Implicaciones del nuevo enfoque etiopatogénico en la clasificación de las enfermedades constitucionales y genéticas del hueso

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Su expresión clínica y radiológica se puede manifestar por: alteraciones en el crecimiento total (disminución de talla o enanismo) o parcial (hipoplasia o aplasia), anomalías en el modelado (forma) del hueso, y alteraciones (por exceso o por defecto) en la densidad ósea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>.En el esquema clásico, las ECO —también denominadas enfermedades intrínsecas del hueso— se subdividían en dos grandes grupos: osteocondrodisplasias (displasias y distrofias) y malformaciones óseas (o disostosis). Aunque existe cierto grado de solapamiento entre ambas categorías, esta diferenciación, con variaciones a lo largo del tiempo, se ha considerado útil al menos desde el punto de vista teórico-conceptual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Las «osteocondrodisplasias» son trastornos generalizados que se producen como resultado de una anomalía en la expresión génica de alguno de los tejidos básicos (óseo, cartilaginoso o conjuntivo) que conforman el esqueleto como estructura multifuncional. Ello condiciona que los fenotipos de estas entidades continúen evolucionando a lo largo de la vida de manera que huesos que en un principio están aparentemente sanos pueden mostrar alteraciones más tarde. Por su parte, las disostosis son anomalías en el número, el tamaño, la forma o la posición de un hueso individual (o en una combinación de ellos) que tienen su origen en una alteración en la blastogénesis, en las 6 primeras semanas del desarrollo embrionario. A diferencia de las osteocondrodisplasias, las malformaciones son localizadas y estáticas en el sentido de que no se extienden a estructuras no afectadas en origen, si bien pueden progresar en los huesos que ya estaban comprometidos al inicio.Con el desarrollo y la aplicación de técnicas genéticas y bioquímicas complejas, cada vez más fiables e informativas, el concepto de ECO y la sistematización de las entidades que comprende ha ido evolucionando desde una visión basada en conceptos descriptivo-morfológicos a un enfoque más funcional que tiene como fondo el esclarecimiento de los mecanismos etiopatogénicos. De esta forma, las entidades que comprende este concepto nosológico pueden diferenciarse con mayor nitidez evitando la confusión que anteriormente existía. Nuestro objetivo es revisar los elementos clave que han contribuido a este cambio de indudable repercusión práctica por cuanto supone un marco muy distinto sobre el que establecer las bases del abordaje clínico y la investigación de estas enfermedades que, aunque individualmente son de baja frecuencia, en conjunto representan una parte no desdeñable de los cuidados sanitarios debido a la variedad de complicaciones ortopédicas y a la limitación en la calida de vida que ocasionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>.Perspectiva histórica de una difícil tarea: clasificar lo diverso y simplificar lo complejoAunque está fuera de nuestro propósito hacer una revisión exhaustiva de los sucesivos intentos de ordenar de manera sistemática las ECO, si nos parece necesario poner en perspectiva sus fundamentos y sus aportaciones principales. A mediados del siglo xx, el desarrollo de disciplinas como la radiología y la pediatría propiciaron una gran expansión del conocimiento de las enfermedades intrínsecas del esqueleto. Sin embargo, dada la complejidad de las estructuras óseas, el diverso origen de sus componentes y la heterogeneidad de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, desde el principio quedó clara la dificultad de identificar los trastornos que tenían verdadera entidad eliminando variantes sin fundamento (generalmente epónimos) y categorías superfluas. Tras varios intentos de sistematizar la taxonomía de las ECO, que fracasaron por utilizar enfoques inadecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>, en 1969, un comité internacional de expertos elaboró la primera «Nomenclatura para las enfermedades constitucionales óseas» basada en criterios consistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Siendo conscientes de las dificultades que esto suponía, los autores no pretendieron elaborar una clasificación general de las ECO. En realidad, su propósito era establecer categorías nosológicas bien definidas con una terminología homogénea que pudiera aceptarse con carácter universal, iniciando así un camino abierto a revisiones posteriores, que han sido seis hasta el momento presente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7–12</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Sin duda, el gran logro de la primera nomenclatura fue establecer una base sólida, evitando ideas equívocas y eliminando un buen número de términos y epónimos carentes de sentido. El sistema subdividía las «enfermedades constitucionales del hueso» —un total de 128 entidades sin contar las anomalías cromosómicas y las secundarias a enfermedades extraesqueléticas (grupos que no se desglosaron)— en 3 categorías principales: las de patogenia desconocida, las de patogenia conocida y las secundarias a alteraciones en sistemas extraesqueléticos (endocrinas hematológicas, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Dentro de las de patogenia conocida, estaban las anomalías cromosómicas y las alteraciones metabólicas primarias (trastornos del metabolismo calcio-fósforo, mucopolisacaridosis, etc.). En cuanto a las de patogenia desconocida, claramente el apartado más amplio, incluía 4 grupos: osteocondrodisplasias, disostosis, osteólisis idiopáticas y alteraciones primarias del crecimiento (enanismo primordial, progeria y síndrome de Marfan, entre otras). Dentro de las osteocondrodisplasias —sin duda el subgrupo más nutrido—, consideraba: defectos del crecimiento de los huesos largos, de la columna o de ambos, trastornos por desarrollo desorganizado del cartílago y de los componentes fibrosos del esqueleto, y anomalías de la densidad del hueso. Por último, en el subgrupo de las disostosis se diferenciaba las de compromiso craneal y facial, las de predominio axial, y las de predominio en las extremidades.Salvo por la inclusión de algunas nuevas entidades, la primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> y la segunda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> revisiones, emitidas en 1977 y 1983, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) no aportaron cambios sustanciales. Con algunos matices, ambas mantenían los criterios morfológicos de la propuesta inicial así como el término «nomenclatura», y el ámbito de aplicación abarcaba al conjunto de las ECO. La tercera revisión, publicada en 1992, introducía una variación importante hablándose por primera vez de «clasificación» y focalizando su área de interés en las osteocondrodisplasias, grupo que aparecía notablemente expandido, en detrimento de las disostosis que el comité se reconocía incapaz de abordar con solvencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Además, la clasificación, con unas 200 entidades, se basaba en criterios radiológicos eliminado rasgos clínicos como la edad de comienzo y la historia natural debido a su variabilidad y, en ocasiones, inconsistencia. Por último, aunque incluía por primera vez el número MIM (mendelian inheritance in man, del catálogo de Mc Kusick) y alguna otra información genética, se reconoce que el conocimiento de las ECO era aún demasiado fragmentario para intentar una clasificación causal. Sin embargo, en la siguiente revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, publicada en 1998, la identificación de un buen número de los trastornos enzimáticos y celulares subyacentes permitió que por primera vez se elaborase una «nomenclatura y clasificación» con un enfoque causal. A pesar de los avances, esta cuarta revisión seguía limitándose casi en exclusiva al grupo de las osteocondrodisplasias, excluida la mayoría de las malformaciones óseas o disostosis que el grupo de expertos seguía considerándose incapaz de abordar. En esta propuesta, las categorías en la que inicialmente se subdividían las osteocondrodisplasias se sustituyeron por 32 grupos formados por entidades razonablemente homogéneas, con una diferenciación nítida entre ellos. No fue hasta la 5.a revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>, emitida en 2001 y publicada un año más tarde, cuando la expansión de los conocimientos en esta área permitió volver a la concepción inicial, pasando a denominarse «Nosología y clasificación» y abarcando a todas las ECO al incluir de nuevo a las disostosis, en muchas de las cuales se había logrado localizar la región cromosómica involucrada e, incluso, sobre todo en el grupo de las craniosinostosis, la alteración genética causal.Por fin, la 6.a revisión publicada en 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> introduce una novedad de gran trascendencia al proponer que el término «genético» debe sustituir al de «constitucional» para denominar a estos procesos. Sin duda, este cambio, a la vez favorecido y exigido por los hallazgos genéticos y moleculares más recientes, es de gran alcance pues no sólo permite incorporar las nuevas entidades que se van reconociendo, sino que posibilita un reagrupamiento más dinámico y funcional de las mismas, acorde con la nueva información etiopatogénica que se va incorporando. En las siguientes líneas vamos a comentar las implicaciones de este último intento de ordenación sistemática de las ECO que abre las puertas a una clasificación que integre categorías morfológicos estructuradas sobre criterios consistentes con categorías relacionadas por su alteración patogénica-molecular de base.Hacia una clasificación integralLa última revisión propuesta por el comité internacional de expertos (véase el extracto en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) representa un cambio sustancial respecto a la clasificación anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Los criterios que debe reunir una entidad para ser incluida son: a) afección esquelética relevante, acorde con la definición de displasia esquelética, enfermedad metabólica ósea, disostosis o síndrome de malformación y/o reducción; b) publicación o listado en el catálogo MIM; c) base genética probada o muy probable, y d) personalidad nosológica propia confirmada mediante análisis molecular o de ligamiento, o basada en la presencia de rasgos diagnósticos inequívocos o en la observación de múltiples casos individuales o familias. Utilizando esta combinación de criterios moleculares, bioquímicos y clinicorradiográficos se incluyen 372 entidades ubicadas en 37 grupos con límites bien definidos; de ellas, 215 enfermedades se asocian a diferentes alteraciones en uno o más de 140 genes.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Los grupos 1 a 6 se han creado de nuevo o reformado en profundidad para dar cabida a entidades relacionadas por la alteración genética y molecular que las origina. En los grupos 7 a 16 prevalece el criterio de agrupamiento basado en la localización anatómica o en el patrón radiológico. Los grupos 17 a 19 se definen por criterios macroscópicos y por características clínicas (huesos curvados o adelgazados, presencia de dislocaciones múltiples). Los grupos 20 a 25 y 27 recogen las alteraciones en la mineralización y de la densidad ósea y, por tanto, prima el aspecto morfológico-radiológico. El grupo 26 representa el amplio grupo de los trastornos lisosómicos con afección esquelética. El grupo 28 incluye a las entidades asociadas al llamado «desarrollo anómalo de los componentes del esqueleto», como las exostosis, los encondromas y las diversas formas de calcificación ectópica. Finalmente, los grupos 29 a 37 (el grupo 29 incluye la displasia cleidocranial un ejemplo clásico de transición entre displasia y disostosis) se dedican al siempre difícil sector de las disostosis siguiendo criterios anatómicos (cráneo, cara, esqueleto axial, extremidades) con criterios adicionales que reflejan aspectos del desarrollo embrionario.Tomando como referencia esta clasificación (que sigue en pleno proceso de mejora), la actual expansión de los conocimientos genéticos y bioquímicos permite reagrupar las ECO en función de su alteración patogénica-molecular en 7 categorías de claro significado funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,13</a>. Reseñar en detalle, con arreglo a estas categorías, el elevado número de enfermedades cuya alteración genética ya ha sido identificada desbordaría los límites de esta revisión. Sin embargo, sí nos parece útil, a partir de los datos más recientes, señalar algunos ejemplos representativos dentro de cada grupo definido por el mecanismo patogénico involucrado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Defectos en las proteínas estructurales extracelularesEste grupo incluye algunas de las «familias» de ECO mejor caracterizadas y que afectan al colágeno más abundante en el hueso —el colágeno tipo 1— (también es importante en la piel y en los tendones), y al que predomina en el cartílago —el colágeno tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Por tanto, se trata del grupo quizá más numeroso y el que incluye varias de las entidades más frecuentes y que ocasionan mayor repercusión clínica. Entre ellas se encuentra la osteogénesis imperfecta, considerada el paradigma de las ECO que cursan con disminución de la densidad ósea. En 1979 Sillence propuso diferenciar 4 tipos de osteogénesis imperfecta: el tipo I, una forma común con escleróticas azuladas; el tipo II, letal en el periodo perinatal; el tipo III, una forma progresiva con escleróticas normales, y el tipo IV, similar al tipo I pero con escleróticas normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. De esta forma esquemática de clasificar la osteogénesis imperfecta se ha pasado a incluir 7 tipos principales y 16 subtipos con alteraciones genéticas diferenciadas, lo que se traduce en distintos patrones de transmisión y notables diferencias clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Esta complejidad responde a la combinación de posibles mutaciones que pueden producirse en una u otra de las dos cadenas del colágeno tipo 1 (α-1 y α-2 con genes codificadores situados en diferentes cromosomas), de la «proteína asociada a cartílago», y de la prolil 3-1hidroxilasa (leprecan)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,17</a>.Por otra parte, las mutaciones en el colágeno tipo 2 (grupo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>) causan una gran variedad de ECO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. La más frecuente es la displasia espóndilo-epifisaria —congénita y tipo Strudwick—, que cursa con talla baja (con el tronco desproporcionadamente corto) displasia en múltiples epífisis articulares y platiespondilia. Otras mutaciones del colágeno tipo 2 dan lugar a formas leves de displasia espóndilo-epifisaria y a la displasia de Kniest (similar a la forma congénita de displasia espóndilo-epifisaria)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Por último, pertenecen a este grupo la hipocondrogénesis y la acondrogénesis tipo 2, dos entidades relativamente frecuentes, letales antes del nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. En este grupo también cabe mencionar que mutaciones en la cadena α-1 del colágeno tipo 10 ocasionan la displasia metafisaria tipo Schmid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>; la más frecuente y la menos intensa de las displasias metafisarias (grupo 9 de la última clasificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>). Dentro de las entidades que responden a este mecanismo también tiene interés considerar las alteraciones en dos proteínas relacionadas que sirven de puente entre proteínas de la matriz extracelular del cartílago: la proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP por sus siglas en inglés) y la denominada «matrillin 3» (grupo 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>). Las manifestaciones fenotípicas causadas por las mutaciones en estas proteínas dependen de la expresión tisular de los correspondientes genes. Así, las mutaciones en la COMP pueden dar lugar a una seudoacondroplasia o a la displasia epifisaria múltiple tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,22</a>, mientras las mutaciones de la matrillin 3 ocasionan la displasia epifisaria múltiple tipo 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Cierran este capítulo las alteraciones en los proteoglucanos, cuya importancia en la matriz colágena los situaban como claros candidatos a engrosar la lista de proteínas defectuosas en relación con las ECO. Así hace ya varios años se demostró que mutaciones en uno de sus componentes, el perlecan, ocasionan la displasia disegmentada y el Schwartz-Jampel tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Más recientemente se han comunicado mutaciones en distintos genes relacionados con el agrecano (el proteoglucano más abundante de la matriz extracelular del cartílago y factor clave en la osificación endocondral, por lo que es determinante en la talla final) como causa de condrodisplasias que cursan con enanismo intenso y compromiso vertebral. En concreto, una mutación en la región variable del gen AGC 1 causa una variante de displasia espondiloepifisaria asociada a artrosis primaria intensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Por último, una forma recesiva de displasia espondiloepimetafisaria caracterizada por un enanismo muy intenso se debe a una mutación en el dominio «lectina tipo C»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.Defectos en vías del metabolismo óseoLas entidades que responden a este mecanismo ponen de manifiesto la importancia de algunas vías metabólicas en el modelado y remodelado óseos. Así, distintas mutaciones en el gen de la fosfatasa alcalina, enzima clave del metabolismo del fosfato y del pirofosfato (elementos esenciales en el proceso de mineralización), ocasionan las distintas formas de hipofosfatasia: neonatal (letal), infantil y del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Por otra parte, mutaciones en los genes que codifican la síntesis de algunas de las proteínas implicadas en el proceso de transporte de H+ en el espacio de resorción (entre el borde «en cepillo» de los osteoclastos y la superficie ósea), donde la acidificación es un requisito indispensable para la disolución de los cristales de hidroxiapatita, son las responsables de distintas formas de osteopetrosis. Una mutación de la subunidad TCIRG 1 de la ATPasa vacuolar causa la forma grave infantil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>, la relacionada con el canal de cloro 7 da lugar a la forma grave del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>, y la asociada con alteraciones de la anhidrasa carbónica 2 causa la osteopetrosis con calcificaciones intracraneales y acidosis tubular renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. En cuanto a las enzimas del metabolismo del sulfato, las cuales se han involucrado como un factor importante en la osificación endocondral, se han descrito diversas mutaciones en el gen transportador de sulfato que dan lugar a distintas osteocondrodisplasias de herencia recesiva como: la acondrogénesis tipo 1B, la displasia diastrófica y la displasia epifisaria múltiple recesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Además, una mutación en la arilsulfatasa E, una sulfatasa esteroidea que se ha observado en líneas celulares osteoblásticas y podría desempeñar un papel importante en la formación de cartílago, da lugar a la condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Pero el hallazgo más reciente y de mayor significado en este apartado se ha producido en relación con las displasias espondilometafisarias (incluye entidades de los grupos 10 y 11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>), trastornos que, aunque con distinta intensidad y cierta variabilidad individual y de grupo, comparten características como talla baja, escoliosis (con platiespondilia y un aspecto peculiar de los pedículos vertebrales) y anomalías en las metáfisis de los huesos largos. El grupo incluye la displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski (la entidad mejor definida), la braquiolmia (más leve) y la displasia metatrópica. El descubrimiento de distintas mutaciones alélicas en el gen que codifica el receptor vaniloide 4 de los canales de potencial transitorio (TRPV-4 por sus siglas en inglés) como causa de estos procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> es un buen ejemplo de cómo este nuevo enfoque basado en el conocimiento causal está modificando la concepción clínica y, por ende, el agrupamiento basado en rasgos morfológicos. El TRPV-4 es un miembro de la superfamilia de receptores iónicos de canal. En concreto es de una proteína del canal del calcio que se encuentra en las membranas celulares y que regula el flujo celular de este catión. Este hallazgo que afecta a tres entidades que comparten alteraciones fenotípicas similares prepara el camino para su agrupamiento en una nueva familia de displasias, lo que con toda probabilidad ocurrirá en la próxima revisión de la clasificación de las ECO.Defectos en el plegamiento o en la degradación de las macromoléculasLa mayoría de las entidades incluidas en este apartado son enfermedades de almacenamiento lisosómico como las mucopolisacaridosis, ocasionadas por deficiencias en las enzimas de la degradación de los glucosaminoglucanos. Se trata de un amplio grupo de tesaurismosis con fenotipo de disostosis cuya descripción detallada (incluida la alteración genética correspondiente) fue incorporada a la Clasificación del Comité internacional de expertos a partir de la 5.a revisión (grupo 22)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> y ampliada en la última revisión (grupo 26)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. También forma parte de este mecanismo la picnodisostosis ocasionada por alteraciones en la catepsina K, una endoproteasa que actúa en la degradación de componentes de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Por último, se debe mencionar que mutaciones en la Sedlin una proteína del retículo endoplásmico involucrada en el plegamiento y en el transporte de proteínas causa la displasia espondiloepifisaria tarda ligada al cromosoma X, la más común de las displasias espondiloepifisarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.Defectos en hormonas y en mecanismos de transducción de señalEste amplio, heterogéneo, y complejo grupo incluye entidades ocasionadas por trastornos en los mecanismos de señalización y comunicación celular que actúan a larga distancia (sistemas endocrinos), próximos al lugar donde se producen los medidores (paracrinos) e, incluso, en la propia célula donde se originan (autocrinos). Dentro de los trastornos endocrinos destacan las alteraciones en la síntesis de vitamina D y en el eje calcio-hormona paratiroidea (PTH). Así, mutaciones en el gen que regula la síntesis de la 25-α hidroxilasa dan lugar al raquitismo/osteomalacia vitamina D-dependiente tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a> y las de la 1,25-α hidroxilasa al raquitismo/osteomalacia resistente a la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. También se ha demostrado que el seudohipoparatiroidismo se origina por mutaciones en la subunidad α de la proteína G estimuladora de la adenil-ciclasa, implicada la transducción de señal de la PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Las alteraciones en el receptor de la PTH, con un importante efecto sobre la diferenciación de los condrocitos en la placa de crecimiento, ocasionan la displasia metafisaria tipo Jansen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Por último, defectos en la proteinasa del receptor de importación peroxisómica causan un proceso relativamente frecuente: el raquitismo/osteomalacia hipofosfatémico ligado al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,42</a>. Dentro de los trastornos asociados a alteraciones en los mecanismos de señal autocrino-paracrino, una forma menos frecuente de raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica, la autosómica dominante, está ocasionada por una mutación en el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 23, proteína de probada acción fosfatúrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. En este mismo subgrupo destacan los trastornos del sistema de los factores de crecimiento fibroblástico, de gran importancia por estar involucrados en la proliferación celular, así como en el normal desarrollo y crecimiento de las extremidades y del área craneofacial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. Así, una mutación en el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 1 da lugar a algunas formas de la craniosinostosis de Pfeiffer, mientras que las del receptor del factor de crecimiento fibroblástico 2 ocasionan las craniosinostosis de Apert y Crouzon, así como otras variantes de la de Pfeiffer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Por su parte, distintas mutaciones en el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3, clave en la osificación endocondral y, por tanto, en la normal transformación de cartílago en hueso, dan lugar a los trastornos de la denominada «familia de la acondroplasia». Este importante grupo de entidades incluye, en orden decreciente de gravedad, la displasia tanatofórica, la acondroplasia y el «SADDAN» (acondroplasia grave con acantosis nigricans), así como la hipocondroplasia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,46–48</a>. Por último, el receptor RANK, miembro de la superfamilia de receptores del TNF, tiene una influencia determinante en la diferenciación de los osteoclastos y en su respuesta a la PTH. Por ello, es lógico que mutaciones activadoras en el gen que codifica el activador del receptor del factor nuclear Kβ (TNFRSF11A) den lugar a la osteólisis expansiva familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>.Defectos en proteínas nucleares y factores de transcripciónLa característica básica de este grupo mayoritariamente constituido por disostosis es una alteración estructural en una proteína nuclear o factor de transcripción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Por ejemplo, mutaciones en el gen SOX 9 que codifica a la proteína ligadora de ADN factor de transcripción tipo HMG, de gran importancia en la condrogénesis, están relacionadas con la displasia campomélica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Otro ejemplo interesante de este grupo es la displasia de Desbuquois tipo 1, una condrodisplasia autosómica recesiva perteneciente al grupo de las dislocaciones múltiples (grupo 19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>) que se caracteriza por una importante disminución de la talla (con acortamiento de las extremidades), laxitud articular y escoliosis progresiva. En esta entidad se han descrito 7 mutaciones distintas en el gen que codifica la nucleotidasa 1 calcio-activada, una enzima cuya función exacta se desconoce aunque alguno de sus sustratos se ha involucrado en importantes funciones de señalización, incluida la liberación de calcio intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>.Defectos en oncogenes y en genes supresores de tumoresUn ejemplo representativo de este grupo que de momento incluye pocas entidades son las exostosis cartilaginosas tipos 1 y 2, ocasionados por mutaciones en los genes que codifican las exostosinas 1 y 2, implicadas en la diferenciación celular y en la génesis tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.Defectos en el procesamiento y metabolismo de ARN y ADNEste grupo se justifica sobre todo por las peculiaridades del gen RMRP (que codifica la parte de ARN de la MRP-ARNasa) cuya mutación da lugar a la hipoplasia cartílago-pelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.Epílogo: síntesis e implicacionesLos intentos iniciales de clasificar las ECO estaban basados en criterios parciales, faltos de uniformidad y carentes de una definición precisa. A los trastornos cuya existencia como entidad independiente era incierta se les solía denominar por epónimos que con frecuencia respondían a rasgos casuales o irrelevantes. Con el propósito de avanzar hacia una agrupación homogénea basada en criterios consistentes, un comité internacional de expertos elaboró en 1969 la primera «Nomenclatura para las enfermedades constitucionales óseas», la que fue aceptada con carácter universal. Desde entonces se han realizado 6 revisiones que además de establecer categorías nosológicas bien definidas y estandarizar la terminología han ido solventando problemas como el lugar que las disostosis, particularmente difíciles de encuadrar, deben ocupar. Pero lo más relevante ha sido la incorporación de los nuevos conocimientos de naturaleza genética y molecular. Así, la última revisión publicada en 2007, basada en la alteración patogénica de base en combinación con criterios morfológicos objetivos, abre las puertas a la clasificación del futuro, con grupos bien definidos de claro significado funcional.Los nuevos hallazgos han puesto de manifiesto la extrema complejidad del hueso y del cartílago, con un amplio número de procesos celulares y vías metabólicas implicados en su estructura y funciones fisiológicas. En consecuencia, aunque las alteraciones clínicas y radiográficas siguen siendo esenciales para el diagnóstico diferencial de las ECO, el estudio genético y bioquímico ocupa ya un lugar destacado como herramienta para lograr un diagnóstico preciso. Además, este nuevo enfoque favorece el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico y facilita la colaboración interdisciplinar, elementos cruciales en el abordaje de unos trastornos de gran complejidad. Por último descubre unas dianas terapéuticas que están permitiendo disponer de fármacos seguros y eficaces para tratar estas enfermedades, que más pronto que tarde deben perder su condición de «huérfanas»." 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La constatación de que su característica esencial es el trasfondo genético común a todas ellas ha dado lugar a una propuesta de alcance: sustituir el término «constitucionales» por «genéticas» para referirse a estas entidades. La comprensión de los mecanismos fisiopatológicos implicados, identificando el punto exacto de la vía metabólica alterada y sus sistemas de regulación y control, facilita realizar un diagnóstico preciso, basado en la colaboración interdisciplinar, en un tiempo muy inferior del que requería el enfoque tradicional. Además, aunque la correcta valoración de las manifestaciones clínicas y radiológicas sigue siendo crucial, el diagnóstico de certeza se basa cada vez con mayor frecuencia en la aplicación de las nuevas técnicas de análisis genético y molecular. Por último, el esclarecimiento de las complejas alteraciones subyacentes a estos trastornos descubre unas dianas moleculares de gran utilidad potencial en la investigación terapéutica de unas enfermedades que a menudo limitan de manera notable la calidad de vida y que, casi sin excepciones, todavía carecen de un tratamiento eficaz." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Recent years have seen an unprecedented increase in the knowledge and understanding of biochemical disturbances involved on constitutional bone disorders. Recognition of the genetic background as the common cause of these diseases prompted the substitution of the term «constitutional» by «genetic», in referring to them. Understanding physiopathological bases by finding out the altered metabolic pathways as well as their regulatory and control systems, favours an earlier and more accurate diagnosis based on interdisciplinary collaboration. Although clinical and radiological assessment remains crucial in the study of these disorders, ever more often the diagnosis is achieved by molecular and genetic analysis. Elucidation of the damaged underlying molecular mechanisms offers targets potentially useful for therapeutic research in these complex and often disabling diseases." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ECO: enfermedades constitucionales óseas." 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black">Propuesta (año)Ref \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial (1971)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nomenclatura/todas las ECO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anatomo-radiológico y clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Primera nomenclatura aceptada internacionalmente Estandarización de términos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.a revisión (1977)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nomenclatura/todas las ECO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínico, patológico y radiológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.a revisión (1983)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nomenclatura/todas las ECO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínico, patológico y radiológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inclusión de nuevas entidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.a revisión (1992)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clasificación/osteocondrodisplasias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Radiológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Claridad de criterios Nítida diferenciación de grupos Elimina inconsistencias Incorpora número MIM (Mendelian Inheritance in Man) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.a revisión (1998)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nomenclatura y clasificación/Osteocondrodisplasias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morfológico, genético y molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Introduce enfoque etiopatogénico Añade nuevos grupos Incorpora número OMIM (on-line mendelian inheritance in man) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5.a revisión (2002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nosología y clasificación/Todas las ECO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morfológico, genético y molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incorpora las disostosis de base genética conocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6.a revisión (2007)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nosología y clasificación/todas las enfermedades genéticas del esqueleto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morfológico, genético y molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incorpora nuevas entidades a partir de avances en el conocimiento genético y molecular Difumina límites entre categorías separadas morfológicamente Abre el camino hacia una clasificación que integre mecanismos etiopatogénicos con aspectos morfológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212886.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características y aportaciones principales de los sucesivos intentos de sistematizar la nomenclatura o clasificar las enfermedades constitucionales óseas." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Grupo FGFR3 (fibrodblast growth factor receptor 3): incluye la acondroplasia y trastornos relacionados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Grupo del colágeno tipo II: acondrogénesis tipo 2, displasia espóndilo-epifisaria congénita… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Grupo del colágeno tipo XI: incluye el síndrome de Stickler tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Grupo de las alteraciones de la sulfatación: incluye la acondrogénesis tipo 1B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Grupo perlecan: incluye la displasia bisegmentada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. Grupo filamina: incluye el síndrome de Larsen (luxaciones congénitas múltiples) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7. Grupo de la costilla-corta: displasia condro-ectodérmica… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8. Displasias epifisarias múltiples y seudoacondroplasia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9. Displasias metafisarias (tipo Schmid, McKusick y Jansen, entre otras) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10. Displasias espondilometafisarias (tipo Kozlowski) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11. Displasias espondiloepimetafisarias: con laxitud articular, inmunoósea, progresiva y seudorreumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12. Displasias espondilodisplásicas graves: acondrogénesis… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13. Displasias espondilodisplásicas moderadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14. Displasias acromélicas: displasia trico-rino-falángica, artropatía familiar digital con braquidactilia… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15. Displasias acromesomélicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16. Displasias meso y rizomélicas: discondrosteosis… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17. Displasias con huesos curvados: displasia campomélica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18. Displasias con huesos delgados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19. Displasias con dislocaciones articulares múltiples: displasia de Desbuquois (tipo 1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20. Grupo de la condrodisplasia punctata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21. Displasias osteoescleróticas neonatales: enfermedad de Caffey… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22. Con ↑ de la densidad ósea: osteopetrosis (6 tipos), picnodisostosis, osteopoiquilia, meloreostosis… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23. Con ↑ de la densidad y afectación meta o diafisaria: Camurati-Engelmann, hiperostosis endostal (Van Buchem), osteoectasia con hiperfosfatasia (Paget juvenil), enfermedad de Pyle, paquidermoperiostosis… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24. Con ↓ de la densidad ósea: osteogénesis imperfecta (7 tipos), osteoporosis idiopática juvenil… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25. Mineralización defectuosa: hipofosfatasia, raquitismos hipofosfatémicos, hipercalcemia hipocalciúrica… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26. Trastornos del almacenamiento lisosomal: mucopolisacaridosis (10 tipos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27. Osteólisis: osteólisis expansiva familiar, progeria… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28. Por desarrollo anómalo de componentes óseos: displasia fibrosa, exostosis cartilaginosas múltiples (3 tipos), encondromatosis (Ollier), fibrodisplasia osificante progresiva, heteroplasia ósea progresiva… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29. Grupo de la displasia cleido-craneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30. Craniosinostosis y otras anomalías de la osificación craneal: síndromes de Pfeiffer, Apert, Crouzon.. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31. Disostosis con predominio de afección cráneo-facial: síndrome oral-facial-digital… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32. Disostosis con predominio de afección vertebral y costal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33. Disostosis rotulianas: síndrome rótula-uña… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34. Braquidactilias: osteodistrofia hereditaria de Albright… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35. Hipoplasia de los miembros: anemia de Fanconi, síndrome Holt-Oram.. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36. Polidactilia-sindactilia-trifalangismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37. Defectos de la formación articular: sinostosis múltiples (2 tipos), sinfalangismo proximal (2 tipos)… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212885.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Extracto de la última clasificación del Comité internacional: grupos y entidades principales que incluye." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Defectos en las proteínas estructurales extracelulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno 1: osteogénesis imperfecta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno 2: acondrogénesis tipo 2, hipocondrogénesis, displasia espondiloepifisaria congénita, displasia espondiloepimetafisaria, displasia de Kniest, síndrome de Stickler tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno 10: displasia metafisaria (tipo Schmid) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP): seudoacondroplasia, displasia epifisaria múltiple tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Matrillin 3: displasia epifisaria múltiple tipo 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perlecan: displasia bisegmentada y Schwartz-Jampel tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Agrecano: displasia espondiloepisaria con artrosis primaria intensa (mutación en AGC 1) y displasia espondiloepimetafisaria recesiva (mutación en lectina tipo C) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Defectos en las vías metabólicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fosfatasa alcalina (sin especificidad tisular): hipofosfatasia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ATPasa vacuolar (subunidad TCIRG-1): osteopetrosis grave infantil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canal de cloro 7: osteopetrosis grave del adulto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anhidrasa carbónica 2: osteopetrosis con calcificaciones intracraneales y acidosis tubular renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Transportador de sulfato: acondrogénesis 1B, displasia diastrófica, displasia epifisaria múltiple recesiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Arilsulfatasa E: condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de potencial transitorio vaniloide 4 (TRPV 4): displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski, braquiolmia y displasia metatrópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Defectos en el plegamiento o en la degradación de macromoléculas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enzimas lisosómicas. Enfermedades por almacenamiento: mucopolisacaridosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Catepsina K: picnodisostosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sedlin: displasia espondiloepifisaria tarda ligada al cromosoma X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Defectos en hormonas y en mecanismos de transducción de señal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25-α hidroxilasa de la vitamina D: raquitismo/osteomalacia vitamina D-dependiente tipo I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,25-α hidroxilasa de la vitamina D: raquitismo/osteomalacia resistente a la vitamina D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína G estimuladora de la adenil-ciclasa (subunidad α) [GNAS1]: seudohipoparatiroidismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de la PTH/PTHrp: displasia metafisaria tipo Jansen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteinasa del receptor de importación peroxisómica: raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor del factor de crecimiento fibroblástico 23: raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor del factor de crecimiento fibroblástico 1: craniosinostosis (algunas formas de Pfeiffer) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor del factor de crecimiento fibroblástico 2: craniosinostosis (Apert, Crouzon y otras variantes de Pfeiffer) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3: «familia de la acondroplasia»: displasia tanatofórica, acondroplasia y “SADDAN” (acondroplasia grave con acantosis nigricans) e hipocondroplasia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Activador del receptor del factor nuclear Kβ (TNFRSF11A): osteólisis expansiva familiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Defectos en proteínas nucleares y factores de transcripción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gen SOX 9: displasia campomélica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nucleotidasa 1 calcio activada: displasia de Desbuquois \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. Defectos en oncogenes y en genes supresores de tumores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exostosinas 1 y 2: exostosis múltiple tipo 1 y 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7. Defectos en el procesamiento y metabolismo de ARN y ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gen RMRP (codifica la parte de ARN de la MRP-RNAasa): hipoplasia cartílago-pelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212884.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de las enfermedades constitucionales óseas de base genética conocida según su mecanismo patogénico-molecular: ejemplos más representativos." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:54 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Collado Otero F. Displasias óseas. En: Patología infantil estructurada. 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Revisión

Implicaciones del nuevo enfoque etiopatogénico en la clasificación de las enfermedades constitucionales y genéticas del hueso

Implications of the new etiophatogenic approach in the classification of constitutional and genetic bone diseases

Antonio Morales Piga

Autor para correspondencia

amorales@isciii.es

Autor para correspondencia.

, Verónica Alonso Ferreira, Ana Villaverde-Hueso

Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

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en la densidad &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el esquema cl&#225;sico&#44; las ECO &#8212;tambi&#233;n denominadas enfermedades intr&#237;nsecas del hueso&#8212; se subdivid&#237;an en dos grandes grupos&#58; osteocondrodisplasias &#40;displasias y distrofias&#41; y malformaciones &#243;seas &#40;o disostosis&#41;&#46; Aunque existe cierto grado de solapamiento entre ambas categor&#237;as&#44; esta diferenciaci&#243;n&#44; con variaciones a lo largo del tiempo&#44; se ha considerado &#250;til al menos desde el punto de vista te&#243;rico-conceptual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las &#171;osteocondrodisplasias&#187; son trastornos generalizados que se producen como resultado de una anomal&#237;a en la expresi&#243;n g&#233;nica de alguno de los tejidos b&#225;sicos &#40;&#243;seo&#44; cartilaginoso o conjuntivo&#41; que conforman el esqueleto como estructura multifuncional&#46; Ello condiciona que los fenotipos de estas entidades contin&#250;en evolucionando a lo largo de la vida de manera que huesos que en un principio est&#225;n aparentemente sanos pueden mostrar alteraciones m&#225;s tarde&#46; Por su parte&#44; las disostosis son anomal&#237;as en el n&#250;mero&#44; el tama&#241;o&#44; la forma o la posici&#243;n de un hueso individual &#40;o en una combinaci&#243;n de ellos&#41; que tienen su origen en una alteraci&#243;n en la blastog&#233;nesis&#44; en las 6 primeras semanas del desarrollo embrionario&#46; A diferencia de las osteocondrodisplasias&#44; las malformaciones son localizadas y est&#225;ticas en el sentido de que no se extienden a estructuras no afectadas en origen&#44; si bien pueden progresar en los huesos que ya estaban comprometidos al inicio&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el desarrollo y la aplicaci&#243;n de t&#233;cnicas gen&#233;ticas y bioqu&#237;micas complejas&#44; cada vez m&#225;s fiables e informativas&#44; el concepto de ECO y la sistematizaci&#243;n de las entidades que comprende ha ido evolucionando desde una visi&#243;n basada en conceptos descriptivo-morfol&#243;gicos a un enfoque m&#225;s funcional que tiene como fondo el esclarecimiento de los mecanismos etiopatog&#233;nicos&#46; De esta forma&#44; las entidades que comprende este concepto nosol&#243;gico pueden diferenciarse con mayor nitidez evitando la confusi&#243;n que anteriormente exist&#237;a&#46; Nuestro objetivo es revisar los elementos clave que han contribuido a este cambio de indudable repercusi&#243;n pr&#225;ctica por cuanto supone un marco muy distinto sobre el que establecer las bases del abordaje cl&#237;nico y la investigaci&#243;n de estas enfermedades que&#44; aunque individualmente son de baja frecuencia&#44; en conjunto representan una parte no desde&#241;able de los cuidados sanitarios debido a la variedad de complicaciones ortop&#233;dicas y a la limitaci&#243;n en la calida de vida que ocasionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perspectiva hist&#243;rica de una dif&#237;cil tarea&#58; clasificar lo diverso y simplificar lo complejo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque est&#225; fuera de nuestro prop&#243;sito hacer una revisi&#243;n exhaustiva de los sucesivos intentos de ordenar de manera sistem&#225;tica las ECO&#44; si nos parece necesario poner en perspectiva sus fundamentos y sus aportaciones principales&#46; A mediados del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx&#44;</span> el desarrollo de disciplinas como la radiolog&#237;a y la pediatr&#237;a propiciaron una gran expansi&#243;n del conocimiento de las enfermedades intr&#237;nsecas del esqueleto&#46; Sin embargo&#44; dada la complejidad de las estructuras &#243;seas&#44; el diverso origen de sus componentes y la heterogeneidad de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos subyacentes&#44; desde el principio qued&#243; clara la dificultad de identificar los trastornos que ten&#237;an verdadera entidad eliminando variantes sin fundamento &#40;generalmente ep&#243;nimos&#41; y categor&#237;as superfluas&#46; Tras varios intentos de sistematizar la taxonom&#237;a de las ECO&#44; que fracasaron por utilizar enfoques inadecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; en 1969&#44; un comit&#233; internacional de expertos elabor&#243; la primera &#171;Nomenclatura para las enfermedades constitucionales &#243;seas&#187; basada en criterios consistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Siendo conscientes de las dificultades que esto supon&#237;a&#44; los autores no pretendieron elaborar una clasificaci&#243;n general de las ECO&#46; En realidad&#44; su prop&#243;sito era establecer categor&#237;as nosol&#243;gicas bien definidas con una terminolog&#237;a homog&#233;nea que pudiera aceptarse con car&#225;cter universal&#44; iniciando as&#237; un camino abierto a revisiones posteriores&#44; que han sido seis hasta el momento presente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda&#44; el gran logro de la primera nomenclatura fue establecer una base s&#243;lida&#44; evitando ideas equ&#237;vocas y eliminando un buen n&#250;mero de t&#233;rminos y ep&#243;nimos carentes de sentido&#46; El sistema subdivid&#237;a las &#171;enfermedades constitucionales del hueso&#187; &#8212;un total de 128 entidades sin contar las anomal&#237;as cromos&#243;micas y las secundarias a enfermedades extraesquel&#233;ticas &#40;grupos que no se desglosaron&#41;&#8212; en 3 categor&#237;as principales&#58; las de patogenia desconocida&#44; las de patogenia conocida y las secundarias a alteraciones en sistemas extraesquel&#233;ticos &#40;endocrinas hematol&#243;gicas&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Dentro de las de patogenia conocida&#44; estaban las anomal&#237;as cromos&#243;micas y las alteraciones metab&#243;licas primarias &#40;trastornos del metabolismo calcio-f&#243;sforo&#44; mucopolisacaridosis&#44; etc&#46;&#41;&#46; En cuanto a las de patogenia desconocida&#44; claramente el apartado m&#225;s amplio&#44; inclu&#237;a 4 grupos&#58; osteocondrodisplasias&#44; disostosis&#44; oste&#243;lisis idiop&#225;ticas y alteraciones primarias del crecimiento &#40;enanismo primordial&#44; progeria y s&#237;ndrome de Marfan&#44; entre otras&#41;&#46; Dentro de las osteocondrodisplasias &#8212;sin duda el subgrupo m&#225;s nutrido&#8212;&#44; consideraba&#58; defectos del crecimiento de los huesos largos&#44; de la columna o de ambos&#44; trastornos por desarrollo desorganizado del cart&#237;lago y de los componentes fibrosos del esqueleto&#44; y anomal&#237;as de la densidad del hueso&#46; Por &#250;ltimo&#44; en el subgrupo de las disostosis se diferenciaba las de compromiso craneal y facial&#44; las de predominio axial&#44; y las de predominio en las extremidades&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Salvo por la inclusi&#243;n de algunas nuevas entidades&#44; la primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y la segunda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> revisiones&#44; emitidas en 1977 y 1983&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; no aportaron cambios sustanciales&#46; Con algunos matices&#44; ambas manten&#237;an los criterios morfol&#243;gicos de la propuesta inicial as&#237; como el t&#233;rmino &#171;nomenclatura&#187;&#44; y el &#225;mbito de aplicaci&#243;n abarcaba al conjunto de las ECO&#46; La tercera revisi&#243;n&#44; publicada en 1992&#44; introduc&#237;a una variaci&#243;n importante habl&#225;ndose por primera vez de &#171;clasificaci&#243;n&#187; y focalizando su &#225;rea de inter&#233;s en las osteocondrodisplasias&#44; grupo que aparec&#237;a notablemente expandido&#44; en detrimento de las disostosis que el comit&#233; se reconoc&#237;a incapaz de abordar con solvencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la clasificaci&#243;n&#44; con unas 200 entidades&#44; se basaba en criterios radiol&#243;gicos eliminado rasgos cl&#237;nicos como la edad de comienzo y la historia natural debido a su variabilidad y&#44; en ocasiones&#44; inconsistencia&#46; Por &#250;ltimo&#44; aunque inclu&#237;a por primera vez el n&#250;mero MIM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;mendelian inheritance in man&#44;</span> del cat&#225;logo de Mc Kusick&#41; y alguna otra informaci&#243;n gen&#233;tica&#44; se reconoce que el conocimiento de las ECO era a&#250;n demasiado fragmentario para intentar una clasificaci&#243;n causal&#46; Sin embargo&#44; en la siguiente revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; publicada en 1998&#44; la identificaci&#243;n de un buen n&#250;mero de los trastornos enzim&#225;ticos y celulares subyacentes permiti&#243; que por primera vez se elaborase una &#171;nomenclatura y clasificaci&#243;n&#187; con un enfoque causal&#46; A pesar de los avances&#44; esta cuarta revisi&#243;n segu&#237;a limit&#225;ndose casi en exclusiva al grupo de las osteocondrodisplasias&#44; excluida la mayor&#237;a de las malformaciones &#243;seas o disostosis que el grupo de expertos segu&#237;a consider&#225;ndose incapaz de abordar&#46; En esta propuesta&#44; las categor&#237;as en la que inicialmente se subdivid&#237;an las osteocondrodisplasias se sustituyeron por 32 grupos formados por entidades razonablemente homog&#233;neas&#44; con una diferenciaci&#243;n n&#237;tida entre ellos&#46; No fue hasta la 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; emitida en 2001 y publicada un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; cuando la expansi&#243;n de los conocimientos en esta &#225;rea permiti&#243; volver a la concepci&#243;n inicial&#44; pasando a denominarse &#171;Nosolog&#237;a y clasificaci&#243;n&#187; y abarcando a todas las ECO al incluir de nuevo a las disostosis&#44; en muchas de las cuales se hab&#237;a logrado localizar la regi&#243;n cromos&#243;mica involucrada e&#44; incluso&#44; sobre todo en el grupo de las craniosinostosis&#44; la alteraci&#243;n gen&#233;tica causal&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fin&#44; la 6&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n publicada en 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> introduce una novedad de gran trascendencia al proponer que el t&#233;rmino &#171;gen&#233;tico&#187; debe sustituir al de &#171;constitucional&#187; para denominar a estos procesos&#46; Sin duda&#44; este cambio&#44; a la vez favorecido y exigido por los hallazgos gen&#233;ticos y moleculares m&#225;s recientes&#44; es de gran alcance pues no s&#243;lo permite incorporar las nuevas entidades que se van reconociendo&#44; sino que posibilita un reagrupamiento m&#225;s din&#225;mico y funcional de las mismas&#44; acorde con la nueva informaci&#243;n etiopatog&#233;nica que se va incorporando&#46; En las siguientes l&#237;neas vamos a comentar las implicaciones de este &#250;ltimo intento de ordenaci&#243;n sistem&#225;tica de las ECO que abre las puertas a una clasificaci&#243;n que integre categor&#237;as morfol&#243;gicos estructuradas sobre criterios consistentes con categor&#237;as relacionadas por su alteraci&#243;n patog&#233;nica-molecular de base&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hacia una clasificaci&#243;n integral</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#250;ltima revisi&#243;n propuesta por el comit&#233; internacional de expertos &#40;v&#233;ase el extracto en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; representa un cambio sustancial respecto a la clasificaci&#243;n anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los criterios que debe reunir una entidad para ser incluida son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> afecci&#243;n esquel&#233;tica relevante&#44; acorde con la definici&#243;n de displasia esquel&#233;tica&#44; enfermedad metab&#243;lica &#243;sea&#44; disostosis o s&#237;ndrome de malformaci&#243;n y&#47;o reducci&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> publicaci&#243;n o listado en el cat&#225;logo MIM&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> base gen&#233;tica probada o muy probable&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> personalidad nosol&#243;gica propia confirmada mediante an&#225;lisis molecular o de ligamiento&#44; o basada en la presencia de rasgos diagn&#243;sticos inequ&#237;vocos o en la observaci&#243;n de m&#250;ltiples casos individuales o familias&#46; Utilizando esta combinaci&#243;n de criterios moleculares&#44; bioqu&#237;micos y clinicorradiogr&#225;ficos se incluyen 372 entidades ubicadas en 37 grupos con l&#237;mites bien definidos&#59; de ellas&#44; 215 enfermedades se asocian a diferentes alteraciones en uno o m&#225;s de 140 genes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los grupos 1 a 6 se han creado de nuevo o reformado en profundidad para dar cabida a entidades relacionadas por la alteraci&#243;n gen&#233;tica y molecular que las origina&#46; En los grupos 7 a 16 prevalece el criterio de agrupamiento basado en la localizaci&#243;n anat&#243;mica o en el patr&#243;n radiol&#243;gico&#46; Los grupos 17 a 19 se definen por criterios macrosc&#243;picos y por caracter&#237;sticas cl&#237;nicas &#40;huesos curvados o adelgazados&#44; presencia de dislocaciones m&#250;ltiples&#41;&#46; Los grupos 20 a 25 y 27 recogen las alteraciones en la mineralizaci&#243;n y de la densidad &#243;sea y&#44; por tanto&#44; prima el aspecto morfol&#243;gico-radiol&#243;gico&#46; El grupo 26 representa el amplio grupo de los trastornos lisos&#243;micos con afecci&#243;n esquel&#233;tica&#46; El grupo 28 incluye a las entidades asociadas al llamado &#171;desarrollo an&#243;malo de los componentes del esqueleto&#187;&#44; como las exostosis&#44; los encondromas y las diversas formas de calcificaci&#243;n ect&#243;pica&#46; Finalmente&#44; los grupos 29 a 37 &#40;el grupo 29 incluye la displasia cleidocranial un ejemplo cl&#225;sico de transici&#243;n entre displasia y disostosis&#41; se dedican al siempre dif&#237;cil sector de las disostosis siguiendo criterios anat&#243;micos &#40;cr&#225;neo&#44; cara&#44; esqueleto axial&#44; extremidades&#41; con criterios adicionales que reflejan aspectos del desarrollo embrionario&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tomando como referencia esta clasificaci&#243;n &#40;que sigue en pleno proceso de mejora&#41;&#44; la actual expansi&#243;n de los conocimientos gen&#233;ticos y bioqu&#237;micos permite reagrupar las ECO en funci&#243;n de su alteraci&#243;n patog&#233;nica-molecular en 7 categor&#237;as de claro significado funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;13</span></a>&#46; Rese&#241;ar en detalle&#44; con arreglo a estas categor&#237;as&#44; el elevado n&#250;mero de enfermedades cuya alteraci&#243;n gen&#233;tica ya ha sido identificada desbordar&#237;a los l&#237;mites de esta revisi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; s&#237; nos parece &#250;til&#44; a partir de los datos m&#225;s recientes&#44; se&#241;alar algunos ejemplos representativos dentro de cada grupo definido por el mecanismo patog&#233;nico involucrado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en las prote&#237;nas estructurales extracelulares</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo incluye algunas de las &#171;familias&#187; de ECO mejor caracterizadas y que afectan al col&#225;geno m&#225;s abundante en el hueso &#8212;el col&#225;geno tipo 1&#8212; &#40;tambi&#233;n es importante en la piel y en los tendones&#41;&#44; y al que predomina en el cart&#237;lago &#8212;el col&#225;geno tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Por tanto&#44; se trata del grupo quiz&#225; m&#225;s numeroso y el que incluye varias de las entidades m&#225;s frecuentes y que ocasionan mayor repercusi&#243;n cl&#237;nica&#46; Entre ellas se encuentra la osteog&#233;nesis imperfecta&#44; considerada el paradigma de las ECO que cursan con disminuci&#243;n de la densidad &#243;sea&#46; En 1979 Sillence propuso diferenciar 4 tipos de osteog&#233;nesis imperfecta&#58; el tipo I&#44; una forma com&#250;n con escler&#243;ticas azuladas&#59; el tipo II&#44; letal en el periodo perinatal&#59; el tipo III&#44; una forma progresiva con escler&#243;ticas normales&#44; y el tipo IV&#44; similar al tipo I pero con escler&#243;ticas normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; De esta forma esquem&#225;tica de clasificar la osteog&#233;nesis imperfecta se ha pasado a incluir 7 tipos principales y 16 subtipos con alteraciones gen&#233;ticas diferenciadas&#44; lo que se traduce en distintos patrones de transmisi&#243;n y notables diferencias cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Esta complejidad responde a la combinaci&#243;n de posibles mutaciones que pueden producirse en una u otra de las dos cadenas del col&#225;geno tipo 1 &#40;&#945;-1 y &#945;-2 con genes codificadores situados en diferentes cromosomas&#41;&#44; de la &#171;prote&#237;na asociada a cart&#237;lago&#187;&#44; y de la prolil 3-1hidroxilasa &#40;leprecan&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; las mutaciones en el col&#225;geno tipo 2 &#40;grupo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41; causan una gran variedad de ECO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La m&#225;s frecuente es la displasia esp&#243;ndilo-epifisaria &#8212;cong&#233;nita y tipo Strudwick&#8212;&#44; que cursa con talla baja &#40;con el tronco desproporcionadamente corto&#41; displasia en m&#250;ltiples ep&#237;fisis articulares y platiespondilia&#46; Otras mutaciones del col&#225;geno tipo 2 dan lugar a formas leves de displasia esp&#243;ndilo-epifisaria y a la displasia de Kniest &#40;similar a la forma cong&#233;nita de displasia esp&#243;ndilo-epifisaria&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; pertenecen a este grupo la hipocondrog&#233;nesis y la acondrog&#233;nesis tipo 2&#44; dos entidades relativamente frecuentes&#44; letales antes del nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En este grupo tambi&#233;n cabe mencionar que mutaciones en la cadena &#945;-1 del col&#225;geno tipo 10 ocasionan la displasia metafisaria tipo Schmid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#59; la m&#225;s frecuente y la menos intensa de las displasias metafisarias &#40;grupo 9 de la &#250;ltima clasificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41;&#46; Dentro de las entidades que responden a este mecanismo tambi&#233;n tiene inter&#233;s considerar las alteraciones en dos prote&#237;nas relacionadas que sirven de puente entre prote&#237;nas de la matriz extracelular del cart&#237;lago&#58; la prote&#237;na oligom&#233;rica de la matriz del cart&#237;lago &#40;COMP por sus siglas en ingl&#233;s&#41; y la denominada &#171;matrillin 3&#187; &#40;grupo 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41;&#46; Las manifestaciones fenot&#237;picas causadas por las mutaciones en estas prote&#237;nas dependen de la expresi&#243;n tisular de los correspondientes genes&#46; As&#237;&#44; las mutaciones en la COMP pueden dar lugar a una seudoacondroplasia o a la displasia epifisaria m&#250;ltiple tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#44; mientras las mutaciones de la matrillin 3 ocasionan la displasia epifisaria m&#250;ltiple tipo 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Cierran este cap&#237;tulo las alteraciones en los proteoglucanos&#44; cuya importancia en la matriz col&#225;gena los situaban como claros candidatos a engrosar la lista de prote&#237;nas defectuosas en relaci&#243;n con las ECO&#46; As&#237; hace ya varios a&#241;os se demostr&#243; que mutaciones en uno de sus componentes&#44; el perlecan&#44; ocasionan la displasia disegmentada y el Schwartz-Jampel tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se han comunicado mutaciones en distintos genes relacionados con el agrecano &#40;el proteoglucano m&#225;s abundante de la matriz extracelular del cart&#237;lago y factor clave en la osificaci&#243;n endocondral&#44; por lo que es determinante en la talla final&#41; como causa de condrodisplasias que cursan con enanismo intenso y compromiso vertebral&#46; En concreto&#44; una mutaci&#243;n en la regi&#243;n variable del gen AGC 1 causa una variante de displasia espondiloepifisaria asociada a artrosis primaria intensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; una forma recesiva de displasia espondiloepimetafisaria caracterizada por un enanismo muy intenso se debe a una mutaci&#243;n en el dominio &#171;lectina tipo C&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en v&#237;as del metabolismo &#243;seo</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las entidades que responden a este mecanismo ponen de manifiesto la importancia de algunas v&#237;as metab&#243;licas en el modelado y remodelado &#243;seos&#46; As&#237;&#44; distintas mutaciones en el gen de la fosfatasa alcalina&#44; enzima clave del metabolismo del fosfato y del pirofosfato &#40;elementos esenciales en el proceso de mineralizaci&#243;n&#41;&#44; ocasionan las distintas formas de hipofosfatasia&#58; neonatal &#40;letal&#41;&#44; infantil y del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por otra parte&#44; mutaciones en los genes que codifican la s&#237;ntesis de algunas de las prote&#237;nas implicadas en el proceso de transporte de H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el espacio de resorci&#243;n &#40;entre el borde &#171;en cepillo&#187; de los osteoclastos y la superficie &#243;sea&#41;&#44; donde la acidificaci&#243;n es un requisito indispensable para la disoluci&#243;n de los cristales de hidroxiapatita&#44; son las responsables de distintas formas de osteopetrosis&#46; Una mutaci&#243;n de la subunidad TCIRG 1 de la ATPasa vacuolar causa la forma grave infantil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#44; la relacionada con el canal de cloro 7 da lugar a la forma grave del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; y la asociada con alteraciones de la anhidrasa carb&#243;nica 2 causa la osteopetrosis con calcificaciones intracraneales y acidosis tubular renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En cuanto a las enzimas del metabolismo del sulfato&#44; las cuales se han involucrado como un factor importante en la osificaci&#243;n endocondral&#44; se han descrito diversas mutaciones en el gen transportador de sulfato que dan lugar a distintas osteocondrodisplasias de herencia recesiva como&#58; la acondrog&#233;nesis tipo 1B&#44; la displasia diastr&#243;fica y la displasia epifisaria m&#250;ltiple recesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; una mutaci&#243;n en la arilsulfatasa E&#44; una sulfatasa esteroidea que se ha observado en l&#237;neas celulares osteobl&#225;sticas y podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en la formaci&#243;n de cart&#237;lago&#44; da lugar a la condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Pero el hallazgo m&#225;s reciente y de mayor significado en este apartado se ha producido en relaci&#243;n con las displasias espondilometafisarias &#40;incluye entidades de los grupos 10 y 11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41;&#44; trastornos que&#44; aunque con distinta intensidad y cierta variabilidad individual y de grupo&#44; comparten caracter&#237;sticas como talla baja&#44; escoliosis &#40;con platiespondilia y un aspecto peculiar de los ped&#237;culos vertebrales&#41; y anomal&#237;as en las met&#225;fisis de los huesos largos&#46; El grupo incluye la displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski &#40;la entidad mejor definida&#41;&#44; la braquiolmia &#40;m&#225;s leve&#41; y la displasia metatr&#243;pica&#46; El descubrimiento de distintas mutaciones al&#233;licas en el gen que codifica el receptor vaniloide 4 de los canales de potencial transitorio &#40;TRPV-4 por sus siglas en ingl&#233;s&#41; como causa de estos procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> es un buen ejemplo de c&#243;mo este nuevo enfoque basado en el conocimiento causal est&#225; modificando la concepci&#243;n cl&#237;nica y&#44; por ende&#44; el agrupamiento basado en rasgos morfol&#243;gicos&#46; El TRPV-4 es un miembro de la superfamilia de receptores i&#243;nicos de canal&#46; En concreto es de una prote&#237;na del canal del calcio que se encuentra en las membranas celulares y que regula el flujo celular de este cati&#243;n&#46; Este hallazgo que afecta a tres entidades que comparten alteraciones fenot&#237;picas similares prepara el camino para su agrupamiento en una nueva familia de displasias&#44; lo que con toda probabilidad ocurrir&#225; en la pr&#243;xima revisi&#243;n de la clasificaci&#243;n de las ECO&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en el plegamiento o en la degradaci&#243;n de las macromol&#233;culas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las entidades incluidas en este apartado son enfermedades de almacenamiento lisos&#243;mico como las mucopolisacaridosis&#44; ocasionadas por deficiencias en las enzimas de la degradaci&#243;n de los glucosaminoglucanos&#46; Se trata de un amplio grupo de tesaurismosis con fenotipo de disostosis cuya descripci&#243;n detallada &#40;incluida la alteraci&#243;n gen&#233;tica correspondiente&#41; fue incorporada a la Clasificaci&#243;n del Comit&#233; internacional de expertos a partir de la 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;grupo 22&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y ampliada en la &#250;ltima revisi&#243;n &#40;grupo 26&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Tambi&#233;n forma parte de este mecanismo la picnodisostosis ocasionada por alteraciones en la catepsina K&#44; una endoproteasa que act&#250;a en la degradaci&#243;n de componentes de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; se debe mencionar que mutaciones en la Sedlin una prote&#237;na del ret&#237;culo endopl&#225;smico involucrada en el plegamiento y en el transporte de prote&#237;nas causa la displasia espondiloepifisaria tarda ligada al cromosoma X&#44; la m&#225;s com&#250;n de las displasias espondiloepifisarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en hormonas y en mecanismos de transducci&#243;n de se&#241;al</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este amplio&#44; heterog&#233;neo&#44; y complejo grupo incluye entidades ocasionadas por trastornos en los mecanismos de se&#241;alizaci&#243;n y comunicaci&#243;n celular que act&#250;an a larga distancia &#40;sistemas endocrinos&#41;&#44; pr&#243;ximos al lugar donde se producen los medidores &#40;paracrinos&#41; e&#44; incluso&#44; en la propia c&#233;lula donde se originan &#40;autocrinos&#41;&#46; Dentro de los trastornos endocrinos destacan las alteraciones en la s&#237;ntesis de vitamina D y en el eje calcio-hormona paratiroidea &#40;PTH&#41;&#46; As&#237;&#44; mutaciones en el gen que regula la s&#237;ntesis de la 25-&#945; hidroxilasa dan lugar al raquitismo&#47;osteomalacia vitamina D-dependiente tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y las de la 1&#44;25-&#945; hidroxilasa al raquitismo&#47;osteomalacia resistente a la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que el seudohipoparatiroidismo se origina por mutaciones en la subunidad &#945; de la prote&#237;na G estimuladora de la adenil-ciclasa&#44; implicada la transducci&#243;n de se&#241;al de la PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Las alteraciones en el receptor de la PTH&#44; con un importante efecto sobre la diferenciaci&#243;n de los condrocitos en la placa de crecimiento&#44; ocasionan la displasia metafisaria tipo Jansen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; defectos en la proteinasa del receptor de importaci&#243;n peroxis&#243;mica causan un proceso relativamente frecuente&#58; el raquitismo&#47;osteomalacia hipofosfat&#233;mico ligado al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Dentro de los trastornos asociados a alteraciones en los mecanismos de se&#241;al autocrino-paracrino&#44; una forma menos frecuente de raquitismo&#47;osteomalacia hipofosfat&#233;mica&#44; la autos&#243;mica dominante&#44; est&#225; ocasionada por una mutaci&#243;n en el receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 23&#44; prote&#237;na de probada acci&#243;n fosfat&#250;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En este mismo subgrupo destacan los trastornos del sistema de los factores de crecimiento fibrobl&#225;stico&#44; de gran importancia por estar involucrados en la proliferaci&#243;n celular&#44; as&#237; como en el normal desarrollo y crecimiento de las extremidades y del &#225;rea craneofacial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; As&#237;&#44; una mutaci&#243;n en el receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 1 da lugar a algunas formas de la craniosinostosis de Pfeiffer&#44; mientras que las del receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 2 ocasionan las craniosinostosis de Apert y Crouzon&#44; as&#237; como otras variantes de la de Pfeiffer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por su parte&#44; distintas mutaciones en el receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 3&#44; clave en la osificaci&#243;n endocondral y&#44; por tanto&#44; en la normal transformaci&#243;n de cart&#237;lago en hueso&#44; dan lugar a los trastornos de la denominada &#171;familia de la acondroplasia&#187;&#46; Este importante grupo de entidades incluye&#44; en orden decreciente de gravedad&#44; la displasia tanatof&#243;rica&#44; la acondroplasia y el &#171;SADDAN&#187; &#40;acondroplasia grave con acantosis nigricans&#41;&#44; as&#237; como la hipocondroplasia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;46&#8211;48</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el receptor RANK&#44; miembro de la superfamilia de receptores del TNF&#44; tiene una influencia determinante en la diferenciaci&#243;n de los osteoclastos y en su respuesta a la PTH&#46; Por ello&#44; es l&#243;gico que mutaciones activadoras en el gen que codifica el activador del receptor del factor nuclear K&#946; &#40;TNFRSF11A&#41; den lugar a la oste&#243;lisis expansiva familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en prote&#237;nas nucleares y factores de transcripci&#243;n</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracter&#237;stica b&#225;sica de este grupo mayoritariamente constituido por disostosis es una alteraci&#243;n estructural en una prote&#237;na nuclear o factor de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; mutaciones en el gen SOX 9 que codifica a la prote&#237;na ligadora de ADN factor de transcripci&#243;n tipo HMG&#44; de gran importancia en la condrog&#233;nesis&#44; est&#225;n relacionadas con la displasia campom&#233;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Otro ejemplo interesante de este grupo es la displasia de Desbuquois tipo 1&#44; una condrodisplasia autos&#243;mica recesiva perteneciente al grupo de las dislocaciones m&#250;ltiples &#40;grupo 19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41; que se caracteriza por una importante disminuci&#243;n de la talla &#40;con acortamiento de las extremidades&#41;&#44; laxitud articular y escoliosis progresiva&#46; En esta entidad se han descrito 7 mutaciones distintas en el gen que codifica la nucleotidasa 1 calcio-activada&#44; una enzima cuya funci&#243;n exacta se desconoce aunque alguno de sus sustratos se ha involucrado en importantes funciones de se&#241;alizaci&#243;n&#44; incluida la liberaci&#243;n de calcio intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en oncogenes y en genes supresores de tumores</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo representativo de este grupo que de momento incluye pocas entidades son las exostosis cartilaginosas tipos 1 y 2&#44; ocasionados por mutaciones en los genes que codifican las exostosinas 1 y 2&#44; implicadas en la diferenciaci&#243;n celular y en la g&#233;nesis tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defectos en el procesamiento y metabolismo de ARN y ADN</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo se justifica sobre todo por las peculiaridades del gen RMRP &#40;que codifica la parte de ARN de la MRP-ARNasa&#41; cuya mutaci&#243;n da lugar a la hipoplasia cart&#237;lago-pelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ep&#237;logo&#58; s&#237;ntesis e implicaciones</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los intentos iniciales de clasificar las ECO estaban basados en criterios parciales&#44; faltos de uniformidad y carentes de una definici&#243;n precisa&#46; A los trastornos cuya existencia como entidad independiente era incierta se les sol&#237;a denominar por ep&#243;nimos que con frecuencia respond&#237;an a rasgos casuales o irrelevantes&#46; Con el prop&#243;sito de avanzar hacia una agrupaci&#243;n homog&#233;nea basada en criterios consistentes&#44; un comit&#233; internacional de expertos elabor&#243; en 1969 la primera &#171;Nomenclatura para las enfermedades constitucionales &#243;seas&#187;&#44; la que fue aceptada con car&#225;cter universal&#46; Desde entonces se han realizado 6 revisiones que adem&#225;s de establecer categor&#237;as nosol&#243;gicas bien definidas y estandarizar la terminolog&#237;a han ido solventando problemas como el lugar que las disostosis&#44; particularmente dif&#237;ciles de encuadrar&#44; deben ocupar&#46; Pero lo m&#225;s relevante ha sido la incorporaci&#243;n de los nuevos conocimientos de naturaleza gen&#233;tica y molecular&#46; As&#237;&#44; la &#250;ltima revisi&#243;n publicada en 2007&#44; basada en la alteraci&#243;n patog&#233;nica de base en combinaci&#243;n con criterios morfol&#243;gicos objetivos&#44; abre las puertas a la clasificaci&#243;n del futuro&#44; con grupos bien definidos de claro significado funcional&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos hallazgos han puesto de manifiesto la extrema complejidad del hueso y del cart&#237;lago&#44; con un amplio n&#250;mero de procesos celulares y v&#237;as metab&#243;licas implicados en su estructura y funciones fisiol&#243;gicas&#46; En consecuencia&#44; aunque las alteraciones cl&#237;nicas y radiogr&#225;ficas siguen siendo esenciales para el diagn&#243;stico diferencial de las ECO&#44; el estudio gen&#233;tico y bioqu&#237;mico ocupa ya un lugar destacado como herramienta para lograr un diagn&#243;stico preciso&#46; Adem&#225;s&#44; este nuevo enfoque favorece el desarrollo de nuevas t&#233;cnicas de diagn&#243;stico y facilita la colaboraci&#243;n interdisciplinar&#44; elementos cruciales en el abordaje de unos trastornos de gran complejidad&#46; Por &#250;ltimo descubre unas dianas terap&#233;uticas que est&#225;n permitiendo disponer de f&#225;rmacos seguros y eficaces para tratar estas enfermedades&#44; que m&#225;s pronto que tarde deben perder su condici&#243;n de &#171;hu&#233;rfanas&#187;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Prop&#243;sito&#47;&#225;mbito que abarca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Criterio b&#225;sico utilizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aportaciones principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Propuesta &#40;a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">Ref</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inicial &#40;1971&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nomenclatura&#47;todas las ECO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anatomo-radiol&#243;gico y cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Primera nomenclatura aceptada internacionalmente Estandarizaci&#243;n de t&#233;rminos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;1977&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nomenclatura&#47;todas las ECO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#237;nico&#44; patol&#243;gico y radiol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;1983&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nomenclatura&#47;todas las ECO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#237;nico&#44; patol&#243;gico y radiol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inclusi&#243;n de nuevas entidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;1992&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clasificaci&#243;n&#47;osteocondrodisplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Radiol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Claridad de criterios N&#237;tida diferenciaci&#243;n de grupos Elimina inconsistencias Incorpora n&#250;mero MIM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Mendelian Inheritance in Man&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;1998&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nomenclatura y clasificaci&#243;n&#47;Osteocondrodisplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Morfol&#243;gico&#44; gen&#233;tico y molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Introduce enfoque etiopatog&#233;nico A&#241;ade nuevos grupos Incorpora n&#250;mero OMIM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;on-line mendelian inheritance in man&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;2002&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nosolog&#237;a y clasificaci&#243;n&#47;Todas las ECO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Morfol&#243;gico&#44; gen&#233;tico y molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incorpora las disostosis de base gen&#233;tica conocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> revisi&#243;n &#40;2007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nosolog&#237;a y clasificaci&#243;n&#47;todas las enfermedades gen&#233;ticas del esqueleto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Morfol&#243;gico&#44; gen&#233;tico y molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incorpora nuevas entidades a partir de avances en el conocimiento gen&#233;tico y molecular Difumina l&#237;mites entre categor&#237;as separadas morfol&#243;gicamente Abre el camino hacia una clasificaci&#243;n que integre mecanismos etiopatog&#233;nicos con aspectos morfol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> Grupo FGFR3 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fibrodblast growth factor receptor 3</span>&#41;&#58; incluye la acondroplasia y trastornos relacionados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> Grupo del col&#225;geno tipo II&#58; acondrog&#233;nesis tipo 2&#44; displasia esp&#243;ndilo-epifisaria cong&#233;nita&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> Grupo del col&#225;geno tipo XI&#58; incluye el s&#237;ndrome de Stickler tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span> Grupo de las alteraciones de la sulfataci&#243;n&#58; incluye la acondrog&#233;nesis tipo 1B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">5&#46;</span> Grupo perlecan&#58; incluye la displasia bisegmentada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">6&#46;</span> Grupo filamina&#58; incluye el s&#237;ndrome de Larsen &#40;luxaciones cong&#233;nitas m&#250;ltiples&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">7&#46;</span> Grupo de la costilla-corta&#58; displasia condro-ectod&#233;rmica&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">8&#46;</span> Displasias epifisarias m&#250;ltiples y seudoacondroplasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">9&#46;</span> Displasias metafisarias &#40;tipo Schmid&#44; McKusick y Jansen&#44; entre otras&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">10&#46;</span> Displasias espondilometafisarias &#40;tipo Kozlowski&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">11&#46;</span> Displasias espondiloepimetafisarias&#58; con laxitud articular&#44; inmuno&#243;sea&#44; progresiva y seudorreumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">12&#46;</span> Displasias espondilodispl&#225;sicas graves&#58; acondrog&#233;nesis&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">13&#46;</span> Displasias espondilodispl&#225;sicas moderadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">14</span>&#46; Displasias acrom&#233;licas&#58; displasia trico-rino-fal&#225;ngica&#44; artropat&#237;a familiar digital con braquidactilia&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">15&#46;</span> Displasias acromesom&#233;licas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">16&#46;</span> Displasias meso y rizom&#233;licas&#58; discondrosteosis&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">17&#46;</span> Displasias con huesos curvados&#58; displasia campom&#233;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">18&#46;</span> Displasias con huesos delgados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">19&#46;</span> Displasias con dislocaciones articulares m&#250;ltiples&#58; displasia de Desbuquois &#40;tipo 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">20&#46;</span> Grupo de la condrodisplasia punctata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">21&#46;</span> Displasias osteoescler&#243;ticas neonatales&#58; enfermedad de Caffey&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">22&#46;</span> Con &#8593; de la densidad &#243;sea&#58; osteopetrosis &#40;6 tipos&#41;&#44; picnodisostosis&#44; osteopoiquilia&#44; meloreostosis&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">23&#46;</span> Con &#8593; de la densidad y afectaci&#243;n meta o diafisaria&#58; Camurati-Engelmann&#44; hiperostosis endostal &#40;Van Buchem&#41;&#44; osteoectasia con hiperfosfatasia &#40;Paget juvenil&#41;&#44; enfermedad de Pyle&#44; paquidermoperiostosis&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">24&#46;</span> Con &#8595; de la densidad &#243;sea&#58; osteog&#233;nesis imperfecta &#40;7 tipos&#41;&#44; osteoporosis idiop&#225;tica juvenil&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">25&#46;</span> Mineralizaci&#243;n defectuosa&#58; hipofosfatasia&#44; raquitismos hipofosfat&#233;micos&#44; hipercalcemia hipocalci&#250;rica&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">26&#46;</span> Trastornos del almacenamiento lisosomal&#58; mucopolisacaridosis &#40;10 tipos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">27&#46;</span> Oste&#243;lisis&#58; oste&#243;lisis expansiva familiar&#44; progeria&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">28&#46;</span> Por desarrollo an&#243;malo de componentes &#243;seos&#58; displasia fibrosa&#44; exostosis cartilaginosas m&#250;ltiples &#40;3 tipos&#41;&#44; encondromatosis &#40;Ollier&#41;&#44; fibrodisplasia osificante progresiva&#44; heteroplasia &#243;sea progresiva&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">29&#46;</span> Grupo de la displasia cleido-craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">30&#46;</span> Craniosinostosis y otras anomal&#237;as de la osificaci&#243;n craneal&#58; s&#237;ndromes de Pfeiffer&#44; Apert&#44; Crouzon&#46;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">31&#46;</span> Disostosis con predominio de afecci&#243;n cr&#225;neo-facial&#58; s&#237;ndrome oral-facial-digital&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">32&#46;</span> Disostosis con predominio de afecci&#243;n vertebral y costal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">33&#46;</span> Disostosis rotulianas&#58; s&#237;ndrome r&#243;tula-u&#241;a&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">34&#46;</span> Braquidactilias&#58; osteodistrofia hereditaria de Albright&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">35&#46;</span> Hipoplasia de los miembros&#58; anemia de Fanconi&#44; s&#237;ndrome Holt-Oram&#46;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">36&#46;</span> Polidactilia-sindactilia-trifalangismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">37&#46;</span> Defectos de la formaci&#243;n articular&#58; sinostosis m&#250;ltiples &#40;2 tipos&#41;&#44; sinfalangismo proximal &#40;2 tipos&#41;&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Defectos en las prote&#237;nas estructurales extracelulares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Col&#225;geno 1&#58; osteog&#233;nesis imperfecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Col&#225;geno 2&#58; acondrog&#233;nesis tipo 2&#44; hipocondrog&#233;nesis&#44; displasia espondiloepifisaria cong&#233;nita&#44; displasia espondiloepimetafisaria&#44; displasia de Kniest&#44; s&#237;ndrome de Stickler tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Col&#225;geno 10&#58; displasia metafisaria &#40;tipo Schmid&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prote&#237;na oligom&#233;rica de la matriz del cart&#237;lago &#40;COMP&#41;&#58; seudoacondroplasia&#44; displasia epifisaria m&#250;ltiple tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Matrillin 3&#58; displasia epifisaria m&#250;ltiple tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Perlecan&#58; displasia bisegmentada y Schwartz-Jampel tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Agrecano&#58; displasia espondiloepisaria con artrosis primaria intensa &#40;mutaci&#243;n en AGC 1&#41; y displasia espondiloepimetafisaria recesiva &#40;mutaci&#243;n en lectina tipo C&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Defectos en las v&#237;as metab&#243;licas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fosfatasa alcalina &#40;sin especificidad tisular&#41;&#58; hipofosfatasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ATPasa vacuolar &#40;subunidad TCIRG-1&#41;&#58; osteopetrosis grave infantil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Canal de cloro 7&#58; osteopetrosis grave del adulto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anhidrasa carb&#243;nica 2&#58; osteopetrosis con calcificaciones intracraneales y acidosis tubular renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Transportador de sulfato&#58; acondrog&#233;nesis 1B&#44; displasia diastr&#243;fica&#44; displasia epifisaria m&#250;ltiple recesiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Arilsulfatasa E&#58; condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Receptor de potencial transitorio vaniloide 4 &#40;TRPV 4&#41;&#58; displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski&#44; braquiolmia y displasia metatr&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46; Defectos en el plegamiento o en la degradaci&#243;n de macromol&#233;culas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enzimas lisos&#243;micas&#46; Enfermedades por almacenamiento&#58; mucopolisacaridosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Catepsina K&#58; picnodisostosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sedlin&#58; displasia espondiloepifisaria tarda ligada al cromosoma X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46; Defectos en hormonas y en mecanismos de transducci&#243;n de se&#241;al</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25-&#945; hidroxilasa de la vitamina D&#58; raquitismo&#47;osteomalacia vitamina D-dependiente tipo I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;25-&#945; hidroxilasa de la vitamina D&#58; raquitismo&#47;osteomalacia resistente a la vitamina D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prote&#237;na G estimuladora de la adenil-ciclasa &#40;subunidad &#945;&#41; &#91;GNAS1&#93;&#58; seudohipoparatiroidismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Receptor de la PTH&#47;PTHrp&#58; displasia metafisaria tipo Jansen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteinasa del receptor de importaci&#243;n peroxis&#243;mica&#58; raquitismo hipofosfat&#233;mico ligado al cromosoma X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 23&#58; raquitismo hipofosfat&#233;mico autos&#243;mico dominante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 1&#58; craniosinostosis &#40;algunas formas de Pfeiffer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 2&#58; craniosinostosis &#40;Apert&#44; Crouzon y otras variantes de Pfeiffer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Receptor del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 3&#58; &#171;familia de la acondroplasia&#187;&#58; displasia tanatof&#243;rica&#44; acondroplasia y &#8220;SADDAN&#8221; &#40;acondroplasia grave con acantosis nigricans&#41; e hipocondroplasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Activador del receptor del factor nuclear K&#946; &#40;TNFRSF11A&#41;&#58; oste&#243;lisis expansiva familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">5&#46; Defectos en prote&#237;nas nucleares y factores de transcripci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gen SOX 9&#58; displasia campom&#233;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nucleotidasa 1 calcio activada&#58; displasia de Desbuquois&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">6&#46; Defectos en oncogenes y en genes supresores de tumores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exostosinas 1 y 2&#58; exostosis m&#250;ltiple tipo 1 y 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">7&#46; Defectos en el procesamiento y metabolismo de ARN y ADN</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gen RMRP &#40;codifica la parte de ARN de la MRP-RNAasa&#41;&#58; hipoplasia cart&#237;lago-pelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2010.11.008

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	23	15	38
2024 Octubre	160	50	210
2024 Septiembre	180	46	226
2024 Agosto	145	48	193
2024 Julio	177	47	224
2024 Junio	210	56	266
2024 Mayo	240	49	289
2024 Abril	130	47	177
2024 Marzo	128	53	181
2024 Febrero	142	30	172
2024 Enero	118	26	144
2023 Diciembre	129	41	170
2023 Noviembre	186	26	212
2023 Octubre	293	55	348
2023 Septiembre	287	40	327
2023 Agosto	201	28	229
2023 Julio	153	35	188
2023 Junio	179	51	230
2023 Mayo	179	39	218
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2022 Noviembre	280	96	376
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2022 Agosto	139	117	256
2022 Julio	95	83	178
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2021 Enero	115	62	177
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