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con una distribuci&#243;n esquel&#233;tica focal&#46; Se presenta habitualmente por encima de los 40 a&#241;os de edad y su frecuencia aumenta con la edad&#46; En la distribuci&#243;n por sexos predomina discretamente en los varones&#46; Tiene una distribuci&#243;n geogr&#225;fica irregular&#44; con regiones o focos de alta prevalencia&#46; Se alcanza una resorci&#243;n muy activa&#44; a la que se superpone una formaci&#243;n de igual intensidad aunque desorganizada&#46; Como resultado se produce un tejido &#243;seo de estructura an&#225;rquica y propiedades mec&#225;nicas alteradas&#44; el hueso plexiforme&#46; Los osteoclastos aumentan en n&#250;mero y tama&#241;o&#44; y en algunas series aparecen inclusiones intracelulares de material probablemente viral que algunos autores han identificado como nuceloc&#225;psides de Paramixovirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Epidemiolog&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">Edad y sexo</p><p class="elsevierStylePara">La EOP afecta principalmente a personas adultas y es rara antes de los 40 a&#241;os&#46; La prevalencia aumenta en las &#250;ltimas d&#233;cadas de la vida&#44; el 70&#37; se diagnostica despu&#233;s de los 60 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La enfermedad de Paget juvenil&#44; tambi&#233;n denominada hiperfosfatasia cong&#233;nita&#44; es una entidad cl&#237;nica distinta&#44; descrita por primera vez en 1956<span class="elsevierStyleSup">2</span> y de la que se han comunicado hasta el momento algo m&#225;s de 50 casos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es m&#225;s frecuente en los varones &#40;3&#58;2&#41;&#44; diferencia que se mantiene con la edad&#46; En la serie de Vitigudino &#40;Salamanca&#41;&#44; adem&#225;s hay diferencias en la distribuci&#243;n esquel&#233;tica de las lesiones seg&#250;n el sexo&#44; probablemente por una diferente exposici&#243;n a los potenciales factores ambientales que determinan la localizaci&#243;n de la lesi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Incidencia y prevalencia</p><p class="elsevierStylePara">En la d&#233;cada de los a&#241;os setenta se llevaron a cabo varios estudios epidemiol&#243;gicos en Europa&#46; Barker et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> encontraron en el Reino Unido una prevalencia media de EOP en radiograf&#237;as abdominales del 5&#37;&#44; el 6&#44;2&#37; en varones y el 3&#44;9&#37; en mujeres&#46; En una encuesta por correo a radi&#243;logos de varios pa&#237;ses europeos se encontr&#243; una frecuencia variable&#44; con zonas de prevalencia media inferior a la brit&#225;nica en Francia &#40;2&#44;5&#37;&#41;&#44; mientras en Espa&#241;a &#40;con encuestas en Valencia y A Coru&#241;a&#41; e Italia la prevalencia era a&#250;n menor&#44; el 1&#37;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En Estados Unidos&#44; el First National Health and Nutrition Examination Survey &#40;NHANES-1&#41; detect&#243; una incidencia del 1&#44;5&#37; en los estados del norte de la costa atl&#225;ntica&#44; mientras en el resto del pa&#237;s era del 0&#44;5&#37;<span class="elsevierStyleSup">7</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100413tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en el Reino Unido</p><p class="elsevierStylePara">La distribuci&#243;n geogr&#225;fica de la EOP es muy irregular&#44; con enclaves donde se produce una llamativa acumulaci&#243;n de casos&#46; El foco m&#225;s conocido est&#225; en la regi&#243;n de Lancashire &#40;Gales&#41;&#44; donde est&#225; afectado el 7&#37; de la poblaci&#243;n mayor de 55 a&#241;os&#44; frente al 4&#44;5&#37; en el conjunto de la poblaci&#243;n del Reino Unido de la misma edad<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Europa</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia radiol&#243;gica en Francia &#40;Burdeos&#44; Rennes y Nancy&#41; es del 2-2&#44;7&#37;&#46; En otras ciudades europeas var&#237;a entre el 1&#44;7&#37; en Dubl&#237;n &#40;Irlanda&#41;&#44; el 0&#44;5&#37; en Palermo &#40;Italia&#41; y el 0&#44;4&#37; en Malm&#246; &#40;Suecia&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos m&#225;s recientes se&#241;alan en Francia una prevalencia del 2&#44;5&#37; en varones y el 1&#44;5&#37; en mujeres de la regi&#243;n de Anjou<span class="elsevierStyleSup">9</span> y del 1&#44;1-1&#44;8&#37; en la cohorte del estudio EPIDOS<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Seg&#250;n datos de la cohorte del The Rotterdam Study<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; la prevalencia en los Pa&#237;ses Bajos es del 3&#44;6&#37;&#46; En 2 regiones italianas &#40;Siena y Tur&#237;n&#41; la prevalencia fue de 0&#44;7-2&#44;4&#37;&#44; con pacientes procedentes principalmente de &#225;reas rurales<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Espa&#241;a</p><p class="elsevierStylePara">A partir de las encuestas de Valencia y A Coru&#241;a&#44; el estudio de Detheridge<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; se considera en Espa&#241;a una prevalencia media entorno al 1&#37; de la poblaci&#243;n mayor de 55 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito algunos focos en zonas geogr&#225;ficas rurales con gran aislamiento y marcada endogamia&#44; en varias provincias contiguas de la Meseta Central&#46; Se conocen dos focos de alta prevalencia en Espa&#241;a&#44; uno en la Sierra de la Cabrera &#40;Madrid&#41;&#44; con una prevalencia del 6&#44;4&#37; &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 4&#44;8&#37;-7&#44;9&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y otro en la zona de Vitigudino &#40;Salamanca&#41;&#44; con prevalencia del 5&#44;7&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 4&#44;5&#37;-6&#44;9&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Otros focos conocidos est&#225;n localizados en la zona noroeste de la provincia de Zamora<span class="elsevierStyleSup">15</span> y en las provincias de &#193;vila y Le&#243;n&#44; aunque no hay estimaci&#243;n de su prevalencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Estados Unidos</p><p class="elsevierStylePara">Las diferencias entre regiones se confirmaron<span class="elsevierStyleSup">16</span> al comparar datos de Nueva York &#40;prevalencia del 3&#44;9&#37;&#41; con los de Atlanta &#40;0&#44;9&#37;&#41;&#46; La b&#250;squeda de lesiones radiol&#243;gicas en pelvis en Lexington &#40;Kentucky&#41; fue negativa&#44; mientras en Providence &#40;Rhode Island&#41; se encontr&#243; en el 1&#44;1&#37;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La frecuencia de la EOP en los estudios gammagr&#225;ficos en Filadelfia fue del 2&#44;1&#37;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Australia&#44; Nueva Zelanda y Sud&#225;frica</p><p class="elsevierStylePara">La EOP es frecuente entre la poblaci&#243;n de procedencia brit&#225;nica de Australia&#44; Nueva Zelanda<span class="elsevierStyleSup">18</span> y Sud&#225;frica<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Es interesante la diferencia de la prevalencia en la comunidad australiana de origen brit&#225;nico seg&#250;n procedan directamente del Reino Unido o hayan nacido en Australia&#59; los primeros tienen una prevalencia similar a la del Reino Unido &#40;5&#44;7&#37;&#41;&#44; mientras que entre los segundos es menor &#40;3&#44;5&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Estos datos apoyan la presencia de un factor ambiental en la etiolog&#237;a de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en otras zonas geogr&#225;ficas</p><p class="elsevierStylePara">Se considera zonas de baja prevalencia &#40;&#60; 1&#37;&#41; los pa&#237;ses escandinavos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; &#193;frica<span class="elsevierStyleSup">22</span> y Asia<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diferencias raciales y entre las poblaciones de emigrantes</p><p class="elsevierStylePara">No se han encontrado diferencias entre la poblaci&#243;n de raza negra y cauc&#225;sica de Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; aunque es mayor que la encontrada entre la poblaci&#243;n africana de raza negra<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Parece observarse una tendencia a adquirir la prevalencia de las zonas donde se vive despu&#233;s de la primera generaci&#243;n&#44; lo que coincide con la tendencia a la disminuci&#243;n de la prevalencia entre la poblaci&#243;n brit&#225;nica nacida en Australia respecto a la llegada del Reino Unido&#46; Estos datos son otro argumento para considerar que hay un factor ambiental en la etiolog&#237;a de la EOP&#46; En este sentido&#44; un estudio realizado en Inglaterra evidenci&#243; que el contacto con perros durante la infancia y la juventud puede ser un factor de riesgo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En nuestro pa&#237;s se ha se&#241;alado un aumento del riesgo asociado al consumo habitual durante la infancia de carne de b&#243;vidos no controlada sanitariamente<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Otro vector potencial es el tipo de aguas&#46; En el foco de Vitigudino se ha encontrado una asociaci&#243;n con el consumo de agua sin control sanitario<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; mientras que en Zamora se ha relacionado con el consumo de aguas de alto contenido en calcio&#44; fl&#250;or y nitratos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La disminuci&#243;n de la prevalencia en la regi&#243;n de Lancashire se ha asociado a una disminuci&#243;n de la llegada de algod&#243;n con alto contenido en ars&#233;nico que se eliminaba por los r&#237;os<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agregaci&#243;n familiar</p><p class="elsevierStylePara">Un factor epidemiol&#243;gico destacable es la fuerte tendencia a la agregaci&#243;n familiar&#46; Al menos el 15&#37; de los pacientes conoce alg&#250;n familiar cercano que tambi&#233;n tiene la enfermedad&#44; frente a menos del 1&#37; de los controles&#46; En algunas series&#44; el riesgo de tener enfermedad de Paget se multiplica por 7 entre los familiares de primer grado&#46; En un estudio dise&#241;ado para investigar la frecuencia de casos familiares&#44; se comprob&#243; que el 40&#37; ten&#237;a al menos un familiar de primer grado con la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La existencia de familias con EOP indica factores gen&#233;ticos&#46; El an&#225;lisis de los diagramas geneal&#243;gicos corresponde a un trastorno de tipo dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Modificaciones temporales de la prevalencia y la gravedad</p><p class="elsevierStylePara">En el Reino Unido y Nueva Zelanda se ha descrito una disminuci&#243;n de la prevalencia en los &#250;ltimos a&#241;os hasta la mitad de la descrita en los a&#241;os setenta&#46; Esta tendencia no se observa en otros pa&#237;ses como Italia o Espa&#241;a&#46; Tambi&#233;n se ha se&#241;alado en Nueva Zelanda una disminuci&#243;n de la gravedad de la afecci&#243;n &#243;sea y las complicaciones en los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gen&#233;tica de la enfermedad &#243;sea de Paget</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de un componente gen&#233;tico en la EOP es indudable tras la observaci&#243;n de la importancia de la agregaci&#243;n familiar con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los primeras investigaciones en este terreno se orientaron a descubrir la existencia de una asociaci&#243;n no confirmada entre EOP y ant&#237;genos del complejo mayor de histocompatibilidad<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Desde entonces se ha desarrollado una din&#225;mica actividad investigadora que ha llevado a identificar varios locus candidatos&#46; Estas mutaciones se describen como PDB &#40;Paget&#39;s Bone Disease&#41; seguidos de un n&#250;mero&#44; por el momento del 1 al 7&#44; que corresponde al orden cronol&#243;gico de su descripci&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100413tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones mejor conocidas<span class="elsevierStyleSup">30</span> son PDB2 y PDB3&#46; PDB2 corresponde a mutaciones del gen TNFRSF11A que codifica la expresi&#243;n del receptor activador del NF-&#954;B &#40;RANK&#41; y est&#225; localizado en el cromosoma 18q21-22&#46; Esta mutaci&#243;n se ha asociado a la oste&#243;lisis expansiva familiar&#44; un trastorno &#243;seo raro que comparte muchas de sus manifestaciones cl&#237;nicas con la EOP&#46; Se ha encontrado esta mutaci&#243;n en una familia asi&#225;tica con una EOP de inicio precoz&#46; No se ha podido confirmar la presencia de esta mutaci&#243;n en los pacientes no asi&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen candidato m&#225;s estudiado es el PDB3&#46; Se trata del gen SQTSM1&#44; que codifica la expresi&#243;n de la pro-te&#237;na sequestosoma-1&#44; prote&#237;na tambi&#233;n conocida como p62&#46; Se localiza en el cromosoma 5q35&#46; La primera mutaci&#243;n se describi&#243; en dos familias canadienses de origen franc&#233;s y en algunos pacientes con EOP no familiar<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Hasta el momento se conoce 9 mutaciones de este gen&#44; tanto en casos familiares como espor&#225;dicos&#46; En las formas familiares se las ha encontrado hasta en un 30&#37; de los casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de este gen deriva del papel de la pro-te&#237;na p62 en la encrucijada de se&#241;ales celulares encargadas de la osteoclastog&#233;nesis&#46; Esta prote&#237;na tiene capacidad de unirse a la ubiquitina&#46; En ella confluyen las rutas intracelulares de varias se&#241;ales celulares del osteoclasto&#58; interleucina &#40;IL&#41; 1&#44; factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; y el ligando de RANK &#40;RANKL&#41;&#46; Se identific&#243; inicialmente como una prote&#237;na que se une al dominio Src &#40;SH2&#41; de la prote&#237;na p56&#46; Forma un complejo citopl&#225;smico con otras prote&#237;nas que poseen dominios ubiquitina&#46; Su regi&#243;n C-terminal interact&#250;a de modo no covalente con cadenas poliubiquit&#237;nicas y su estructura es hom&#243;loga a la de otras prote&#237;nas que se asocian a dominios ubiquitinizados<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La p62 es fundamental&#44; ya que es la prote&#237;na en la que convergen m&#250;ltiples se&#241;ales celulares que activan la osteoclastog&#233;nesis a trav&#233;s del NF-&#954;B&#46; Los pacientes que tienen una fenotipo de EOP m&#225;s grave tienen mutaciones en el gen de la prote&#237;na&#46; Aunque no se sabe c&#243;mo pueden participar en el mecanismo de producci&#243;n de la EOP&#44; se considera que las mutaciones llevar&#237;an a una uni&#243;n l&#225;bil con la ubiquitina&#44; con las consiguientes acumulaci&#243;n de la prote&#237;na SQSTM1&#47;p62 e hiperestimulaci&#243;n de la v&#237;a NF-&#954;B&#46; De este modo estar&#237;a incrementada la osteoclastog&#233;nesis y la actividad osteocl&#225;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; estas mutaciones no explican de forma completa la patogenia de la EOP&#46; Adem&#225;s&#44; estas mutaciones no se encuentran en la mayor parte de los pacientes tanto familiares como espor&#225;dicos&#44; ya que se ha descrito en el 20-46&#37; de las series estudiadas<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito otras mutaciones asociadas a la EOP&#46; En algunas familias del Reino Unido se han descrito mutaciones en los locus 2q36 y 10p13&#46; En una familia australiana se encontr&#243; una mutaci&#243;n en el locus 18q23&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Etiolog&#237;a viral de la enfermedad &#243;sea de Paget</p><p class="elsevierStylePara">A mediados de los a&#241;os setenta&#44; dos grupos de investigadores observaron la presencia de inclusiones en el citoplasma y el n&#250;cleo de los osteoclastos de lesiones pag&#233;ticas&#44; inclusiones que ten&#237;an gran similitud con estructuras virales<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Desde entonces se ha considerado la posibilidad de que la causa de la EOP sea una infecci&#243;n por virus&#44; aunque no todos los resultados publicados concuerdan con esta hip&#243;tesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunas observaciones apoyan la existencia de un factor ambiental no gen&#233;tico en la etiopatogenia de la EOP&#46; Pero aun considerando como incuestionable el componente gen&#233;tico&#44; sorprende que el grado de penetrancia sea variable&#44; la extensi&#243;n esquel&#233;tica sea localizada&#44; cuando lo esperado ser&#237;a un afecci&#243;n generalizada&#44; o que la frecuencia disminuya en los &#250;ltimos a&#241;os en algunas regiones de alta prevalencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos de diferentes estudios ultraestructurales&#44; inmunohistoqu&#237;micos&#44; hibridaci&#243;n in situ y biol&#243;gicos se&#241;alan una posible participaci&#243;n de Paramixovirus&#44; especialmente el virus del sarampi&#243;n&#46; Tras el hallazgo de las inclusiones intracelulares&#44; se observ&#243; que se un&#237;an a anticuerpos dirigidos contra las prote&#237;nas de las nucleoc&#225;psides de virus sincitial respiratorio y del sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Incluso se detect&#243; ARNm de prote&#237;nas en las nucleoc&#225;psides del virus del sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">37</span> en los osteoclastos de pacientes con EOP&#46; Adem&#225;s los osteoclastos y las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea conten&#237;an las nucleoc&#225;psides despu&#233;s de cultivarlos a corto<span class="elsevierStyleSup">38</span> y largo plazo<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; otros autores no consiguieron demostrar la presencia de nucleoc&#225;psides ni otro material gen&#233;tico relacionado con Paramixovirus tanto en biopsias como en cultivos de c&#233;lulas &#243;seas o cultivos de c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; Friedrichs et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> aislaron en la biopsia de un paciente la secuencia completa del gen de la prote&#237;na de la nucleoc&#225;pside del virus del sarampi&#243;n y la secuencia de 700 pares de bases del mismo gen en otros 3 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque estos datos apoyan la posible participaci&#243;n de Paramixovirus en la EOP&#44; se cuestiona esta hip&#243;tesis por la falta de reproducci&#243;n de los hallazgos por algunos investigadores&#46; Aun admitiendo la existencia de material viral en las lesiones pag&#233;ticas&#44; no habr&#237;a explicaci&#243;n para algunas cuestiones como la distribuci&#243;n geogr&#225;fica irregular de la EOP&#44; cuando la infecci&#243;n por el virus del sarampi&#243;n tiene una distribuci&#243;n mundial &#40;al menos antes de la era de la vacunaci&#243;n masiva de la poblaci&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos hallazgos muy recientes mantienen abierta esta posible participaci&#243;n viral&#46; La transfecci&#243;n de osteoclastos normales con el gen de la nucleoc&#225;pside del virus del sarampi&#243;n evoluciona hacia osteoclastos con rasgos caracter&#237;sticos de osteoclastos pag&#233;ticos&#44; como el est&#237;mulo de la osteoclastog&#233;nesis&#44; el incremento del n&#250;mero y el tama&#241;o celular&#44; la mayor capacidad resortiva o la hipersensibilidad en la respuesta al calcitriol<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los ratones son resistentes a la infecci&#243;n por el virus del sarampi&#243;n por carecer de receptor para ese virus&#44; se ha conseguido que sus osteoclastos adquieran caracter&#237;sticas pag&#233;ticas tras infectar c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea de ratones transg&#233;nicos que expresaban el receptor CD46 humano para el virus del sarampi&#243;n&#46; In vivo se ha observado el desarrollo de un aumento de la actividad osteocl&#225;stica y osteobl&#225;stica en ratones transg&#233;nicos que expresaban el gen de la prote&#237;na de la nucleoc&#225;pside del virus del sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; hay numerosas lagunas en el conocimiento de la etiopatogenia de la EOP&#46; Son desconocidas las razones de la heterogeneidad en la distribuci&#243;n geogr&#225;fica y su tendencia a la disminuci&#243;n de su prevalencia&#46; En las regiones de mayor prevalencia&#44; como el Reino Unido y Australia&#44; se describe una disminuci&#243;n de su frecuencia y su actividad&#46; Se acepta un componente gen&#233;tico de la enfermedad y se han descrito mutaciones en varios genes&#46; El m&#225;s prometedor es el gen del SQTSM1 que codifica la prote&#237;na p62&#44; clave en la rutas de se&#241;ales que activan la osteoclastog&#233;nesis&#46; Sin embargo&#44; la mayor parte de los pacientes tanto familiares como espor&#225;dicos no poseen ninguna de las mutaciones descritas&#46; Aunque hay datos que avalan la participaci&#243;n de Paramixovirus en la EOP&#44; la falta de confirmaci&#243;n de esos datos en algunas series no permite aceptar de forma absoluta esta hip&#243;tesis&#46; La historia investigadora en ese campo a&#250;n no ha concluido&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; J&#46; del Pino&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Reumatolog&#237;a&#46; Hospital Universitario de Salamanca&#46;<br></br> P&#46;&#186; San Vicente&#44; 54-138&#46; 37007 Salamanca&#46; Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jpino&#64;usal&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">jpino&#64;usal&#46;es</a></p>"
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La enfermedad de Paget: la historia interminable
Paget¿s disease: the never-ending story
Javier del Pino Montesa
a Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.
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con una distribuci&#243;n esquel&#233;tica focal&#46; Se presenta habitualmente por encima de los 40 a&#241;os de edad y su frecuencia aumenta con la edad&#46; En la distribuci&#243;n por sexos predomina discretamente en los varones&#46; Tiene una distribuci&#243;n geogr&#225;fica irregular&#44; con regiones o focos de alta prevalencia&#46; Se alcanza una resorci&#243;n muy activa&#44; a la que se superpone una formaci&#243;n de igual intensidad aunque desorganizada&#46; Como resultado se produce un tejido &#243;seo de estructura an&#225;rquica y propiedades mec&#225;nicas alteradas&#44; el hueso plexiforme&#46; Los osteoclastos aumentan en n&#250;mero y tama&#241;o&#44; y en algunas series aparecen inclusiones intracelulares de material probablemente viral que algunos autores han identificado como nuceloc&#225;psides de Paramixovirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Epidemiolog&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">Edad y sexo</p><p class="elsevierStylePara">La EOP afecta principalmente a personas adultas y es rara antes de los 40 a&#241;os&#46; La prevalencia aumenta en las &#250;ltimas d&#233;cadas de la vida&#44; el 70&#37; se diagnostica despu&#233;s de los 60 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; La enfermedad de Paget juvenil&#44; tambi&#233;n denominada hiperfosfatasia cong&#233;nita&#44; es una entidad cl&#237;nica distinta&#44; descrita por primera vez en 1956<span class="elsevierStyleSup">2</span> y de la que se han comunicado hasta el momento algo m&#225;s de 50 casos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es m&#225;s frecuente en los varones &#40;3&#58;2&#41;&#44; diferencia que se mantiene con la edad&#46; En la serie de Vitigudino &#40;Salamanca&#41;&#44; adem&#225;s hay diferencias en la distribuci&#243;n esquel&#233;tica de las lesiones seg&#250;n el sexo&#44; probablemente por una diferente exposici&#243;n a los potenciales factores ambientales que determinan la localizaci&#243;n de la lesi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Incidencia y prevalencia</p><p class="elsevierStylePara">En la d&#233;cada de los a&#241;os setenta se llevaron a cabo varios estudios epidemiol&#243;gicos en Europa&#46; Barker et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> encontraron en el Reino Unido una prevalencia media de EOP en radiograf&#237;as abdominales del 5&#37;&#44; el 6&#44;2&#37; en varones y el 3&#44;9&#37; en mujeres&#46; En una encuesta por correo a radi&#243;logos de varios pa&#237;ses europeos se encontr&#243; una frecuencia variable&#44; con zonas de prevalencia media inferior a la brit&#225;nica en Francia &#40;2&#44;5&#37;&#41;&#44; mientras en Espa&#241;a &#40;con encuestas en Valencia y A Coru&#241;a&#41; e Italia la prevalencia era a&#250;n menor&#44; el 1&#37;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En Estados Unidos&#44; el First National Health and Nutrition Examination Survey &#40;NHANES-1&#41; detect&#243; una incidencia del 1&#44;5&#37; en los estados del norte de la costa atl&#225;ntica&#44; mientras en el resto del pa&#237;s era del 0&#44;5&#37;<span class="elsevierStyleSup">7</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100413tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en el Reino Unido</p><p class="elsevierStylePara">La distribuci&#243;n geogr&#225;fica de la EOP es muy irregular&#44; con enclaves donde se produce una llamativa acumulaci&#243;n de casos&#46; El foco m&#225;s conocido est&#225; en la regi&#243;n de Lancashire &#40;Gales&#41;&#44; donde est&#225; afectado el 7&#37; de la poblaci&#243;n mayor de 55 a&#241;os&#44; frente al 4&#44;5&#37; en el conjunto de la poblaci&#243;n del Reino Unido de la misma edad<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Europa</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia radiol&#243;gica en Francia &#40;Burdeos&#44; Rennes y Nancy&#41; es del 2-2&#44;7&#37;&#46; En otras ciudades europeas var&#237;a entre el 1&#44;7&#37; en Dubl&#237;n &#40;Irlanda&#41;&#44; el 0&#44;5&#37; en Palermo &#40;Italia&#41; y el 0&#44;4&#37; en Malm&#246; &#40;Suecia&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos m&#225;s recientes se&#241;alan en Francia una prevalencia del 2&#44;5&#37; en varones y el 1&#44;5&#37; en mujeres de la regi&#243;n de Anjou<span class="elsevierStyleSup">9</span> y del 1&#44;1-1&#44;8&#37; en la cohorte del estudio EPIDOS<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Seg&#250;n datos de la cohorte del The Rotterdam Study<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; la prevalencia en los Pa&#237;ses Bajos es del 3&#44;6&#37;&#46; En 2 regiones italianas &#40;Siena y Tur&#237;n&#41; la prevalencia fue de 0&#44;7-2&#44;4&#37;&#44; con pacientes procedentes principalmente de &#225;reas rurales<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Espa&#241;a</p><p class="elsevierStylePara">A partir de las encuestas de Valencia y A Coru&#241;a&#44; el estudio de Detheridge<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; se considera en Espa&#241;a una prevalencia media entorno al 1&#37; de la poblaci&#243;n mayor de 55 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito algunos focos en zonas geogr&#225;ficas rurales con gran aislamiento y marcada endogamia&#44; en varias provincias contiguas de la Meseta Central&#46; Se conocen dos focos de alta prevalencia en Espa&#241;a&#44; uno en la Sierra de la Cabrera &#40;Madrid&#41;&#44; con una prevalencia del 6&#44;4&#37; &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 4&#44;8&#37;-7&#44;9&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y otro en la zona de Vitigudino &#40;Salamanca&#41;&#44; con prevalencia del 5&#44;7&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 4&#44;5&#37;-6&#44;9&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Otros focos conocidos est&#225;n localizados en la zona noroeste de la provincia de Zamora<span class="elsevierStyleSup">15</span> y en las provincias de &#193;vila y Le&#243;n&#44; aunque no hay estimaci&#243;n de su prevalencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Estados Unidos</p><p class="elsevierStylePara">Las diferencias entre regiones se confirmaron<span class="elsevierStyleSup">16</span> al comparar datos de Nueva York &#40;prevalencia del 3&#44;9&#37;&#41; con los de Atlanta &#40;0&#44;9&#37;&#41;&#46; La b&#250;squeda de lesiones radiol&#243;gicas en pelvis en Lexington &#40;Kentucky&#41; fue negativa&#44; mientras en Providence &#40;Rhode Island&#41; se encontr&#243; en el 1&#44;1&#37;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La frecuencia de la EOP en los estudios gammagr&#225;ficos en Filadelfia fue del 2&#44;1&#37;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en Australia&#44; Nueva Zelanda y Sud&#225;frica</p><p class="elsevierStylePara">La EOP es frecuente entre la poblaci&#243;n de procedencia brit&#225;nica de Australia&#44; Nueva Zelanda<span class="elsevierStyleSup">18</span> y Sud&#225;frica<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Es interesante la diferencia de la prevalencia en la comunidad australiana de origen brit&#225;nico seg&#250;n procedan directamente del Reino Unido o hayan nacido en Australia&#59; los primeros tienen una prevalencia similar a la del Reino Unido &#40;5&#44;7&#37;&#41;&#44; mientras que entre los segundos es menor &#40;3&#44;5&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Estos datos apoyan la presencia de un factor ambiental en la etiolog&#237;a de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevalencia en otras zonas geogr&#225;ficas</p><p class="elsevierStylePara">Se considera zonas de baja prevalencia &#40;&#60; 1&#37;&#41; los pa&#237;ses escandinavos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; &#193;frica<span class="elsevierStyleSup">22</span> y Asia<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diferencias raciales y entre las poblaciones de emigrantes</p><p class="elsevierStylePara">No se han encontrado diferencias entre la poblaci&#243;n de raza negra y cauc&#225;sica de Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; aunque es mayor que la encontrada entre la poblaci&#243;n africana de raza negra<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Parece observarse una tendencia a adquirir la prevalencia de las zonas donde se vive despu&#233;s de la primera generaci&#243;n&#44; lo que coincide con la tendencia a la disminuci&#243;n de la prevalencia entre la poblaci&#243;n brit&#225;nica nacida en Australia respecto a la llegada del Reino Unido&#46; Estos datos son otro argumento para considerar que hay un factor ambiental en la etiolog&#237;a de la EOP&#46; En este sentido&#44; un estudio realizado en Inglaterra evidenci&#243; que el contacto con perros durante la infancia y la juventud puede ser un factor de riesgo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En nuestro pa&#237;s se ha se&#241;alado un aumento del riesgo asociado al consumo habitual durante la infancia de carne de b&#243;vidos no controlada sanitariamente<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Otro vector potencial es el tipo de aguas&#46; En el foco de Vitigudino se ha encontrado una asociaci&#243;n con el consumo de agua sin control sanitario<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; mientras que en Zamora se ha relacionado con el consumo de aguas de alto contenido en calcio&#44; fl&#250;or y nitratos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La disminuci&#243;n de la prevalencia en la regi&#243;n de Lancashire se ha asociado a una disminuci&#243;n de la llegada de algod&#243;n con alto contenido en ars&#233;nico que se eliminaba por los r&#237;os<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agregaci&#243;n familiar</p><p class="elsevierStylePara">Un factor epidemiol&#243;gico destacable es la fuerte tendencia a la agregaci&#243;n familiar&#46; Al menos el 15&#37; de los pacientes conoce alg&#250;n familiar cercano que tambi&#233;n tiene la enfermedad&#44; frente a menos del 1&#37; de los controles&#46; En algunas series&#44; el riesgo de tener enfermedad de Paget se multiplica por 7 entre los familiares de primer grado&#46; En un estudio dise&#241;ado para investigar la frecuencia de casos familiares&#44; se comprob&#243; que el 40&#37; ten&#237;a al menos un familiar de primer grado con la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La existencia de familias con EOP indica factores gen&#233;ticos&#46; El an&#225;lisis de los diagramas geneal&#243;gicos corresponde a un trastorno de tipo dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Modificaciones temporales de la prevalencia y la gravedad</p><p class="elsevierStylePara">En el Reino Unido y Nueva Zelanda se ha descrito una disminuci&#243;n de la prevalencia en los &#250;ltimos a&#241;os hasta la mitad de la descrita en los a&#241;os setenta&#46; Esta tendencia no se observa en otros pa&#237;ses como Italia o Espa&#241;a&#46; Tambi&#233;n se ha se&#241;alado en Nueva Zelanda una disminuci&#243;n de la gravedad de la afecci&#243;n &#243;sea y las complicaciones en los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gen&#233;tica de la enfermedad &#243;sea de Paget</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de un componente gen&#233;tico en la EOP es indudable tras la observaci&#243;n de la importancia de la agregaci&#243;n familiar con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los primeras investigaciones en este terreno se orientaron a descubrir la existencia de una asociaci&#243;n no confirmada entre EOP y ant&#237;genos del complejo mayor de histocompatibilidad<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Desde entonces se ha desarrollado una din&#225;mica actividad investigadora que ha llevado a identificar varios locus candidatos&#46; Estas mutaciones se describen como PDB &#40;Paget&#39;s Bone Disease&#41; seguidos de un n&#250;mero&#44; por el momento del 1 al 7&#44; que corresponde al orden cronol&#243;gico de su descripci&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100413tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones mejor conocidas<span class="elsevierStyleSup">30</span> son PDB2 y PDB3&#46; PDB2 corresponde a mutaciones del gen TNFRSF11A que codifica la expresi&#243;n del receptor activador del NF-&#954;B &#40;RANK&#41; y est&#225; localizado en el cromosoma 18q21-22&#46; Esta mutaci&#243;n se ha asociado a la oste&#243;lisis expansiva familiar&#44; un trastorno &#243;seo raro que comparte muchas de sus manifestaciones cl&#237;nicas con la EOP&#46; Se ha encontrado esta mutaci&#243;n en una familia asi&#225;tica con una EOP de inicio precoz&#46; No se ha podido confirmar la presencia de esta mutaci&#243;n en los pacientes no asi&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen candidato m&#225;s estudiado es el PDB3&#46; Se trata del gen SQTSM1&#44; que codifica la expresi&#243;n de la pro-te&#237;na sequestosoma-1&#44; prote&#237;na tambi&#233;n conocida como p62&#46; Se localiza en el cromosoma 5q35&#46; La primera mutaci&#243;n se describi&#243; en dos familias canadienses de origen franc&#233;s y en algunos pacientes con EOP no familiar<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Hasta el momento se conoce 9 mutaciones de este gen&#44; tanto en casos familiares como espor&#225;dicos&#46; En las formas familiares se las ha encontrado hasta en un 30&#37; de los casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de este gen deriva del papel de la pro-te&#237;na p62 en la encrucijada de se&#241;ales celulares encargadas de la osteoclastog&#233;nesis&#46; Esta prote&#237;na tiene capacidad de unirse a la ubiquitina&#46; En ella confluyen las rutas intracelulares de varias se&#241;ales celulares del osteoclasto&#58; interleucina &#40;IL&#41; 1&#44; factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; y el ligando de RANK &#40;RANKL&#41;&#46; Se identific&#243; inicialmente como una prote&#237;na que se une al dominio Src &#40;SH2&#41; de la prote&#237;na p56&#46; Forma un complejo citopl&#225;smico con otras prote&#237;nas que poseen dominios ubiquitina&#46; Su regi&#243;n C-terminal interact&#250;a de modo no covalente con cadenas poliubiquit&#237;nicas y su estructura es hom&#243;loga a la de otras prote&#237;nas que se asocian a dominios ubiquitinizados<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La p62 es fundamental&#44; ya que es la prote&#237;na en la que convergen m&#250;ltiples se&#241;ales celulares que activan la osteoclastog&#233;nesis a trav&#233;s del NF-&#954;B&#46; Los pacientes que tienen una fenotipo de EOP m&#225;s grave tienen mutaciones en el gen de la prote&#237;na&#46; Aunque no se sabe c&#243;mo pueden participar en el mecanismo de producci&#243;n de la EOP&#44; se considera que las mutaciones llevar&#237;an a una uni&#243;n l&#225;bil con la ubiquitina&#44; con las consiguientes acumulaci&#243;n de la prote&#237;na SQSTM1&#47;p62 e hiperestimulaci&#243;n de la v&#237;a NF-&#954;B&#46; De este modo estar&#237;a incrementada la osteoclastog&#233;nesis y la actividad osteocl&#225;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; estas mutaciones no explican de forma completa la patogenia de la EOP&#46; Adem&#225;s&#44; estas mutaciones no se encuentran en la mayor parte de los pacientes tanto familiares como espor&#225;dicos&#44; ya que se ha descrito en el 20-46&#37; de las series estudiadas<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito otras mutaciones asociadas a la EOP&#46; En algunas familias del Reino Unido se han descrito mutaciones en los locus 2q36 y 10p13&#46; En una familia australiana se encontr&#243; una mutaci&#243;n en el locus 18q23&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Etiolog&#237;a viral de la enfermedad &#243;sea de Paget</p><p class="elsevierStylePara">A mediados de los a&#241;os setenta&#44; dos grupos de investigadores observaron la presencia de inclusiones en el citoplasma y el n&#250;cleo de los osteoclastos de lesiones pag&#233;ticas&#44; inclusiones que ten&#237;an gran similitud con estructuras virales<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Desde entonces se ha considerado la posibilidad de que la causa de la EOP sea una infecci&#243;n por virus&#44; aunque no todos los resultados publicados concuerdan con esta hip&#243;tesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunas observaciones apoyan la existencia de un factor ambiental no gen&#233;tico en la etiopatogenia de la EOP&#46; Pero aun considerando como incuestionable el componente gen&#233;tico&#44; sorprende que el grado de penetrancia sea variable&#44; la extensi&#243;n esquel&#233;tica sea localizada&#44; cuando lo esperado ser&#237;a un afecci&#243;n generalizada&#44; o que la frecuencia disminuya en los &#250;ltimos a&#241;os en algunas regiones de alta prevalencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos de diferentes estudios ultraestructurales&#44; inmunohistoqu&#237;micos&#44; hibridaci&#243;n in situ y biol&#243;gicos se&#241;alan una posible participaci&#243;n de Paramixovirus&#44; especialmente el virus del sarampi&#243;n&#46; Tras el hallazgo de las inclusiones intracelulares&#44; se observ&#243; que se un&#237;an a anticuerpos dirigidos contra las prote&#237;nas de las nucleoc&#225;psides de virus sincitial respiratorio y del sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Incluso se detect&#243; ARNm de prote&#237;nas en las nucleoc&#225;psides del virus del sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">37</span> en los osteoclastos de pacientes con EOP&#46; Adem&#225;s los osteoclastos y las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea conten&#237;an las nucleoc&#225;psides despu&#233;s de cultivarlos a corto<span class="elsevierStyleSup">38</span> y largo plazo<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; otros autores no consiguieron demostrar la presencia de nucleoc&#225;psides ni otro material gen&#233;tico relacionado con Paramixovirus tanto en biopsias como en cultivos de c&#233;lulas &#243;seas o cultivos de c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; Friedrichs et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> aislaron en la biopsia de un paciente la secuencia completa del gen de la prote&#237;na de la nucleoc&#225;pside del virus del sarampi&#243;n y la secuencia de 700 pares de bases del mismo gen en otros 3 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque estos datos apoyan la posible participaci&#243;n de Paramixovirus en la EOP&#44; se cuestiona esta hip&#243;tesis por la falta de reproducci&#243;n de los hallazgos por algunos investigadores&#46; Aun admitiendo la existencia de material viral en las lesiones pag&#233;ticas&#44; no habr&#237;a explicaci&#243;n para algunas cuestiones como la distribuci&#243;n geogr&#225;fica irregular de la EOP&#44; cuando la infecci&#243;n por el virus del sarampi&#243;n tiene una distribuci&#243;n mundial &#40;al menos antes de la era de la vacunaci&#243;n masiva de la poblaci&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos hallazgos muy recientes mantienen abierta esta posible participaci&#243;n viral&#46; La transfecci&#243;n de osteoclastos normales con el gen de la nucleoc&#225;pside del virus del sarampi&#243;n evoluciona hacia osteoclastos con rasgos caracter&#237;sticos de osteoclastos pag&#233;ticos&#44; como el est&#237;mulo de la osteoclastog&#233;nesis&#44; el incremento del n&#250;mero y el tama&#241;o celular&#44; la mayor capacidad resortiva o la hipersensibilidad en la respuesta al calcitriol<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los ratones son resistentes a la infecci&#243;n por el virus del sarampi&#243;n por carecer de receptor para ese virus&#44; se ha conseguido que sus osteoclastos adquieran caracter&#237;sticas pag&#233;ticas tras infectar c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea de ratones transg&#233;nicos que expresaban el receptor CD46 humano para el virus del sarampi&#243;n&#46; In vivo se ha observado el desarrollo de un aumento de la actividad osteocl&#225;stica y osteobl&#225;stica en ratones transg&#233;nicos que expresaban el gen de la prote&#237;na de la nucleoc&#225;pside del virus del sarampi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; hay numerosas lagunas en el conocimiento de la etiopatogenia de la EOP&#46; Son desconocidas las razones de la heterogeneidad en la distribuci&#243;n geogr&#225;fica y su tendencia a la disminuci&#243;n de su prevalencia&#46; En las regiones de mayor prevalencia&#44; como el Reino Unido y Australia&#44; se describe una disminuci&#243;n de su frecuencia y su actividad&#46; Se acepta un componente gen&#233;tico de la enfermedad y se han descrito mutaciones en varios genes&#46; El m&#225;s prometedor es el gen del SQTSM1 que codifica la prote&#237;na p62&#44; clave en la rutas de se&#241;ales que activan la osteoclastog&#233;nesis&#46; Sin embargo&#44; la mayor parte de los pacientes tanto familiares como espor&#225;dicos no poseen ninguna de las mutaciones descritas&#46; Aunque hay datos que avalan la participaci&#243;n de Paramixovirus en la EOP&#44; la falta de confirmaci&#243;n de esos datos en algunas series no permite aceptar de forma absoluta esta hip&#243;tesis&#46; La historia investigadora en ese campo a&#250;n no ha concluido&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; J&#46; del Pino&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Reumatolog&#237;a&#46; Hospital Universitario de Salamanca&#46;<br></br> P&#46;&#186; San Vicente&#44; 54-138&#46; 37007 Salamanca&#46; Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jpino&#64;usal&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">jpino&#64;usal&#46;es</a></p>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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