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As&#237; pues&#44; las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas del individuo parecen jugar un papel esencial en el desarrollo de la SSc&#46; Hasta la fecha&#44; la gran mayor&#237;a de estudios dirigidos a la identificaci&#243;n de factores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc se han basado en la estrategia de genes candidatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Mediante esta aproximaci&#243;n se seleccionan como genes a estudiar aquellos de los que existen evidencias o hip&#243;tesis de que podr&#237;an tener una importante implicaci&#243;n en las v&#237;as patog&#233;nicas que dan lugar al desarrollo de la enfermedad&#46; Comparando la distribuci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos &#40;variaciones en la secuencia de ADN localizados en un lugar concreto del genoma&#41; del gen seleccionado entre un grupo de pacientes bien caracterizado y un grupo de controles sanos se determina la posible existencia de diferencias entre ambos grupos y as&#237; se puede establecer la relevancia del gen en la susceptibilidad a la enfermedad&#46; Utilizando esta estrategia se han analizado numerosos genes implicados en la tr&#237;ada autoinmunidad&#44; disfunci&#243;n endotelial y fibrosis que da lugar al desarrollo de la patolog&#237;a de la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de estudios de asociaci&#243;n de genes candidatos llevados a cabo en SSc&#44; se han caracterizado por incluir un n&#250;mero insuficiente de pacientes y controles&#44; hecho que ha limitado enormemente el poder estad&#237;stico de estos trabajos y por tanto la fiabilidad y validez de los resultados&#46; Por otra parte&#44; en la mayor&#237;a de los casos los resultados obtenidos en un estudio no han sido replicados en poblaciones independientes&#44; a&#241;adiendo tambi&#233;n como factor limitante la falta de reproducibilidad de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay que mencionar que la SSc es una enfermedad cl&#237;nicamente compleja con una gran variedad de manifestaciones cl&#237;nicas y subtipos&#44; lo que hace aun m&#225;s dif&#237;cil la interpretaci&#243;n de los resultados de estudios de asociaci&#243;n&#46; Todos estos hechos han dificultado la identificaci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos claramente implicados en la susceptibilidad a la SSc&#46; De hecho&#44; incluso los genes de la regi&#243;n HLA han sido objeto de discrepancias&#44; aunque la mayor&#237;a de estudios llevados a cabo en poblaciones cauc&#225;sicas han mostrado que los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿11</span>&#44; m&#225;s concretamente el <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿1104</span>&#44; confieren un alto grado de susceptibilidad a la SSc&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se ha sugerido estos alelos se asocian con la presencia de autoanticuerpos anti topoisomerasa I &#40;Scl70&#41; en poblaciones de distinto origen &#233;tnico&#46; En poblaciones afro-americanas son los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿08</span> y no los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿11</span> los que confieren susceptibilidad a la SSc&#46; As&#237; mismo&#44; en indios Choctaw&#44; es el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿16</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Al tratarse de una enfermedad gen&#233;ticamente compleja&#44; se espera que en la susceptibilidad a la SSc est&#233;n implicados numerosos genes y que cada uno de ellos contribuya de forma modesta en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a esta patolog&#237;a &#40;riesgo relativo en torno al 1&#44;5&#8211;2&#44;0&#41;&#44; tal como ocurre en muchas otras enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gran desarrollo de las plataformas de genotipado y de an&#225;lisis de datos ha permitido en los &#250;ltimos a&#241;os aplicar al estudio de la gen&#233;tica de enfermedades complejas un nuevo tipo de estrategia conocida como estudios de asociaci&#243;n del genoma completo &#40;GWAS&#44; &#171;genome wide association studies&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los GWAS se analizan cientos de miles de polimorfismos distribuidos a lo largo de todo el genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; siendo la principal ventaja de esta aproximaci&#243;n la de partir de un dise&#241;o &#171;libre de hip&#243;tesis&#187; en el que no se selecciona un gen a priori si no que se aborda todo el genoma&#46; Esto permite la identificaci&#243;n de nuevos genes y rutas involucradas en la predisposici&#243;n a la enfermedad en cuesti&#243;n que podr&#237;an haber pasado desapercibidas mediante los estudios de genes candidatos&#46; Recientemente se han llevado a cabo un amplio n&#250;mero de GWAS que ya han dado importantes resultados identificando nuevos y s&#243;lidos marcadores gen&#233;ticos y rutas fisiopatol&#243;gicas asociadas con diversas enfermedades autoinmunes complejas como la artritis reumatoide &#40;RA&#41;&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;SLE&#41; o la enfermedad inflamatoria intestinal &#40;IBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por tanto la aplicaci&#243;n de esta estrategia se espera que contribuya en el futuro a la caracterizaci&#243;n de nuevos marcadores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc&#46; Nuestro grupo ha realizado&#44; muy recientemente&#44; el primer GWAS en pacientes de SSc de origen cauc&#225;sico hasta la fecha&#44; cuyos resultados se comentar&#225;n m&#225;s adelante en el apartado de conclusi&#243;n&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principales genes candidatos fuera de la regi&#243;n HLA</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El factor de transcripci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span></span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos T forman la mayor parte del infiltrado celular que se puede observar en la piel y tejido pulmonar de los pacientes con SSc&#46; Estas c&#233;lulas T exhiben una expresi&#243;n aumentada de marcadores de activaci&#243;n y presentan tambi&#233;n signos de expansi&#243;n dirigida por activaci&#243;n antig&#233;nica&#46; La activaci&#243;n y regulaci&#243;n de la actividad de los linfocitos T est&#225; regulada por diferentes mecanismos entre los que destaca la activaci&#243;n de la transcripci&#243;n g&#233;nica tras la estimulaci&#243;n por ciertas citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los &#171;traductores de se&#241;ales y activadores de la transcripci&#243;n&#187; &#40;STAT&#41; son una familia de factores de transcripci&#243;n que ejercen un papel fundamental dirigiendo la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T y determinando su patr&#243;n de producci&#243;n de citoquinas&#46; A esta familia de factores de transcripci&#243;n pertenece <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> que est&#225; implicado en la regulaci&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas Th1 y Th17&#44; dos de los subtipos de c&#233;lulas T implicadas en la patog&#233;nesis de la SSc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> ha cobrado gran importancia recientemente puesto que se ha identificado como uno de los principales marcadores gen&#233;ticos asociados con enfermedades autoinmunes como la RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y el SLE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren o la diabetes tipo 1 &#40;T1D&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Un polimorfismo de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41; rs7574865&#44; es el responsable de esta predisposici&#243;n&#44; mostrando los individuos con el alelo de menor frecuencia o el genotipo homocigoto para &#233;l&#44; una mayor susceptibilidad a las enfermedades anteriormente mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Un trabajo llevado a cabo en un amplio grupo caso-control europeo &#40;1&#46;317 pacientes de SSc y 3&#46;113 controles&#41; demuestra que el gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> tambi&#233;n se comporta como un marcador gen&#233;tico de predisposici&#243;n a la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En distintas poblaciones europeas y asi&#225;ticas se ha podido observar como esta asociaci&#243;n se corresponde fuertemente con una mayor susceptibilidad a la forma limitada de la SSc &#40;lSSc&#41; &#40;OR 1&#44;54&#59; P&#60;0&#44;0001&#41;&#44; mientras que no parece ser tan relevante para la forma difusa de la enfermedad &#40;dSSc&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; La hip&#243;tesis&#44; a&#250;n no confirmada&#44; sobre el papel del gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> en la susceptibilidad a la SSc&#44; plantea que podr&#237;a estar relacionado con los altos niveles de IL-12&#44; IL-23 y IL-17 presentes en los pacientes que dar&#237;an lugar a la activaci&#243;n de la v&#237;a STAT4&#46; Una activaci&#243;n prolongada de esta v&#237;a debido a las variaciones gen&#233;ticas en este gen podr&#237;a dar lugar a una respuesta inflamatoria sostenida y a la expansi&#243;n y activaci&#243;n de los linfocitos T&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores reguladores de la v&#237;a del interfer&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span></span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios de expresi&#243;n g&#233;nica llevados a cabo en tejidos afectados de pacientes con SSc&#44; han mostrado un aumento de los niveles de expresi&#243;n de genes inducibles por interferones tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La expresi&#243;n de los interferones tipo I est&#225; regulada por una familia de factores de transcripci&#243;n conocida como factores reguladores de interfer&#243;n o IRF&#46; Se han descrito un elevado n&#250;mero de miembros de la familia de los IRF que juegan un papel esencial en la regulaci&#243;n de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Entre ellos&#44; ha adquirido gran inter&#233;s el <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> ya que se ha identificado como uno de los marcadores gen&#233;ticos que determinan la susceptibilidad al SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s se han descrito diferentes variantes gen&#233;ticas del gen <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> que parecen afectar su funcionalidad&#46; Un reciente trabajo ha analizado la contribuci&#243;n de una de las variantes gen&#233;ticas funcionales del gen <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> &#40;rs2004640&#41; de susceptibilidad a la SSc observando que el genotipo TT de este SNP estaba significativamente aumentado en los pacientes con SSc con respecto a los controles&#46; Adem&#225;s se observ&#243; cierta tendencia de que este SNP confiere una mayor predisposici&#243;n en los pacientes con SSc a desarrollar fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Estos hallazgos se han replicado en poblaci&#243;n de origen asi&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La prote&#237;na tiros&#237;n fosfatasa <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span></span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su potencial influencia en la actividad de las c&#233;lulas T y por su asociaci&#243;n con otras enfermedades autoinmunes el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> se ha considerado un candidato interesante en la susceptibilidad a la SSc&#46; Sin embargo se han observado resultados controvertidos y los estudios llevados a cabo hasta ahora no han logrado determinar claramente la relevancia del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En un estudio&#44; a&#250;n no publicado&#44; realizado por nuestro grupo se ha confirmado la asociaci&#243;n del alelo T del polimorfismo rs2476601 &#40;tambi&#233;n conocido como R620W&#41; en un metaan&#225;lisis sobre diferentes poblaciones procedentes de Europa y Norteam&#233;rica de origen cauc&#225;sico &#40;OR&#61;1&#44;15&#41;&#46; Se observ&#243; adem&#225;s que esta asociaci&#243;n resultaba m&#225;s fuerte en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba de los autoanticuerpos anticentr&#243;mero &#40;OR&#61;1&#44;22&#41;&#46; Nuestros datos indican que&#44; aunque la contribuci&#243;n de otros polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> a la susceptibilidad a SSc resulta menos clara&#44; el SNP rs2476601 s&#237; parece jugar un papel en esta patolog&#237;a en general y en un subgrupo definido de pacientes en particular&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La quinasa BLK</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos B tambi&#233;n parecen jugar un importante papel en el desarrollo de la SSc&#44; particularmente mediante la producci&#243;n de auto-anticuerpos que es uno de los primeros eventos que se presenta en la gran mayor&#237;a de pacientes con SSc y que podr&#237;a estar dando lugar a procesos de da&#241;o tisular&#46; La quinasa de linfocitos B&#44; BLK&#44; pertenece a la familia de las Src quinasas y es la &#250;nica que se expresa exclusivamente en c&#233;lulas B y timocitos y no en c&#233;lulas T maduras&#46; BLK activa la v&#237;a del factor nuclear kB&#44; NFkB&#44; jugando un papel central tanto en la se&#241;alizaci&#243;n desde el receptor de las c&#233;lulas B&#44; BCR&#44; como en el desarrollo de estas c&#233;lulas&#46; El gen que codifica BLK&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C8orf13-BLK</span>&#44; tiene una expresi&#243;n ubicua&#44; aunque su funci&#243;n a&#250;n no est&#225; clara&#46; Este gen se se&#241;al&#243; este locus como regi&#243;n de asociaci&#243;n a SLE en dos estudios GWAS&#44; hallazgo replicado en una cohorte japonesa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Un reciente estudio encontr&#243; asociaci&#243;n entre el alelo T del polimorfismo rs2736340 con susceptibilidad a esclerodermia en dos grandes cohortes&#44; una espa&#241;ola y otra estadounidense&#46; En este mismo trabajo se describi&#243; una asociaci&#243;n de la variante A de SNP&#44; rs13277113&#44; a SSc en el meta-an&#225;lisis de ambas poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Adem&#225;s esta asociaci&#243;n tambi&#233;n aparece en un estudio independiente realizado en una poblaci&#243;n japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estos estudios sugieren a la regi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">C8orf13-BLK</span> como un nuevo factor de susceptibilidad a SSc&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">BANK1</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es el gen codificante de una mol&#233;cula se&#241;alizadora espec&#237;fica de c&#233;lulas B &#40;B cell-specific scaffold protein with ankyrin repeats&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es una prote&#237;na adaptadora que constituye un sustrato para la tiros&#237;n-kinasa Lyn&#44; promoviendo as&#237; la fosforilaci&#243;n de los receptores del fosfoinositol-trisfosfato &#40;IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>R&#41;&#46; Se han descrito diferentes variantes funcionales dentro de este gen&#44; as&#237; como se ha comprobado su implicaci&#243;n en otras patolog&#237;as autoinmunes como el SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Un reciente estudio&#44; se&#241;ala la asociaci&#243;n del alelo rs10516487&#42;G y del alelo rs17266594&#42;T con susceptibilidad a SSc en general&#46; Junto a estos polimorfismos&#44; tambi&#233;n el alelo rs3733197&#42;G se encuentra asociado a los pacientes pertenecientes al subtipo difuso de la enfermedad&#46; As&#237; como&#44; consecuentemente&#44; estas 3 variantes aparecen asociadas en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba para los autoanticuerpos antitopoisomerasa I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Un grupo independiente confirm&#243; estos resultados en una cohorte francesa de origen cauc&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren a <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> como gen de susceptibilidad a SSc y en particular a los subgrupos dcSSc y anti-topoisomerasa positivos&#46;</p></span></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de los factores gen&#233;ticos implicados en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la SSc es por el momento limitado&#46; Aunque se han comentado los hallazgos m&#225;s representativos en este campo&#44; el n&#250;mero de trabajos en los que se han llevado a cabo estudios de asociaci&#243;n en esta enfermedad es mucho m&#225;s amplio&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los resultados no han tenido gran trascendencia bien por el bajo n&#250;mero de individuos analizados&#44; bien por la falta de reproducibilidad de las evidencias obtenidas&#46; Actualmente&#44; el nacimiento de nuevos grupos de investigaci&#243;n interdisciplinares y la colaboraci&#243;n a nivel internacional est&#225; permitiendo dejar a un lado estas limitaciones y est&#225;n comenzando a aparecer resultados m&#225;s consistentes de identificaci&#243;n de nuevos marcadores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc&#46; Este es el caso de los genes <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> o <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span>&#44; factores gen&#233;ticos comunes de autoinmunidad&#44; que tambi&#233;n est&#225;n implicados en la gen&#233;tica de la SSc de forma clara y reproducible en diferentes poblaciones&#44; resaltando adem&#225;s la importancia de la alteraci&#243;n de la v&#237;a del interfer&#243;n en la patog&#233;nesis de la SSc&#46; Entre los principales genes candidatos cuya asociaci&#243;n ha sido replicada tambi&#233;n se encuentran genes propios de linfocitos B&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span>&#44; subrayando el papel de estas c&#233;lulas en la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Queda a&#250;n mucho camino por recorrer y se espera que a la luz de las nuevas tecnolog&#237;as y estrategias en el estudio de la gen&#233;tica de enfermedades complejas&#44; como los estudios de asociaci&#243;n del genoma completo&#44; se identifiquen nuevos marcadores gen&#233;ticos implicados en la susceptibilidad a la SSc&#46; En esta l&#237;nea&#44; nuestro grupo ha llevado a cabo recientemente el primer GWAS en pacientes de SSc con ascendencia cauc&#225;sica&#46; El estudio se realiz&#243; en una cohorte compuesta por 2&#46;296 pacientes de SSc &#40;de nacionalidad espa&#241;ola&#44; holandesa&#44; alemana o estadounidense&#41;&#44; todos diagnosticados bajo los criterios de la ACR y bien caracterizados cl&#237;nicamente&#44; y 5&#46;171 controles sanos &#40;seleccionados por sexo y edad&#41;&#46; El an&#225;lisis&#44; realizado con diferentes soportes de alto rendimiento de genotipado de la casa comercial Illumina&#44; cont&#243; con una cobertura del 81&#37; de la variabilidad&#44; gen&#243;mica descrita por el Proyecto HapMap&#46; Tras aplicar la estad&#237;stica y las correcciones necesarias&#44; los resultados confirman la asociaci&#243;n significativa a nivel de GWAS de algunos de los genes candidatos consolidados tales como <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span>&#44; al mismo tiempo que surgen algunos locus novedosos&#46; Algunos de estos nuevos genes candidatos&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">CD247</span>&#44; han sido confirmados en una segunda fase de replicaci&#243;n en 9 cohortes independientes procedentes del Reino Unido&#44; Noruega&#44; Alemania&#44; B&#233;lgica&#44; Holanda&#44; Suecia&#44; Espa&#241;a&#44; Italia y Estados Unidos &#40;2&#46;753 casos y 4&#46;569 controles sanos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; A pesar de los recientes avances en el estudio de las bases gen&#233;ticas de la SSc&#44; a&#250;n ser&#225;n necesarios nuevos esfuerzos y herramientas para confirmar y replicar los nuevos hallazgos&#46; As&#237; como para comprender la base molecular de la aparici&#243;n de los diferentes fenotipos y manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo se encuentra financiado por los siguientes proyectos y becas&#58; GEN-FER de Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#44; SAF2009-11110 del Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n de Espa&#241;a&#44; CTS-4977 de la Junta de Andaluc&#237;a&#44; el Programa RETICS RD08&#47;0075 &#40;RIER&#41; del Instituto de Salud Carlos <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ISCIII&#41;&#46;</p></span></span>"
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Genética de la esclerodermia
Genetics in scleroderma
Lara Bossini-Castilloa, J.-E.. José-Ezequiel Martína, Lina Marcela Díaz-Galloa, Blanca Ruedaa,b, Javier Martína,
Autor para correspondencia
martin@ipb.csic.es

Autor para correspondencia.
a Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra, CSIC, Granada, España
b Servicio de Inmunología, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España
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As&#237; pues&#44; las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas del individuo parecen jugar un papel esencial en el desarrollo de la SSc&#46; Hasta la fecha&#44; la gran mayor&#237;a de estudios dirigidos a la identificaci&#243;n de factores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc se han basado en la estrategia de genes candidatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Mediante esta aproximaci&#243;n se seleccionan como genes a estudiar aquellos de los que existen evidencias o hip&#243;tesis de que podr&#237;an tener una importante implicaci&#243;n en las v&#237;as patog&#233;nicas que dan lugar al desarrollo de la enfermedad&#46; Comparando la distribuci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos &#40;variaciones en la secuencia de ADN localizados en un lugar concreto del genoma&#41; del gen seleccionado entre un grupo de pacientes bien caracterizado y un grupo de controles sanos se determina la posible existencia de diferencias entre ambos grupos y as&#237; se puede establecer la relevancia del gen en la susceptibilidad a la enfermedad&#46; Utilizando esta estrategia se han analizado numerosos genes implicados en la tr&#237;ada autoinmunidad&#44; disfunci&#243;n endotelial y fibrosis que da lugar al desarrollo de la patolog&#237;a de la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de estudios de asociaci&#243;n de genes candidatos llevados a cabo en SSc&#44; se han caracterizado por incluir un n&#250;mero insuficiente de pacientes y controles&#44; hecho que ha limitado enormemente el poder estad&#237;stico de estos trabajos y por tanto la fiabilidad y validez de los resultados&#46; Por otra parte&#44; en la mayor&#237;a de los casos los resultados obtenidos en un estudio no han sido replicados en poblaciones independientes&#44; a&#241;adiendo tambi&#233;n como factor limitante la falta de reproducibilidad de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay que mencionar que la SSc es una enfermedad cl&#237;nicamente compleja con una gran variedad de manifestaciones cl&#237;nicas y subtipos&#44; lo que hace aun m&#225;s dif&#237;cil la interpretaci&#243;n de los resultados de estudios de asociaci&#243;n&#46; Todos estos hechos han dificultado la identificaci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos claramente implicados en la susceptibilidad a la SSc&#46; De hecho&#44; incluso los genes de la regi&#243;n HLA han sido objeto de discrepancias&#44; aunque la mayor&#237;a de estudios llevados a cabo en poblaciones cauc&#225;sicas han mostrado que los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿11</span>&#44; m&#225;s concretamente el <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿1104</span>&#44; confieren un alto grado de susceptibilidad a la SSc&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se ha sugerido estos alelos se asocian con la presencia de autoanticuerpos anti topoisomerasa I &#40;Scl70&#41; en poblaciones de distinto origen &#233;tnico&#46; En poblaciones afro-americanas son los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿08</span> y no los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿11</span> los que confieren susceptibilidad a la SSc&#46; As&#237; mismo&#44; en indios Choctaw&#44; es el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿16</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Al tratarse de una enfermedad gen&#233;ticamente compleja&#44; se espera que en la susceptibilidad a la SSc est&#233;n implicados numerosos genes y que cada uno de ellos contribuya de forma modesta en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a esta patolog&#237;a &#40;riesgo relativo en torno al 1&#44;5&#8211;2&#44;0&#41;&#44; tal como ocurre en muchas otras enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gran desarrollo de las plataformas de genotipado y de an&#225;lisis de datos ha permitido en los &#250;ltimos a&#241;os aplicar al estudio de la gen&#233;tica de enfermedades complejas un nuevo tipo de estrategia conocida como estudios de asociaci&#243;n del genoma completo &#40;GWAS&#44; &#171;genome wide association studies&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los GWAS se analizan cientos de miles de polimorfismos distribuidos a lo largo de todo el genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; siendo la principal ventaja de esta aproximaci&#243;n la de partir de un dise&#241;o &#171;libre de hip&#243;tesis&#187; en el que no se selecciona un gen a priori si no que se aborda todo el genoma&#46; Esto permite la identificaci&#243;n de nuevos genes y rutas involucradas en la predisposici&#243;n a la enfermedad en cuesti&#243;n que podr&#237;an haber pasado desapercibidas mediante los estudios de genes candidatos&#46; Recientemente se han llevado a cabo un amplio n&#250;mero de GWAS que ya han dado importantes resultados identificando nuevos y s&#243;lidos marcadores gen&#233;ticos y rutas fisiopatol&#243;gicas asociadas con diversas enfermedades autoinmunes complejas como la artritis reumatoide &#40;RA&#41;&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;SLE&#41; o la enfermedad inflamatoria intestinal &#40;IBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por tanto la aplicaci&#243;n de esta estrategia se espera que contribuya en el futuro a la caracterizaci&#243;n de nuevos marcadores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc&#46; Nuestro grupo ha realizado&#44; muy recientemente&#44; el primer GWAS en pacientes de SSc de origen cauc&#225;sico hasta la fecha&#44; cuyos resultados se comentar&#225;n m&#225;s adelante en el apartado de conclusi&#243;n&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principales genes candidatos fuera de la regi&#243;n HLA</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El factor de transcripci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span></span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos T forman la mayor parte del infiltrado celular que se puede observar en la piel y tejido pulmonar de los pacientes con SSc&#46; Estas c&#233;lulas T exhiben una expresi&#243;n aumentada de marcadores de activaci&#243;n y presentan tambi&#233;n signos de expansi&#243;n dirigida por activaci&#243;n antig&#233;nica&#46; La activaci&#243;n y regulaci&#243;n de la actividad de los linfocitos T est&#225; regulada por diferentes mecanismos entre los que destaca la activaci&#243;n de la transcripci&#243;n g&#233;nica tras la estimulaci&#243;n por ciertas citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los &#171;traductores de se&#241;ales y activadores de la transcripci&#243;n&#187; &#40;STAT&#41; son una familia de factores de transcripci&#243;n que ejercen un papel fundamental dirigiendo la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T y determinando su patr&#243;n de producci&#243;n de citoquinas&#46; A esta familia de factores de transcripci&#243;n pertenece <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> que est&#225; implicado en la regulaci&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas Th1 y Th17&#44; dos de los subtipos de c&#233;lulas T implicadas en la patog&#233;nesis de la SSc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> ha cobrado gran importancia recientemente puesto que se ha identificado como uno de los principales marcadores gen&#233;ticos asociados con enfermedades autoinmunes como la RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y el SLE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren o la diabetes tipo 1 &#40;T1D&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Un polimorfismo de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41; rs7574865&#44; es el responsable de esta predisposici&#243;n&#44; mostrando los individuos con el alelo de menor frecuencia o el genotipo homocigoto para &#233;l&#44; una mayor susceptibilidad a las enfermedades anteriormente mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Un trabajo llevado a cabo en un amplio grupo caso-control europeo &#40;1&#46;317 pacientes de SSc y 3&#46;113 controles&#41; demuestra que el gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> tambi&#233;n se comporta como un marcador gen&#233;tico de predisposici&#243;n a la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En distintas poblaciones europeas y asi&#225;ticas se ha podido observar como esta asociaci&#243;n se corresponde fuertemente con una mayor susceptibilidad a la forma limitada de la SSc &#40;lSSc&#41; &#40;OR 1&#44;54&#59; P&#60;0&#44;0001&#41;&#44; mientras que no parece ser tan relevante para la forma difusa de la enfermedad &#40;dSSc&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; La hip&#243;tesis&#44; a&#250;n no confirmada&#44; sobre el papel del gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> en la susceptibilidad a la SSc&#44; plantea que podr&#237;a estar relacionado con los altos niveles de IL-12&#44; IL-23 y IL-17 presentes en los pacientes que dar&#237;an lugar a la activaci&#243;n de la v&#237;a STAT4&#46; Una activaci&#243;n prolongada de esta v&#237;a debido a las variaciones gen&#233;ticas en este gen podr&#237;a dar lugar a una respuesta inflamatoria sostenida y a la expansi&#243;n y activaci&#243;n de los linfocitos T&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores reguladores de la v&#237;a del interfer&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span></span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios de expresi&#243;n g&#233;nica llevados a cabo en tejidos afectados de pacientes con SSc&#44; han mostrado un aumento de los niveles de expresi&#243;n de genes inducibles por interferones tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La expresi&#243;n de los interferones tipo I est&#225; regulada por una familia de factores de transcripci&#243;n conocida como factores reguladores de interfer&#243;n o IRF&#46; Se han descrito un elevado n&#250;mero de miembros de la familia de los IRF que juegan un papel esencial en la regulaci&#243;n de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Entre ellos&#44; ha adquirido gran inter&#233;s el <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> ya que se ha identificado como uno de los marcadores gen&#233;ticos que determinan la susceptibilidad al SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s se han descrito diferentes variantes gen&#233;ticas del gen <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> que parecen afectar su funcionalidad&#46; Un reciente trabajo ha analizado la contribuci&#243;n de una de las variantes gen&#233;ticas funcionales del gen <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> &#40;rs2004640&#41; de susceptibilidad a la SSc observando que el genotipo TT de este SNP estaba significativamente aumentado en los pacientes con SSc con respecto a los controles&#46; Adem&#225;s se observ&#243; cierta tendencia de que este SNP confiere una mayor predisposici&#243;n en los pacientes con SSc a desarrollar fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Estos hallazgos se han replicado en poblaci&#243;n de origen asi&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La prote&#237;na tiros&#237;n fosfatasa <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span></span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su potencial influencia en la actividad de las c&#233;lulas T y por su asociaci&#243;n con otras enfermedades autoinmunes el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> se ha considerado un candidato interesante en la susceptibilidad a la SSc&#46; Sin embargo se han observado resultados controvertidos y los estudios llevados a cabo hasta ahora no han logrado determinar claramente la relevancia del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En un estudio&#44; a&#250;n no publicado&#44; realizado por nuestro grupo se ha confirmado la asociaci&#243;n del alelo T del polimorfismo rs2476601 &#40;tambi&#233;n conocido como R620W&#41; en un metaan&#225;lisis sobre diferentes poblaciones procedentes de Europa y Norteam&#233;rica de origen cauc&#225;sico &#40;OR&#61;1&#44;15&#41;&#46; Se observ&#243; adem&#225;s que esta asociaci&#243;n resultaba m&#225;s fuerte en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba de los autoanticuerpos anticentr&#243;mero &#40;OR&#61;1&#44;22&#41;&#46; Nuestros datos indican que&#44; aunque la contribuci&#243;n de otros polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> a la susceptibilidad a SSc resulta menos clara&#44; el SNP rs2476601 s&#237; parece jugar un papel en esta patolog&#237;a en general y en un subgrupo definido de pacientes en particular&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La quinasa BLK</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos B tambi&#233;n parecen jugar un importante papel en el desarrollo de la SSc&#44; particularmente mediante la producci&#243;n de auto-anticuerpos que es uno de los primeros eventos que se presenta en la gran mayor&#237;a de pacientes con SSc y que podr&#237;a estar dando lugar a procesos de da&#241;o tisular&#46; La quinasa de linfocitos B&#44; BLK&#44; pertenece a la familia de las Src quinasas y es la &#250;nica que se expresa exclusivamente en c&#233;lulas B y timocitos y no en c&#233;lulas T maduras&#46; BLK activa la v&#237;a del factor nuclear kB&#44; NFkB&#44; jugando un papel central tanto en la se&#241;alizaci&#243;n desde el receptor de las c&#233;lulas B&#44; BCR&#44; como en el desarrollo de estas c&#233;lulas&#46; El gen que codifica BLK&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C8orf13-BLK</span>&#44; tiene una expresi&#243;n ubicua&#44; aunque su funci&#243;n a&#250;n no est&#225; clara&#46; Este gen se se&#241;al&#243; este locus como regi&#243;n de asociaci&#243;n a SLE en dos estudios GWAS&#44; hallazgo replicado en una cohorte japonesa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Un reciente estudio encontr&#243; asociaci&#243;n entre el alelo T del polimorfismo rs2736340 con susceptibilidad a esclerodermia en dos grandes cohortes&#44; una espa&#241;ola y otra estadounidense&#46; En este mismo trabajo se describi&#243; una asociaci&#243;n de la variante A de SNP&#44; rs13277113&#44; a SSc en el meta-an&#225;lisis de ambas poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Adem&#225;s esta asociaci&#243;n tambi&#233;n aparece en un estudio independiente realizado en una poblaci&#243;n japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estos estudios sugieren a la regi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">C8orf13-BLK</span> como un nuevo factor de susceptibilidad a SSc&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">BANK1</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es el gen codificante de una mol&#233;cula se&#241;alizadora espec&#237;fica de c&#233;lulas B &#40;B cell-specific scaffold protein with ankyrin repeats&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es una prote&#237;na adaptadora que constituye un sustrato para la tiros&#237;n-kinasa Lyn&#44; promoviendo as&#237; la fosforilaci&#243;n de los receptores del fosfoinositol-trisfosfato &#40;IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>R&#41;&#46; Se han descrito diferentes variantes funcionales dentro de este gen&#44; as&#237; como se ha comprobado su implicaci&#243;n en otras patolog&#237;as autoinmunes como el SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Un reciente estudio&#44; se&#241;ala la asociaci&#243;n del alelo rs10516487&#42;G y del alelo rs17266594&#42;T con susceptibilidad a SSc en general&#46; Junto a estos polimorfismos&#44; tambi&#233;n el alelo rs3733197&#42;G se encuentra asociado a los pacientes pertenecientes al subtipo difuso de la enfermedad&#46; As&#237; como&#44; consecuentemente&#44; estas 3 variantes aparecen asociadas en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba para los autoanticuerpos antitopoisomerasa I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Un grupo independiente confirm&#243; estos resultados en una cohorte francesa de origen cauc&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren a <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> como gen de susceptibilidad a SSc y en particular a los subgrupos dcSSc y anti-topoisomerasa positivos&#46;</p></span></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de los factores gen&#233;ticos implicados en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la SSc es por el momento limitado&#46; Aunque se han comentado los hallazgos m&#225;s representativos en este campo&#44; el n&#250;mero de trabajos en los que se han llevado a cabo estudios de asociaci&#243;n en esta enfermedad es mucho m&#225;s amplio&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los resultados no han tenido gran trascendencia bien por el bajo n&#250;mero de individuos analizados&#44; bien por la falta de reproducibilidad de las evidencias obtenidas&#46; Actualmente&#44; el nacimiento de nuevos grupos de investigaci&#243;n interdisciplinares y la colaboraci&#243;n a nivel internacional est&#225; permitiendo dejar a un lado estas limitaciones y est&#225;n comenzando a aparecer resultados m&#225;s consistentes de identificaci&#243;n de nuevos marcadores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc&#46; Este es el caso de los genes <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> o <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span>&#44; factores gen&#233;ticos comunes de autoinmunidad&#44; que tambi&#233;n est&#225;n implicados en la gen&#233;tica de la SSc de forma clara y reproducible en diferentes poblaciones&#44; resaltando adem&#225;s la importancia de la alteraci&#243;n de la v&#237;a del interfer&#243;n en la patog&#233;nesis de la SSc&#46; Entre los principales genes candidatos cuya asociaci&#243;n ha sido replicada tambi&#233;n se encuentran genes propios de linfocitos B&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span>&#44; subrayando el papel de estas c&#233;lulas en la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Queda a&#250;n mucho camino por recorrer y se espera que a la luz de las nuevas tecnolog&#237;as y estrategias en el estudio de la gen&#233;tica de enfermedades complejas&#44; como los estudios de asociaci&#243;n del genoma completo&#44; se identifiquen nuevos marcadores gen&#233;ticos implicados en la susceptibilidad a la SSc&#46; En esta l&#237;nea&#44; nuestro grupo ha llevado a cabo recientemente el primer GWAS en pacientes de SSc con ascendencia cauc&#225;sica&#46; El estudio se realiz&#243; en una cohorte compuesta por 2&#46;296 pacientes de SSc &#40;de nacionalidad espa&#241;ola&#44; holandesa&#44; alemana o estadounidense&#41;&#44; todos diagnosticados bajo los criterios de la ACR y bien caracterizados cl&#237;nicamente&#44; y 5&#46;171 controles sanos &#40;seleccionados por sexo y edad&#41;&#46; El an&#225;lisis&#44; realizado con diferentes soportes de alto rendimiento de genotipado de la casa comercial Illumina&#44; cont&#243; con una cobertura del 81&#37; de la variabilidad&#44; gen&#243;mica descrita por el Proyecto HapMap&#46; Tras aplicar la estad&#237;stica y las correcciones necesarias&#44; los resultados confirman la asociaci&#243;n significativa a nivel de GWAS de algunos de los genes candidatos consolidados tales como <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span>&#44; al mismo tiempo que surgen algunos locus novedosos&#46; Algunos de estos nuevos genes candidatos&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">CD247</span>&#44; han sido confirmados en una segunda fase de replicaci&#243;n en 9 cohortes independientes procedentes del Reino Unido&#44; Noruega&#44; Alemania&#44; B&#233;lgica&#44; Holanda&#44; Suecia&#44; Espa&#241;a&#44; Italia y Estados Unidos &#40;2&#46;753 casos y 4&#46;569 controles sanos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; A pesar de los recientes avances en el estudio de las bases gen&#233;ticas de la SSc&#44; a&#250;n ser&#225;n necesarios nuevos esfuerzos y herramientas para confirmar y replicar los nuevos hallazgos&#46; As&#237; como para comprender la base molecular de la aparici&#243;n de los diferentes fenotipos y manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo se encuentra financiado por los siguientes proyectos y becas&#58; GEN-FER de Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#44; SAF2009-11110 del Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n de Espa&#241;a&#44; CTS-4977 de la Junta de Andaluc&#237;a&#44; el Programa RETICS RD08&#47;0075 &#40;RIER&#41; del Instituto de Salud Carlos <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ISCIII&#41;&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2024 Mayo 597 58 655
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2023 Abril 273 33 306
2023 Marzo 469 58 527
2023 Febrero 379 58 437
2023 Enero 321 42 363
2022 Diciembre 266 44 310
2022 Noviembre 419 47 466
2022 Octubre 378 69 447
2022 Septiembre 363 164 527
2022 Agosto 290 88 378
2022 Julio 202 60 262
2022 Junio 215 57 272
2022 Mayo 207 55 262
2022 Abril 227 71 298
2022 Marzo 289 86 375
2022 Febrero 225 71 296
2022 Enero 182 54 236
2021 Diciembre 137 87 224
2021 Noviembre 173 104 277
2021 Octubre 161 74 235
2021 Septiembre 126 67 193
2021 Agosto 148 64 212
2021 Julio 106 57 163
2021 Junio 160 73 233
2021 Mayo 204 116 320
2021 Abril 375 199 574
2021 Marzo 274 58 332
2021 Febrero 164 47 211
2021 Enero 149 67 216
2020 Diciembre 168 42 210
2020 Noviembre 158 82 240
2020 Octubre 139 54 193
2020 Septiembre 160 66 226
2020 Agosto 157 85 242
2020 Julio 156 47 203
2020 Junio 191 60 251
2020 Mayo 246 85 331
2020 Abril 248 99 347
2020 Marzo 203 87 290
2020 Febrero 206 71 277
2020 Enero 149 29 178
2019 Diciembre 175 49 224
2019 Noviembre 173 58 231
2019 Octubre 263 56 319
2019 Septiembre 175 54 229
2019 Agosto 158 52 210
2019 Julio 148 72 220
2019 Junio 132 76 208
2019 Mayo 222 173 395
2019 Abril 217 122 339
2019 Marzo 202 81 283
2019 Febrero 218 69 287
2019 Enero 117 56 173
2018 Diciembre 172 56 228
2018 Noviembre 220 37 257
2018 Octubre 259 17 276
2018 Septiembre 164 19 183
2018 Agosto 146 31 177
2018 Julio 69 23 92
2018 Mayo 8 4 12
2018 Abril 163 26 189
2018 Marzo 235 18 253
2018 Febrero 200 9 209
2018 Enero 111 9 120
2017 Diciembre 142 13 155
2017 Noviembre 142 13 155
2017 Octubre 100 29 129
2017 Septiembre 73 14 87
2017 Agosto 78 12 90
2017 Julio 63 13 76
2017 Junio 82 34 116
2017 Mayo 95 10 105
2017 Abril 77 30 107
2017 Marzo 114 56 170
2017 Febrero 293 14 307
2017 Enero 101 13 114
2016 Diciembre 115 19 134
2016 Noviembre 145 13 158
2016 Octubre 154 24 178
2016 Septiembre 157 16 173
2016 Agosto 124 15 139
2016 Julio 58 9 67
2016 Junio 1 0 1
2016 Mayo 0 23 23
2016 Abril 1 0 1
2016 Marzo 2 0 2
2016 Febrero 4 0 4
2016 Enero 1 0 1
2015 Noviembre 0 33 33
2015 Octubre 2 0 2
2015 Septiembre 2 0 2
2015 Agosto 3 11 14
2015 Julio 37 14 51
2015 Junio 76 17 93
2015 Mayo 92 14 106
2015 Abril 61 15 76
2015 Marzo 61 14 75
2015 Febrero 48 8 56
2015 Enero 78 10 88
2014 Diciembre 52 16 68
2014 Noviembre 69 15 84
2014 Octubre 106 13 119
2014 Septiembre 133 18 151
2014 Agosto 67 19 86
2014 Julio 68 18 86
2014 Junio 64 11 75
2014 Mayo 68 11 79
2014 Abril 64 18 82
2014 Marzo 58 17 75
2014 Febrero 58 16 74
2014 Enero 47 12 59
2013 Diciembre 41 10 51
2013 Noviembre 50 16 66
2013 Octubre 66 12 78
2013 Septiembre 39 12 51
2013 Agosto 39 6 45
2013 Julio 47 7 54
2013 Junio 33 13 46
2013 Mayo 45 13 58
2013 Abril 40 20 60
2013 Marzo 37 10 47
2013 Febrero 30 17 47
2013 Enero 26 8 34
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