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RTX ejerce un efecto citol&#237;tico muy potente&#44; eliminando casi por completo los LB maduros circulantes por periodos prolongados de tiempo&#46; Estos se recuperan posteriormente desde precursores medulares B inmaduros&#44; CD20-negativos&#44; denominados pro-B o pre-B&#44; que son respetados&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor experiencia con RTX en el tratamiento de enfermedades autoinmunes ha sido adquirida en la artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#46; En la AR se ha obtenido una valiosa informaci&#243;n acerca de los efectos de RTX sobre las respuestas B normales y autoinmunes&#46; Recientemente&#44; RTX y otras nuevas terapias espec&#237;ficas de c&#233;lulas B han sido utilizadas en pacientes con LES&#44; s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&#44; vasculitis y otras enfermedades autoinmunes caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos&#44; tanto de forma no controlada como en ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; Estos estudios no proporcionan una respuesta concluyente sobre su eficacia&#44; ni sobre otras cuestiones muy importantes como son sus indicaciones o estrategias de utilizaci&#243;n cl&#237;nica en el LES&#46; Sin embargo&#44; s&#237; proporcionan elementos importantes de referencia para comprender mejor los mecanismos de acci&#243;n de RTX y mejorar el dise&#241;o de futuros ensayos que establezcan futuras pautas de aplicaci&#243;n cl&#237;nica en la terapia del LES&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas espec&#237;ficas de las c&#233;lulas B</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen dos estrategias dirigidas a modular espec&#237;ficamente poblaciones celulares B o sus funciones&#46; La primera consiste en utilizar anticuerpos completos&#44; citol&#237;ticos&#44; que act&#250;an bien por activaci&#243;n del complemento o bien por citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente&#44; espec&#237;ficamente dirigidos a mol&#233;culas de superficie de LB como CD19 o CD20&#46; La segunda&#44; bloquear mediante anticuerpos o receptores solubles&#44; la funci&#243;n de ligandos o receptores con funciones importantes en el desarrollo o funci&#243;n de los linfocitos B&#44; entre los que los m&#225;s importantes son los ligandos BLyS y APRIL y sus receptores TACI&#44; BR3 y BCMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Un caso intermedio son los anticuerpos anti-CD22&#44; de cuya interacci&#243;n con la mol&#233;cula de membrana CD22 podr&#237;a resultar la lisis celular&#44; pero que fundamentalmente inducen efectos funcionales antiproliferativos&#44; reduciendo la poblaci&#243;n B madura en menor medida que las terapias citol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se resumen las principales mol&#233;culas antic&#233;lula B en diferentes fases de desarrollo cl&#237;nico para la terapia del LES&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ligandos del sistema BLyS&#47;APRIL pertenecen a la superfamilia del TNF y ejercen efectos activadores de se&#241;ales intracelulares superponibles en parte a las activadas por TNF&#44; pero sus receptores se expresan de forma casi exclusiva por los LB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sus funciones son promotoras del crecimiento y la supervivencia de las c&#233;lulas B&#44; pero tambi&#233;n participan en su maduraci&#243;n en respuesta a ant&#237;genos T-dependientes&#46; Debe se&#241;alarse que el bloqueo de estos ligandos&#44; particularmente APRIL&#44; afecta parcialmente a las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; al contrario que la eliminaci&#243;n o bloqueo de las otras dianas &#40;CD19&#44; CD20&#44; CD22&#41; presentes en LB pero no en c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; y que por tanto no modifican directamente la producci&#243;n de anticuerpos&#46; Este aspecto se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>&#44; se&#241;al&#225;ndose la diferente representaci&#243;n o importancia funcional de estas mol&#233;culas en las diferentes poblaciones B&#46; Una consecuencia directa es que las terapias dirigidas a unas u otras dianas reducen directa o indirectamente en diferente medida la poblaci&#243;n de LB en sangre perif&#233;rica como se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias citol&#237;ticas de m&#225;s amplio espectro &#40;CD19 o CD20&#41; carecen de efectos sobre las c&#233;lulas plasm&#225;ticas y sobre los precursores B medulares&#46; De esta forma la s&#237;ntesis de anticuerpos protectores se mantiene inicialmente intacta&#44; aunque tambi&#233;n en parte la producci&#243;n de autoanticuerpos patog&#233;nicos&#46; La capacidad de regeneraci&#243;n y futura respuesta tambi&#233;n se conservan&#44; permitiendo la posterior recuperaci&#243;n del repertorio B tras un periodo prolongado&#46; Las terapias B persiguen una interferencia m&#225;xima con el desarrollo de c&#233;lulas productoras de autoanticuerpos y m&#237;nima de las productoras de anticuerpos protectores&#44; conservando a la vez la capacidad regenerativa del repertorio B&#46; Este dif&#237;cil equilibrio solo podr&#237;a explicarse por la diferente longevidad y dependencia de precursores de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas autoinmunes y de las protectoras&#44; de las que depende el balance de eficacia&#47;seguridad de estas terapias&#46; Los datos cl&#237;nicos post-RTX sugieren que las c&#233;lulas plasm&#225;ticas de vida larga protectoras &#40;antitoxoide tet&#225;nico o antipolisac&#225;rido neumoc&#243;cico&#41;&#44; y las productoras de autoanticuerpos tienen una vida media diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Incluso&#44; las plasm&#225;ticas productoras de diferentes autoanticuerpos &#40;i&#46;e&#46; anti-DNA&#44; anti-ENA&#44; FR o anti-CPA&#41; podr&#237;an tener una variable longevidad&#44; aunque los datos disponibles del efecto de las diferentes terapias sobre estos anticuerpos no aclaran suficientemente este punto&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos factores temporales tambi&#233;n explicar&#237;an la cin&#233;tica de los efectos de estas terapias&#44; de inicio lento pero duraci&#243;n prolongada&#44; y sin un paralelismo claro en ninguno de estos dos aspectos con la cin&#233;tica de depleci&#243;n&#47;recuperaci&#243;n de LB en sangre perif&#233;rica&#46; Los datos obtenidos de pacientes con AR tratados con RTX aportan una valiosa informaci&#243;n al respecto&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Din&#225;mica de las c&#233;lulas B post-RTX</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#233;xito de la depleci&#243;n terap&#233;utica de c&#233;lulas CD20 con RTX en la AR ha permitido contestar numerosas preguntas sobre su seguridad y mecanismos de acci&#243;n&#46; RTX produce una desaparici&#243;n completa e inmediata de las c&#233;lulas B circulantes en la pr&#225;ctica totalidad de los pacientes con AR que se prolonga durante un periodo muy variable&#44; con una media de unos 8 meses&#44; tras el cual se produce una progresiva recuperaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De manera similar&#44; tambi&#233;n se produce una depleci&#243;n r&#225;pida&#44; aunque m&#225;s variable y generalmente incompleta de los LB maduros en compartimentos tisulares&#44; como la m&#233;dula &#243;sea o el tejido sinovial reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Estos efectos no tienen una buena correlaci&#243;n con la mejor&#237;a cl&#237;nica&#58; no todos los pacientes deplecionados responden&#44; la respuesta cl&#237;nica es bastante m&#225;s tard&#237;a que la depleci&#243;n B&#44; y las recidivas cl&#237;nicas pueden producirse tanto antes como despu&#233;s de la recuperaci&#243;n celular B&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han aprovechado esta discordancia para investigar qu&#233; otros par&#225;metros se asocian a la respuesta y recidiva cl&#237;nica en los diferentes tiempos&#44; o diferenciar a los pacientes respondedores de los no respondedores&#46; Casi todos estos estudios apuntan a que una reducci&#243;n secundaria de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas o sus precursoras inmediatas &#40;preplasm&#225;ticas&#41;&#44; que se produce de una forma m&#225;s variable&#44; es la que verdaderamente correlaciona con las respuestas cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; Estos datos son muy importantes porque subrayan la relevancia de la funci&#243;n B productora de autoanticuerpos sobre otras potenciales funciones de las c&#233;lulas B en la patogenia de la inflamaci&#243;n&#46; La limitada eficacia de RTX en la AR seronegativa tambi&#233;n apoya este concepto&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios secuenciales de membrana sinovial de pacientes tratados con RTX indican que el grado de reducci&#243;n tard&#237;a &#40;al 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">&#176;</span> mes&#41; del infiltrado de c&#233;lulas plasm&#225;ticas correlaciona la respuesta cl&#237;nica&#44; mientras que el grado de reducci&#243;n precoz &#40;a la 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#41; del infiltrado de c&#233;lulas B no predice la respuesta cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El tratamiento con RTX produce una reducci&#243;n del t&#237;tulo medio de autoanticuerpos &#40;factor reumatoide o antip&#233;ptido citrulinado&#41; pero esta no predice bien la respuesta cl&#237;nica&#46; La gran variabilidad individual en los t&#237;tulos puede explicar esta dificultad predictiva&#44; aunque es interesante se&#241;alar que la variaci&#243;n de las plasm&#225;ticas sinoviales si correlaciona con la variaci&#243;n en los niveles de autoanticuerpos circulantes&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas B tienen otras funciones importantes sobre otros elementos del sistema inmune&#44; particularmente las relacionadas con las respuestas T &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de estas funciones tras la depleci&#243;n B podr&#237;a tambi&#233;n contribuir a la mejor&#237;a cl&#237;nica como apuntan algunos datos indirectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46; Sin embargo no existen pruebas directas de que la modificaci&#243;n de alguna de estas funciones explique las respuestas terap&#233;uticas a RTX en la AR&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; existen numerosos datos sobre el comportamiento de las respuestas B implicadas en la defensa tras la terapia con RTX&#46; Aunque los datos relativos a la tasa de infecciones en pacientes tratados a largo plazo apuntan a un aumento moderado&#44; el perfil de estas infecciones es similar al observado con otras terapias y no se asocia a un d&#233;ficit global en la producci&#243;n de inmunoglobulinas &#40;hipogammaglobulinemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La reducci&#243;n en los niveles de IgG o IgM en pacientes tratados a largo plazo es moderada y proporcionalmente menor que la reducci&#243;n en los niveles de autoanticuerpos&#46; Algunas respuestas de memoria &#40;IgG anti-toxoide tet&#225;nico o antipolisac&#225;rido neumoc&#243;cico&#41; se mantienen inalteradas por esta terapia&#46; Sin embargo las respuestas primarias a nuevas inmunizaciones se alteran profundamente tras la depleci&#243;n de c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta mayor dependencia de precursores B para mantener las plasm&#225;ticas productoras de autoanticuerpos respecto a las productoras de anticuerpos protectores podr&#237;a estar relacionada con su diferente vida media&#46; Recientes datos en el modelo animal de artritis mediada por autoanticuerpos anti-GPI apoyan esta posibilidad&#44; al demostrar que las c&#233;lulas plasm&#225;ticas autoinmunes tienen una menor longevidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la vida media de las plasm&#225;ticas productoras de los diferentes autoanticuerpos es dif&#237;cil de estudiar en humanos&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios en el LES</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles sobre terapias antic&#233;lulas B en el LES proceden bien de estudios individuales en peque&#241;as series abiertas no controladas&#44; o bien de ensayos cl&#237;nicos controlados en fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i-iii</span>&#46; Parad&#243;jicamente&#44; los datos procedentes de los numerosos estudios abiertos indican que RTX es eficaz&#44; mientras que los ensayos no demuestran efectos cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;26</span></a>&#46; La mayor dificultad para interpretar ambos tipos de estudios es que los pacientes reciben simult&#225;neamente terapia convencional &#40;esteroides e inmunosupresores&#41;&#44; por lo que atribuir los cambios cl&#237;nicos y biol&#243;gicos al tratamiento con RTX es arriesgado&#46; Quiz&#225;s los estudios abiertos en pacientes considerados refractarios a la terapia convencional son m&#225;s informativos sobre el potencial efecto de RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; En cambio&#44; los ensayos controlados en pacientes no refractarios&#44; a los que se trata con terapia convencional con o sin RTX&#44; dejan un estrecho margen de acci&#243;n a RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en LES demuestran que RTX produce una depleci&#243;n de LB en sangre perif&#233;rica similar a la observada en la AR&#44; y que otras terapias&#44; como anti-CD22 &#40;epratuzumab&#41;&#44; belimumab &#40;anti-BLyS&#41; o atacicept &#40;TACI soluble&#41; tambi&#233;n producen una depleci&#243;n secundaria aunque m&#225;s variable y tard&#237;a como corresponde a su mecanismo de acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;20&#44;25</span></a>&#46; Respecto a sus efectos sobre la producci&#243;n de anticuerpos anti-DNA los datos no son concluyentes&#46; Los anticuerpos anti-DNA son considerados de vida corta por su r&#225;pida variaci&#243;n con otras terapias&#44; y son unos excelentes biomarcadores en el LES&#44; por su implicaci&#243;n en la patogenia y su buena correlaci&#243;n con la actividad cl&#237;nica&#46; Los estudios abiertos sugieren que RTX induce una r&#225;pida reducci&#243;n en los niveles de anti-DNA&#44; mientras que en los ensayos controlados esta es similar con la terapia convencional &#40;esteroides e inmunospresores&#41; con o sin RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;26</span></a>&#46; &#218;nicamente&#44; en los grupos con RTX se observ&#243; una reducci&#243;n significativamente mayor en los niveles de anti-DNA de forma tard&#237;a &#40;a los 6 o 9 meses en dos ensayos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Esta &#250;ltima observaci&#243;n es interesante porque correlaciona con mayores niveles de complemento en esos puntos respecto a los no tratados con RTX&#44; pero en ninguno de los dos casos esto se asoci&#243; a una mejor respuesta cl&#237;nica renal&#44; global&#44; ni con la prevenci&#243;n de nuevos brotes&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con LES tratados con belimumab &#40;anti-BLyS&#41; o atacicept los datos no son tampoco concluyentes&#44; en este caso por el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes y la baja proporci&#243;n de pacientes con anti-DNA positivos al inicio&#46; En el caso de belimumab asociado a terapia convencional se observ&#243; una tendencia&#44; tambi&#233;n tard&#237;a&#44; a una menor actividad cl&#237;nica&#44; comparada con la terapia convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lecciones para el futuro</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con RTX y otros f&#225;rmacos activos sobre c&#233;lulas B en LES confirman su acci&#243;n biol&#243;gica&#44; y proporcionan informaci&#243;n cin&#233;tica sobre dosis-respuesta&#44; que ser&#225; &#250;til para futuros estudios&#46; Los resultados negativos obtenidos en diferentes ensayos controlados podr&#237;an considerarse m&#225;s bien no informativos que negativos&#46; Las &#250;nicas se&#241;ales de modificaci&#243;n cl&#237;nica o biol&#243;gica &#40;anti-DNA&#47;complemento&#41; de la enfermedad han aparecido en fases muy tard&#237;as &#40;&#62;6&#8211;9&#41; meses&#46; Esto sugiere que el efecto es verdaderamente tard&#237;o&#44; o bien que el dise&#241;o de los estudios impide identificar efectos mas precoces de RTX enmascarados por la terapia convencional simult&#225;nea&#46; Lo primero es plausible de acuerdo a la poblaci&#243;n celular diana de RTX&#44; c&#233;lulas precursoras de plasm&#225;ticas pero no plasm&#225;ticas productoras de autoanticuerpos&#44; de acuerdo a lo observado en la AR&#46; Sin embargo en la AR&#44; en la que los t&#237;tulos de auto-AC parecen menos informativos que en el LES&#44; la mejor&#237;a y descenso de niveles de autoanticuerpos suele producirse a las 12&#8211;14 semanas&#44; coincidiendo con la depleci&#243;n secundaria de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interferencia de la terapia convencional es un claro factor de confusi&#243;n&#44; puesto que es esperable que una alta proporci&#243;n de pacientes respondan a esteroide m&#225;s inmunosupresor&#44; ocultando as&#237; el potencial efecto de RTX como el de cualquier otra terapia superpuesta&#46; En el dise&#241;o de futuros estudios deber&#225; considerarse o bien la selecci&#243;n de pacientes refractarios a la terapia convencional con altos &#237;ndices de actividad&#44; o bien analizar el efecto de RTX frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Estos dos modelos han permitido obtener pruebas de eficacia de m&#250;ltiples terapias en la AR&#44; pero plantean mayores problemas cl&#237;nicos y &#233;ticos en el LES&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco puede descartarse que los efectos de RTX sean verdaderamente muy tard&#237;os&#44; de acuerdo a recientes observaciones en el tratamiento de la trombocitopenia autoinmune refractaria a esteroides&#46; Frente a la opini&#243;n procedente de series no controladas de la r&#225;pida eficacia de RTX en esta situaci&#243;n&#44; los resultados del primer ensayo controlado&#44; indican que RTX no produce ning&#250;n beneficio sobre las cifras de plaquetas antes del 6&#46;<span class="elsevierStyleSup">&#176;</span> mes de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto los datos obtenidos tanto en LES como en otras enfermedades mediadas por autoanticuerpos dan se&#241;ales suficientes para alentar el desarrollo de las terapias anti-c&#233;lula B para el tratamiento del LES&#46; Los futuros estudios deber&#225;n identificar mejor el potencial nicho terap&#233;utico de estas terapias de manera que pueda definirse su estrategia de uso en relaci&#243;n con las terapias convencionales&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Ocrelizumab &#40;AC humanizado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Veltuzumab &#40;AC humanizado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Ofatumumab &#40;AC humano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; TrU015 &#40;AC humano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Anti-CD19</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; MDX1342 &#40;AC humano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Epratuzumab &#40;AC Humanizado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Bases patogénicas de la terapia dirigida a las células B en el lupus eritematoso sistémico (LES)
Pathogenic basis of B cell targeted therapy in systemic lupus erythematosus (SLE)
Jose Luis Pablos Álvarez
Servicio de Reumatología, Centro de Investigación, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
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RTX ejerce un efecto citol&#237;tico muy potente&#44; eliminando casi por completo los LB maduros circulantes por periodos prolongados de tiempo&#46; Estos se recuperan posteriormente desde precursores medulares B inmaduros&#44; CD20-negativos&#44; denominados pro-B o pre-B&#44; que son respetados&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor experiencia con RTX en el tratamiento de enfermedades autoinmunes ha sido adquirida en la artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#46; En la AR se ha obtenido una valiosa informaci&#243;n acerca de los efectos de RTX sobre las respuestas B normales y autoinmunes&#46; Recientemente&#44; RTX y otras nuevas terapias espec&#237;ficas de c&#233;lulas B han sido utilizadas en pacientes con LES&#44; s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&#44; vasculitis y otras enfermedades autoinmunes caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos&#44; tanto de forma no controlada como en ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; Estos estudios no proporcionan una respuesta concluyente sobre su eficacia&#44; ni sobre otras cuestiones muy importantes como son sus indicaciones o estrategias de utilizaci&#243;n cl&#237;nica en el LES&#46; Sin embargo&#44; s&#237; proporcionan elementos importantes de referencia para comprender mejor los mecanismos de acci&#243;n de RTX y mejorar el dise&#241;o de futuros ensayos que establezcan futuras pautas de aplicaci&#243;n cl&#237;nica en la terapia del LES&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas espec&#237;ficas de las c&#233;lulas B</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen dos estrategias dirigidas a modular espec&#237;ficamente poblaciones celulares B o sus funciones&#46; La primera consiste en utilizar anticuerpos completos&#44; citol&#237;ticos&#44; que act&#250;an bien por activaci&#243;n del complemento o bien por citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente&#44; espec&#237;ficamente dirigidos a mol&#233;culas de superficie de LB como CD19 o CD20&#46; La segunda&#44; bloquear mediante anticuerpos o receptores solubles&#44; la funci&#243;n de ligandos o receptores con funciones importantes en el desarrollo o funci&#243;n de los linfocitos B&#44; entre los que los m&#225;s importantes son los ligandos BLyS y APRIL y sus receptores TACI&#44; BR3 y BCMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Un caso intermedio son los anticuerpos anti-CD22&#44; de cuya interacci&#243;n con la mol&#233;cula de membrana CD22 podr&#237;a resultar la lisis celular&#44; pero que fundamentalmente inducen efectos funcionales antiproliferativos&#44; reduciendo la poblaci&#243;n B madura en menor medida que las terapias citol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se resumen las principales mol&#233;culas antic&#233;lula B en diferentes fases de desarrollo cl&#237;nico para la terapia del LES&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ligandos del sistema BLyS&#47;APRIL pertenecen a la superfamilia del TNF y ejercen efectos activadores de se&#241;ales intracelulares superponibles en parte a las activadas por TNF&#44; pero sus receptores se expresan de forma casi exclusiva por los LB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sus funciones son promotoras del crecimiento y la supervivencia de las c&#233;lulas B&#44; pero tambi&#233;n participan en su maduraci&#243;n en respuesta a ant&#237;genos T-dependientes&#46; Debe se&#241;alarse que el bloqueo de estos ligandos&#44; particularmente APRIL&#44; afecta parcialmente a las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; al contrario que la eliminaci&#243;n o bloqueo de las otras dianas &#40;CD19&#44; CD20&#44; CD22&#41; presentes en LB pero no en c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; y que por tanto no modifican directamente la producci&#243;n de anticuerpos&#46; Este aspecto se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>&#44; se&#241;al&#225;ndose la diferente representaci&#243;n o importancia funcional de estas mol&#233;culas en las diferentes poblaciones B&#46; Una consecuencia directa es que las terapias dirigidas a unas u otras dianas reducen directa o indirectamente en diferente medida la poblaci&#243;n de LB en sangre perif&#233;rica como se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias citol&#237;ticas de m&#225;s amplio espectro &#40;CD19 o CD20&#41; carecen de efectos sobre las c&#233;lulas plasm&#225;ticas y sobre los precursores B medulares&#46; De esta forma la s&#237;ntesis de anticuerpos protectores se mantiene inicialmente intacta&#44; aunque tambi&#233;n en parte la producci&#243;n de autoanticuerpos patog&#233;nicos&#46; La capacidad de regeneraci&#243;n y futura respuesta tambi&#233;n se conservan&#44; permitiendo la posterior recuperaci&#243;n del repertorio B tras un periodo prolongado&#46; Las terapias B persiguen una interferencia m&#225;xima con el desarrollo de c&#233;lulas productoras de autoanticuerpos y m&#237;nima de las productoras de anticuerpos protectores&#44; conservando a la vez la capacidad regenerativa del repertorio B&#46; Este dif&#237;cil equilibrio solo podr&#237;a explicarse por la diferente longevidad y dependencia de precursores de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas autoinmunes y de las protectoras&#44; de las que depende el balance de eficacia&#47;seguridad de estas terapias&#46; Los datos cl&#237;nicos post-RTX sugieren que las c&#233;lulas plasm&#225;ticas de vida larga protectoras &#40;antitoxoide tet&#225;nico o antipolisac&#225;rido neumoc&#243;cico&#41;&#44; y las productoras de autoanticuerpos tienen una vida media diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Incluso&#44; las plasm&#225;ticas productoras de diferentes autoanticuerpos &#40;i&#46;e&#46; anti-DNA&#44; anti-ENA&#44; FR o anti-CPA&#41; podr&#237;an tener una variable longevidad&#44; aunque los datos disponibles del efecto de las diferentes terapias sobre estos anticuerpos no aclaran suficientemente este punto&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos factores temporales tambi&#233;n explicar&#237;an la cin&#233;tica de los efectos de estas terapias&#44; de inicio lento pero duraci&#243;n prolongada&#44; y sin un paralelismo claro en ninguno de estos dos aspectos con la cin&#233;tica de depleci&#243;n&#47;recuperaci&#243;n de LB en sangre perif&#233;rica&#46; Los datos obtenidos de pacientes con AR tratados con RTX aportan una valiosa informaci&#243;n al respecto&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Din&#225;mica de las c&#233;lulas B post-RTX</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#233;xito de la depleci&#243;n terap&#233;utica de c&#233;lulas CD20 con RTX en la AR ha permitido contestar numerosas preguntas sobre su seguridad y mecanismos de acci&#243;n&#46; RTX produce una desaparici&#243;n completa e inmediata de las c&#233;lulas B circulantes en la pr&#225;ctica totalidad de los pacientes con AR que se prolonga durante un periodo muy variable&#44; con una media de unos 8 meses&#44; tras el cual se produce una progresiva recuperaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De manera similar&#44; tambi&#233;n se produce una depleci&#243;n r&#225;pida&#44; aunque m&#225;s variable y generalmente incompleta de los LB maduros en compartimentos tisulares&#44; como la m&#233;dula &#243;sea o el tejido sinovial reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Estos efectos no tienen una buena correlaci&#243;n con la mejor&#237;a cl&#237;nica&#58; no todos los pacientes deplecionados responden&#44; la respuesta cl&#237;nica es bastante m&#225;s tard&#237;a que la depleci&#243;n B&#44; y las recidivas cl&#237;nicas pueden producirse tanto antes como despu&#233;s de la recuperaci&#243;n celular B&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han aprovechado esta discordancia para investigar qu&#233; otros par&#225;metros se asocian a la respuesta y recidiva cl&#237;nica en los diferentes tiempos&#44; o diferenciar a los pacientes respondedores de los no respondedores&#46; Casi todos estos estudios apuntan a que una reducci&#243;n secundaria de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas o sus precursoras inmediatas &#40;preplasm&#225;ticas&#41;&#44; que se produce de una forma m&#225;s variable&#44; es la que verdaderamente correlaciona con las respuestas cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; Estos datos son muy importantes porque subrayan la relevancia de la funci&#243;n B productora de autoanticuerpos sobre otras potenciales funciones de las c&#233;lulas B en la patogenia de la inflamaci&#243;n&#46; La limitada eficacia de RTX en la AR seronegativa tambi&#233;n apoya este concepto&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios secuenciales de membrana sinovial de pacientes tratados con RTX indican que el grado de reducci&#243;n tard&#237;a &#40;al 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">&#176;</span> mes&#41; del infiltrado de c&#233;lulas plasm&#225;ticas correlaciona la respuesta cl&#237;nica&#44; mientras que el grado de reducci&#243;n precoz &#40;a la 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#41; del infiltrado de c&#233;lulas B no predice la respuesta cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El tratamiento con RTX produce una reducci&#243;n del t&#237;tulo medio de autoanticuerpos &#40;factor reumatoide o antip&#233;ptido citrulinado&#41; pero esta no predice bien la respuesta cl&#237;nica&#46; La gran variabilidad individual en los t&#237;tulos puede explicar esta dificultad predictiva&#44; aunque es interesante se&#241;alar que la variaci&#243;n de las plasm&#225;ticas sinoviales si correlaciona con la variaci&#243;n en los niveles de autoanticuerpos circulantes&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas B tienen otras funciones importantes sobre otros elementos del sistema inmune&#44; particularmente las relacionadas con las respuestas T &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de estas funciones tras la depleci&#243;n B podr&#237;a tambi&#233;n contribuir a la mejor&#237;a cl&#237;nica como apuntan algunos datos indirectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46; Sin embargo no existen pruebas directas de que la modificaci&#243;n de alguna de estas funciones explique las respuestas terap&#233;uticas a RTX en la AR&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; existen numerosos datos sobre el comportamiento de las respuestas B implicadas en la defensa tras la terapia con RTX&#46; Aunque los datos relativos a la tasa de infecciones en pacientes tratados a largo plazo apuntan a un aumento moderado&#44; el perfil de estas infecciones es similar al observado con otras terapias y no se asocia a un d&#233;ficit global en la producci&#243;n de inmunoglobulinas &#40;hipogammaglobulinemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La reducci&#243;n en los niveles de IgG o IgM en pacientes tratados a largo plazo es moderada y proporcionalmente menor que la reducci&#243;n en los niveles de autoanticuerpos&#46; Algunas respuestas de memoria &#40;IgG anti-toxoide tet&#225;nico o antipolisac&#225;rido neumoc&#243;cico&#41; se mantienen inalteradas por esta terapia&#46; Sin embargo las respuestas primarias a nuevas inmunizaciones se alteran profundamente tras la depleci&#243;n de c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta mayor dependencia de precursores B para mantener las plasm&#225;ticas productoras de autoanticuerpos respecto a las productoras de anticuerpos protectores podr&#237;a estar relacionada con su diferente vida media&#46; Recientes datos en el modelo animal de artritis mediada por autoanticuerpos anti-GPI apoyan esta posibilidad&#44; al demostrar que las c&#233;lulas plasm&#225;ticas autoinmunes tienen una menor longevidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la vida media de las plasm&#225;ticas productoras de los diferentes autoanticuerpos es dif&#237;cil de estudiar en humanos&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios en el LES</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles sobre terapias antic&#233;lulas B en el LES proceden bien de estudios individuales en peque&#241;as series abiertas no controladas&#44; o bien de ensayos cl&#237;nicos controlados en fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i-iii</span>&#46; Parad&#243;jicamente&#44; los datos procedentes de los numerosos estudios abiertos indican que RTX es eficaz&#44; mientras que los ensayos no demuestran efectos cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;26</span></a>&#46; La mayor dificultad para interpretar ambos tipos de estudios es que los pacientes reciben simult&#225;neamente terapia convencional &#40;esteroides e inmunosupresores&#41;&#44; por lo que atribuir los cambios cl&#237;nicos y biol&#243;gicos al tratamiento con RTX es arriesgado&#46; Quiz&#225;s los estudios abiertos en pacientes considerados refractarios a la terapia convencional son m&#225;s informativos sobre el potencial efecto de RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; En cambio&#44; los ensayos controlados en pacientes no refractarios&#44; a los que se trata con terapia convencional con o sin RTX&#44; dejan un estrecho margen de acci&#243;n a RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en LES demuestran que RTX produce una depleci&#243;n de LB en sangre perif&#233;rica similar a la observada en la AR&#44; y que otras terapias&#44; como anti-CD22 &#40;epratuzumab&#41;&#44; belimumab &#40;anti-BLyS&#41; o atacicept &#40;TACI soluble&#41; tambi&#233;n producen una depleci&#243;n secundaria aunque m&#225;s variable y tard&#237;a como corresponde a su mecanismo de acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;20&#44;25</span></a>&#46; Respecto a sus efectos sobre la producci&#243;n de anticuerpos anti-DNA los datos no son concluyentes&#46; Los anticuerpos anti-DNA son considerados de vida corta por su r&#225;pida variaci&#243;n con otras terapias&#44; y son unos excelentes biomarcadores en el LES&#44; por su implicaci&#243;n en la patogenia y su buena correlaci&#243;n con la actividad cl&#237;nica&#46; Los estudios abiertos sugieren que RTX induce una r&#225;pida reducci&#243;n en los niveles de anti-DNA&#44; mientras que en los ensayos controlados esta es similar con la terapia convencional &#40;esteroides e inmunospresores&#41; con o sin RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;26</span></a>&#46; &#218;nicamente&#44; en los grupos con RTX se observ&#243; una reducci&#243;n significativamente mayor en los niveles de anti-DNA de forma tard&#237;a &#40;a los 6 o 9 meses en dos ensayos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Esta &#250;ltima observaci&#243;n es interesante porque correlaciona con mayores niveles de complemento en esos puntos respecto a los no tratados con RTX&#44; pero en ninguno de los dos casos esto se asoci&#243; a una mejor respuesta cl&#237;nica renal&#44; global&#44; ni con la prevenci&#243;n de nuevos brotes&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con LES tratados con belimumab &#40;anti-BLyS&#41; o atacicept los datos no son tampoco concluyentes&#44; en este caso por el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes y la baja proporci&#243;n de pacientes con anti-DNA positivos al inicio&#46; En el caso de belimumab asociado a terapia convencional se observ&#243; una tendencia&#44; tambi&#233;n tard&#237;a&#44; a una menor actividad cl&#237;nica&#44; comparada con la terapia convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lecciones para el futuro</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con RTX y otros f&#225;rmacos activos sobre c&#233;lulas B en LES confirman su acci&#243;n biol&#243;gica&#44; y proporcionan informaci&#243;n cin&#233;tica sobre dosis-respuesta&#44; que ser&#225; &#250;til para futuros estudios&#46; Los resultados negativos obtenidos en diferentes ensayos controlados podr&#237;an considerarse m&#225;s bien no informativos que negativos&#46; Las &#250;nicas se&#241;ales de modificaci&#243;n cl&#237;nica o biol&#243;gica &#40;anti-DNA&#47;complemento&#41; de la enfermedad han aparecido en fases muy tard&#237;as &#40;&#62;6&#8211;9&#41; meses&#46; Esto sugiere que el efecto es verdaderamente tard&#237;o&#44; o bien que el dise&#241;o de los estudios impide identificar efectos mas precoces de RTX enmascarados por la terapia convencional simult&#225;nea&#46; Lo primero es plausible de acuerdo a la poblaci&#243;n celular diana de RTX&#44; c&#233;lulas precursoras de plasm&#225;ticas pero no plasm&#225;ticas productoras de autoanticuerpos&#44; de acuerdo a lo observado en la AR&#46; Sin embargo en la AR&#44; en la que los t&#237;tulos de auto-AC parecen menos informativos que en el LES&#44; la mejor&#237;a y descenso de niveles de autoanticuerpos suele producirse a las 12&#8211;14 semanas&#44; coincidiendo con la depleci&#243;n secundaria de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interferencia de la terapia convencional es un claro factor de confusi&#243;n&#44; puesto que es esperable que una alta proporci&#243;n de pacientes respondan a esteroide m&#225;s inmunosupresor&#44; ocultando as&#237; el potencial efecto de RTX como el de cualquier otra terapia superpuesta&#46; En el dise&#241;o de futuros estudios deber&#225; considerarse o bien la selecci&#243;n de pacientes refractarios a la terapia convencional con altos &#237;ndices de actividad&#44; o bien analizar el efecto de RTX frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Estos dos modelos han permitido obtener pruebas de eficacia de m&#250;ltiples terapias en la AR&#44; pero plantean mayores problemas cl&#237;nicos y &#233;ticos en el LES&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco puede descartarse que los efectos de RTX sean verdaderamente muy tard&#237;os&#44; de acuerdo a recientes observaciones en el tratamiento de la trombocitopenia autoinmune refractaria a esteroides&#46; Frente a la opini&#243;n procedente de series no controladas de la r&#225;pida eficacia de RTX en esta situaci&#243;n&#44; los resultados del primer ensayo controlado&#44; indican que RTX no produce ning&#250;n beneficio sobre las cifras de plaquetas antes del 6&#46;<span class="elsevierStyleSup">&#176;</span> mes de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto los datos obtenidos tanto en LES como en otras enfermedades mediadas por autoanticuerpos dan se&#241;ales suficientes para alentar el desarrollo de las terapias anti-c&#233;lula B para el tratamiento del LES&#46; Los futuros estudios deber&#225;n identificar mejor el potencial nicho terap&#233;utico de estas terapias de manera que pueda definirse su estrategia de uso en relaci&#243;n con las terapias convencionales&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El &#233;xito de las terapias dirigidas a las c&#233;lulas B en la artritis reumatoide &#40;AR&#41; sugiere que pueden ser eficaces en otras enfermedades autoinmunes mediadas por autoanticuerpos&#46; Actualmente existen diferentes agentes en desarrollo dirigidos a diferentes dianas espec&#237;ficas de c&#233;lulas B&#46; Algunas tienen efectos funcionales y otras son citol&#237;ticas como anti-CD20 o anti-CD19 aunque la mejor estrategia est&#225; por definir&#46; El mecanismo de acci&#243;n de rituximab &#40;anti-CD20&#41; sugerido por los estudios en la AR es una reducci&#243;n secundaria de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas de vida corta&#44; productoras de autoanticuerpos localmente &#40;sinovial&#41;&#44; o sist&#233;micamente&#46;</p><p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Con estas premisas es esperable que estas terapias sean eficaces en el LES&#44; donde la hiperfunci&#243;n B y los autoanticuerpos desempe&#241;an un papel importante en su patogenia&#46; Los ensayos cl&#237;nicos han confirmado los efectos sobre las c&#233;lulas B&#44; algunos signos tard&#237;os de actividad sobre la s&#237;ntesis de autoanticuerpos&#44; y sobre todo la viabilidad de estas terapias en el LES&#46; Sin embargo&#44; no han generado a&#250;n datos suficientes que confirmen su utilidad cuando se a&#241;aden a la terapia convencional&#46; Aunque m&#250;ltiples estudios abiertos sugieren que rituximab puede ser &#250;til en manifestaciones refractarias&#44; son necesarios m&#225;s estudios controlados para establecer mejor sus indicaciones y estrategias de utilizaci&#243;n el el LES&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t">&#8226; Rituximab &#40;AC quim&#233;rico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Ocrelizumab &#40;AC humanizado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Veltuzumab &#40;AC humanizado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Ofatumumab &#40;AC humano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; TrU015 &#40;AC humano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; MDX1342 &#40;AC humano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depleci&#243;n de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Epratuzumab &#40;AC Humanizado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Anti-BAFF &#40;BLyS&#41; o -APRIL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; BAFF Belimumab &#40;AC anti-BLys&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; BAFF Briobacept &#40;Br3-IgFc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; BAFF AMG623&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; BAFF y APRIL Atacicept &#40;TACI-IgFc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo funcional&#44; Depleci&#243;n parcial de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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