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As&#237; pues&#44; las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas del individuo parecen jugar un papel esencial en el desarrollo de la SSc&#46; Hasta la fecha&#44; la gran mayor&#237;a de estudios dirigidos a la identificaci&#243;n de factores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc se han basado en la estrategia de genes candidatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Mediante esta aproximaci&#243;n se seleccionan como genes a estudiar aquellos de los que existen evidencias o hip&#243;tesis de que podr&#237;an tener una importante implicaci&#243;n en las v&#237;as patog&#233;nicas que dan lugar al desarrollo de la enfermedad&#46; Comparando la distribuci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos &#40;variaciones en la secuencia de ADN localizados en un lugar concreto del genoma&#41; del gen seleccionado entre un grupo de pacientes bien caracterizado y un grupo de controles sanos se determina la posible existencia de diferencias entre ambos grupos y as&#237; se puede establecer la relevancia del gen en la susceptibilidad a la enfermedad&#46; Utilizando esta estrategia se han analizado numerosos genes implicados en la tr&#237;ada autoinmunidad&#44; disfunci&#243;n endotelial y fibrosis que da lugar al desarrollo de la patolog&#237;a de la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de estudios de asociaci&#243;n de genes candidatos llevados a cabo en SSc&#44; se han caracterizado por incluir un n&#250;mero insuficiente de pacientes y controles&#44; hecho que ha limitado enormemente el poder estad&#237;stico de estos trabajos y por tanto la fiabilidad y validez de los resultados&#46; Por otra parte&#44; en la mayor&#237;a de los casos los resultados obtenidos en un estudio no han sido replicados en poblaciones independientes&#44; a&#241;adiendo tambi&#233;n como factor limitante la falta de reproducibilidad de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay que mencionar que la SSc es una enfermedad cl&#237;nicamente compleja con una gran variedad de manifestaciones cl&#237;nicas y subtipos&#44; lo que hace aun m&#225;s dif&#237;cil la interpretaci&#243;n de los resultados de estudios de asociaci&#243;n&#46; Todos estos hechos han dificultado la identificaci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos claramente implicados en la susceptibilidad a la SSc&#46; De hecho&#44; incluso los genes de la regi&#243;n HLA han sido objeto de discrepancias&#44; aunque la mayor&#237;a de estudios llevados a cabo en poblaciones cauc&#225;sicas han mostrado que los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿11</span>&#44; m&#225;s concretamente el <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿1104</span>&#44; confieren un alto grado de susceptibilidad a la SSc&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se ha sugerido estos alelos se asocian con la presencia de autoanticuerpos anti topoisomerasa I &#40;Scl70&#41; en poblaciones de distinto origen &#233;tnico&#46; En poblaciones afro-americanas son los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿08</span> y no los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿11</span> los que confieren susceptibilidad a la SSc&#46; As&#237; mismo&#44; en indios Choctaw&#44; es el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1¿16</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Al tratarse de una enfermedad gen&#233;ticamente compleja&#44; se espera que en la susceptibilidad a la SSc est&#233;n implicados numerosos genes y que cada uno de ellos contribuya de forma modesta en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a esta patolog&#237;a &#40;riesgo relativo en torno al 1&#44;5&#8211;2&#44;0&#41;&#44; tal como ocurre en muchas otras enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gran desarrollo de las plataformas de genotipado y de an&#225;lisis de datos ha permitido en los &#250;ltimos a&#241;os aplicar al estudio de la gen&#233;tica de enfermedades complejas un nuevo tipo de estrategia conocida como estudios de asociaci&#243;n del genoma completo &#40;GWAS&#44; &#171;genome wide association studies&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los GWAS se analizan cientos de miles de polimorfismos distribuidos a lo largo de todo el genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; siendo la principal ventaja de esta aproximaci&#243;n la de partir de un dise&#241;o &#171;libre de hip&#243;tesis&#187; en el que no se selecciona un gen a priori si no que se aborda todo el genoma&#46; Esto permite la identificaci&#243;n de nuevos genes y rutas involucradas en la predisposici&#243;n a la enfermedad en cuesti&#243;n que podr&#237;an haber pasado desapercibidas mediante los estudios de genes candidatos&#46; Recientemente se han llevado a cabo un amplio n&#250;mero de GWAS que ya han dado importantes resultados identificando nuevos y s&#243;lidos marcadores gen&#233;ticos y rutas fisiopatol&#243;gicas asociadas con diversas enfermedades autoinmunes complejas como la artritis reumatoide &#40;RA&#41;&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;SLE&#41; o la enfermedad inflamatoria intestinal &#40;IBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por tanto la aplicaci&#243;n de esta estrategia se espera que contribuya en el futuro a la caracterizaci&#243;n de nuevos marcadores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc&#46; Nuestro grupo ha realizado&#44; muy recientemente&#44; el primer GWAS en pacientes de SSc de origen cauc&#225;sico hasta la fecha&#44; cuyos resultados se comentar&#225;n m&#225;s adelante en el apartado de conclusi&#243;n&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principales genes candidatos fuera de la regi&#243;n HLA</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El factor de transcripci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span></span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos T forman la mayor parte del infiltrado celular que se puede observar en la piel y tejido pulmonar de los pacientes con SSc&#46; Estas c&#233;lulas T exhiben una expresi&#243;n aumentada de marcadores de activaci&#243;n y presentan tambi&#233;n signos de expansi&#243;n dirigida por activaci&#243;n antig&#233;nica&#46; La activaci&#243;n y regulaci&#243;n de la actividad de los linfocitos T est&#225; regulada por diferentes mecanismos entre los que destaca la activaci&#243;n de la transcripci&#243;n g&#233;nica tras la estimulaci&#243;n por ciertas citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los &#171;traductores de se&#241;ales y activadores de la transcripci&#243;n&#187; &#40;STAT&#41; son una familia de factores de transcripci&#243;n que ejercen un papel fundamental dirigiendo la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T y determinando su patr&#243;n de producci&#243;n de citoquinas&#46; A esta familia de factores de transcripci&#243;n pertenece <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> que est&#225; implicado en la regulaci&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas Th1 y Th17&#44; dos de los subtipos de c&#233;lulas T implicadas en la patog&#233;nesis de la SSc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> ha cobrado gran importancia recientemente puesto que se ha identificado como uno de los principales marcadores gen&#233;ticos asociados con enfermedades autoinmunes como la RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y el SLE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren o la diabetes tipo 1 &#40;T1D&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Un polimorfismo de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41; rs7574865&#44; es el responsable de esta predisposici&#243;n&#44; mostrando los individuos con el alelo de menor frecuencia o el genotipo homocigoto para &#233;l&#44; una mayor susceptibilidad a las enfermedades anteriormente mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Un trabajo llevado a cabo en un amplio grupo caso-control europeo &#40;1&#46;317 pacientes de SSc y 3&#46;113 controles&#41; demuestra que el gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> tambi&#233;n se comporta como un marcador gen&#233;tico de predisposici&#243;n a la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En distintas poblaciones europeas y asi&#225;ticas se ha podido observar como esta asociaci&#243;n se corresponde fuertemente con una mayor susceptibilidad a la forma limitada de la SSc &#40;lSSc&#41; &#40;OR 1&#44;54&#59; P&#60;0&#44;0001&#41;&#44; mientras que no parece ser tan relevante para la forma difusa de la enfermedad &#40;dSSc&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; La hip&#243;tesis&#44; a&#250;n no confirmada&#44; sobre el papel del gen <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> en la susceptibilidad a la SSc&#44; plantea que podr&#237;a estar relacionado con los altos niveles de IL-12&#44; IL-23 y IL-17 presentes en los pacientes que dar&#237;an lugar a la activaci&#243;n de la v&#237;a STAT4&#46; Una activaci&#243;n prolongada de esta v&#237;a debido a las variaciones gen&#233;ticas en este gen podr&#237;a dar lugar a una respuesta inflamatoria sostenida y a la expansi&#243;n y activaci&#243;n de los linfocitos T&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores reguladores de la v&#237;a del interfer&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span></span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios de expresi&#243;n g&#233;nica llevados a cabo en tejidos afectados de pacientes con SSc&#44; han mostrado un aumento de los niveles de expresi&#243;n de genes inducibles por interferones tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La expresi&#243;n de los interferones tipo I est&#225; regulada por una familia de factores de transcripci&#243;n conocida como factores reguladores de interfer&#243;n o IRF&#46; Se han descrito un elevado n&#250;mero de miembros de la familia de los IRF que juegan un papel esencial en la regulaci&#243;n de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Entre ellos&#44; ha adquirido gran inter&#233;s el <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> ya que se ha identificado como uno de los marcadores gen&#233;ticos que determinan la susceptibilidad al SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s se han descrito diferentes variantes gen&#233;ticas del gen <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> que parecen afectar su funcionalidad&#46; Un reciente trabajo ha analizado la contribuci&#243;n de una de las variantes gen&#233;ticas funcionales del gen <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span> &#40;rs2004640&#41; de susceptibilidad a la SSc observando que el genotipo TT de este SNP estaba significativamente aumentado en los pacientes con SSc con respecto a los controles&#46; Adem&#225;s se observ&#243; cierta tendencia de que este SNP confiere una mayor predisposici&#243;n en los pacientes con SSc a desarrollar fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Estos hallazgos se han replicado en poblaci&#243;n de origen asi&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La prote&#237;na tiros&#237;n fosfatasa <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span></span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su potencial influencia en la actividad de las c&#233;lulas T y por su asociaci&#243;n con otras enfermedades autoinmunes el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> se ha considerado un candidato interesante en la susceptibilidad a la SSc&#46; Sin embargo se han observado resultados controvertidos y los estudios llevados a cabo hasta ahora no han logrado determinar claramente la relevancia del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la SSc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En un estudio&#44; a&#250;n no publicado&#44; realizado por nuestro grupo se ha confirmado la asociaci&#243;n del alelo T del polimorfismo rs2476601 &#40;tambi&#233;n conocido como R620W&#41; en un metaan&#225;lisis sobre diferentes poblaciones procedentes de Europa y Norteam&#233;rica de origen cauc&#225;sico &#40;OR&#61;1&#44;15&#41;&#46; Se observ&#243; adem&#225;s que esta asociaci&#243;n resultaba m&#225;s fuerte en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba de los autoanticuerpos anticentr&#243;mero &#40;OR&#61;1&#44;22&#41;&#46; Nuestros datos indican que&#44; aunque la contribuci&#243;n de otros polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> a la susceptibilidad a SSc resulta menos clara&#44; el SNP rs2476601 s&#237; parece jugar un papel en esta patolog&#237;a en general y en un subgrupo definido de pacientes en particular&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La quinasa BLK</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos B tambi&#233;n parecen jugar un importante papel en el desarrollo de la SSc&#44; particularmente mediante la producci&#243;n de auto-anticuerpos que es uno de los primeros eventos que se presenta en la gran mayor&#237;a de pacientes con SSc y que podr&#237;a estar dando lugar a procesos de da&#241;o tisular&#46; La quinasa de linfocitos B&#44; BLK&#44; pertenece a la familia de las Src quinasas y es la &#250;nica que se expresa exclusivamente en c&#233;lulas B y timocitos y no en c&#233;lulas T maduras&#46; BLK activa la v&#237;a del factor nuclear kB&#44; NFkB&#44; jugando un papel central tanto en la se&#241;alizaci&#243;n desde el receptor de las c&#233;lulas B&#44; BCR&#44; como en el desarrollo de estas c&#233;lulas&#46; El gen que codifica BLK&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C8orf13-BLK</span>&#44; tiene una expresi&#243;n ubicua&#44; aunque su funci&#243;n a&#250;n no est&#225; clara&#46; Este gen se se&#241;al&#243; este locus como regi&#243;n de asociaci&#243;n a SLE en dos estudios GWAS&#44; hallazgo replicado en una cohorte japonesa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Un reciente estudio encontr&#243; asociaci&#243;n entre el alelo T del polimorfismo rs2736340 con susceptibilidad a esclerodermia en dos grandes cohortes&#44; una espa&#241;ola y otra estadounidense&#46; En este mismo trabajo se describi&#243; una asociaci&#243;n de la variante A de SNP&#44; rs13277113&#44; a SSc en el meta-an&#225;lisis de ambas poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Adem&#225;s esta asociaci&#243;n tambi&#233;n aparece en un estudio independiente realizado en una poblaci&#243;n japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estos estudios sugieren a la regi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">C8orf13-BLK</span> como un nuevo factor de susceptibilidad a SSc&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">BANK1</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es el gen codificante de una mol&#233;cula se&#241;alizadora espec&#237;fica de c&#233;lulas B &#40;B cell-specific scaffold protein with ankyrin repeats&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> es una prote&#237;na adaptadora que constituye un sustrato para la tiros&#237;n-kinasa Lyn&#44; promoviendo as&#237; la fosforilaci&#243;n de los receptores del fosfoinositol-trisfosfato &#40;IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>R&#41;&#46; Se han descrito diferentes variantes funcionales dentro de este gen&#44; as&#237; como se ha comprobado su implicaci&#243;n en otras patolog&#237;as autoinmunes como el SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Un reciente estudio&#44; se&#241;ala la asociaci&#243;n del alelo rs10516487&#42;G y del alelo rs17266594&#42;T con susceptibilidad a SSc en general&#46; Junto a estos polimorfismos&#44; tambi&#233;n el alelo rs3733197&#42;G se encuentra asociado a los pacientes pertenecientes al subtipo difuso de la enfermedad&#46; As&#237; como&#44; consecuentemente&#44; estas 3 variantes aparecen asociadas en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba para los autoanticuerpos antitopoisomerasa I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Un grupo independiente confirm&#243; estos resultados en una cohorte francesa de origen cauc&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren a <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span> como gen de susceptibilidad a SSc y en particular a los subgrupos dcSSc y anti-topoisomerasa positivos&#46;</p></span></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de los factores gen&#233;ticos implicados en la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la SSc es por el momento limitado&#46; Aunque se han comentado los hallazgos m&#225;s representativos en este campo&#44; el n&#250;mero de trabajos en los que se han llevado a cabo estudios de asociaci&#243;n en esta enfermedad es mucho m&#225;s amplio&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los resultados no han tenido gran trascendencia bien por el bajo n&#250;mero de individuos analizados&#44; bien por la falta de reproducibilidad de las evidencias obtenidas&#46; Actualmente&#44; el nacimiento de nuevos grupos de investigaci&#243;n interdisciplinares y la colaboraci&#243;n a nivel internacional est&#225; permitiendo dejar a un lado estas limitaciones y est&#225;n comenzando a aparecer resultados m&#225;s consistentes de identificaci&#243;n de nuevos marcadores gen&#233;ticos de susceptibilidad a la SSc&#46; Este es el caso de los genes <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> o <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span>&#44; factores gen&#233;ticos comunes de autoinmunidad&#44; que tambi&#233;n est&#225;n implicados en la gen&#233;tica de la SSc de forma clara y reproducible en diferentes poblaciones&#44; resaltando adem&#225;s la importancia de la alteraci&#243;n de la v&#237;a del interfer&#243;n en la patog&#233;nesis de la SSc&#46; Entre los principales genes candidatos cuya asociaci&#243;n ha sido replicada tambi&#233;n se encuentran genes propios de linfocitos B&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">BLK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BANK1</span>&#44; subrayando el papel de estas c&#233;lulas en la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Queda a&#250;n mucho camino por recorrer y se espera que a la luz de las nuevas tecnolog&#237;as y estrategias en el estudio de la gen&#233;tica de enfermedades complejas&#44; como los estudios de asociaci&#243;n del genoma completo&#44; se identifiquen nuevos marcadores gen&#233;ticos implicados en la susceptibilidad a la SSc&#46; En esta l&#237;nea&#44; nuestro grupo ha llevado a cabo recientemente el primer GWAS en pacientes de SSc con ascendencia cauc&#225;sica&#46; El estudio se realiz&#243; en una cohorte compuesta por 2&#46;296 pacientes de SSc &#40;de nacionalidad espa&#241;ola&#44; holandesa&#44; alemana o estadounidense&#41;&#44; todos diagnosticados bajo los criterios de la ACR y bien caracterizados cl&#237;nicamente&#44; y 5&#46;171 controles sanos &#40;seleccionados por sexo y edad&#41;&#46; El an&#225;lisis&#44; realizado con diferentes soportes de alto rendimiento de genotipado de la casa comercial Illumina&#44; cont&#243; con una cobertura del 81&#37; de la variabilidad&#44; gen&#243;mica descrita por el Proyecto HapMap&#46; Tras aplicar la estad&#237;stica y las correcciones necesarias&#44; los resultados confirman la asociaci&#243;n significativa a nivel de GWAS de algunos de los genes candidatos consolidados tales como <span class="elsevierStyleItalic">STAT4</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IRF5</span>&#44; al mismo tiempo que surgen algunos locus novedosos&#46; Algunos de estos nuevos genes candidatos&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">CD247</span>&#44; han sido confirmados en una segunda fase de replicaci&#243;n en 9 cohortes independientes procedentes del Reino Unido&#44; Noruega&#44; Alemania&#44; B&#233;lgica&#44; Holanda&#44; Suecia&#44; Espa&#241;a&#44; Italia y Estados Unidos &#40;2&#46;753 casos y 4&#46;569 controles sanos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; A pesar de los recientes avances en el estudio de las bases gen&#233;ticas de la SSc&#44; a&#250;n ser&#225;n necesarios nuevos esfuerzos y herramientas para confirmar y replicar los nuevos hallazgos&#46; As&#237; como para comprender la base molecular de la aparici&#243;n de los diferentes fenotipos y manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo se encuentra financiado por los siguientes proyectos y becas&#58; GEN-FER de Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#44; SAF2009-11110 del Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n de Espa&#241;a&#44; CTS-4977 de la Junta de Andaluc&#237;a&#44; el Programa RETICS RD08&#47;0075 &#40;RIER&#41; del Instituto de Salud Carlos <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ISCIII&#41;&#46;</p></span></span>"
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Vol. 6. Núm. S2.
Páginas 12-15 (septiembre 2010)
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Genética de la esclerodermia
Genetics in scleroderma
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Lara Bossini-Castilloa, J.-E.. José-Ezequiel Martína, Lina Marcela Díaz-Galloa, Blanca Ruedaa,b, Javier Martína,
Autor para correspondencia
martin@ipb.csic.es

Autor para correspondencia.
a Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra, CSIC, Granada, España
b Servicio de Inmunología, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España
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Resumen

La esclerosis sistémica o esclerodermia (SSc) es una patología autoinmune de expresión clínica variable englobada dentro del grupo de enfermedades genéticamente complejas, en la que se conjugan tanto factores ambientales como genéticos. Los genes de la región HLA fueron los primeros asociados con la susceptibilidad a padecer SSc, principalmente los alelos HLA-DRB1¿11/¿06/¿16. Sin embargo, mediante estudios de asociación, diferentes genes candidatos pertenecientes a la tríada autoinmunidad, disfunción endotelial y fibrosis han sido propuestos como genes implicados en la predisposición a esta enfermedad. A pesar de estos avances iniciales, hasta hace muy poco tiempo la mayoría de los estudios han estado dotados de un bajo poder estadístico, debido al pequeño número de pacientes incluidos y la falta de replicación en poblaciones independientes. Recientemente, el desarrollo de las plataformas de genotipado y de análisis de datos ha permitido aplicar al estudio de la genética de enfermedades complejas un nuevo tipo de estrategia conocida como estudios de asociación del genoma completo (GWAS, «genome wide association studies»), que se perfilan como una potente herramienta en el estudio de estas enfermedades multifactoriales. En este trabajo se pretende realizar una revisión de los recientes avances en el estudio de la genética de la esclerodermia, presentando los resultados obtenidos en el análisis de los principales genes candidatos fuera de la región HLA y la contribución de los GWAS a la comprensión de los mecanismos moleculares de esta enfermedad.

Palabras clave:
Esclerosis sistémica
Genética
«Genome wide association studies»
Abstract

Systemic sclerosis or scleroderma (SSc) is an autoimmune pathology with a variable clinical expression grouped within genetically complex diseases, in which environmental and genetical factors combine. Genes of the HLA regions were those first associated with susceptibility to present SSc, mainly the HLA-DRB1¿11/¿06/¿16 allelles. However, through association studies, different candidate genes that belong to the triad of autoimmunity, endothelial disfunction and fibrosis have been proposed as genes implicated in the predisposition to disease. In spite of these initial advances, up until recently most studies have had little statistical power, due to the small number of patients included and the lack of reproduction in independent populations. Recently, the development of genotyping platforms and data analysis has allowed for the application of a new type of strategy known as «genome wide association studies» the analysis of the genetics to complex diseases, which are potent tools in the study of these multifactorial diseases. This paper pretends to perform a review of the recent advances in the study of the genetics of scleroderma, presenting results obtained in the analysis of the main candidate genes outside the HLA regions and the contribution of GWAS to the understanding of the molecular mechanisms of this disease.

Keywords:
Systemic sclerosis
Genetics
«Genome wide association studies»
Texto completo
Introducción

La esclerosis sistémica o esclerodermia (SSc) se engloba dentro del grupo de enfermedades genéticamente complejas en las que se cree que la interacción entre factores ambientales y ciertos factores genéticos del individuo dan lugar al desarrollo de la enfermedad. Se han postulado diversos agentes ambientales como posibles desencadenantes de la SSc, sin embargo ninguno de estos factores ambientales se ha definido de forma contundente como el agente causal responsable del desarrollo de la SSc1. En cuanto a los factores genéticos, numerosas evidencias obtenidas en estudios familiares y poblacionales sugieren que juegan un papel esencial en el desarrollo y la expresión clínica de la SSc. Se ha observado un alto grado de agregación familiar para la SSc, estimándose que el riesgo relativo de padecer la enfermedad es 15 veces mayor en hermanos de pacientes y 13 veces mayor en familiares de primer grado de pacientes con SSc2,3. Además, la concordancia para la presencia de auto-anticuerpos específicos de SSc en gemelos monozigóticos es extremadamente elevada, llegando hasta el 90%3. Otro dato que resalta la importancia de los factores genéticos en la susceptibilidad a la SSc es la diferencia que se observa en la prevalencia de la enfermedad dependiendo del grupo étnico. Entre los grupos étnicos en los que la SSc es más prevalente destacan los afro-americanos y una tribu de indios de Oklahoma (Indios Choctaw) en los que la prevalencia de SSc se estima en 469 casos por 100.000 individuos (comparada con 24 casos por 100.000 individuos en la población general)1. Así pues, las características genéticas del individuo parecen jugar un papel esencial en el desarrollo de la SSc. Hasta la fecha, la gran mayoría de estudios dirigidos a la identificación de factores genéticos de susceptibilidad a la SSc se han basado en la estrategia de genes candidatos2. Mediante esta aproximación se seleccionan como genes a estudiar aquellos de los que existen evidencias o hipótesis de que podrían tener una importante implicación en las vías patogénicas que dan lugar al desarrollo de la enfermedad. Comparando la distribución de marcadores genéticos (variaciones en la secuencia de ADN localizados en un lugar concreto del genoma) del gen seleccionado entre un grupo de pacientes bien caracterizado y un grupo de controles sanos se determina la posible existencia de diferencias entre ambos grupos y así se puede establecer la relevancia del gen en la susceptibilidad a la enfermedad. Utilizando esta estrategia se han analizado numerosos genes implicados en la tríada autoinmunidad, disfunción endotelial y fibrosis que da lugar al desarrollo de la patología de la SSc2. Sin embargo, la mayoría de estudios de asociación de genes candidatos llevados a cabo en SSc, se han caracterizado por incluir un número insuficiente de pacientes y controles, hecho que ha limitado enormemente el poder estadístico de estos trabajos y por tanto la fiabilidad y validez de los resultados. Por otra parte, en la mayoría de los casos los resultados obtenidos en un estudio no han sido replicados en poblaciones independientes, añadiendo también como factor limitante la falta de reproducibilidad de los resultados2. También hay que mencionar que la SSc es una enfermedad clínicamente compleja con una gran variedad de manifestaciones clínicas y subtipos, lo que hace aun más difícil la interpretación de los resultados de estudios de asociación. Todos estos hechos han dificultado la identificación de marcadores genéticos claramente implicados en la susceptibilidad a la SSc. De hecho, incluso los genes de la región HLA han sido objeto de discrepancias, aunque la mayoría de estudios llevados a cabo en poblaciones caucásicas han mostrado que los alelos HLA-DRB1¿11, más concretamente el HLA-DRB1¿1104, confieren un alto grado de susceptibilidad a la SSc. Además, también se ha sugerido estos alelos se asocian con la presencia de autoanticuerpos anti topoisomerasa I (Scl70) en poblaciones de distinto origen étnico. En poblaciones afro-americanas son los alelos HLA-DRB1¿08 y no los alelos HLA-DRB1¿11 los que confieren susceptibilidad a la SSc. Así mismo, en indios Choctaw, es el alelo HLA-DRB1¿164. Al tratarse de una enfermedad genéticamente compleja, se espera que en la susceptibilidad a la SSc estén implicados numerosos genes y que cada uno de ellos contribuya de forma modesta en la predisposición genética a esta patología (riesgo relativo en torno al 1,5–2,0), tal como ocurre en muchas otras enfermedades autoinmunes5.

El gran desarrollo de las plataformas de genotipado y de análisis de datos ha permitido en los últimos años aplicar al estudio de la genética de enfermedades complejas un nuevo tipo de estrategia conocida como estudios de asociación del genoma completo (GWAS, «genome wide association studies»)6. En los GWAS se analizan cientos de miles de polimorfismos distribuidos a lo largo de todo el genoma humano7, siendo la principal ventaja de esta aproximación la de partir de un diseño «libre de hipótesis» en el que no se selecciona un gen a priori si no que se aborda todo el genoma. Esto permite la identificación de nuevos genes y rutas involucradas en la predisposición a la enfermedad en cuestión que podrían haber pasado desapercibidas mediante los estudios de genes candidatos. Recientemente se han llevado a cabo un amplio número de GWAS que ya han dado importantes resultados identificando nuevos y sólidos marcadores genéticos y rutas fisiopatológicas asociadas con diversas enfermedades autoinmunes complejas como la artritis reumatoide (RA), el lupus eritematoso sistémico (SLE) o la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD)8. Por tanto la aplicación de esta estrategia se espera que contribuya en el futuro a la caracterización de nuevos marcadores genéticos de susceptibilidad a la SSc. Nuestro grupo ha realizado, muy recientemente, el primer GWAS en pacientes de SSc de origen caucásico hasta la fecha, cuyos resultados se comentarán más adelante en el apartado de conclusión.

Principales genes candidatos fuera de la región HLAEl factor de transcripción STAT4

Los linfocitos T forman la mayor parte del infiltrado celular que se puede observar en la piel y tejido pulmonar de los pacientes con SSc. Estas células T exhiben una expresión aumentada de marcadores de activación y presentan también signos de expansión dirigida por activación antigénica. La activación y regulación de la actividad de los linfocitos T está regulada por diferentes mecanismos entre los que destaca la activación de la transcripción génica tras la estimulación por ciertas citoquinas9. Los «traductores de señales y activadores de la transcripción» (STAT) son una familia de factores de transcripción que ejercen un papel fundamental dirigiendo la diferenciación de las células T y determinando su patrón de producción de citoquinas. A esta familia de factores de transcripción pertenece STAT4 que está implicado en la regulación de la actividad de las células Th1 y Th17, dos de los subtipos de células T implicadas en la patogénesis de la SSc10–13. El gen STAT4 ha cobrado gran importancia recientemente puesto que se ha identificado como uno de los principales marcadores genéticos asociados con enfermedades autoinmunes como la RA14 y el SLE15,16, el síndrome de Sjögren o la diabetes tipo 1 (T1D)17. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs7574865, es el responsable de esta predisposición, mostrando los individuos con el alelo de menor frecuencia o el genotipo homocigoto para él, una mayor susceptibilidad a las enfermedades anteriormente mencionadas8. Un trabajo llevado a cabo en un amplio grupo caso-control europeo (1.317 pacientes de SSc y 3.113 controles) demuestra que el gen STAT4 también se comporta como un marcador genético de predisposición a la SSc18. En distintas poblaciones europeas y asiáticas se ha podido observar como esta asociación se corresponde fuertemente con una mayor susceptibilidad a la forma limitada de la SSc (lSSc) (OR 1,54; P<0,0001), mientras que no parece ser tan relevante para la forma difusa de la enfermedad (dSSc)18–20. La hipótesis, aún no confirmada, sobre el papel del gen STAT4 en la susceptibilidad a la SSc, plantea que podría estar relacionado con los altos niveles de IL-12, IL-23 y IL-17 presentes en los pacientes que darían lugar a la activación de la vía STAT4. Una activación prolongada de esta vía debido a las variaciones genéticas en este gen podría dar lugar a una respuesta inflamatoria sostenida y a la expansión y activación de los linfocitos T.

Factores reguladores de la vía del interferón, IRF5

Diferentes estudios de expresión génica llevados a cabo en tejidos afectados de pacientes con SSc, han mostrado un aumento de los niveles de expresión de genes inducibles por interferones tipo I2. La expresión de los interferones tipo I está regulada por una familia de factores de transcripción conocida como factores reguladores de interferón o IRF. Se han descrito un elevado número de miembros de la familia de los IRF que juegan un papel esencial en la regulación de la respuesta inmune21. Entre ellos, ha adquirido gran interés el IRF5 ya que se ha identificado como uno de los marcadores genéticos que determinan la susceptibilidad al SLE8. Además se han descrito diferentes variantes genéticas del gen IRF5 que parecen afectar su funcionalidad. Un reciente trabajo ha analizado la contribución de una de las variantes genéticas funcionales del gen IRF5 (rs2004640) de susceptibilidad a la SSc observando que el genotipo TT de este SNP estaba significativamente aumentado en los pacientes con SSc con respecto a los controles. Además se observó cierta tendencia de que este SNP confiere una mayor predisposición en los pacientes con SSc a desarrollar fibrosis pulmonar22. Estos hallazgos se han replicado en población de origen asiático23.

La proteína tirosín fosfatasa PTPN22

Por su potencial influencia en la actividad de las células T y por su asociación con otras enfermedades autoinmunes el gen PTPN22 se ha considerado un candidato interesante en la susceptibilidad a la SSc. Sin embargo se han observado resultados controvertidos y los estudios llevados a cabo hasta ahora no han logrado determinar claramente la relevancia del gen PTPN22 en la predisposición genética a la SSc24. En un estudio, aún no publicado, realizado por nuestro grupo se ha confirmado la asociación del alelo T del polimorfismo rs2476601 (también conocido como R620W) en un metaanálisis sobre diferentes poblaciones procedentes de Europa y Norteamérica de origen caucásico (OR=1,15). Se observó además que esta asociación resultaba más fuerte en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba de los autoanticuerpos anticentrómero (OR=1,22). Nuestros datos indican que, aunque la contribución de otros polimorfismos del gen PTPN22 a la susceptibilidad a SSc resulta menos clara, el SNP rs2476601 sí parece jugar un papel en esta patología en general y en un subgrupo definido de pacientes en particular.

La quinasa BLK

Los linfocitos B también parecen jugar un importante papel en el desarrollo de la SSc, particularmente mediante la producción de auto-anticuerpos que es uno de los primeros eventos que se presenta en la gran mayoría de pacientes con SSc y que podría estar dando lugar a procesos de daño tisular. La quinasa de linfocitos B, BLK, pertenece a la familia de las Src quinasas y es la única que se expresa exclusivamente en células B y timocitos y no en células T maduras. BLK activa la vía del factor nuclear kB, NFkB, jugando un papel central tanto en la señalización desde el receptor de las células B, BCR, como en el desarrollo de estas células. El gen que codifica BLK, C8orf13-BLK, tiene una expresión ubicua, aunque su función aún no está clara. Este gen se señaló este locus como región de asociación a SLE en dos estudios GWAS, hallazgo replicado en una cohorte japonesa25,26. Un reciente estudio encontró asociación entre el alelo T del polimorfismo rs2736340 con susceptibilidad a esclerodermia en dos grandes cohortes, una española y otra estadounidense. En este mismo trabajo se describió una asociación de la variante A de SNP, rs13277113, a SSc en el meta-análisis de ambas poblaciones27. Además esta asociación también aparece en un estudio independiente realizado en una población japonesa28. Estos estudios sugieren a la región C8orf13-BLK como un nuevo factor de susceptibilidad a SSc.

BANK1

BANK1 es el gen codificante de una molécula señalizadora específica de células B (B cell-specific scaffold protein with ankyrin repeats). BANK1 es una proteína adaptadora que constituye un sustrato para la tirosín-kinasa Lyn, promoviendo así la fosforilación de los receptores del fosfoinositol-trisfosfato (IP3R). Se han descrito diferentes variantes funcionales dentro de este gen, así como se ha comprobado su implicación en otras patologías autoinmunes como el SLE29 y AR30. Un reciente estudio, señala la asociación del alelo rs10516487*G y del alelo rs17266594*T con susceptibilidad a SSc en general. Junto a estos polimorfismos, también el alelo rs3733197*G se encuentra asociado a los pacientes pertenecientes al subtipo difuso de la enfermedad. Así como, consecuentemente, estas 3 variantes aparecen asociadas en el subgrupo de pacientes que dieron positivo en la prueba para los autoanticuerpos antitopoisomerasa I31. Un grupo independiente confirmó estos resultados en una cohorte francesa de origen caucásico32. Estos hallazgos sugieren a BANK1 como gen de susceptibilidad a SSc y en particular a los subgrupos dcSSc y anti-topoisomerasa positivos.

Conclusiones

El conocimiento de los factores genéticos implicados en la predisposición genética a la SSc es por el momento limitado. Aunque se han comentado los hallazgos más representativos en este campo, el número de trabajos en los que se han llevado a cabo estudios de asociación en esta enfermedad es mucho más amplio. Sin embargo, la mayoría de los resultados no han tenido gran trascendencia bien por el bajo número de individuos analizados, bien por la falta de reproducibilidad de las evidencias obtenidas. Actualmente, el nacimiento de nuevos grupos de investigación interdisciplinares y la colaboración a nivel internacional está permitiendo dejar a un lado estas limitaciones y están comenzando a aparecer resultados más consistentes de identificación de nuevos marcadores genéticos de susceptibilidad a la SSc. Este es el caso de los genes STAT4 o IRF5, factores genéticos comunes de autoinmunidad, que también están implicados en la genética de la SSc de forma clara y reproducible en diferentes poblaciones, resaltando además la importancia de la alteración de la vía del interferón en la patogénesis de la SSc. Entre los principales genes candidatos cuya asociación ha sido replicada también se encuentran genes propios de linfocitos B, como BLK y BANK1, subrayando el papel de estas células en la enfermedad (fig. 1).

Figura 1.

Principales genes candidatos en SSc.

(0.06MB).

Queda aún mucho camino por recorrer y se espera que a la luz de las nuevas tecnologías y estrategias en el estudio de la genética de enfermedades complejas, como los estudios de asociación del genoma completo, se identifiquen nuevos marcadores genéticos implicados en la susceptibilidad a la SSc. En esta línea, nuestro grupo ha llevado a cabo recientemente el primer GWAS en pacientes de SSc con ascendencia caucásica. El estudio se realizó en una cohorte compuesta por 2.296 pacientes de SSc (de nacionalidad española, holandesa, alemana o estadounidense), todos diagnosticados bajo los criterios de la ACR y bien caracterizados clínicamente, y 5.171 controles sanos (seleccionados por sexo y edad). El análisis, realizado con diferentes soportes de alto rendimiento de genotipado de la casa comercial Illumina, contó con una cobertura del 81% de la variabilidad, genómica descrita por el Proyecto HapMap. Tras aplicar la estadística y las correcciones necesarias, los resultados confirman la asociación significativa a nivel de GWAS de algunos de los genes candidatos consolidados tales como STAT4 e IRF5, al mismo tiempo que surgen algunos locus novedosos. Algunos de estos nuevos genes candidatos, como CD247, han sido confirmados en una segunda fase de replicación en 9 cohortes independientes procedentes del Reino Unido, Noruega, Alemania, Bélgica, Holanda, Suecia, España, Italia y Estados Unidos (2.753 casos y 4.569 controles sanos)33. A pesar de los recientes avances en el estudio de las bases genéticas de la SSc, aún serán necesarios nuevos esfuerzos y herramientas para confirmar y replicar los nuevos hallazgos. Así como para comprender la base molecular de la aparición de los diferentes fenotipos y manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Financiación

Nuestro trabajo se encuentra financiado por los siguientes proyectos y becas: GEN-FER de Sociedad Española de Reumatología, SAF2009-11110 del Ministerio de Ciencia e Innovación de España, CTS-4977 de la Junta de Andalucía, el Programa RETICS RD08/0075 (RIER) del Instituto de Salud Carlos iii (ISCIII).

Agradecimientos

Agradecemos a Sofía Vargas, Sonia García y Gema Robledo su excelente apoyo técnico. A todos los clínicos que han contribuido a la colección de muestras biológicas y datos clínicos de los pacientes de esclerodermia, y sin cuya inestimable ayuda no podríamos haber realizado este trabajo. A todos los pacientes, donantes sanos y personal sanitario por su desinteresada colaboración.

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