. aureus) y otros gérmenes oportunistas (C. albicans), datos que coinciden con lo reportado en el estudio de Juárez et al.11.
Durante las últimas 5 décadas, la supervivencia de los pacientes con una enfermedad reumática ha mejorado significativamente, gracias a la utilización de fármacos como los glucocorticoides, inmunosupresores, anticuerpos monoclonales y fármacos concomitantes (antihipertensivos, antibióticos etc.), pero también han incrementado el riesgo de desarrollo de infecciones, especialmente con el uso extendido de los glucocorticoides. En nuestro estudio, el 94% que los utilizó reportó al menos una infección, relación que Saag et al. han reportado, encontrando un OR 8 de desarrollar infecciones12; así mismo en el estudio de Petri et al., se reporta en pacientes hospitalizados con LES, que una dosis promedio de prednisona mayor de 10mg/día, aumentan el riesgo de infecciones en comparación con pacientes no hospitalizados7. Listing et al., en AR encontró que dosis de glucocorticoides mayores de 5mg se asocia con un aumento de la mortalidad13, en nuestro estudio el 88,7% de los casos fallecidos utilizó dosis mayores de 5mg/día.
En este estudio se documentó el uso de la mayoría de los fármacos modificadores de la enfermedad como MTX, AZA, HCQ, CFM y anticuerpos monoclonales, Bultink et al.14, estratificaron el riesgo de mortalidad en pacientes con LES, con el uso de glucocorticoides y fármacos inmunosupresores en dosis acumulativas, reportando un incremento en el riesgo OR: 3,60 (IC 95%: 2,12-3,20) con la acumulación de dosis de glucocorticoides, el uso acumulativo de HCQ se asoció con un riesgo de mortalidad reducido, y no fue estadísticamente significativo el riesgo de mortalidad para ningún otro fármaco inmunosupresor; mientras que Moket al.15 no reportaron que el uso de inmunosupresores este asociado con una mayor supervivencia en pacientes con LES, sin embargo, si incrementa el riesgo para las infecciones, en la misma línea Listing et al. reportan que la utilización de MTX o MTX+TNF demostró una pobre asociación con la mortalidad OR: 0,64 (IC del 95%: 0,50 a 0,81), y en el caso de rituximab OR: 0,57 (IC del 95%: 0,39 a 0,84)13.
Estos datos obtenidos en diferentes estudios no podrían extrapolarse al nuestro, ya que su metodología y su análisis estadístico es distinto; ya en un estudio previo realizado en este centro, se reporta un riesgo alto para el desenlace fatal, con el uso de MTX, CFM y dosis altas de glucocorticoides5.
ConclusiónEl presente estudio proporciona información sobre las características de mortalidad en pacientes con enfermedades reumáticas en una población específica y muestra las diferencias encontradas en comparación con otros centros.
La principal conclusión es identificar a las infecciones como la causa más frecuente de muerte, y a la actividad de la enfermedad con un porcentaje importante.
Las limitaciones más importantes de este estudio podrían ser el subregistro de los diagnósticos y causas de muerte, además de que la población estudiada no es representativa de la población general con enfermedad reumática, por ser la muestra obtenida de un único centro, por lo que los resultados no pueden extrapolarse.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores no reportan ningún conflicto de intereses.
