Editorial
Clasificación de las enfermedades constitucionales del hueso: lo que va de ayer a hoy
Classification of constitutional disorders of bone: a new perspective
Antonio Morales Piga
, Manuel Posada de la Paz
Autor para correspondencia
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
Leído
19395
Vecesse ha leído el artículo
4914
Total PDF
14481
Total HTML
Compartir estadísticas
array:22 [ "pii" => "S1699258X10002317" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2010.08.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-03-01" "aid" => "263" "copyright" => "Elsevier España, S.L.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2010" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Reumatol Clin. 2011;7:83-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 8600 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 131 "HTML" => 6173 "PDF" => 2296 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1699258X11000623" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2011.02.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-03-01" "aid" => "309" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Reumatol Clin. 2011;7:85-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 20965 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 144 "HTML" => 18710 "PDF" => 2111 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "La interacción inmuno-neuro-endocrina en enfermedades reumáticas autoinmunes: un nuevo desafio para el reumatólogo" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "85" "paginaFinal" => "87" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Neuroimmunoendocrine interaction in autoimmune rheumatic diseases: a new challenge for the rheumatologist" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Luis J. Jara" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Luis J." "apellidos" => "Jara" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X11000623?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000000700000002/v1_201305061849/S1699258X11000623/v1_201305061849/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Clasificación de las enfermedades constitucionales del hueso: lo que va de ayer a hoy" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "83" "paginaFinal" => "84" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Antonio Morales Piga, Manuel Posada de la Paz" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Morales Piga" "email" => array:1 [ 0 => "amorales@isciii.es" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "Posada de la Paz" ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "entidad" => "Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Classification of constitutional disorders of bone: a new perspective" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde antiguo las “deformaciones esqueléticas” han suscitado un intenso poder de fascinación que rebasa el marco de la medicina para adentrarse en ámbitos como la antropología o el arte. Además del sentimiento de identificación-rechazo que provocan, ello puede deberse a la complejidad intrínseca de estos trastornos. Esto era ya evidente en el plano clínico y radiológico antes de que el desarrollo de las nuevas técnicas genéticas y bioquímicas lo pusiera de manifiesto con mayor profundidad. El impacto real de las enfermedades intrínsecas o constitucionales del hueso (ECO) no se ha establecido. Aunque individualmente tienen una frecuencia baja o muy baja, dado el elevado número de trastornos que comprende este concepto, es razonable que en conjunto se asocien a una morbilidad no desdeñable y que ocasionen una notable merma de la calidad de vida de los pacientes que las sufren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las principales dificultades a la hora de emprender el estudio de estos procesos es definir las categorías que el propio concepto de ECO incluye, su definición y sus límites. La complejidad de las estructuras óseas, el diverso origen de sus componentes y la heterogeneidad de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes explica la multiplicidad de las vías por las cuales el hueso y los tejidos afines pueden enfermar. Los intentos de clasificación inicial estaban basados en criterios parciales, faltos de uniformidad y, a menudo, carentes de una definición precisa. Así, incluían entidades cuya denominación correspondía a un rasgo evolutivo sobresaliente (p. ej., displasia tanatofórica: que provoca la muerte), a una característica clínica o radiológica notable pero no siempre esencial (displasia diastrófica: referente a las articulaciones dislocadas; displasia cleidocraneal: que afecta a la clavícula y al cráneo) o que hacía referencia a su posible mecanismo patogénico (osteogénesis imperfecta, acondrogénesis). Los trastornos complejos cuya propia existencia como entidad independiente era incierta se solía denominarlos por epónimos (síndrome de Ellis-Van Creveld, displasia de Larsen, etc.), que con frecuencia respondían a hallazgos casuales o irrelevantes, plagando así los primeros intentos de ordenar de manera sistemática estos trastornos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el propósito de avanzar hacia una agrupación sistemática de las ECO del hueso que, a partir de una denominación homogénea y con criterios consistentes pudiera ser aceptada con carácter universal, un comité internacional de expertos reunido en París en 1969 elaboró la primera “Nomenclatura para las enfermedades constitucionales óseas”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El Comité, liderado por Pierre Maroteaux, reconocía que no pretendían construir una clasificación general de las ECO sino poner orden en el maremágnum de conceptos abigarrados, términos confusos y epónimos abundantes que prevalecían entonces. De esta forma lograron establecer categorías nosológicas bien definidas y estandarizar la terminología. Asimismo, aclaraban que un intento de este tipo está siempre sujeto a revisión en la medida en que los avances técnicos, cuyo alcance ya se vislumbraba, produjeran una mejora en el conocimiento de tales enfermedades, en particular en el esclarecimiento de sus mecanismos etiopatogénicos. Esta idea resultó premonitoria ya que, desde entonces, el comité de expertos ha realizado hasta 6 revisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–8</span></a>. Como resultado, lo que en la propuesta inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y en las primeras revisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> era una mera “nomenclatura” basada en criterios clínicos y morfológicos, con el tiempo, a medida que los hallazgos genéticos y moleculares lo han ido permitiendo, se ha transformado en una “clasificación”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, “nomenclatura y clasificación”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> o “nosología y clasificación”<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>, que ya en la última revisión sustituye el término “constitucional” por el de “enfermedades genéticas del esqueleto”, en alusión directa al factor causal común a todos estos procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además, a partir de la quinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y, en particular, en la sexta revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, se han vuelto a incluir con amplitud a las disostosis óseas que, debido a las especiales dificultades que plantea, se había omitido o minimizado en ediciones anteriores.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero lo más relevante de esta, por el momento, última revisión es que mediante una combinación de criterios bioquímicos y radiográficos refleja los hallazgos genéticos y moleculares más recientes. Así, incluye 372 enfermedades bien caracterizadas ordenadas en 37 grupos con límites precisos. De ellas, 215 se asocian a diferentes alteraciones en uno o más de 140 genes, lo que habla del avance producido en los últimos años. Como ejemplo, cabe citar algunas líneas de investigación relevantes que dan una idea del esfuerzo que ha permitido este cambio cualitativo en la forma de abordar una cuestión tan compleja.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR, por sus siglas en inglés) representa una familia de 4 receptores transmembrana de tipo tirosincinasa que, con diferente afinidad, ligan a los factores de crecimiento de los fibroblastos, regulando así la diferenciación de varias células de origen conjuntivo y neuroectodérmico. Además, los factores de crecimiento de los fibroblastos están implicados en la quimiotaxis, angiogénesis y apoptosis de éstas células, por lo que es un elemento clave en el normal desarrollo y crecimiento de las extremidades y del área craneofacial. La demostración de que el gen que codifica el FGFR-3 se encuentra en la región cromosómica 4p16.3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> determinó una gran catarata de hallazgos en esta área. En 1994, dos grupos —Le Merrer en el INSERM de París<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y Velinov en Farmington CT, EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>— concluyeron, de forma independiente, que el gen causante de la acondroplasia estaba localizado en la región telomérica de la banda 16.3 del brazo corto del cromosoma 4. Al año siguiente, Bellus demostró que una sustitución de glicina por arginina en el codón 380 del receptor-3 del factor de crecimiento fibroblástico era el responsable de la acondroplasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Mas tarde, se descubrió que una mutación en el FGFR-1 da lugar a algunas formas de la craniosinostosis de Pfeiffer, mientras que las del FGFR-2 ocasionan las craniosinostosis de Apert y Crouzon, así como otras variantes de Pfeiffer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Por fin, se demostró que distintas mutaciones en el FGFR-3, que es clave en la osificación endocondral y, por tanto, en la transformación normal de cartílago en hueso, dan lugar a los trastornos de la denominada “familia de la acondroplasia”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este importante grupo de ECO incluye la letal displasia tanatofórica, la acondroplasia y el SADDAN (acondroplasia grave con acantosis nigricans), así como la hipocondroplasia, el más leve de estos trastornos.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda, esta nueva forma de enfocar el problema de las ECO, basada en el conocimiento de sus mecanismos etiopatogénicos subyacentes, abre las puertas a la clasificación del futuro que integre morfología y función. Es decir, una clasificación con categorías basadas en la alteración genética-molecular de base en combinación con criterios morfológicos consistentes. Así, es posible reagrupar las ECO en función de su mecanismo patogénico en 7 grupos de claro significado funcional: defectos en las proteínas estructurales extracelulares, en las vías metabólicas, en el plegamiento o en la degradación de las macromoléculas, en hormonas y en mecanismos de transducción de señal, en proteínas nucleares y factores de transcripción, en oncogenes y en genes supresores de tumores, y en el procesamiento y el metabolismo del ARN y el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta eclosión de hallazgos a escala molecular ha puesto de manifiesto la extrema complejidad funcional del hueso y del cartílago, con un amplio número de procesos celulares y vías metabólicas implicados en la génesis y el mantenimiento del esqueleto. Como resultado, aunque las manifestaciones clínicas y las técnicas de imagen siguen siendo cruciales para el diagnóstico diferencial de las ECO, el estudio genético y bioquímico se emplea cada vez con mayor frecuencia para lograr un diagnóstico preciso. Además, este nuevo enfoque favorece el desarrollo de técnicas de diagnóstico cada vez más fiables que, a su vez, permitirán clarificar los problemas de identificación y diferenciación de ciertas entidades, en particular en el grupo de las disostosis, que aún plantea la clasificación de las ECO. También facilita la colaboración interdisciplinar, elemento crucial en el abordaje de unos trastornos que presentan múltiples facetas. Por último, permite identificar dianas terapéuticas que posibilitan la consecución de fármacos seguros y eficaces para tratar estas afecciones todavía consideradas huérfanas de una atención que, sin duda, merecen.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The skeletal dysplasias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "D. Krakow" 1 => "D.L. Rimoin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/GIM.0b013e3181daae9b" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Genet Med." "fecha" => "2010" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "327" "paginaFinal" => "341" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20556869" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A nomenclature for constitutional disorders of bone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "V.A. McKusick" 1 => "C.I. Scott" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Bone Joint Surg (Am)." "fecha" => "1971" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "978" "paginaFinal" => "986" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5557608" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International nomenclature of constitutional disorders of bone. Revision, May 1977" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "International Working Group on Constitutional Diseases of Bone" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediat." "fecha" => "1978" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "614" "paginaFinal" => "616" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/702238" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International nomenclature of constitutional diseases of bone. Revision, May 1983" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "International Working Group on Constitutional Diseases of Bone" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Radiol (Paris)." "fecha" => "1983" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "457" "paginaFinal" => "462" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6651181" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International classification of osteochondrodysplasias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "International Working Group on Constitutional Diseases of Bone" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajmg.1320440220" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet." "fecha" => "1992" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "223" "paginaFinal" => "229" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1360767" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International nomenclature and classification of osteochondrodysplasias (1997)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "International Working Group on Constitutional Diseases of Bone" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet." "fecha" => "1998" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "376" "paginaFinal" => "382" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9779805" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International Nosology and Classification of Constitutional Disorders of Bone (2001)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "C. Hall" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajmg.10828" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet." "fecha" => "2002" "volumen" => "113" "paginaInicial" => "65" "paginaFinal" => "77" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12400068" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "the Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society" "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Superti-Furga" 1 => "S. Unger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajmg.a.31483" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet." "fecha" => "2007" "volumen" => "143A" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "18" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17120245" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) is assigned to human chromosome 4" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "K. Keegan" 1 => "L. Rooke" 2 => "M. Hayman" 3 => "N.K. Spurr" 4 => "J.C. Landais" 5 => "A. Pelet" 6 => "J. Bonaventure" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cytogen Cell Genet." "fecha" => "1993" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "172" "paginaFinal" => "175" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A gene for acondroplasia-hypocondroplasia maps to chromosome 4p" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Le Merrer" 1 => "F. Rousseau" 2 => "L. Legeai-Mallet" 3 => "J.C. Landais" 4 => "A. Pelet" 5 => "J. Bonaventure" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng0394-318" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "1994" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "321" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8012398" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The gene for acondroplasia maps to the telomeric region of chromosome 4p" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M. Velinov" 1 => "S.A. Slaugenhaupt" 2 => "I. Stoilov" 3 => "C.I. Scott Jr." 4 => "J.F. Gusella" 5 => "P. Tsipouras" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng0394-314" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "1994" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "314" "paginaFinal" => "317" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8012397" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypocondroplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.A. Bellus" 1 => "I. McIntosh" 2 => "A.E. Smith" 3 => "A.S. Aylsworth" 4 => "I. Kaitila" 5 => "W.A. Horton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng0795-357" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "1995" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "357" "paginaFinal" => "359" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7670477" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Craniosynostosis: genes and mechanisms" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A.O. Wilkie" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Mol Genet." "fecha" => "1997" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1647" "paginaFinal" => "1656" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9300656" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical spectrum of fibroblast growth factor receptor mutations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.R. Passos-Bueno" 1 => "W.R. Wilcox" 2 => "E.W. Jabs" 3 => "A.L. Sertie" 4 => "L.G. Alonso" 5 => "H. Kitoh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:2<115::AID-HUMU3>3.0.CO;2-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Mutat." "fecha" => "1999" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "115" "paginaFinal" => "125" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10425034" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/1699258X/0000000700000002/v1_201305061849/S1699258X10002317/v1_201305061849/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17498" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Editorial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/1699258X/0000000700000002/v1_201305061849/S1699258X10002317/v1_201305061849/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004M&text.app=https://reumatologiaclinica.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X10002317?idApp=UINPBA00004M" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 15 | 22 | 37 |
| 2024 Octubre | 179 | 31 | 210 |
| 2024 Septiembre | 131 | 34 | 165 |
| 2024 Agosto | 136 | 46 | 182 |
| 2024 Julio | 94 | 39 | 133 |
| 2024 Junio | 130 | 45 | 175 |
| 2024 Mayo | 128 | 58 | 186 |
| 2024 Abril | 149 | 32 | 181 |
| 2024 Marzo | 182 | 48 | 230 |
| 2024 Febrero | 125 | 38 | 163 |
| 2024 Enero | 83 | 20 | 103 |
| 2023 Diciembre | 71 | 27 | 98 |
| 2023 Noviembre | 112 | 29 | 141 |
| 2023 Octubre | 148 | 53 | 201 |
| 2023 Septiembre | 201 | 45 | 246 |
| 2023 Agosto | 155 | 17 | 172 |
| 2023 Julio | 119 | 35 | 154 |
| 2023 Junio | 145 | 29 | 174 |
| 2023 Mayo | 198 | 35 | 233 |
| 2023 Abril | 120 | 19 | 139 |
| 2023 Marzo | 211 | 27 | 238 |
| 2023 Febrero | 198 | 34 | 232 |
| 2023 Enero | 76 | 18 | 94 |
| 2022 Diciembre | 89 | 28 | 117 |
| 2022 Noviembre | 189 | 42 | 231 |
| 2022 Octubre | 151 | 22 | 173 |
| 2022 Septiembre | 198 | 37 | 235 |
| 2022 Agosto | 163 | 46 | 209 |
| 2022 Julio | 86 | 42 | 128 |
| 2022 Junio | 82 | 42 | 124 |
| 2022 Mayo | 101 | 63 | 164 |
| 2022 Abril | 81 | 46 | 127 |
| 2022 Marzo | 135 | 56 | 191 |
| 2022 Febrero | 95 | 39 | 134 |
| 2022 Enero | 81 | 48 | 129 |
| 2021 Diciembre | 67 | 49 | 116 |
| 2021 Noviembre | 84 | 51 | 135 |
| 2021 Octubre | 165 | 62 | 227 |
| 2021 Septiembre | 180 | 59 | 239 |
| 2021 Agosto | 96 | 46 | 142 |
| 2021 Julio | 74 | 38 | 112 |
| 2021 Junio | 117 | 58 | 175 |
| 2021 Mayo | 152 | 64 | 216 |
| 2021 Abril | 405 | 122 | 527 |
| 2021 Marzo | 187 | 62 | 249 |
| 2021 Febrero | 127 | 44 | 171 |
| 2021 Enero | 172 | 43 | 215 |
| 2020 Diciembre | 152 | 47 | 199 |
| 2020 Noviembre | 162 | 54 | 216 |
| 2020 Octubre | 240 | 46 | 286 |
| 2020 Septiembre | 228 | 69 | 297 |
| 2020 Agosto | 143 | 51 | 194 |
| 2020 Julio | 133 | 40 | 173 |
| 2020 Junio | 150 | 53 | 203 |
| 2020 Mayo | 208 | 85 | 293 |
| 2020 Abril | 221 | 80 | 301 |
| 2020 Marzo | 222 | 80 | 302 |
| 2020 Febrero | 148 | 71 | 219 |
| 2020 Enero | 110 | 65 | 175 |
| 2019 Diciembre | 75 | 50 | 125 |
| 2019 Noviembre | 138 | 69 | 207 |
| 2019 Octubre | 210 | 96 | 306 |
| 2019 Septiembre | 165 | 65 | 230 |
| 2019 Agosto | 144 | 69 | 213 |
| 2019 Julio | 177 | 97 | 274 |
| 2019 Junio | 175 | 96 | 271 |
| 2019 Mayo | 237 | 238 | 475 |
| 2019 Abril | 170 | 128 | 298 |
| 2019 Marzo | 165 | 86 | 251 |
| 2019 Febrero | 136 | 87 | 223 |
| 2019 Enero | 83 | 74 | 157 |
| 2018 Diciembre | 116 | 69 | 185 |
| 2018 Noviembre | 189 | 22 | 211 |
| 2018 Octubre | 109 | 10 | 119 |
| 2018 Septiembre | 107 | 13 | 120 |
| 2018 Agosto | 60 | 26 | 86 |
| 2018 Julio | 25 | 4 | 29 |
| 2018 Mayo | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Abril | 85 | 22 | 107 |
| 2018 Marzo | 89 | 20 | 109 |
| 2018 Febrero | 66 | 14 | 80 |
| 2018 Enero | 55 | 16 | 71 |
| 2017 Diciembre | 44 | 12 | 56 |
| 2017 Noviembre | 53 | 16 | 69 |
| 2017 Octubre | 78 | 27 | 105 |
| 2017 Septiembre | 95 | 18 | 113 |
| 2017 Agosto | 69 | 14 | 83 |
| 2017 Julio | 30 | 10 | 40 |
| 2017 Junio | 47 | 32 | 79 |
| 2017 Mayo | 39 | 29 | 68 |
| 2017 Abril | 49 | 16 | 65 |
| 2017 Marzo | 64 | 45 | 109 |
| 2017 Febrero | 142 | 20 | 162 |
| 2017 Enero | 63 | 12 | 75 |
| 2016 Diciembre | 74 | 27 | 101 |
| 2016 Noviembre | 138 | 10 | 148 |
| 2016 Octubre | 134 | 31 | 165 |
| 2016 Septiembre | 105 | 19 | 124 |
| 2016 Agosto | 66 | 13 | 79 |
| 2016 Julio | 43 | 13 | 56 |
| 2016 Abril | 2 | 0 | 2 |
| 2016 Febrero | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 3 | 9 | 12 |
| 2015 Julio | 36 | 7 | 43 |
| 2015 Junio | 78 | 6 | 84 |
| 2015 Mayo | 98 | 11 | 109 |
| 2015 Abril | 54 | 12 | 66 |
| 2015 Marzo | 43 | 8 | 51 |
| 2015 Febrero | 39 | 2 | 41 |
| 2015 Enero | 48 | 16 | 64 |
| 2014 Diciembre | 44 | 12 | 56 |
| 2014 Noviembre | 41 | 10 | 51 |
| 2014 Octubre | 61 | 9 | 70 |
| 2014 Septiembre | 58 | 17 | 75 |
| 2014 Agosto | 37 | 11 | 48 |
| 2014 Julio | 43 | 14 | 57 |
| 2014 Junio | 60 | 15 | 75 |
| 2014 Mayo | 78 | 14 | 92 |
| 2014 Abril | 65 | 10 | 75 |
| 2014 Marzo | 62 | 20 | 82 |
| 2014 Febrero | 52 | 19 | 71 |
| 2014 Enero | 42 | 14 | 56 |
| 2013 Diciembre | 76 | 15 | 91 |
| 2013 Noviembre | 60 | 17 | 77 |
| 2013 Octubre | 88 | 17 | 105 |
| 2013 Septiembre | 74 | 18 | 92 |
| 2013 Agosto | 73 | 16 | 89 |
| 2013 Julio | 59 | 9 | 68 |
| 2013 Junio | 43 | 11 | 54 |
| 2013 Mayo | 58 | 14 | 72 |
| 2013 Abril | 58 | 14 | 72 |
| 2013 Marzo | 38 | 16 | 54 |
| 2013 Febrero | 42 | 12 | 54 |
| 2013 Enero | 24 | 7 | 31 |
| 2012 Diciembre | 30 | 10 | 40 |
| 2012 Noviembre | 23 | 12 | 35 |
| 2012 Octubre | 19 | 18 | 37 |
| 2012 Septiembre | 14 | 6 | 20 |
| 2011 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2011 Abril | 5 | 0 | 5 |
| 2011 Marzo | 24 | 0 | 24 |
Mostrar todo
