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A pesar de la intensa actividad investigadora, se sigue sin conocer la etiología y su patogenia, en lo que hasta el momento puede considerarse una historia, si no interminable, al menos interminada.</p><p class="elsevierStylePara">La EOP es una entidad metabólica ósea de etiología desconocida, con una distribución esquelética focal. Se presenta habitualmente por encima de los 40 años de edad y su frecuencia aumenta con la edad. En la distribución por sexos predomina discretamente en los varones. Tiene una distribución geográfica irregular, con regiones o focos de alta prevalencia. Se alcanza una resorción muy activa, a la que se superpone una formación de igual intensidad aunque desorganizada. Como resultado se produce un tejido óseo de estructura anárquica y propiedades mecánicas alteradas, el hueso plexiforme. Los osteoclastos aumentan en número y tamaño, y en algunas series aparecen inclusiones intracelulares de material probablemente viral que algunos autores han identificado como nucelocápsides de Paramixovirus.</p><p class="elsevierStylePara">Epidemiología</p><p class="elsevierStylePara">Edad y sexo</p><p class="elsevierStylePara">La EOP afecta principalmente a personas adultas y es rara antes de los 40 años. La prevalencia aumenta en las últimas décadas de la vida, el 70% se diagnostica después de los 60 años<span class="elsevierStyleSup">1</span>. La enfermedad de Paget juvenil, también denominada hiperfosfatasia congénita, es una entidad clínica distinta, descrita por primera vez en 1956<span class="elsevierStyleSup">2</span> y de la que se han comunicado hasta el momento algo más de 50 casos<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Es más frecuente en los varones (3:2), diferencia que se mantiene con la edad. En la serie de Vitigudino (Salamanca), además hay diferencias en la distribución esquelética de las lesiones según el sexo, probablemente por una diferente exposición a los potenciales factores ambientales que determinan la localización de la lesión<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Incidencia y prevalencia</p><p class="elsevierStylePara">En la década de los años setenta se llevaron a cabo varios estudios epidemiológicos en Europa. Barker et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> encontraron en el Reino Unido una prevalencia media de EOP en radiografías abdominales del 5%, el 6,2% en varones y el 3,9% en mujeres. En una encuesta por correo a radiólogos de varios países europeos se encontró una frecuencia variable, con zonas de prevalencia media inferior a la británica en Francia (2,5%), mientras en España (con encuestas en Valencia y A Coruña) e Italia la prevalencia era aún menor, el 1%<span class="elsevierStyleSup">6</span>. En Estados Unidos, el First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-1) detectó una incidencia del 1,5% en los estados del norte de la costa atlántica, mientras en el resto del país era del 0,5%<span class="elsevierStyleSup">7</span> (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100413tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en el Reino Unido</p><p class="elsevierStylePara">La distribución geográfica de la EOP es muy irregular, con enclaves donde se produce una llamativa acumulación de casos. El foco más conocido está en la región de Lancashire (Gales), donde está afectado el 7% de la población mayor de 55 años, frente al 4,5% en el conjunto de la población del Reino Unido de la misma edad<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Europa</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia radiológica en Francia (Burdeos, Rennes y Nancy) es del 2-2,7%. En otras ciudades europeas varía entre el 1,7% en Dublín (Irlanda), el 0,5% en Palermo (Italia) y el 0,4% en Malmö (Suecia).</p><p class="elsevierStylePara">Datos más recientes señalan en Francia una prevalencia del 2,5% en varones y el 1,5% en mujeres de la región de Anjou<span class="elsevierStyleSup">9</span> y del 1,1-1,8% en la cohorte del estudio EPIDOS<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Según datos de la cohorte del The Rotterdam Study<span class="elsevierStyleSup">11</span>, la prevalencia en los Países Bajos es del 3,6%. En 2 regiones italianas (Siena y Turín) la prevalencia fue de 0,7-2,4%, con pacientes procedentes principalmente de áreas rurales<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en España</p><p class="elsevierStylePara">A partir de las encuestas de Valencia y A Coruña, el estudio de Detheridge<span class="elsevierStyleSup">6</span>, se considera en España una prevalencia media entorno al 1% de la población mayor de 55 años.</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito algunos focos en zonas geográficas rurales con gran aislamiento y marcada endogamia, en varias provincias contiguas de la Meseta Central. Se conocen dos focos de alta prevalencia en España, uno en la Sierra de la Cabrera (Madrid), con una prevalencia del 6,4% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 4,8%-7,9%)<span class="elsevierStyleSup">13</span>, y otro en la zona de Vitigudino (Salamanca), con prevalencia del 5,7% (IC del 95%, 4,5%-6,9%)<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Otros focos conocidos están localizados en la zona noroeste de la provincia de Zamora<span class="elsevierStyleSup">15</span> y en las provincias de Ávila y León, aunque no hay estimación de su prevalencia.</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Estados Unidos</p><p class="elsevierStylePara">Las diferencias entre regiones se confirmaron<span class="elsevierStyleSup">16</span> al comparar datos de Nueva York (prevalencia del 3,9%) con los de Atlanta (0,9%). La búsqueda de lesiones radiológicas en pelvis en Lexington (Kentucky) fue negativa, mientras en Providence (Rhode Island) se encontró en el 1,1%<span class="elsevierStyleSup">7</span>. La frecuencia de la EOP en los estudios gammagráficos en Filadelfia fue del 2,1%<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica</p><p class="elsevierStylePara">La EOP es frecuente entre la población de procedencia británica de Australia, Nueva Zelanda<span class="elsevierStyleSup">18</span> y Sudáfrica<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Es interesante la diferencia de la prevalencia en la comunidad australiana de origen británico según procedan directamente del Reino Unido o hayan nacido en Australia; los primeros tienen una prevalencia similar a la del Reino Unido (5,7%), mientras que entre los segundos es menor (3,5%)<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Estos datos apoyan la presencia de un factor ambiental en la etiología de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en otras zonas geográficas</p><p class="elsevierStylePara">Se considera zonas de baja prevalencia (< 1%) los países escandinavos<span class="elsevierStyleSup">21</span>, África<span class="elsevierStyleSup">22</span> y Asia<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Diferencias raciales y entre las poblaciones de emigrantes</p><p class="elsevierStylePara">No se han encontrado diferencias entre la población de raza negra y caucásica de Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">24</span>, aunque es mayor que la encontrada entre la población africana de raza negra<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Parece observarse una tendencia a adquirir la prevalencia de las zonas donde se vive después de la primera generación, lo que coincide con la tendencia a la disminución de la prevalencia entre la población británica nacida en Australia respecto a la llegada del Reino Unido. Estos datos son otro argumento para considerar que hay un factor ambiental en la etiología de la EOP. En este sentido, un estudio realizado en Inglaterra evidenció que el contacto con perros durante la infancia y la juventud puede ser un factor de riesgo<span class="elsevierStyleSup">26</span>. En nuestro país se ha señalado un aumento del riesgo asociado al consumo habitual durante la infancia de carne de bóvidos no controlada sanitariamente<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Otro vector potencial es el tipo de aguas. En el foco de Vitigudino se ha encontrado una asociación con el consumo de agua sin control sanitario<span class="elsevierStyleSup">14</span>, mientras que en Zamora se ha relacionado con el consumo de aguas de alto contenido en calcio, flúor y nitratos<span class="elsevierStyleSup">15</span>. La disminución de la prevalencia en la región de Lancashire se ha asociado a una disminución de la llegada de algodón con alto contenido en arsénico que se eliminaba por los ríos<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Agregación familiar</p><p class="elsevierStylePara">Un factor epidemiológico destacable es la fuerte tendencia a la agregación familiar. Al menos el 15% de los pacientes conoce algún familiar cercano que también tiene la enfermedad, frente a menos del 1% de los controles. En algunas series, el riesgo de tener enfermedad de Paget se multiplica por 7 entre los familiares de primer grado. En un estudio diseñado para investigar la frecuencia de casos familiares, se comprobó que el 40% tenía al menos un familiar de primer grado con la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">5</span>. La existencia de familias con EOP indica factores genéticos. El análisis de los diagramas genealógicos corresponde a un trastorno de tipo dominante.</p><p class="elsevierStylePara">Modificaciones temporales de la prevalencia y la gravedad</p><p class="elsevierStylePara">En el Reino Unido y Nueva Zelanda se ha descrito una disminución de la prevalencia en los últimos años hasta la mitad de la descrita en los años setenta. Esta tendencia no se observa en otros países como Italia o España. También se ha señalado en Nueva Zelanda una disminución de la gravedad de la afección ósea y las complicaciones en los últimos años.</p><p class="elsevierStylePara">Genética de la enfermedad ósea de Paget</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de un componente genético en la EOP es indudable tras la observación de la importancia de la agregación familiar con un patrón de herencia autosómico dominante.</p><p class="elsevierStylePara">Los primeras investigaciones en este terreno se orientaron a descubrir la existencia de una asociación no confirmada entre EOP y antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Desde entonces se ha desarrollado una dinámica actividad investigadora que ha llevado a identificar varios locus candidatos. Estas mutaciones se describen como PDB (Paget's Bone Disease) seguidos de un número, por el momento del 1 al 7, que corresponde al orden cronológico de su descripción (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100413tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones mejor conocidas<span class="elsevierStyleSup">30</span> son PDB2 y PDB3. PDB2 corresponde a mutaciones del gen TNFRSF11A que codifica la expresión del receptor activador del NF-κB (RANK) y está localizado en el cromosoma 18q21-22. Esta mutación se ha asociado a la osteólisis expansiva familiar, un trastorno óseo raro que comparte muchas de sus manifestaciones clínicas con la EOP. Se ha encontrado esta mutación en una familia asiática con una EOP de inicio precoz. No se ha podido confirmar la presencia de esta mutación en los pacientes no asiáticos.</p><p class="elsevierStylePara">El gen candidato más estudiado es el PDB3. Se trata del gen SQTSM1, que codifica la expresión de la pro-teína sequestosoma-1, proteína también conocida como p62. Se localiza en el cromosoma 5q35. La primera mutación se describió en dos familias canadienses de origen francés y en algunos pacientes con EOP no familiar<span class="elsevierStyleSup">31</span>. Hasta el momento se conoce 9 mutaciones de este gen, tanto en casos familiares como esporádicos. En las formas familiares se las ha encontrado hasta en un 30% de los casos.</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de este gen deriva del papel de la pro-teína p62 en la encrucijada de señales celulares encargadas de la osteoclastogénesis. Esta proteína tiene capacidad de unirse a la ubiquitina. En ella confluyen las rutas intracelulares de varias señales celulares del osteoclasto: interleucina (IL) 1, factor de necrosis tumoral (TNF) y el ligando de RANK (RANKL). Se identificó inicialmente como una proteína que se une al dominio Src (SH2) de la proteína p56. Forma un complejo citoplásmico con otras proteínas que poseen dominios ubiquitina. Su región C-terminal interactúa de modo no covalente con cadenas poliubiquitínicas y su estructura es homóloga a la de otras proteínas que se asocian a dominios ubiquitinizados<span class="elsevierStyleSup">32</span>. La p62 es fundamental, ya que es la proteína en la que convergen múltiples señales celulares que activan la osteoclastogénesis a través del NF-κB. Los pacientes que tienen una fenotipo de EOP más grave tienen mutaciones en el gen de la proteína. Aunque no se sabe cómo pueden participar en el mecanismo de producción de la EOP, se considera que las mutaciones llevarían a una unión lábil con la ubiquitina, con las consiguientes acumulación de la proteína SQSTM1/p62 e hiperestimulación de la vía NF-κB. De este modo estaría incrementada la osteoclastogénesis y la actividad osteoclástica.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, estas mutaciones no explican de forma completa la patogenia de la EOP. Además, estas mutaciones no se encuentran en la mayor parte de los pacientes tanto familiares como esporádicos, ya que se ha descrito en el 20-46% de las series estudiadas<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito otras mutaciones asociadas a la EOP. En algunas familias del Reino Unido se han descrito mutaciones en los locus 2q36 y 10p13. En una familia australiana se encontró una mutación en el locus 18q23.</p><p class="elsevierStylePara">Etiología viral de la enfermedad ósea de Paget</p><p class="elsevierStylePara">A mediados de los años setenta, dos grupos de investigadores observaron la presencia de inclusiones en el citoplasma y el núcleo de los osteoclastos de lesiones pagéticas, inclusiones que tenían gran similitud con estructuras virales<span class="elsevierStyleSup">34,35</span>. Desde entonces se ha considerado la posibilidad de que la causa de la EOP sea una infección por virus, aunque no todos los resultados publicados concuerdan con esta hipótesis.</p><p class="elsevierStylePara">Algunas observaciones apoyan la existencia de un factor ambiental no genético en la etiopatogenia de la EOP. Pero aun considerando como incuestionable el componente genético, sorprende que el grado de penetrancia sea variable, la extensión esquelética sea localizada, cuando lo esperado sería un afección generalizada, o que la frecuencia disminuya en los últimos años en algunas regiones de alta prevalencia.</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos de diferentes estudios ultraestructurales, inmunohistoquímicos, hibridación in situ y biológicos señalan una posible participación de Paramixovirus, especialmente el virus del sarampión. Tras el hallazgo de las inclusiones intracelulares, se observó que se unían a anticuerpos dirigidos contra las proteínas de las nucleocápsides de virus sincitial respiratorio y del sarampión<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Incluso se detectó ARNm de proteínas en las nucleocápsides del virus del sarampión<span class="elsevierStyleSup">37</span> en los osteoclastos de pacientes con EOP. Además los osteoclastos y las células de médula ósea contenían las nucleocápsides después de cultivarlos a corto<span class="elsevierStyleSup">38</span> y largo plazo<span class="elsevierStyleSup">39</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, otros autores no consiguieron demostrar la presencia de nucleocápsides ni otro material genético relacionado con Paramixovirus tanto en biopsias como en cultivos de células óseas o cultivos de células de médula ósea<span class="elsevierStyleSup">40</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, Friedrichs et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> aislaron en la biopsia de un paciente la secuencia completa del gen de la proteína de la nucleocápside del virus del sarampión y la secuencia de 700 pares de bases del mismo gen en otros 3 pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque estos datos apoyan la posible participación de Paramixovirus en la EOP, se cuestiona esta hipótesis por la falta de reproducción de los hallazgos por algunos investigadores. Aun admitiendo la existencia de material viral en las lesiones pagéticas, no habría explicación para algunas cuestiones como la distribución geográfica irregular de la EOP, cuando la infección por el virus del sarampión tiene una distribución mundial (al menos antes de la era de la vacunación masiva de la población).</p><p class="elsevierStylePara">Algunos hallazgos muy recientes mantienen abierta esta posible participación viral. La transfección de osteoclastos normales con el gen de la nucleocápside del virus del sarampión evoluciona hacia osteoclastos con rasgos característicos de osteoclastos pagéticos, como el estímulo de la osteoclastogénesis, el incremento del número y el tamaño celular, la mayor capacidad resortiva o la hipersensibilidad en la respuesta al calcitriol<span class="elsevierStyleSup">42</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los ratones son resistentes a la infección por el virus del sarampión por carecer de receptor para ese virus, se ha conseguido que sus osteoclastos adquieran características pagéticas tras infectar células de médula ósea de ratones transgénicos que expresaban el receptor CD46 humano para el virus del sarampión. In vivo se ha observado el desarrollo de un aumento de la actividad osteoclástica y osteoblástica en ratones transgénicos que expresaban el gen de la proteína de la nucleocápside del virus del sarampión<span class="elsevierStyleSup">43</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, hay numerosas lagunas en el conocimiento de la etiopatogenia de la EOP. Son desconocidas las razones de la heterogeneidad en la distribución geográfica y su tendencia a la disminución de su prevalencia. En las regiones de mayor prevalencia, como el Reino Unido y Australia, se describe una disminución de su frecuencia y su actividad. Se acepta un componente genético de la enfermedad y se han descrito mutaciones en varios genes. El más prometedor es el gen del SQTSM1 que codifica la proteína p62, clave en la rutas de señales que activan la osteoclastogénesis. Sin embargo, la mayor parte de los pacientes tanto familiares como esporádicos no poseen ninguna de las mutaciones descritas. Aunque hay datos que avalan la participación de Paramixovirus en la EOP, la falta de confirmación de esos datos en algunas series no permite aceptar de forma absoluta esta hipótesis. La historia investigadora en ese campo aún no ha concluido.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia:</p><p class="elsevierStylePara">Dr. J. del Pino.</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca.<br></br> P.º San Vicente, 54-138. 37007 Salamanca. España.</p><p class="elsevierStylePara">Correo electrónico: <a href="mailto:jpino@usal.es" class="elsevierStyleCrossRefs">jpino@usal.es</a></p>" "pdfFichero" => "273v3nExtra.1a13100413pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "273v3nExtra.1-13100413tab01.gif" "imagenAlto" => 546 "imagenAncho" => 932 "imagenTamanyo" => 21149 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diferencias regionales en la prevalencia de la enfermedad ósea de Paget" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "273v3nExtra.1-13100413tab02.gif" "imagenAlto" => 702 "imagenAncho" => 936 "imagenTamanyo" => 24422 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mutaciones genéticas asociadas a la enfermedad ósea de Paget" ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Paget's disease of bone: a review of 889 patients. 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2020 Septiembre | 129 | 16 | 145 |
2020 Agosto | 120 | 13 | 133 |
2020 Julio | 69 | 19 | 88 |
2020 Junio | 109 | 19 | 128 |
2020 Mayo | 122 | 26 | 148 |
2020 Abril | 177 | 19 | 196 |
2020 Marzo | 125 | 19 | 144 |
2020 Febrero | 80 | 24 | 104 |
2020 Enero | 96 | 23 | 119 |
2019 Diciembre | 77 | 24 | 101 |
2019 Noviembre | 95 | 19 | 114 |
2019 Octubre | 134 | 16 | 150 |
2019 Septiembre | 133 | 23 | 156 |
2019 Agosto | 81 | 16 | 97 |
2019 Julio | 90 | 16 | 106 |
2019 Junio | 122 | 21 | 143 |
2019 Mayo | 231 | 40 | 271 |
2019 Abril | 129 | 28 | 157 |
2019 Marzo | 81 | 26 | 107 |
2019 Febrero | 87 | 16 | 103 |
2019 Enero | 72 | 35 | 107 |
2018 Diciembre | 103 | 51 | 154 |
2018 Noviembre | 73 | 9 | 82 |
2018 Octubre | 67 | 10 | 77 |
2018 Septiembre | 75 | 7 | 82 |
2018 Agosto | 65 | 16 | 81 |
2018 Julio | 33 | 12 | 45 |
2018 Mayo | 14 | 3 | 17 |
2018 Abril | 93 | 8 | 101 |
2018 Marzo | 98 | 8 | 106 |
2018 Febrero | 65 | 10 | 75 |
2018 Enero | 65 | 7 | 72 |
2017 Diciembre | 51 | 11 | 62 |
2017 Noviembre | 67 | 16 | 83 |
2017 Octubre | 56 | 10 | 66 |
2017 Septiembre | 68 | 11 | 79 |
2017 Agosto | 43 | 14 | 57 |
2017 Julio | 56 | 24 | 80 |
2017 Junio | 81 | 26 | 107 |
2017 Mayo | 132 | 28 | 160 |
2017 Abril | 99 | 26 | 125 |
2017 Marzo | 164 | 24 | 188 |
2017 Febrero | 371 | 5 | 376 |
2017 Enero | 110 | 20 | 130 |
2016 Diciembre | 125 | 24 | 149 |
2016 Noviembre | 126 | 28 | 154 |
2016 Octubre | 157 | 16 | 173 |
2016 Septiembre | 219 | 32 | 251 |
2016 Agosto | 133 | 21 | 154 |
2016 Julio | 61 | 10 | 71 |
2016 Junio | 0 | 18 | 18 |
2016 Mayo | 1 | 21 | 22 |
2016 Abril | 0 | 13 | 13 |
2016 Marzo | 0 | 16 | 16 |
2016 Enero | 0 | 12 | 12 |
2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
2015 Octubre | 0 | 25 | 25 |
2015 Septiembre | 4 | 26 | 30 |
2015 Agosto | 1 | 0 | 1 |
2015 Julio | 48 | 11 | 59 |
2015 Junio | 99 | 8 | 107 |
2015 Mayo | 234 | 14 | 248 |
2015 Abril | 69 | 12 | 81 |
2015 Marzo | 72 | 6 | 78 |
2015 Febrero | 59 | 10 | 69 |
2015 Enero | 52 | 8 | 60 |
2014 Diciembre | 89 | 13 | 102 |
2014 Noviembre | 94 | 18 | 112 |
2014 Octubre | 96 | 7 | 103 |
2014 Septiembre | 78 | 13 | 91 |
2014 Agosto | 68 | 11 | 79 |
2014 Julio | 75 | 14 | 89 |
2014 Junio | 101 | 13 | 114 |
2014 Mayo | 76 | 9 | 85 |
2014 Abril | 68 | 9 | 77 |
2014 Marzo | 63 | 10 | 73 |
2014 Febrero | 66 | 16 | 82 |
2014 Enero | 44 | 16 | 60 |
2013 Diciembre | 70 | 17 | 87 |
2013 Noviembre | 81 | 19 | 100 |
2013 Octubre | 65 | 20 | 85 |
2013 Septiembre | 59 | 18 | 77 |
2013 Agosto | 43 | 7 | 50 |
2013 Julio | 54 | 14 | 68 |
2013 Junio | 57 | 10 | 67 |
2013 Mayo | 97 | 15 | 112 |
2013 Abril | 64 | 14 | 78 |
2013 Marzo | 30 | 10 | 40 |
2013 Febrero | 22 | 5 | 27 |
2013 Enero | 13 | 0 | 13 |
2012 Diciembre | 23 | 2 | 25 |
2012 Noviembre | 13 | 7 | 20 |
2012 Octubre | 13 | 2 | 15 |
2012 Septiembre | 3 | 2 | 5 |
2012 Junio | 1 | 0 | 1 |
2012 Mayo | 1 | 0 | 1 |
2012 Marzo | 1 | 0 | 1 |
2012 Enero | 1 | 0 | 1 |
2011 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
2011 Octubre | 1 | 0 | 1 |
2011 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
2011 Julio | 1 | 0 | 1 |
2011 Junio | 1 | 0 | 1 |
2011 Mayo | 8 | 0 | 8 |
2011 Abril | 19 | 0 | 19 |
2011 Marzo | 27 | 0 | 27 |
2011 Febrero | 38 | 0 | 38 |
2011 Enero | 19 | 0 | 19 |
2010 Diciembre | 16 | 0 | 16 |
2010 Noviembre | 11 | 0 | 11 |
2010 Octubre | 30 | 0 | 30 |
2010 Septiembre | 36 | 0 | 36 |
2010 Agosto | 24 | 0 | 24 |
2010 Julio | 25 | 0 | 25 |
2010 Junio | 29 | 0 | 29 |
2010 Mayo | 41 | 0 | 41 |
2010 Abril | 75 | 0 | 75 |
2010 Marzo | 64 | 0 | 64 |
2010 Febrero | 22 | 0 | 22 |
2010 Enero | 53 | 0 | 53 |
2009 Diciembre | 44 | 0 | 44 |
2009 Noviembre | 59 | 0 | 59 |
2009 Octubre | 33 | 0 | 33 |
2009 Septiembre | 19 | 0 | 19 |
2009 Agosto | 26 | 0 | 26 |
2009 Julio | 29 | 0 | 29 |
2009 Junio | 12 | 0 | 12 |
2009 Mayo | 12 | 0 | 12 |
2009 Abril | 19 | 0 | 19 |
2009 Marzo | 2 | 0 | 2 |
2009 Febrero | 2 | 0 | 2 |
2009 Enero | 1 | 0 | 1 |
2008 Diciembre | 14 | 0 | 14 |
2008 Noviembre | 38 | 0 | 38 |
2008 Octubre | 30 | 0 | 30 |
2008 Septiembre | 23 | 0 | 23 |
2008 Agosto | 17 | 0 | 17 |
2008 Julio | 28 | 0 | 28 |
2008 Junio | 21 | 0 | 21 |
2008 Mayo | 36 | 0 | 36 |
2008 Abril | 31 | 0 | 31 |
2008 Marzo | 16 | 0 | 16 |
2008 Febrero | 9 | 0 | 9 |
2008 Enero | 13 | 0 | 13 |
2007 Diciembre | 11 | 0 | 11 |
2007 Noviembre | 15 | 0 | 15 |
2007 Octubre | 20 | 0 | 20 |
2007 Septiembre | 25 | 0 | 25 |
2007 Agosto | 30 | 0 | 30 |
2007 Julio | 27 | 0 | 27 |
2007 Junio | 39 | 0 | 39 |
2007 Mayo | 22 | 0 | 22 |
2007 Abril | 16 | 0 | 16 |
2007 Marzo | 1 | 0 | 1 |