Dra. L. Carmona. Unidad de Investigación. Fundación Española de Reumatología. Marqués del Duero, 5, 1.°. 28001 Madrid. España.
se ha leído el artículo
array:22 [ "pii" => "S1699258X08718096" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/S1699-258X(08)71809-6" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2008-05-01" "aid" => "71809" "copyright" => "Elsevier España. Reumatología Clínica ® Sociedad Española de Reumatología and ® Colegio Mexicano de Reumatología" "copyrightAnyo" => "2008" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "edi" "cita" => "Reumatol Clin. 2008;4:87-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 6554 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 161 "HTML" => 5045 "PDF" => 1348 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1699258X08718102" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/S1699-258X(08)71810-2" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2008-05-01" "aid" => "71810" "copyright" => "Elsevier España. Reumatología Clínica ® Sociedad Española de Reumatología and ® Colegio Mexicano de Reumatología" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2008;4:90-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 9481 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 156 "HTML" => 7934 "PDF" => 1391 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Originales</span>" "titulo" => "Reacciones adversas relacionadas con la administración de inhibidores del TNF. Análisis de un registro de terapias biológicas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "90" "paginaFinal" => "95" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Adverse Reactions Related to the Administration of TNF Inhibitors. Analysis of a Registry of Biologic Therapy" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1013 "Ancho" => 1418 "Tamanyo" => 50413 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tiempo en meses desde la primera administración del biológico hasta la aparición de cualquier reacción adversa relacionada con la administración del medicamento (RRA).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Beatriz Pérez-Zafrilla, Miguel Ángel Descalzo, Loreto Carmona" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Pérez-Zafrilla" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Ángel Descalzo" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Loreto" "apellidos" => "Carmona" ] 3 => array:1 [ "colaborador" => "y Grupo de Estudio BIOBADASER" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X08718102?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000000400000003/v1_201305061800/S1699258X08718102/v1_201305061800/es/main.assets" ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Cambios entre anti-TNF, ¿están siempre justificados?" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "87" "paginaFinal" => "89" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Loreto Carmona" "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Loreto" "apellidos" => "Carmona" "email" => array:1 [ 0 => "loreto.carmona@ser.es" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">†</span>" "identificador" => "cor1" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "entidad" => "Unidad de Investigación. Fundación Española de Reumatología. Madrid. España" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor1" "etiqueta" => "†" "correspondencia" => "Dra. L. Carmona. Unidad de Investigación. Fundación Española de Reumatología. Marqués del Duero, 5, 1.°. 28001 Madrid. España." ] ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas terapias biológicas, dirigidas contra mediadores implicados en la patogenia de la artritis, han protagonizado un cambio de paradigma en la artritis reumatoide (AR) y, probablemente, también en otras enfermedades reumáticas inflamatorias. Directa o indirectamente, han contribuido a que los reumatólogos del siglo XXI controlen de forma más estrecha a sus pacientes inflamatorios y a que esperen más de los fármacos, no sólo que éstos produzcan mejoría, sino que lleven a los pacientes a la remisión. Nunca antes se había contado con tanta información y tantas alternativas terapéuticas, lo que de entrada es positivo, aunque en ocasiones se acompañe de indecisión y desinformación. Por otro lado, desde que el reumatólogo dispone de estas nuevas armas terapéuticas, se ha convertido en el <span class="elsevierStyleItalic">enfant terrible</span> de los hospitales, ha pasado de ser transparente a ser costoso y, por tanto, a ser observado con lupa. Nuestra oportunidad es la de hacer ver a los gestores que el uso que hacemos de estos tratamientos es racional y que nos adelantamos a ellos en el análisis de su coste-efectividad.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Empiezan a tener lugar situaciones que hace 7 años ni nos planteábamos cuando empezamos a utilizar de forma rutinaria los tratamientos biológicos. Es el caso de pacientes que tras un tiempo prolongado de uso dejan de responder a ellos o que ya han probado varios. Ante un paciente con AR que no responde o que deja de responder a un tratamiento biológico, lo que ocurre hasta en un tercio de los casos a los 2 años y hasta la mitad a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, las opciones actuales son básicamente cuatro: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> incrementar temporalmente la dosis o disminuir el intervalo de administración más allá de los indicados en la ficha técnica; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> añadir un fármaco modificador de la enfermedad (FAME) o cambiar el que se esté combinando con el biológico; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> cambiar a otro fármaco con mecanismo de acción similar, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> suspender y cambiar a otro fármaco con distinto mecanismo de acción, incluidos otros biológicos. No necesariamente hay que adoptar las opciones en el orden en que las he expuesto, ni tampoco piensen que son las únicas, todo es combinable y sujeto a ser utilizado en secuencias y vías distintas. La opción de incrementar las dosis, a pesar de que haya estudios que demuestren mejoría transitoria en inhibidores del TNF —incluso, recientemente, un ensayo clínico aleatorizado y controlado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>—, debería desaconsejarse desde el punto de vista de la seguridad, puesto que está demostrada la existencia de una relación dosis-toxicidad, en especial en la tasa de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, o, si se lleva a cabo, debería ser sólo temporalmente. La opción de cambiar o añadir FAME distintos del metotrexato, que es el que se utiliza de forma predeterminada en combinación con los tratamientos biológicos, ha recibido en general poca atención y merece un estudio detallado, entre otras cosas porque se utiliza mucho en nuestro medio y porque, probablemente, se trata de una opción menos costosa, aunque no sabemos si coste-efectiva. Las opciones más utilizadas son las que proponen un cambio de un biológico a otro, generalmente cambios entre inhibidores del TNF, ¿pero está justificada esta opción?</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay pruebas de que en la AR algunos pacientes pueden responder a un inhibidor del TNF pero no a otro. Por un lado, tenemos las diferencias en la farmacocinética y los mecanismos de acción. Por ejemplo, las distintas vidas medias —3 días en etanercept, 10 en infliximab y 13 en adalimumab— pueden traducirse en diferencias en el grado de neutralización del TNF, o la vía de administración puede tener un efecto sobre la eficacia, directa o indirectamente por la influencia que ésta puede tener sobre la adhesión al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Y también están las pruebas de estudios clínicos. A fecha junio de 2007, en una revisión sistemática del grupo de revisores de la Sociedad Española de Reumatología para la Guía de Práctica Clínica de la AR (GUIPCAR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, se revisaron en detalle 35 estudios sobre el cambio de un inhibidor del TNF a un segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La mayoría de los estudios tiene limitaciones en el diseño y existe una gran disparidad en las medidas de respuesta; no obstante, se puede concluir que: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la falta de respuesta a un primer inhibidor del TNF no predice completamente la falta de respuesta a un segundo inhibidor; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> los pacientes que experimentan pérdida de eficacia después de una respuesta inicial —esto es fallo secundario en lugar de primario— tienen más posibilidades de responder a los inhibidores del TNF, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> si se ha fallado con un receptor soluble y un anticuerpo anti-TNF, hay poca probabilidad de respuesta a un tercer inhibidor del TNF.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de la falta de eficacia, hay otras razones por las que puede estar indicado un cambio de biológico en la AR. Un efecto adverso concreto, o una preferencia del paciente o un desabastecimiento o dificultad para acceder al tratamiento en áreas con restricciones. En general, los datos apuntan a que si se suspende un inhibidor del TNF por un efecto adverso, el tratamiento con un segundo inhibidor no tiene por qué producir el mismo efecto adverso, especialmente cuando se ha suspendido la aplicación del primero por un acontecimiento relacionado con la administración. Las otras razones para el intercambio se justifican por sí solas.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso, es un hecho constatado que en la práctica clínica es habitual cambiar entre inhibidores del TNF ante fallos primarios o secundarios o dados los efectos adversos de otro anti-TNF, sobre todo en pacientes con AR. En una encuesta llevada a cabo en reumatólogos estadounidenses, más del 94% indicó que cambiaba de un inhibidor del TNF a otro tras detectar falta de respuesta o efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En general, las sociedades científicas, caso de la Sociedad Española de Reumatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> o la Sociedad Francesa de Reumatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, respaldan el uso de un inhibidor del TNF en pacientes con insuficiente respuesta al anterior. Sin embargo, el instituto NICE del Reino Unido ha llegado a la conclusión de que, ante una disminución de la eficacia de un primer inhibidor del TNF, instaurar un segundo estaría fuera del rango aceptable de relación coste-eficacia y no lo recomienda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Desde mi punto de vista, esta relación depende del tiempo en que uno se empeñe en asegurarse que el cambio ha funcionado. Si no se mantiene el tratamiento con el nuevo inhibidor más allá de los 3 meses en caso de que la respuesta sea parcial, puede entrar dentro del rango aceptable, aunque también implica un control más ajustado.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biológicos, que irrumpieron después de los inhibidores del TNF, caso del rituximab o el abatacept, han tenido que demostrar su eficacia en pacientes con respuesta inadecuada a los anti-TNFα. De ahí que las pruebas en favor de un cambio a otro tipo de molécula sean más claras, puesto que los estudios estaban específicamente diseñados para ello. ¿Justifica esta mejor calidad de los estudios que el cambio no se haga entre anti- TNF sino a otro biológico? En parte sí, pero no debemos dejarnos cegar por la metodología; todo dependerá de la relación coste-eficacia. Ya sé que el argumento está manido, pero lo ideal sería disponer de perfiles “respondedores” a cada biológico. Y, por otra parte, realmente se echan en falta estudios que comparen la terapia combinada de FAME frente a biológicos, ¿no? Esta opción sería indiscutiblemente más barata, pero no sabemos cuánto más eficaz, si lo es. ¿Nos resignaremos a tener estas lagunas tan importantes de conocimiento?</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero hay otras enfermedades además de la AR en las que puede ser necesario una decisión sobre un tratamiento biológico, en especial las espondiloartritis o la artritis idiopática juvenil, ambas con menos alternativas probadas que en la AR. Los inhibidores del TNF se han probado, además de en la artritis, sobre todo en la espondiloartritis y en la artritis idiopática juvenil, y la información sobre cambios entre moléculas es escasa: pocos estudios con pocos pacientes. En general los resultados parecen respaldar el cambio a otro anti-TNF, o al menos no descartarlo como opción terapéutica. En el Registro Español de Acontecimientos Adversos con Terapias Biológicas en Enfermedades Reumáticas (BIOBADASER), la tasa de retención tanto del primero como del segundo biológico es mejor en la espondiloartritis que en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, lo que podría explicarse en parte por la ausencia de alternativas de tratamiento para las espondiloartritis o la menor tasa de episodios adversos comparada con la AR, debido a que se trata de pacientes con menor edad y menos comorbilidades y tratamientos concomitantes.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, podemos decir que el cambio entre inhibidores del TNF puede estar justificado una primera vez en el supuesto de que haya habido una respuesta inicial, pero se haya manifestado pérdida de la respuesta, lo que se denomina fallo secundario. No se justificaría un segundo o tercer cambio a menos que la suspensión de los previos haya ocurrido como consecuencia de un episodio adverso relacionado con la administración, o también por diversas causas independientes de la eficacia, como preferencias del paciente o problemas de abastecimiento. En ocasiones en que el paciente, de entrada, no respondiera de forma adecuada a un inhibidor del TNF, la mejor opción no sería un cambio a otro inhibidor del TNF, sino a otra molécula con un mecanismo de acción diferente, ya sea un biológico o no.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-03-17" "fechaAceptado" => "2008-04-03" "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Spanish registry for adverse events of biological therapy in rheumatic diseases (BIOBADASER): State report, January 26th, 2006" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Descalzo" 1 => "D. Montero" 2 => "A. Erra" 3 => "S. Marsal" 4 => "M. Fernandez Castro" 5 => "J. Mulero" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1699-258X(07)73593-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2007" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "4" "paginaFinal" => "20" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21794390" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bb0010" "etiqueta" => "2." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Double-blinded infliximab dose escalation in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.U. Rahman" 1 => "I. Strusberg" 2 => "P. Geusens" 3 => "A. Berman" 4 => "D. Yocum" 5 => "D. Baker" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2006.065995" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "1233" "paginaFinal" => "1238" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17392352" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bb0015" "etiqueta" => "3." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T. Bongartz" 1 => "A.J. Sutton" 2 => "M.J. Sweeting" 3 => "I. Buchan" 4 => "E.L. Matteson" 5 => "V. Montori" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/jama.295.19.2275" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA" "fecha" => "2006" "volumen" => "295" "paginaInicial" => "2275" "paginaFinal" => "2285" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16705109" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bb0020" "etiqueta" => "4." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Does route of administration affect the outcome of TNF antagonist therapy?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Schwartzman" 1 => "G.J.J. Morgan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar996" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther" "fecha" => "2004" "volumen" => "6" "numero" => "Suppl 2" "paginaInicial" => "S19" "paginaFinal" => "S23" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15228617" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bb0025" "etiqueta" => "5." "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Sociedad Española de Reumatología. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de la Artritis Reumatoide en España. 2007 [citado 3 Mar 2008]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ser.es/">www.ser.es</a>" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bb0030" "etiqueta" => "6." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "How good is to switch between biologics? A systematic review of the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "L. Carmona" 1 => "A. Ortiz" 2 => "M.A. Abad" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Reumatol Port" "fecha" => "2007" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "113" "paginaFinal" => "128" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17572650" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bb0035" "etiqueta" => "7." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Use of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a national survey of practicing United States rheumatologists" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "K.M. Kamal" 1 => "S.S. Madhavan" 2 => "J.A. Hornsby" 3 => "L.A. Miller" 4 => "J. Kavookjian" 5 => "V. Scott" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Jt Bone Spine" "fecha" => "2006" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "718" "paginaFinal" => "724" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bb0040" "etiqueta" => "8." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Update of the Consensus of the Spanish Society of Rheumatology on biological therapy in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "V. Rodriguez-Valverde" 1 => "R. Caliz Caliz" 2 => "J. Alvaro-Gracia Alvaro" 3 => "J. Marenco de la Fuente" 4 => "J. Mulero Mendoza" 5 => "J. Tornero Molina" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1699-258X(06)73022-4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2006" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "52" "paginaFinal" => "59" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21794304" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bb0045" "etiqueta" => "9." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recommendations of the French Society for Rheumatology regarding TNFalpha antagonist therapy in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B. Fautrel" 1 => "T. Pham" 2 => "G. Mouterde" 3 => "X. Le Loet" 4 => "P. Goupille" 5 => "F. Guillemin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Jt Bone Spine" "fecha" => "2007" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "627" "paginaFinal" => "637" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bb0050" "etiqueta" => "10." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discrepancies between the EULAR response criteria and the NICE guidelines for continuation of anti-TNF therapy in RA: a cause for concern?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Jerram" 1 => "S. Butt" 2 => "K. Gadsby" 3 => "C. Deighton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2008" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "180" "paginaFinal" => "182" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bb0055" "etiqueta" => "11." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L. Carmona" 1 => "J.J. Gomez-Reino" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther" "fecha" => "2006" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "72" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/1699258X/0000000400000003/v1_201305061800/S1699258X08718096/v1_201305061800/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17498" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Editorial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/1699258X/0000000400000003/v1_201305061800/S1699258X08718096/v1_201305061800/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004M&text.app=https://reumatologiaclinica.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X08718096?idApp=UINPBA00004M" ]
año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 18 | 10 | 28 |
2024 Octubre | 113 | 37 | 150 |
2024 Septiembre | 87 | 22 | 109 |
2024 Agosto | 97 | 39 | 136 |
2024 Julio | 130 | 27 | 157 |
2024 Junio | 101 | 21 | 122 |
2024 Mayo | 140 | 28 | 168 |
2024 Abril | 115 | 26 | 141 |
2024 Marzo | 92 | 33 | 125 |
2024 Febrero | 100 | 19 | 119 |
2024 Enero | 76 | 16 | 92 |
2023 Diciembre | 80 | 22 | 102 |
2023 Noviembre | 63 | 37 | 100 |
2023 Octubre | 84 | 29 | 113 |
2023 Septiembre | 106 | 36 | 142 |
2023 Agosto | 73 | 24 | 97 |
2023 Julio | 68 | 26 | 94 |
2023 Junio | 90 | 28 | 118 |
2023 Mayo | 77 | 33 | 110 |
2023 Abril | 66 | 13 | 79 |
2023 Marzo | 95 | 20 | 115 |
2023 Febrero | 99 | 29 | 128 |
2023 Enero | 86 | 9 | 95 |
2022 Diciembre | 99 | 24 | 123 |
2022 Noviembre | 141 | 31 | 172 |
2022 Octubre | 119 | 42 | 161 |
2022 Septiembre | 115 | 23 | 138 |
2022 Agosto | 78 | 55 | 133 |
2022 Julio | 345 | 42 | 387 |
2022 Junio | 111 | 35 | 146 |
2022 Mayo | 92 | 51 | 143 |
2022 Abril | 90 | 33 | 123 |
2022 Marzo | 101 | 45 | 146 |
2022 Febrero | 122 | 41 | 163 |
2022 Enero | 103 | 36 | 139 |
2021 Diciembre | 79 | 48 | 127 |
2021 Noviembre | 86 | 46 | 132 |
2021 Octubre | 117 | 56 | 173 |
2021 Septiembre | 99 | 50 | 149 |
2021 Agosto | 61 | 37 | 98 |
2021 Julio | 123 | 39 | 162 |
2021 Junio | 134 | 47 | 181 |
2021 Mayo | 90 | 38 | 128 |
2021 Abril | 214 | 68 | 282 |
2021 Marzo | 92 | 32 | 124 |
2021 Febrero | 68 | 29 | 97 |
2021 Enero | 68 | 34 | 102 |
2020 Diciembre | 64 | 24 | 88 |
2020 Noviembre | 93 | 21 | 114 |
2020 Octubre | 95 | 17 | 112 |
2020 Septiembre | 76 | 26 | 102 |
2020 Agosto | 56 | 14 | 70 |
2020 Julio | 75 | 21 | 96 |
2020 Junio | 82 | 9 | 91 |
2020 Mayo | 104 | 28 | 132 |
2020 Abril | 71 | 30 | 101 |
2020 Marzo | 90 | 16 | 106 |
2020 Febrero | 93 | 24 | 117 |
2020 Enero | 83 | 20 | 103 |
2019 Diciembre | 63 | 15 | 78 |
2019 Noviembre | 71 | 32 | 103 |
2019 Octubre | 104 | 29 | 133 |
2019 Septiembre | 80 | 34 | 114 |
2019 Agosto | 54 | 41 | 95 |
2019 Julio | 109 | 22 | 131 |
2019 Junio | 89 | 56 | 145 |
2019 Mayo | 106 | 86 | 192 |
2019 Abril | 91 | 42 | 133 |
2019 Marzo | 57 | 25 | 82 |
2019 Febrero | 53 | 14 | 67 |
2019 Enero | 62 | 35 | 97 |
2018 Diciembre | 90 | 53 | 143 |
2018 Noviembre | 95 | 21 | 116 |
2018 Octubre | 67 | 9 | 76 |
2018 Septiembre | 60 | 10 | 70 |
2018 Agosto | 33 | 9 | 42 |
2018 Julio | 42 | 3 | 45 |
2018 Mayo | 9 | 1 | 10 |
2018 Abril | 34 | 3 | 37 |
2018 Marzo | 77 | 8 | 85 |
2018 Febrero | 47 | 4 | 51 |
2018 Enero | 41 | 6 | 47 |
2017 Diciembre | 52 | 13 | 65 |
2017 Noviembre | 45 | 12 | 57 |
2017 Octubre | 29 | 22 | 51 |
2017 Septiembre | 37 | 30 | 67 |
2017 Agosto | 38 | 21 | 59 |
2017 Julio | 40 | 14 | 54 |
2017 Junio | 44 | 10 | 54 |
2017 Mayo | 44 | 8 | 52 |
2017 Abril | 31 | 22 | 53 |
2017 Marzo | 47 | 52 | 99 |
2017 Febrero | 82 | 22 | 104 |
2017 Enero | 31 | 5 | 36 |
2016 Diciembre | 53 | 17 | 70 |
2016 Noviembre | 58 | 9 | 67 |
2016 Octubre | 84 | 16 | 100 |
2016 Septiembre | 91 | 18 | 109 |
2016 Agosto | 74 | 9 | 83 |
2016 Julio | 42 | 16 | 58 |
2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
2016 Febrero | 3 | 0 | 3 |
2015 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
2015 Agosto | 1 | 0 | 1 |
2015 Julio | 18 | 10 | 28 |
2015 Junio | 44 | 12 | 56 |
2015 Mayo | 67 | 17 | 84 |
2015 Abril | 40 | 7 | 47 |
2015 Marzo | 37 | 12 | 49 |
2015 Febrero | 29 | 9 | 38 |
2015 Enero | 32 | 16 | 48 |
2014 Diciembre | 46 | 16 | 62 |
2014 Noviembre | 33 | 12 | 45 |
2014 Octubre | 32 | 14 | 46 |
2014 Septiembre | 30 | 8 | 38 |
2014 Agosto | 31 | 10 | 41 |
2014 Julio | 35 | 11 | 46 |
2014 Junio | 54 | 15 | 69 |
2014 Mayo | 44 | 11 | 55 |
2014 Abril | 53 | 12 | 65 |
2014 Marzo | 52 | 20 | 72 |
2014 Febrero | 44 | 14 | 58 |
2014 Enero | 44 | 17 | 61 |
2013 Diciembre | 44 | 11 | 55 |
2013 Noviembre | 32 | 21 | 53 |
2013 Octubre | 51 | 25 | 76 |
2013 Septiembre | 45 | 17 | 62 |
2013 Agosto | 37 | 24 | 61 |
2013 Julio | 41 | 10 | 51 |
2013 Junio | 31 | 15 | 46 |
2013 Mayo | 28 | 7 | 35 |
2013 Abril | 41 | 14 | 55 |
2013 Marzo | 39 | 9 | 48 |
2013 Febrero | 18 | 6 | 24 |
2013 Enero | 22 | 6 | 28 |
2012 Diciembre | 23 | 5 | 28 |
2012 Noviembre | 18 | 11 | 29 |
2012 Octubre | 14 | 10 | 24 |
2012 Septiembre | 9 | 6 | 15 |
2011 Mayo | 5 | 0 | 5 |
2011 Abril | 2 | 0 | 2 |
2011 Marzo | 14 | 0 | 14 |
2011 Febrero | 17 | 0 | 17 |
2011 Enero | 38 | 0 | 38 |
2010 Diciembre | 20 | 0 | 20 |
2010 Noviembre | 19 | 0 | 19 |
2010 Octubre | 17 | 0 | 17 |
2010 Septiembre | 20 | 0 | 20 |
2010 Agosto | 33 | 0 | 33 |
2010 Julio | 33 | 0 | 33 |
2010 Junio | 37 | 0 | 37 |
2010 Mayo | 82 | 0 | 82 |
2010 Abril | 51 | 0 | 51 |
2010 Marzo | 31 | 0 | 31 |
2010 Febrero | 22 | 0 | 22 |
2010 Enero | 28 | 0 | 28 |
2009 Diciembre | 35 | 0 | 35 |
2009 Noviembre | 61 | 0 | 61 |
2009 Octubre | 33 | 0 | 33 |
2009 Septiembre | 26 | 0 | 26 |
2009 Agosto | 16 | 0 | 16 |
2009 Julio | 11 | 0 | 11 |
2009 Junio | 21 | 0 | 21 |
2009 Mayo | 22 | 0 | 22 |
2009 Abril | 14 | 0 | 14 |
2009 Marzo | 15 | 0 | 15 |
2009 Febrero | 1 | 0 | 1 |
2009 Enero | 1 | 0 | 1 |
2008 Diciembre | 10 | 0 | 10 |
2008 Noviembre | 29 | 0 | 29 |
2008 Octubre | 53 | 0 | 53 |
2008 Septiembre | 62 | 0 | 62 |
2008 Agosto | 33 | 0 | 33 |
2008 Julio | 97 | 0 | 97 |
2008 Junio | 132 | 0 | 132 |
2008 Mayo | 42 | 0 | 42 |