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Se han identificado los principales genes de varias enfermedades complejas, como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, etc. Se entiende por enfermedades complejas aquéllas en las que el medio ambiente interactúa de manera desconocida con los genes de susceptibilidad, lo que da lugar a la expresión clínica de una enfermedad. En comparación con la artritis reumatoide, ya no hay duda de que en el lupus eritematoso sistémico (LES) la identificación de los genes de susceptibilidad ha sido más eficaz. En los años anteriores a esta explosión de ciencia, los resultados eran verdaderamente decepcionantes y los genetistas no sabían cómo continuar, pero ahora se ha dado rienda suelta a la imaginación.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace muchos años, se sabe que el LES tiene un componente genético importante: más de un 8% de las mujeres con LES tiene un familiar de primer o de segundo grado con la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Todo ha comenzado por el acceso, aunque en un principio costoso, de los microarreglos para la detección de polimorfismos bialélicos o de SNP (<span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polimorphisms</span> ‘polimorfismos mononucleotídicos’). Estos polimorfismos son los mismos que antes se conocían como polimorfismos de enzimas de restricción; sin embargo, los nuevos métodos de secuenciación del ADN genómico han permitido descubrir más de 3 millones de estos SNP en el genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En un principio era posible tipificar unos 10.000 SNP, pero hoy en día se puede tipificar cerca de 1 millón utilizando únicamente 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de ADN genómico de un individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios que aparecieron se reportaron en enfermedades con un componente genético mucho más pequeño que el del LES (por ejemplo, la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2), pero en las que la prevalencia de la enfermedad era más alta, como en la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4–10</span></a>. Para detectar los genes de susceptibilidad, la tecnología no tiene límites y el cuello de botella ahora se encuentra en las muestras: su número y su caracterización clínica adecuada. ¿Pero qué se está buscando? Si con un número determinado de muestras se ha podido detectar un gran número de genes, ¿no se lo tiene todo? El problema principal es que los estudios de asociación que utilizan miles de SNP tienden a dar resultados falsos positivos (error tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Es más, un 5% de todos los datos que hayan dado un resultado estadísticamente significativo serán falsos, por lo que será necesario confirmar estos resultados. Así, aunque se tenga un estudio del genoma completo de asociación con 1.000 sujetos y 1.000 controles y se hayan detectado cerca de 20.000 SNP significativos, deben confirmarse éstos con nuevos grupos de sujetos; generalmente, debe ser un número 3 veces mayor que en el estudio original para poder considerar el hallazgo como realmente válido. De allí la ayuda que se necesita por parte de los grupos clínicos en la colección de muestras de sujetos. El segundo problema es que se han encontrado los genes en la población europea caucásica, en la que la enfermedad es menos grave. Algunos grupos de investigación están comenzando a estudiar a otros grupos poblacionales, en especial a individuos con mezcla europea y de indígena americano, africano y asiático. En el caso de estas poblaciones mezcladas, el fenómeno de estratificación de la población puede ser un factor de error tipo 1 y puede dificultar la identificación precisa de los genes de susceptibilidad. Aun así, hoy en día hay técnicas estadísticas que, combinadas con el uso de miles de SNP, pueden detectar esta estratificación y corregirla al excluir a los individuos que desde el punto de vista genético no corresponden al grupo que se está estudiando, aunque sus razgos físicos así lo aparenten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Una vez más, el límite principal es el número de muestras, pues al corregir la estratificación dentro de un grupo poblacional mezclado, queda únicamente una porción de los individuos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entonces, ¿cómo se resumen los hallazgos recientes del LES?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tienen los genes que ya se conocían del LES. Todos éstos se descubrieron en estudios de genes candidatos, entre éstos el <span class="elsevierStyleItalic">HLA DRB1</span>, aunque está claro que aún no se sabe con certeza si se trata de este gen o de otros genes en desequilibrio de enlace con éste dentro de la región del complejo mayor de histocompatibilidad. Recientemente se ha sugerido que dentro del complejo mayor de histocompatibilidad hay por lo menos 2 genes de susceptibilidad del LES: tal vez uno sea el <span class="elsevierStyleItalic">HLA DRB1</span> y el otro, cercano al <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Los genes de los receptores del fragmento Fc (FR) de las inmunoglobulinas también se han estudiado desde hace varios años, aunque los datos siempre fueron algo controvertidos. Los estudios recientes del genoma han confirmado tanto el complejo mayor de histocompatibilidad como la región de los receptores de la porción Fc, especialmente el gen <span class="elsevierStyleItalic">FCGRIIA</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15–17</span></a>. Esta región genómica es complicada, ya que hay numerosas deleciones así como duplicaciones de los genes que allí se localizan.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, el gen del interferón tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> se halló en un estudio de genes candidatos para la vía del interferón. Posiblemente, este gen sea uno de los más importantes en el LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>, después del complejo mayor de histocompatibilidad. De manera significativa, <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> puede ser el gen más importante en las poblaciones con mezcla indígena de Norteamérica y de Latinoamérica, ya que el complejo mayor de histocompatibilidad no parece estar fuertemente asociado al LES en estas poblaciones. Su origen en estas poblaciones parece ser europeo, y luego se transmitió en el mestizaje. El <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> se ha confirmado claramente en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios del genoma se descubrieron varios genes, entre éstos se puede destacar el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGAM</span>, o la integrina alfa-M (también conocida como Mac-1, CD11b o CR3), molécula ya conocida desde el punto de vista de la fisiopatología del LES, aunque los detalles moleculares de los mecanismos detrás de la susceptibilidad genética se desconocen. De manera muy interesante, se identificaron en estudios separados 2 genes expresados exclusivamente en las células B: <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span>. El gen <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> es una tirosina cinasa y el gen <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es un adaptador que moviliza moléculas dentro de la célula para regular la señalización intracelular de éstas; además, estos genes pueden explicar la hiperactividad de las células B en el LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15–17</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lista de genes que se ha sugerido también puede desempeñar un papel en la susceptibilidad al LES y, si bien es muy larga, aún falta corroborar varios de éstos. Mientras tanto, falta entender cómo interactúan los genes entre sí o con el medio ambiente. Esto es lo que queda por descubrir, así como los mecanismos por los que un 90% de los casos de LES se presentan en mujeres.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial aggregation of systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and other autoimmune diseases in 1,177 lupus patients from the GLADEL cohort" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Alarcón-Segovia" 1 => "M.E. Alarcón-Riquelme" 2 => "M.H. Cardiel" 3 => "F. Caeiro" 4 => "L. Massardo" 5 => "A.R. 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año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 13 | 8 | 21 |
2024 Octubre | 419 | 56 | 475 |
2024 Septiembre | 473 | 33 | 506 |
2024 Agosto | 419 | 52 | 471 |
2024 Julio | 361 | 34 | 395 |
2024 Junio | 380 | 35 | 415 |
2024 Mayo | 403 | 56 | 459 |
2024 Abril | 374 | 46 | 420 |
2024 Marzo | 305 | 46 | 351 |
2024 Febrero | 253 | 24 | 277 |
2024 Enero | 228 | 26 | 254 |
2023 Diciembre | 203 | 26 | 229 |
2023 Noviembre | 286 | 49 | 335 |
2023 Octubre | 354 | 46 | 400 |
2023 Septiembre | 397 | 31 | 428 |
2023 Agosto | 333 | 38 | 371 |
2023 Julio | 251 | 32 | 283 |
2023 Junio | 308 | 34 | 342 |
2023 Mayo | 355 | 36 | 391 |
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2023 Marzo | 380 | 37 | 417 |
2023 Febrero | 316 | 36 | 352 |
2023 Enero | 299 | 24 | 323 |
2022 Diciembre | 245 | 39 | 284 |
2022 Noviembre | 652 | 57 | 709 |
2022 Octubre | 566 | 62 | 628 |
2022 Septiembre | 606 | 55 | 661 |
2022 Agosto | 378 | 87 | 465 |
2022 Julio | 317 | 68 | 385 |
2022 Junio | 311 | 60 | 371 |
2022 Mayo | 395 | 84 | 479 |
2022 Abril | 413 | 76 | 489 |
2022 Marzo | 310 | 85 | 395 |
2022 Febrero | 262 | 42 | 304 |
2022 Enero | 280 | 53 | 333 |
2021 Diciembre | 318 | 63 | 381 |
2021 Noviembre | 401 | 74 | 475 |
2021 Octubre | 336 | 102 | 438 |
2021 Septiembre | 358 | 64 | 422 |
2021 Agosto | 368 | 65 | 433 |
2021 Julio | 287 | 54 | 341 |
2021 Junio | 272 | 61 | 333 |
2021 Mayo | 347 | 91 | 438 |
2021 Abril | 774 | 167 | 941 |
2021 Marzo | 431 | 68 | 499 |
2021 Febrero | 323 | 52 | 375 |
2021 Enero | 336 | 68 | 404 |
2020 Diciembre | 356 | 74 | 430 |
2020 Noviembre | 467 | 75 | 542 |
2020 Octubre | 311 | 67 | 378 |
2020 Septiembre | 367 | 54 | 421 |
2020 Agosto | 358 | 38 | 396 |
2020 Julio | 305 | 41 | 346 |
2020 Junio | 288 | 35 | 323 |
2020 Mayo | 423 | 87 | 510 |
2020 Abril | 351 | 58 | 409 |
2020 Marzo | 362 | 45 | 407 |
2020 Febrero | 326 | 45 | 371 |
2020 Enero | 265 | 23 | 288 |
2019 Diciembre | 222 | 49 | 271 |
2019 Noviembre | 309 | 47 | 356 |
2019 Octubre | 446 | 30 | 476 |
2019 Septiembre | 409 | 58 | 467 |
2019 Agosto | 248 | 26 | 274 |
2019 Julio | 275 | 37 | 312 |
2019 Junio | 316 | 45 | 361 |
2019 Mayo | 486 | 102 | 588 |
2019 Abril | 265 | 48 | 313 |
2019 Marzo | 277 | 27 | 304 |
2019 Febrero | 173 | 27 | 200 |
2019 Enero | 201 | 33 | 234 |
2018 Diciembre | 175 | 59 | 234 |
2018 Noviembre | 267 | 15 | 282 |
2018 Octubre | 318 | 8 | 326 |
2018 Septiembre | 203 | 16 | 219 |
2018 Agosto | 182 | 7 | 189 |
2018 Julio | 101 | 21 | 122 |
2018 Mayo | 21 | 1 | 22 |
2018 Abril | 280 | 8 | 288 |
2018 Marzo | 208 | 7 | 215 |
2018 Febrero | 207 | 3 | 210 |
2018 Enero | 158 | 7 | 165 |
2017 Diciembre | 190 | 6 | 196 |
2017 Noviembre | 289 | 10 | 299 |
2017 Octubre | 276 | 11 | 287 |
2017 Septiembre | 270 | 9 | 279 |
2017 Agosto | 194 | 11 | 205 |
2017 Julio | 154 | 20 | 174 |
2017 Junio | 187 | 14 | 201 |
2017 Mayo | 311 | 10 | 321 |
2017 Abril | 318 | 17 | 335 |
2017 Marzo | 599 | 8 | 607 |
2017 Febrero | 440 | 5 | 445 |
2017 Enero | 257 | 13 | 270 |
2016 Diciembre | 248 | 25 | 273 |
2016 Noviembre | 437 | 9 | 446 |
2016 Octubre | 365 | 7 | 372 |
2016 Septiembre | 401 | 18 | 419 |
2016 Agosto | 367 | 14 | 381 |
2016 Julio | 142 | 11 | 153 |
2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
2015 Diciembre | 5 | 0 | 5 |
2015 Agosto | 4 | 0 | 4 |
2015 Julio | 62 | 12 | 74 |
2015 Junio | 99 | 7 | 106 |
2015 Mayo | 175 | 16 | 191 |
2015 Abril | 109 | 10 | 119 |
2015 Marzo | 101 | 6 | 107 |
2015 Febrero | 86 | 3 | 89 |
2015 Enero | 92 | 11 | 103 |
2014 Diciembre | 73 | 9 | 82 |
2014 Noviembre | 117 | 10 | 127 |
2014 Octubre | 129 | 9 | 138 |
2014 Septiembre | 93 | 6 | 99 |
2014 Agosto | 61 | 9 | 70 |
2014 Julio | 83 | 9 | 92 |
2014 Junio | 131 | 10 | 141 |
2014 Mayo | 100 | 12 | 112 |
2014 Abril | 68 | 6 | 74 |
2014 Marzo | 61 | 20 | 81 |
2014 Febrero | 56 | 12 | 68 |
2014 Enero | 52 | 12 | 64 |
2013 Diciembre | 44 | 15 | 59 |
2013 Noviembre | 61 | 10 | 71 |
2013 Octubre | 83 | 12 | 95 |
2013 Septiembre | 71 | 16 | 87 |
2013 Agosto | 68 | 20 | 88 |
2013 Julio | 59 | 10 | 69 |
2013 Junio | 40 | 14 | 54 |
2013 Mayo | 43 | 8 | 51 |
2013 Abril | 32 | 14 | 46 |
2013 Marzo | 32 | 16 | 48 |
2013 Febrero | 37 | 11 | 48 |
2013 Enero | 20 | 6 | 26 |
2012 Diciembre | 17 | 7 | 24 |
2012 Noviembre | 14 | 10 | 24 |
2012 Octubre | 19 | 10 | 29 |
2012 Septiembre | 12 | 4 | 16 |
2011 Abril | 4 | 0 | 4 |
2011 Marzo | 6 | 0 | 6 |
2011 Febrero | 11 | 0 | 11 |
2011 Enero | 1 | 0 | 1 |
2010 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
2010 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
2010 Octubre | 3 | 0 | 3 |
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2010 Julio | 5 | 0 | 5 |
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2010 Mayo | 19 | 0 | 19 |
2010 Abril | 4 | 0 | 4 |
2010 Febrero | 3 | 0 | 3 |