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se sabe que el LES tiene un componente gen&#233;tico importante&#58; m&#225;s de un 8&#37; de las mujeres con LES tiene un familiar de primer o de segundo grado con la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Todo ha comenzado por el acceso&#44; aunque en un principio costoso&#44; de los microarreglos para la detecci&#243;n de polimorfismos bial&#233;licos o de SNP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polimorphisms</span> &#8216;polimorfismos mononucleot&#237;dicos&#8217;&#41;&#46; Estos polimorfismos son los mismos que antes se conoc&#237;an como polimorfismos de enzimas de restricci&#243;n&#59; sin embargo&#44; los nuevos m&#233;todos de secuenciaci&#243;n del ADN gen&#243;mico han permitido descubrir m&#225;s de 3 millones de estos SNP en el genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En un principio era posible tipificar unos 10&#46;000 SNP&#44; pero hoy en d&#237;a se puede tipificar cerca de 1 mill&#243;n utilizando &#250;nicamente 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de ADN gen&#243;mico de un individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios que aparecieron se reportaron en enfermedades con un componente gen&#233;tico mucho m&#225;s peque&#241;o que el del LES &#40;por ejemplo&#44; la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2&#41;&#44; pero en las que la prevalencia de la enfermedad era m&#225;s alta&#44; como en la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;10</span></a>&#46; Para detectar los genes de susceptibilidad&#44; la tecnolog&#237;a no tiene l&#237;mites y el cuello de botella ahora se encuentra en las muestras&#58; su n&#250;mero y su caracterizaci&#243;n cl&#237;nica adecuada&#46; &#191;Pero qu&#233; se est&#225; buscando&#63; Si con un n&#250;mero determinado de muestras se ha podido detectar un gran n&#250;mero de genes&#44; &#191;no se lo tiene todo&#63; El problema principal es que los estudios de asociaci&#243;n que utilizan miles de SNP tienden a dar resultados falsos positivos &#40;error tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; un 5&#37; de todos los datos que hayan dado un resultado estad&#237;sticamente significativo ser&#225;n falsos&#44; por lo que ser&#225; necesario confirmar estos resultados&#46; As&#237;&#44; aunque se tenga un estudio del genoma completo de asociaci&#243;n con 1&#46;000 sujetos y 1&#46;000 controles y se hayan detectado cerca de 20&#46;000 SNP significativos&#44; deben confirmarse &#233;stos con nuevos grupos de sujetos&#59; generalmente&#44; debe ser un n&#250;mero 3 veces mayor que en el estudio original para poder considerar el hallazgo como realmente v&#225;lido&#46; De all&#237; la ayuda que se necesita por parte de los grupos cl&#237;nicos en la colecci&#243;n de muestras de sujetos&#46; El segundo problema es que se han encontrado los genes en la poblaci&#243;n europea cauc&#225;sica&#44; en la que la enfermedad es menos grave&#46; Algunos grupos de investigaci&#243;n est&#225;n comenzando a estudiar a otros grupos poblacionales&#44; en especial a individuos con mezcla europea y de ind&#237;gena americano&#44; africano y asi&#225;tico&#46; En el caso de estas poblaciones mezcladas&#44; el fen&#243;meno de estratificaci&#243;n de la poblaci&#243;n puede ser un factor de error tipo 1 y puede dificultar la identificaci&#243;n precisa de los genes de susceptibilidad&#46; Aun as&#237;&#44; hoy en d&#237;a hay t&#233;cnicas estad&#237;sticas que&#44; combinadas con el uso de miles de SNP&#44; pueden detectar esta estratificaci&#243;n y corregirla al excluir a los individuos que desde el punto de vista gen&#233;tico no corresponden al grupo que se est&#225; estudiando&#44; aunque sus razgos f&#237;sicos as&#237; lo aparenten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Una vez m&#225;s&#44; el l&#237;mite principal es el n&#250;mero de muestras&#44; pues al corregir la estratificaci&#243;n dentro de un grupo poblacional mezclado&#44; queda &#250;nicamente una porci&#243;n de los individuos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entonces&#44; &#191;c&#243;mo se resumen los hallazgos recientes del LES&#63;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tienen los genes que ya se conoc&#237;an del LES&#46; Todos &#233;stos se descubrieron en estudios de genes candidatos&#44; entre &#233;stos el <span class="elsevierStyleItalic">HLA DRB1</span>&#44; aunque est&#225; claro que a&#250;n no se sabe con certeza si se trata de este gen o de otros genes en desequilibrio de enlace con &#233;ste dentro de la regi&#243;n del complejo mayor de histocompatibilidad&#46; Recientemente se ha sugerido que dentro del complejo mayor de histocompatibilidad hay por lo menos 2 genes de susceptibilidad del LES&#58; tal vez uno sea el <span class="elsevierStyleItalic">HLA DRB1</span> y el otro&#44; cercano al <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los genes de los receptores del fragmento Fc &#40;FR&#41; de las inmunoglobulinas tambi&#233;n se han estudiado desde hace varios a&#241;os&#44; aunque los datos siempre fueron algo controvertidos&#46; Los estudios recientes del genoma han confirmado tanto el complejo mayor de histocompatibilidad como la regi&#243;n de los receptores de la porci&#243;n Fc&#44; especialmente el gen <span class="elsevierStyleItalic">FCGRIIA</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17</span></a>&#46; Esta regi&#243;n gen&#243;mica es complicada&#44; ya que hay numerosas deleciones as&#237; como duplicaciones de los genes que all&#237; se localizan&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; el gen del interfer&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> se hall&#243; en un estudio de genes candidatos para la v&#237;a del interfer&#243;n&#46; Posiblemente&#44; este gen sea uno de los m&#225;s importantes en el LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#44; despu&#233;s del complejo mayor de histocompatibilidad&#46; De manera significativa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> puede ser el gen m&#225;s importante en las poblaciones con mezcla ind&#237;gena de Norteam&#233;rica y de Latinoam&#233;rica&#44; ya que el complejo mayor de histocompatibilidad no parece estar fuertemente asociado al LES en estas poblaciones&#46; Su origen en estas poblaciones parece ser europeo&#44; y luego se transmiti&#243; en el mestizaje&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> se ha confirmado claramente en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios del genoma se descubrieron varios genes&#44; entre &#233;stos se puede destacar el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGAM</span>&#44; o la integrina alfa-M &#40;tambi&#233;n conocida como Mac-1&#44; CD11b o CR3&#41;&#44; mol&#233;cula ya conocida desde el punto de vista de la fisiopatolog&#237;a del LES&#44; aunque los detalles moleculares de los mecanismos detr&#225;s de la susceptibilidad gen&#233;tica se desconocen&#46; De manera muy interesante&#44; se identificaron en estudios separados 2 genes expresados exclusivamente en las c&#233;lulas B&#58; <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> es una tirosina cinasa y el gen <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es un adaptador que moviliza mol&#233;culas dentro de la c&#233;lula para regular la se&#241;alizaci&#243;n intracelular de &#233;stas&#59; adem&#225;s&#44; estos genes pueden explicar la hiperactividad de las c&#233;lulas B en el LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lista de genes que se ha sugerido tambi&#233;n puede desempe&#241;ar un papel en la susceptibilidad al LES y&#44; si bien es muy larga&#44; a&#250;n falta corroborar varios de &#233;stos&#46; Mientras tanto&#44; falta entender c&#243;mo interact&#250;an los genes entre s&#237; o con el medio ambiente&#46; Esto es lo que queda por descubrir&#44; as&#237; como los mecanismos por los que un 90&#37; de los casos de LES se presentan en mujeres&#46;</p></span>"
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Editorial
Genética del lupus eritematoso generalizado. ¿Qué se sabe y a dónde se va?
Systemic lupus erythematosus. «What do we know and where are we heading?»
Marta Eugenia Alarcón Riquelmea,b
a Department of Genetics and Pathology, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia
b Oklahoma Medical Research Foundation, Ciudad de Oklahoma, Oklahoma, Estados Unidos
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se sabe que el LES tiene un componente gen&#233;tico importante&#58; m&#225;s de un 8&#37; de las mujeres con LES tiene un familiar de primer o de segundo grado con la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Todo ha comenzado por el acceso&#44; aunque en un principio costoso&#44; de los microarreglos para la detecci&#243;n de polimorfismos bial&#233;licos o de SNP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polimorphisms</span> &#8216;polimorfismos mononucleot&#237;dicos&#8217;&#41;&#46; Estos polimorfismos son los mismos que antes se conoc&#237;an como polimorfismos de enzimas de restricci&#243;n&#59; sin embargo&#44; los nuevos m&#233;todos de secuenciaci&#243;n del ADN gen&#243;mico han permitido descubrir m&#225;s de 3 millones de estos SNP en el genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En un principio era posible tipificar unos 10&#46;000 SNP&#44; pero hoy en d&#237;a se puede tipificar cerca de 1 mill&#243;n utilizando &#250;nicamente 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de ADN gen&#243;mico de un individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios que aparecieron se reportaron en enfermedades con un componente gen&#233;tico mucho m&#225;s peque&#241;o que el del LES &#40;por ejemplo&#44; la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2&#41;&#44; pero en las que la prevalencia de la enfermedad era m&#225;s alta&#44; como en la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;10</span></a>&#46; Para detectar los genes de susceptibilidad&#44; la tecnolog&#237;a no tiene l&#237;mites y el cuello de botella ahora se encuentra en las muestras&#58; su n&#250;mero y su caracterizaci&#243;n cl&#237;nica adecuada&#46; &#191;Pero qu&#233; se est&#225; buscando&#63; Si con un n&#250;mero determinado de muestras se ha podido detectar un gran n&#250;mero de genes&#44; &#191;no se lo tiene todo&#63; El problema principal es que los estudios de asociaci&#243;n que utilizan miles de SNP tienden a dar resultados falsos positivos &#40;error tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; un 5&#37; de todos los datos que hayan dado un resultado estad&#237;sticamente significativo ser&#225;n falsos&#44; por lo que ser&#225; necesario confirmar estos resultados&#46; As&#237;&#44; aunque se tenga un estudio del genoma completo de asociaci&#243;n con 1&#46;000 sujetos y 1&#46;000 controles y se hayan detectado cerca de 20&#46;000 SNP significativos&#44; deben confirmarse &#233;stos con nuevos grupos de sujetos&#59; generalmente&#44; debe ser un n&#250;mero 3 veces mayor que en el estudio original para poder considerar el hallazgo como realmente v&#225;lido&#46; De all&#237; la ayuda que se necesita por parte de los grupos cl&#237;nicos en la colecci&#243;n de muestras de sujetos&#46; El segundo problema es que se han encontrado los genes en la poblaci&#243;n europea cauc&#225;sica&#44; en la que la enfermedad es menos grave&#46; Algunos grupos de investigaci&#243;n est&#225;n comenzando a estudiar a otros grupos poblacionales&#44; en especial a individuos con mezcla europea y de ind&#237;gena americano&#44; africano y asi&#225;tico&#46; En el caso de estas poblaciones mezcladas&#44; el fen&#243;meno de estratificaci&#243;n de la poblaci&#243;n puede ser un factor de error tipo 1 y puede dificultar la identificaci&#243;n precisa de los genes de susceptibilidad&#46; Aun as&#237;&#44; hoy en d&#237;a hay t&#233;cnicas estad&#237;sticas que&#44; combinadas con el uso de miles de SNP&#44; pueden detectar esta estratificaci&#243;n y corregirla al excluir a los individuos que desde el punto de vista gen&#233;tico no corresponden al grupo que se est&#225; estudiando&#44; aunque sus razgos f&#237;sicos as&#237; lo aparenten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Una vez m&#225;s&#44; el l&#237;mite principal es el n&#250;mero de muestras&#44; pues al corregir la estratificaci&#243;n dentro de un grupo poblacional mezclado&#44; queda &#250;nicamente una porci&#243;n de los individuos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entonces&#44; &#191;c&#243;mo se resumen los hallazgos recientes del LES&#63;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tienen los genes que ya se conoc&#237;an del LES&#46; Todos &#233;stos se descubrieron en estudios de genes candidatos&#44; entre &#233;stos el <span class="elsevierStyleItalic">HLA DRB1</span>&#44; aunque est&#225; claro que a&#250;n no se sabe con certeza si se trata de este gen o de otros genes en desequilibrio de enlace con &#233;ste dentro de la regi&#243;n del complejo mayor de histocompatibilidad&#46; Recientemente se ha sugerido que dentro del complejo mayor de histocompatibilidad hay por lo menos 2 genes de susceptibilidad del LES&#58; tal vez uno sea el <span class="elsevierStyleItalic">HLA DRB1</span> y el otro&#44; cercano al <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los genes de los receptores del fragmento Fc &#40;FR&#41; de las inmunoglobulinas tambi&#233;n se han estudiado desde hace varios a&#241;os&#44; aunque los datos siempre fueron algo controvertidos&#46; Los estudios recientes del genoma han confirmado tanto el complejo mayor de histocompatibilidad como la regi&#243;n de los receptores de la porci&#243;n Fc&#44; especialmente el gen <span class="elsevierStyleItalic">FCGRIIA</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17</span></a>&#46; Esta regi&#243;n gen&#243;mica es complicada&#44; ya que hay numerosas deleciones as&#237; como duplicaciones de los genes que all&#237; se localizan&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; el gen del interfer&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> se hall&#243; en un estudio de genes candidatos para la v&#237;a del interfer&#243;n&#46; Posiblemente&#44; este gen sea uno de los m&#225;s importantes en el LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#44; despu&#233;s del complejo mayor de histocompatibilidad&#46; De manera significativa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> puede ser el gen m&#225;s importante en las poblaciones con mezcla ind&#237;gena de Norteam&#233;rica y de Latinoam&#233;rica&#44; ya que el complejo mayor de histocompatibilidad no parece estar fuertemente asociado al LES en estas poblaciones&#46; Su origen en estas poblaciones parece ser europeo&#44; y luego se transmiti&#243; en el mestizaje&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> se ha confirmado claramente en varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios del genoma se descubrieron varios genes&#44; entre &#233;stos se puede destacar el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGAM</span>&#44; o la integrina alfa-M &#40;tambi&#233;n conocida como Mac-1&#44; CD11b o CR3&#41;&#44; mol&#233;cula ya conocida desde el punto de vista de la fisiopatolog&#237;a del LES&#44; aunque los detalles moleculares de los mecanismos detr&#225;s de la susceptibilidad gen&#233;tica se desconocen&#46; De manera muy interesante&#44; se identificaron en estudios separados 2 genes expresados exclusivamente en las c&#233;lulas B&#58; <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> es una tirosina cinasa y el gen <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es un adaptador que moviliza mol&#233;culas dentro de la c&#233;lula para regular la se&#241;alizaci&#243;n intracelular de &#233;stas&#59; adem&#225;s&#44; estos genes pueden explicar la hiperactividad de las c&#233;lulas B en el LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lista de genes que se ha sugerido tambi&#233;n puede desempe&#241;ar un papel en la susceptibilidad al LES y&#44; si bien es muy larga&#44; a&#250;n falta corroborar varios de &#233;stos&#46; Mientras tanto&#44; falta entender c&#243;mo interact&#250;an los genes entre s&#237; o con el medio ambiente&#46; Esto es lo que queda por descubrir&#44; as&#237; como los mecanismos por los que un 90&#37; de los casos de LES se presentan en mujeres&#46;</p></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2024 Octubre 419 56 475
2024 Septiembre 473 33 506
2024 Agosto 419 52 471
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2021 Mayo 347 91 438
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