Las enfermedades constitucionales óseas (ECO) son un conjunto de trastornos, amplio y heterogéneo, cuya característica común es el fracaso en alguno de los sistemas celulares del hueso lo que da lugar a anomalías en la transformación del tejido óseo primitivo en hueso maduro1. Su expresión clínica y radiológica se puede manifestar por: alteraciones en el crecimiento total (disminución de talla o enanismo) o parcial (hipoplasia o aplasia), anomalías en el modelado (forma) del hueso, y alteraciones (por exceso o por defecto) en la densidad ósea1,2.

En el esquema clásico, las ECO —también denominadas enfermedades intrínsecas del hueso— se subdividían en dos grandes grupos: osteocondrodisplasias (displasias y distrofias) y malformaciones óseas (o disostosis). Aunque existe cierto grado de solapamiento entre ambas categorías, esta diferenciación, con variaciones a lo largo del tiempo, se ha considerado útil al menos desde el punto de vista teórico-conceptual2. Las «osteocondrodisplasias» son trastornos generalizados que se producen como resultado de una anomalía en la expresión génica de alguno de los tejidos básicos (óseo, cartilaginoso o conjuntivo) que conforman el esqueleto como estructura multifuncional. Ello condiciona que los fenotipos de estas entidades continúen evolucionando a lo largo de la vida de manera que huesos que en un principio están aparentemente sanos pueden mostrar alteraciones más tarde. Por su parte, las disostosis son anomalías en el número, el tamaño, la forma o la posición de un hueso individual (o en una combinación de ellos) que tienen su origen en una alteración en la blastogénesis, en las 6 primeras semanas del desarrollo embrionario. A diferencia de las osteocondrodisplasias, las malformaciones son localizadas y estáticas en el sentido de que no se extienden a estructuras no afectadas en origen, si bien pueden progresar en los huesos que ya estaban comprometidos al inicio.

Con el desarrollo y la aplicación de técnicas genéticas y bioquímicas complejas, cada vez más fiables e informativas, el concepto de ECO y la sistematización de las entidades que comprende ha ido evolucionando desde una visión basada en conceptos descriptivo-morfológicos a un enfoque más funcional que tiene como fondo el esclarecimiento de los mecanismos etiopatogénicos. De esta forma, las entidades que comprende este concepto nosológico pueden diferenciarse con mayor nitidez evitando la confusión que anteriormente existía. Nuestro objetivo es revisar los elementos clave que han contribuido a este cambio de indudable repercusión práctica por cuanto supone un marco muy distinto sobre el que establecer las bases del abordaje clínico y la investigación de estas enfermedades que, aunque individualmente son de baja frecuencia, en conjunto representan una parte no desdeñable de los cuidados sanitarios debido a la variedad de complicaciones ortopédicas y a la limitación en la calida de vida que ocasionan3,4.

Aunque está fuera de nuestro propósito hacer una revisión exhaustiva de los sucesivos intentos de ordenar de manera sistemática las ECO, si nos parece necesario poner en perspectiva sus fundamentos y sus aportaciones principales. A mediados del siglo xx, el desarrollo de disciplinas como la radiología y la pediatría propiciaron una gran expansión del conocimiento de las enfermedades intrínsecas del esqueleto. Sin embargo, dada la complejidad de las estructuras óseas, el diverso origen de sus componentes y la heterogeneidad de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, desde el principio quedó clara la dificultad de identificar los trastornos que tenían verdadera entidad eliminando variantes sin fundamento (generalmente epónimos) y categorías superfluas. Tras varios intentos de sistematizar la taxonomía de las ECO, que fracasaron por utilizar enfoques inadecuados5, en 1969, un comité internacional de expertos elaboró la primera «Nomenclatura para las enfermedades constitucionales óseas» basada en criterios consistentes6. Siendo conscientes de las dificultades que esto suponía, los autores no pretendieron elaborar una clasificación general de las ECO. En realidad, su propósito era establecer categorías nosológicas bien definidas con una terminología homogénea que pudiera aceptarse con carácter universal, iniciando así un camino abierto a revisiones posteriores, que han sido seis hasta el momento presente7–12 (tabla 1).

Sin duda, el gran logro de la primera nomenclatura fue establecer una base sólida, evitando ideas equívocas y eliminando un buen número de términos y epónimos carentes de sentido. El sistema subdividía las «enfermedades constitucionales del hueso» —un total de 128 entidades sin contar las anomalías cromosómicas y las secundarias a enfermedades extraesqueléticas (grupos que no se desglosaron)— en 3 categorías principales: las de patogenia desconocida, las de patogenia conocida y las secundarias a alteraciones en sistemas extraesqueléticos (endocrinas hematológicas, etc.)6. Dentro de las de patogenia conocida, estaban las anomalías cromosómicas y las alteraciones metabólicas primarias (trastornos del metabolismo calcio-fósforo, mucopolisacaridosis, etc.). En cuanto a las de patogenia desconocida, claramente el apartado más amplio, incluía 4 grupos: osteocondrodisplasias, disostosis, osteólisis idiopáticas y alteraciones primarias del crecimiento (enanismo primordial, progeria y síndrome de Marfan, entre otras). Dentro de las osteocondrodisplasias —sin duda el subgrupo más nutrido—, consideraba: defectos del crecimiento de los huesos largos, de la columna o de ambos, trastornos por desarrollo desorganizado del cartílago y de los componentes fibrosos del esqueleto, y anomalías de la densidad del hueso. Por último, en el subgrupo de las disostosis se diferenciaba las de compromiso craneal y facial, las de predominio axial, y las de predominio en las extremidades.

Salvo por la inclusión de algunas nuevas entidades, la primera7 y la segunda8 revisiones, emitidas en 1977 y 1983, respectivamente (tabla 1) no aportaron cambios sustanciales. Con algunos matices, ambas mantenían los criterios morfológicos de la propuesta inicial así como el término «nomenclatura», y el ámbito de aplicación abarcaba al conjunto de las ECO. La tercera revisión, publicada en 1992, introducía una variación importante hablándose por primera vez de «clasificación» y focalizando su área de interés en las osteocondrodisplasias, grupo que aparecía notablemente expandido, en detrimento de las disostosis que el comité se reconocía incapaz de abordar con solvencia9. Además, la clasificación, con unas 200 entidades, se basaba en criterios radiológicos eliminado rasgos clínicos como la edad de comienzo y la historia natural debido a su variabilidad y, en ocasiones, inconsistencia. Por último, aunque incluía por primera vez el número MIM (mendelian inheritance in man, del catálogo de Mc Kusick) y alguna otra información genética, se reconoce que el conocimiento de las ECO era aún demasiado fragmentario para intentar una clasificación causal. Sin embargo, en la siguiente revisión10, publicada en 1998, la identificación de un buen número de los trastornos enzimáticos y celulares subyacentes permitió que por primera vez se elaborase una «nomenclatura y clasificación» con un enfoque causal. A pesar de los avances, esta cuarta revisión seguía limitándose casi en exclusiva al grupo de las osteocondrodisplasias, excluida la mayoría de las malformaciones óseas o disostosis que el grupo de expertos seguía considerándose incapaz de abordar. En esta propuesta, las categorías en la que inicialmente se subdividían las osteocondrodisplasias se sustituyeron por 32 grupos formados por entidades razonablemente homogéneas, con una diferenciación nítida entre ellos. No fue hasta la 5.a revisión11, emitida en 2001 y publicada un año más tarde, cuando la expansión de los conocimientos en esta área permitió volver a la concepción inicial, pasando a denominarse «Nosología y clasificación» y abarcando a todas las ECO al incluir de nuevo a las disostosis, en muchas de las cuales se había logrado localizar la región cromosómica involucrada e, incluso, sobre todo en el grupo de las craniosinostosis, la alteración genética causal.

Por fin, la 6.a revisión publicada en 200712 introduce una novedad de gran trascendencia al proponer que el término «genético» debe sustituir al de «constitucional» para denominar a estos procesos. Sin duda, este cambio, a la vez favorecido y exigido por los hallazgos genéticos y moleculares más recientes, es de gran alcance pues no sólo permite incorporar las nuevas entidades que se van reconociendo, sino que posibilita un reagrupamiento más dinámico y funcional de las mismas, acorde con la nueva información etiopatogénica que se va incorporando. En las siguientes líneas vamos a comentar las implicaciones de este último intento de ordenación sistemática de las ECO que abre las puertas a una clasificación que integre categorías morfológicos estructuradas sobre criterios consistentes con categorías relacionadas por su alteración patogénica-molecular de base.

La última revisión propuesta por el comité internacional de expertos (véase el extracto en la tabla 2) representa un cambio sustancial respecto a la clasificación anterior12. Los criterios que debe reunir una entidad para ser incluida son: a) afección esquelética relevante, acorde con la definición de displasia esquelética, enfermedad metabólica ósea, disostosis o síndrome de malformación y/o reducción; b) publicación o listado en el catálogo MIM; c) base genética probada o muy probable, y d) personalidad nosológica propia confirmada mediante análisis molecular o de ligamiento, o basada en la presencia de rasgos diagnósticos inequívocos o en la observación de múltiples casos individuales o familias. Utilizando esta combinación de criterios moleculares, bioquímicos y clinicorradiográficos se incluyen 372 entidades ubicadas en 37 grupos con límites bien definidos; de ellas, 215 enfermedades se asocian a diferentes alteraciones en uno o más de 140 genes.

Los grupos 1 a 6 se han creado de nuevo o reformado en profundidad para dar cabida a entidades relacionadas por la alteración genética y molecular que las origina. En los grupos 7 a 16 prevalece el criterio de agrupamiento basado en la localización anatómica o en el patrón radiológico. Los grupos 17 a 19 se definen por criterios macroscópicos y por características clínicas (huesos curvados o adelgazados, presencia de dislocaciones múltiples). Los grupos 20 a 25 y 27 recogen las alteraciones en la mineralización y de la densidad ósea y, por tanto, prima el aspecto morfológico-radiológico. El grupo 26 representa el amplio grupo de los trastornos lisosómicos con afección esquelética. El grupo 28 incluye a las entidades asociadas al llamado «desarrollo anómalo de los componentes del esqueleto», como las exostosis, los encondromas y las diversas formas de calcificación ectópica. Finalmente, los grupos 29 a 37 (el grupo 29 incluye la displasia cleidocranial un ejemplo clásico de transición entre displasia y disostosis) se dedican al siempre difícil sector de las disostosis siguiendo criterios anatómicos (cráneo, cara, esqueleto axial, extremidades) con criterios adicionales que reflejan aspectos del desarrollo embrionario.

Tomando como referencia esta clasificación (que sigue en pleno proceso de mejora), la actual expansión de los conocimientos genéticos y bioquímicos permite reagrupar las ECO en función de su alteración patogénica-molecular en 7 categorías de claro significado funcional3,13. Reseñar en detalle, con arreglo a estas categorías, el elevado número de enfermedades cuya alteración genética ya ha sido identificada desbordaría los límites de esta revisión. Sin embargo, sí nos parece útil, a partir de los datos más recientes, señalar algunos ejemplos representativos dentro de cada grupo definido por el mecanismo patogénico involucrado (tabla 3).

Este grupo se justifica sobre todo por las peculiaridades del gen RMRP (que codifica la parte de ARN de la MRP-ARNasa) cuya mutación da lugar a la hipoplasia cartílago-pelo54.

Los intentos iniciales de clasificar las ECO estaban basados en criterios parciales, faltos de uniformidad y carentes de una definición precisa. A los trastornos cuya existencia como entidad independiente era incierta se les solía denominar por epónimos que con frecuencia respondían a rasgos casuales o irrelevantes. Con el propósito de avanzar hacia una agrupación homogénea basada en criterios consistentes, un comité internacional de expertos elaboró en 1969 la primera «Nomenclatura para las enfermedades constitucionales óseas», la que fue aceptada con carácter universal. Desde entonces se han realizado 6 revisiones que además de establecer categorías nosológicas bien definidas y estandarizar la terminología han ido solventando problemas como el lugar que las disostosis, particularmente difíciles de encuadrar, deben ocupar. Pero lo más relevante ha sido la incorporación de los nuevos conocimientos de naturaleza genética y molecular. Así, la última revisión publicada en 2007, basada en la alteración patogénica de base en combinación con criterios morfológicos objetivos, abre las puertas a la clasificación del futuro, con grupos bien definidos de claro significado funcional.

Los nuevos hallazgos han puesto de manifiesto la extrema complejidad del hueso y del cartílago, con un amplio número de procesos celulares y vías metabólicas implicados en su estructura y funciones fisiológicas. En consecuencia, aunque las alteraciones clínicas y radiográficas siguen siendo esenciales para el diagnóstico diferencial de las ECO, el estudio genético y bioquímico ocupa ya un lugar destacado como herramienta para lograr un diagnóstico preciso. Además, este nuevo enfoque favorece el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico y facilita la colaboración interdisciplinar, elementos cruciales en el abordaje de unos trastornos de gran complejidad. Por último descubre unas dianas terapéuticas que están permitiendo disponer de fármacos seguros y eficaces para tratar estas enfermedades, que más pronto que tarde deben perder su condición de «huérfanas».