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La adici&#243;n de un grupo amino a una de las cadenas ha permitido la s&#237;ntesis de BP m&#225;s potentes&#44; que pueden utilizarse por v&#237;a oral en administraci&#243;n semanal o mensual &#40;alendronato&#44; risedronato e ibandronato&#41; o por v&#237;a intravenosa &#40;pamidronato&#44; ibandronato y zoledronato&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su uso en la osteoporosis se increment&#243; notablemente a partir de 1995&#44; cuando fue aprobado el alendronato&#44; primer aminobisfosfonato &#40;ABF&#41; activo por v&#237;a oral&#44; aunque en realidad han sido utilizados en cl&#237;nica desde hace m&#225;s de 40 a&#241;os&#46; En el momento actual&#44; son los f&#225;rmacos de referencia en el tratamiento de la osteoporosis y enfermedad de Paget&#44; y se est&#225;n empezando a utilizar ampliamente en oncolog&#237;a&#46; La generalizaci&#243;n de su uso ha tenido un papel positivo sobre la salud global&#44; ya que los BF&#44; actuando de manera conjunta con otras medidas no farmacol&#243;gicas&#44; han sido incluidos entre las causas potenciales del descenso progresivo en la incidencia de fracturas de cadera que ha comenzado a detectarse desde los a&#241;os finales del siglo pasado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los BF han mostrado un perfil de seguridad notable en los ensayos cl&#237;nicos principales&#44; realizados para la aprobaci&#243;n de su comercializaci&#243;n&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os han aparecido diferentes complicaciones&#44; observadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; que han generado incertidumbre acerca de la seguridad de estos f&#225;rmacos y que justifican plenamente la presente revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acci&#243;n de los bifosfonatos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ABF&#44; los m&#225;s utilizados en cl&#237;nica en el momento actual&#44; tienen una extraordinaria avidez por los cationes divalentes como el Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span>&#44; lo que provoca que sean r&#225;pidamente captados&#44; desde el torrente circulatorio&#44; por las superficies mineralizadas sometidas a resorci&#243;n por los osteoclastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas&#44; que son la diana principal de su acci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; internalizan el f&#225;rmaco por endocitosis y experimentan la inhibici&#243;n de una enzima de la v&#237;a del mevalonato&#44; la farnesil pirofosfato sintetasa&#44; necesaria para la formaci&#243;n de isoprenoides&#46; Estos compuestos lip&#237;dicos son necesarios para la modificaci&#243;n postranslacional de una serie de prote&#237;nas&#44; entre ellas las guanos&#237;n trifosfatasas&#44; cuya acci&#243;n sobre el tr&#225;fico de ves&#237;culas y la formaci&#243;n del ribete en cepillo osteocl&#225;stico queda interrumpida&#46; De manera adicional a la interrupci&#243;n de la v&#237;a metab&#243;lica citada&#44; se produce el ac&#250;mulo de algunos precursores&#44; sobre todo de isopentenil pirofosfato&#44; un producto con capacidad de activar una subclase de linfocitos T&#44; los denominados gamma-delta &#40;&#947;&#948;&#41;&#44; que realizan acciones inmunorreguladoras de inter&#233;s en oncolog&#237;a&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los osteoclastos que han &#171;ingerido&#187; el BF situado en la superficie mineralizada sufren una p&#233;rdida de su funci&#243;n resortiva&#44; con lo que&#44; en enfermedades como la osteoporosis posmenop&#225;usica&#44; que se caracterizan por un balance de remodelado alterado en el que predomina la resorci&#243;n&#44; se va a producir un equilibrio que alcanza valores similares a los habituales en mujeres premenop&#225;usicas&#46; Aun no se conoce con suficiente claridad cu&#225;l es el destino de los osteoclastos &#171;atacados&#187; por los BF&#46; Recientemente se ha observado que el n&#250;mero de estas c&#233;lulas no disminuye&#44; contrariamente a lo que se supon&#237;a anteriormente&#44; y que su tama&#241;o aumenta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El significado de estos hallazgos no se conoce&#59; no obstante&#44; estos osteoclastos gigantes tienen su capacidad funcional seriamente afectada y son incapaces de ejercer su acci&#243;n fisiol&#243;gica&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos gastroesof&#225;gicos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Poco despu&#233;s de la introducci&#243;n de los BF orales en el tratamiento de la osteoporosis&#44; se observaron efectos adversos asociados a la irritaci&#243;n de la mucosa gastroesof&#225;gica&#44; tales como n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y dispepsia&#46; La aparici&#243;n de varios casos de esofagitis y erosiones esof&#225;gicas en los estudios de farmacovigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> indujo la generalizaci&#243;n de medidas preventivas para reducir el riesgo de estas complicaciones &#40;tomar el f&#225;rmaco con un vaso de 180-240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de agua en posici&#243;n erguida evitando acostarse hasta que hayan transcurrido 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y se haya ingerido el desayuno&#41;&#44; con lo que su incidencia disminuy&#243; dr&#225;sticamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En el momento actual&#44; tras 15 a&#241;os desde la comercializaci&#243;n del alendronato y despu&#233;s de la introducci&#243;n de otros ABF en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; las pruebas cient&#237;ficas acumuladas indican que el riesgo de efectos adversos digestivos es bajo&#44; habi&#233;ndose observado un ligero incremento del riesgo de &#250;lcera gastroduodenal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;45&#44; IC del 95&#37;&#58; 1&#44;31-1&#44;61&#41; y de eventos esof&#225;gicos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;86&#44; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;49-2&#44;32&#41; en pacientes sin patolog&#237;a gastroesof&#225;gica previa y que no hay diferencias significativas entre los diferentes productos comercializados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2009&#44; la FDA comunic&#243; una serie de 23 casos de c&#225;ncer esof&#225;gico en pacientes tratados con alendronato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Un an&#225;lisis del registro nacional dan&#233;s demostr&#243; sorprendentemente una incidencia inferior a la de la poblaci&#243;n control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Solomon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> confirm&#243; estos resultados&#44; al observar una tasa de c&#225;ncer esof&#225;gico de 0&#44;27&#47;1&#46;000 beneficiarios de Medicare que segu&#237;an tratamiento con BP&#44; frente a una tasa de 0&#44;48&#47;1&#46;000 pacientes tratados con otros f&#225;rmacos antiosteopor&#243;ticos&#46; Estos hallazgos fueron sorprendentes ya que el perfil de efectos irritativos en la mucosa esof&#225;gica de los BF podr&#237;a ser un factor que incrementara el riesgo&#44; en lugar de reducirlo&#46; En el momento actual&#44; se sospecha la existencia de sesgos de selecci&#243;n&#44; que podr&#237;an influir en un determinado sentido seg&#250;n la metodolog&#237;a empleada&#46; Por un lado&#44; los pacientes con historial de dispepsia o reflujo tendr&#237;an menos probabilidades de utilizar un BF y&#44; al contrario&#44; los que lo utilizan tendr&#237;an m&#225;s probabilidades de realizar una endoscopia&#44; lo que incrementar&#237;a la tasa de diagn&#243;sticos de c&#225;ncer&#46; No obstante&#44; y en espera de estudios m&#225;s concluyentes&#44; en pacientes con patolog&#237;a gastroesof&#225;gica previa es aconsejable tener precauciones&#44; ya que en los ensayos cl&#237;nicos realizados fueron excluidos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la base de las consideraciones anteriores&#44; podemos concluir que la presencia de antecedentes de hemorragia digestiva alta reciente&#44; historia documentada de &#250;lcera p&#233;ptica activa o es&#243;fago de Barret constituye una contraindicaci&#243;n para el uso de BF por v&#237;a oral&#46; Adem&#225;s&#44; las enfermedades de la motilidad esof&#225;gica &#40;estenosis&#44; acalasia y esclerodermia&#41;&#44; varices g&#225;stricas o esof&#225;gicas o enfermedad por reflujo gastroesof&#225;gico deber&#225;n considerarse contraindicaciones relativas y valorarse otras alternativas terap&#233;uticas&#46; Por &#250;ltimo&#44; si un paciente desarrolla dispepsia relacionada con el BF&#44; se aconseja la v&#237;a intravenosa o el cambio de mol&#233;cula&#44; ya que no es aconsejable la utilizaci&#243;n de inhibidores de la bomba de protones de forma prolongada porque incrementan el riesgo de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos oculares</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conjuntivitis es el efecto adverso ocular m&#225;s frecuente&#44; aunque su incidencia real es muy baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; En general&#44; responde r&#225;pidamente a tratamiento t&#243;pico&#44; incluso si mantenemos el f&#225;rmaco&#44; aunque es m&#225;s prudente suspenderlo&#44; al menos de forma temporal&#46; Es probable que algunos casos de conjuntivitis inespec&#237;fica tengan relaci&#243;n indirecta con los BF que contienen la mayor parte de los jabones&#44; tras su contacto al realizar el aseo personal&#46; En cualquier caso&#44; la conjuntivitis es de intensidad leve y generalmente autolimitada&#44; incluso sin tratamiento&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra complicaci&#243;n&#44; menos frecuente pero potencialmente m&#225;s grave&#44; es la uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;27</span></a>&#46; Su incidencia es muy baja&#44; entre 2 y 5 casos cada 10&#46;000 pacientes tratados&#46; En general&#44; su localizaci&#243;n es anterior&#44; aunque hay descrito alg&#250;n caso aislado de uve&#237;tis posterior&#46; Su aparici&#243;n es muy variable&#44; con una mediana de d&#237;as tras el inicio del f&#225;rmaco de 70 d&#237;as &#40;entre 1 y 146&#41; y su incidencia es mayor en pacientes tratados con ABF intravenosos&#46; De patogenia desconocida&#44; se ha relacionado con la respuesta de fase aguda provocada por liberaci&#243;n de IL-6 por los linfocitos T &#947;&#948; activados&#46; Tambi&#233;n se ha observado un aumento en la predisposici&#243;n a sufrir uve&#237;tis en pacientes con enfermedades asociadas&#44; como las espondiloartropat&#237;as&#44; el s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; la granulomatosis de Wegener o la sarcoidosis y&#47;o que sigan tratamiento con determinados f&#225;rmacos&#44; en los que el BP actuar&#237;a de factor precipitante&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo de los &#250;ltimos 17 a&#241;os&#44; desde la publicaci&#243;n del primer caso de iritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; se ha comunicado en forma de casos cl&#237;nicos aislados una gran diversidad de problemas oculares diferentes de la conjuntivitis y uve&#237;tis&#44; relacionados con los BF&#58; edema periorbital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; desprendimiento de retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; miastenia ocular transitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; neuritis &#243;ptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; etc&#46; En algunas ocasiones&#44; la asociaci&#243;n no est&#225; bien demostrada y podr&#237;a ser un problema intercurrente y sin relaci&#243;n con el f&#225;rmaco&#46; En cualquier caso&#44; el cl&#237;nico debe actuar con precauci&#243;n ante cualquier problema ocular que se produzca durante el tratamiento con BF&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad renal</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad renal es infrecuente en pacientes con osteoporosis tratados con BF orales y los casos publicados son anecd&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no podemos asegurar lo mismo cuando se utilizan en pacientes con insuficiencia renal&#44; ya que en los ensayos cl&#237;nicos realizados este proceso era uno de los motivos de exclusi&#243;n&#46; La FDA recomienda utilizarlos con precauci&#243;n en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min y no disponemos de directrices de uso de BF en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica preexistente&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los casos de toxicidad renal publicados se observaron con el uso de BF intravenosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; Los patrones m&#225;s com&#250;nmente descritos fueron la necrosis tubular aguda y la glomeruloesclerosis segmentaria y focal&#46; Su incidencia real no se conoce&#44; aunque existen varios factores que incrementan el riesgo de toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#58; nefropat&#237;a cr&#243;nica preexistente&#44; diabetes mellitus&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; mieloma m&#250;ltiple&#44; hipercalcemia&#44; quimioterapia y tratamiento previo con un BF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En presencia de alguno de estos procesos&#44; el BF intravenoso deber&#225; usarse con precauci&#243;n&#44; e incluso deber&#237;a estar contraindicado en determinados casos&#46; Adem&#225;s&#44; hay que tener en cuenta otros factores potenciadores de riesgo renal&#44; como la dosis total acumulada&#44; la velocidad de infusi&#243;n y el intervalo entre dosis&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que los BF se utilizan con frecuencia en personas de edad avanzada&#44; en los que la incidencia de compromiso grave de la funci&#243;n renal es relativamente frecuente &#40;hasta un 54&#37; en pacientes osteopor&#243;ticas mayores de 80 a&#241;os&#41;&#44; es aconsejable realizar controles de funci&#243;n renal antes y durante el tratamiento con BF orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se deber&#225;n extremar las precauciones en pacientes sometidos a tratamiento por v&#237;a intravenosa&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipocalcemia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ABF son potentes inhibidores de la resorci&#243;n &#243;sea y&#44; como consecuencia de ello&#44; pueden provocar un descenso de los niveles circulantes de calcio&#44; sobre todo si se alcanzan concentraciones altas de manera brusca&#44; como ocurre con su administraci&#243;n intravenosa&#46; La incidencia de hipocalcemia sintom&#225;tica es frecuente en los pacientes tratados con zoledronato intravenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; sobre todo en dosis e indicaciones oncol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; incluso si se realiza una adecuada administraci&#243;n profil&#225;ctica de calcio y vitamina D&#46; Este efecto adverso es m&#225;s frecuente en pacientes con factores de riesgo&#44; como hipoparatiroidismo previo&#44; deficiencia de vitamina D e insuficiencia renal&#46; En estos pacientes se deber&#225;n extremar las precauciones y los controles postinfusi&#243;n&#46; En pacientes que siguen tratamiento con BF orales&#44; la hipocalcemia es rara y se puede observar semanas despu&#233;s del inicio de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;44</span></a>&#46; Dado que&#44; como mecanismo compensador&#44; se produce un aumento de la secreci&#243;n de PTH&#44; que podr&#237;a disminuir los efectos del BF sobre el hueso&#44; se debe asegurar un adecuado consumo de calcio y normalizar los niveles o corregir el d&#233;ficit de vitamina D&#44; en todos los pacientes&#44; antes y durante el tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta de fase aguda</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta de fase aguda &#40;RFA&#41;&#44; una reacci&#243;n conocida desde hace m&#225;s de 20 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; se produce en algunos pacientes que inician tratamiento con ABF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente se caracteriza por un cuadro agudo y transitorio de fiebre y mialgias&#44; que dura entre 1 y 3 d&#237;as &#40;ocasionalmente hasta 7-14 d&#237;as&#41;&#44; responde al paracetamol y cura sin secuelas&#46; Es relativamente frecuente tras la primera infusi&#243;n de los preparados intravenosos &#40;incidencia variable&#44; estimada entre el 10 y el 30&#37;&#41;&#44; disminuyendo dr&#225;sticamente su producci&#243;n en las infusiones sucesivas&#46; De manera excepcional&#44; tambi&#233;n se ha descrito con ABF orales en dosis semanales o mensuales&#44; pero nunca se produce en pacientes tratados con BF no aminados &#40;etidronato&#44; clodronato y tiludronato&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de la RFA ha sido parcialmente aclarado y parece relacionado con la liberaci&#243;n de factor de necrosis tumoral alfa e IL-6&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n no se conoce el tipo de c&#233;lulas efectoras que liberan estas citocinas y el proceso basal que provoca esta respuesta&#46; Es conocido que las c&#233;lulas T &#947;&#948; participan de manera primordial en la inmunidad innata&#44; desempe&#241;ando un papel destacado en la activaci&#243;n de c&#233;lulas dendr&#237;ticas y en su capacidad para la presentaci&#243;n de ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden ser activadas por ant&#237;genos no pept&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; entre ellos&#44; por fosfoant&#237;genos naturales o extra&#241;os y tambi&#233;n por el ac&#250;mulo de metabolitos intermedios de la v&#237;a del mevalonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; sobre todo isopentenil pirofosfato &#40;IPP&#41;&#46; Los BF&#44; actuando sobre esta v&#237;a y a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la farnesil pirofosfato sintetasa&#44; inducen una producci&#243;n elevada de IPP&#44; que es un potente activador de las c&#233;lulas T &#947;&#948;&#46; Tras la activaci&#243;n de esta subclase de linfocitos T&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas maduran&#44; con lo que aumenta su actividad migratoria&#44; se produce sobrerregulaci&#243;n de sus receptores de quimiocinas y se desencadena&#44; finalmente&#44; una respuesta inmunitaria Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Esta acci&#243;n&#44; espec&#237;fica de los ABF&#44; ha sido contrarrestada por inhibidores de la HMG-Co A reductasa&#44; mediante experimentos in vitro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#44; aunque la atorvastatina no redujo su incidencia en un estudio efectuado en ni&#241;os tratados con ABF intravenosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Recientemente&#44; en una peque&#241;a muestra de pacientes tratados con zoledronato intravenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; se observ&#243; una relaci&#243;n inversa entre frecuencia de la RFA y niveles de 25-OH vitamina D3&#44; cuyo alcance patog&#233;nico y pr&#225;ctico no se conoce&#44; pero que deber&#225; ser investigado en series m&#225;s amplias&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fibrilaci&#243;n auricular</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera observaci&#243;n de este sorprendente efecto adverso se produjo al analizar los resultados del ensayo cl&#237;nico principal de zoledronato&#44; en administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa anual para el tratamiento de la osteoporosis&#44; el estudio HORIZON<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Los pacientes que recib&#237;an el f&#225;rmaco activo mostraban una incidencia de fibrilaci&#243;n auricular &#40;FA&#41; definida como &#171;grave&#187; &#40;episodio que provocara ingreso hospitalario o morbilidad significativa&#41; superior a los del grupo placebo &#40;riesgo absoluto&#58; 1&#44;3&#37; frente al 0&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; aunque la incidencia global no fue diferente entre ambos grupos&#46; Al observarse este hallazgo&#44; se pusieron en marcha varios estudios para tratar de aclarar su importancia&#46; En un an&#225;lisis retrospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> del ensayo cl&#237;nico principal de alendronato &#40;Fractures Intervention Trial&#41; se observ&#243; un incremento estad&#237;sticamente no significativo de la incidencia de FA &#171;grave&#187; en el grupo tratado con alendronato &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;51&#44; con un IC del 95&#37; de 0&#44;97 a 2&#44;40&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio observacional realizado en Dinamarca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; en el que se incluy&#243; una muestra de unos 13&#46;000 pacientes con FA y m&#225;s de 60&#46;000 controles&#44; los autores no observaron incremento significativo del riesgo de FA relacionado con BF orales &#40;concretamente etidronato y alendronato&#41;&#44; mientras que en un estudio de casos y controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; con una muestra m&#225;s reducida&#44; realizado en Estados Unidos y centrado &#250;nicamente en alendronato&#44; s&#237; hubo diferencias&#44; cuantificadas en una incidencia del 6&#44;5&#37; en pacientes tratados con alendronato oral frente a un 4&#44;1&#37; en el grupo control&#44; lo que adjudicaba un riesgo relativo expresado como <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de 1&#44;86 &#40;1&#44;09-3&#44;15&#41;&#46; Una posible explicaci&#243;n a los acontecimientos del HORIZON era que la FA se produjera por la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;de forma similar a los cuadros seudogripales&#41; o por hipocalcemias transitorias&#44; tras la infusi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; un an&#225;lisis posterior de los hechos mostr&#243; que la mayor&#237;a de los casos de FA ocurri&#243; varios meses despu&#233;s de la infusi&#243;n y los ECG realizados a 559 pacientes antes y 11 d&#237;as despu&#233;s no mostraron diferencias entre los grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En el momento actual y en espera de datos m&#225;s completos&#44; la FDA se ha pronunciado y ha considerado que el riesgo de FA con BF es muy bajo&#44; si es que existe&#44; y que los beneficios del tratamiento superar&#237;an claramente a los riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Dado que la incidencia global de episodios no difiere de la ocurrida en el grupo placebo y que solamente se han observado diferencias en la aparici&#243;n de episodios graves&#44; se sospecha que los BF no desencadenan FA sino que podr&#237;an agravar una alteraci&#243;n preexistente&#46; Por ello&#44; se aconseja extremar la vigilancia en pacientes de riesgo y realizar un control del pulso radial antes de prescribir el BF y durante el seguimiento cl&#237;nico&#44; y si es irregular&#44; realizar un ECG&#59; no es preciso modificar el resto de los patrones de pr&#225;ctica cl&#237;nica actuales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dolor m&#250;sculo-esquel&#233;tico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque era un hecho conocido por los cl&#237;nicos y se hab&#237;an publicado algunas series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#44; la aparici&#243;n de este efecto adverso no cobr&#243; dimensi&#243;n relevante hasta enero de 2008&#44; cuando la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> public&#243; una alerta en la que informaba de la posibilidad de aparici&#243;n de dolor &#243;seo&#44; articular y&#47;o muscular&#44; ocasionalmente incapacitante&#44; en pacientes tratados con BF&#46; El comienzo del cuadro ocurre de forma muy variable&#44; desde los primeros d&#237;as del tratamiento hasta meses o incluso a&#241;os despu&#233;s&#46; La retirada del f&#225;rmaco suele ser suficiente para el control del dolor&#44; aunque en algunos pacientes la recuperaci&#243;n es lenta y raramente incompleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; No debe confundirse con la respuesta de fase aguda&#44; en la que&#44; adem&#225;s de artromialgias&#44; se producen otros s&#237;ntomas seudogripales&#44; como escalofr&#237;os y febr&#237;cula&#44; que desaparecen por completo en dos o tres d&#237;as&#44; a pesar del mantenimiento del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dolor m&#250;sculo-esquel&#233;tico ha sido descrito con alendronato y risedronato&#44; con una incidencia muy baja&#44; pero desconocida hasta el momento&#46; Es m&#225;s frecuente con las dosis semanales y mucho m&#225;s raro con las diarias&#44; lo que sugiere que el tratamiento con dosis bajas diarias inicialmente podr&#237;a &#171;sensibilizar&#187; al paciente y evitar la aparici&#243;n de dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; No obstante&#44; un reciente estudio realizado por investigadores de la Mayo Clinic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; en el que se incluy&#243; una numerosa cohorte de pacientes&#44; no mostr&#243; un incremento significativo de dolor m&#250;sculo-esquel&#233;tico relacionado con BF&#44; cuando se ten&#237;an en cuenta los numerosos factores de confusi&#243;n que pueden influir en la aparici&#243;n de un s&#237;ntoma tan prevalente en la poblaci&#243;n diana de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los datos referidos son confusos&#44; se debe tener precauci&#243;n ante la aparici&#243;n de dolor en pacientes tratados con BF&#46; Son m&#250;ltiples los factores patog&#233;nicos que pueden intervenir y que deben ser controlados&#46; Por ejemplo&#44; se han descrito varios casos de sinovitis asociada al uso de BF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a> y un caso de poliartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; confirmadas con la reexposici&#243;n al f&#225;rmaco&#46; Adem&#225;s&#44; con frecuencia los pacientes con d&#233;ficit de vitamina D que son sometidos a tratamiento con BF pueden sufrir una osteomalacia concomitante que cursa con dolor y que puede empeorar si no se trata con dosis suficientes de vitamina D&#46; Por &#250;ltimo&#44; la aparici&#243;n de dolor agudo en muslos podr&#237;a ser el s&#237;ntoma inicial de una fractura de estr&#233;s de f&#233;mur que puede evolucionar a una fractura diafisaria si no se toman medidas adecuadas&#46; Por tanto&#44; la aparici&#243;n de dolor m&#250;sculo-esquel&#233;tico de reciente comienzo en pacientes tratados con BF es un hecho infrecuente pero relevante&#44; que debe ser tenido en cuenta para tomar las medidas diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas necesarias&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fracturas at&#237;picas de la di&#225;fisis femoral</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros casos fueron publicados en 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; En este art&#237;culo&#44; se presentaba una serie de 9 pacientes no seleccionados que hab&#237;an sido tratados o continuaban en tratamiento con alendronato&#44; durante un tiempo prolongado&#46; En el estudio histomorfom&#233;trico se observ&#243; una marcada supresi&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea en las superficies trabeculares&#44; con un n&#250;mero de osteoblastos muy reducido y una s&#237;ntesis de la matriz marcadamente reducida&#44; alteraci&#243;n evidenciada por la pr&#225;ctica desaparici&#243;n de las l&#237;neas de doble marcaje con tetraciclinas en todos los pacientes&#46; Las superficies osteocl&#225;sticas y las superficies de erosi&#243;n tambi&#233;n estaban muy por debajo de la normalidad&#46; En las superficies endocorticales e intracorticales se observaban hallazgos similares&#46; Este patr&#243;n histol&#243;gico de &#171;recambio &#243;seo severamente suprimido&#187; era similar al observado en la osteopat&#237;a adin&#225;mica que se produce en algunos pacientes sometidos a hemodi&#225;lisis de forma prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde entonces&#44; se han descrito varios casos aislados y series de casos procedentes de estudios retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70-74</span></a>&#44; que se caracterizaban por la presencia frecuente de dolor en el muslo previo a la fractura&#44; lo que suger&#237;a que podr&#237;an ser precedidas por fisuras de estr&#233;s cuya capacidad de curaci&#243;n estaba disminuida por el bajo recambio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se identific&#243; un patr&#243;n radiogr&#225;fico propio que se caracterizaba por corticales hipertr&#243;ficas&#44; que se observaban tambi&#233;n en el f&#233;mur contralateral en algunos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; La l&#237;nea de fractura era transversal u oblicua &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; frente a las fracturas diafisarias oligotraum&#225;ticas que ocurren en las personas de edad avanzada&#44; que suelen ser espirales y conminutas&#46; No obstante&#44; la incidencia de esta posible complicaci&#243;n del tratamiento con BF es muy baja&#44; estim&#225;ndose en 7&#44;8 por 100&#46;000 personas-a&#241;o para los pacientes mayores de 60 a&#241;os&#46; Un reciente an&#225;lisis combinado de los ensayos cl&#237;nicos FIT&#44; FLEX y HORIZON confirm&#243; estos resultados&#44; no observ&#225;ndose un incremento del riesgo relativo significativo en ninguno de los 3 estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podemos concluir que las fracturas diafisarias de f&#233;mur relacionadas con los BF son muy raras y que no afectan a la relaci&#243;n beneficio-riesgo conocida de estos f&#225;rmacos cuando se utilizan en pacientes con osteoporosis establecida&#46; No obstante&#44; los cl&#237;nicos deben prestar atenci&#243;n a la aparici&#243;n de dolor en muslos durante el tratamiento prolongado&#44; y realizar radiograf&#237;as para descartar fracturas de estr&#233;s&#46; Aunque son necesarios m&#225;s estudios que definitivamente aclaren el problema&#44; tambi&#233;n consideramos prudente suspender el tratamiento si se produce una fractura femoral at&#237;pica y valorar la prescripci&#243;n de otros f&#225;rmacos&#44; como las terapias anab&#243;licas&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Osteonecrosis de los maxilares</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que&#44; en 2002&#44; la FDA recibi&#243; las primeras notificaciones de osteonecrosis maxilar &#40;OM&#41; en pacientes con c&#225;ncer tratados con ABF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; el n&#250;mero de art&#237;culos publicados en revistas m&#233;dicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79&#8211;82</span></a> y tambi&#233;n en peri&#243;dicos de contenido general ha aumentado exponencialmente y su impacto social ha transcendido el entorno especializado&#44; dificultando la toma de decisiones basadas en la realidad de las pruebas cient&#237;ficas&#46; En 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#44; un grupo de trabajo creado por la American Society for Bone and Mineral Research defini&#243; la OM como la &#171;presencia de hueso expuesto en la regi&#243;n m&#225;xilo-facial que no cura tras 8 semanas desde la identificaci&#243;n por un profesional de la salud&#44; en un paciente que sigue tratamiento o ha estado expuesto a los BP y no ha recibido radioterapia de la regi&#243;n&#187; y se&#241;al&#243; que la incidencia de este efecto adverso es rara en pacientes con osteoporosis y enfermedad de Paget&#44; oscilando entre 1&#47;10&#46;000 y 1&#47;100&#46;000 pacientes-a&#241;o de tratamiento&#46; Aunque la existencia de una definici&#243;n contribuy&#243; a centrar el problema&#44; la inclusi&#243;n del BF como hecho obligatorio es un error desde el punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; ya que se incluye el factor de riesgo &#40;es decir&#44; el BF&#41; como requisito para el desenlace&#46; Este problema&#44; sumado a la inexistencia previa de un c&#243;digo espec&#237;fico ICD-9&#44; ha provocado que no se conozca la incidencia en sujetos no expuestos&#44; un dato imprescindible para conocer realmente el impacto de la exposici&#243;n al f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; En pacientes con c&#225;ncer tratados con altas dosis de BF intravenosos&#44; el riesgo es mucho m&#225;s evidente&#44; habi&#233;ndose estimado una incidencia muy variable que se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OM se localiza con m&#225;s frecuencia en la mand&#237;bula &#40;65&#37; de los casos&#41; y en dos tercios de los pacientes se constata el antecedente de extracci&#243;n dental&#44; implante o cualquier otro tipo de cirug&#237;a oral&#44; siendo el resto de los casos de aparici&#243;n espont&#225;nea&#46; El comienzo de la sintomatolog&#237;a suele ser insidioso&#44; con escaso o nulo dolor&#44; aunque con el paso del tiempo suele producirse dolor en la zona e incluso manifestaciones generales&#44; como fiebre y s&#237;ndrome general&#44; de dif&#237;cil control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; No se conocen con exactitud los factores de riesgo para desarrollar OM&#44; pero en las series publicadas se observa una mayor incidencia en pacientes con antecedentes de enfermedad periodontal o mala higiene oral&#44; ausencia de piezas dentales y traumatismo local de repetici&#243;n por pr&#243;tesis mal situadas&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de una neoplasia avanzada y de tratamientos oncol&#243;gicos&#44; incluidos los corticoides&#44; constituyen sin duda factores que se deben tener en cuenta en la evaluaci&#243;n del riesgo de OM y en el establecimiento de medidas preventivas adecuadas&#46; En cuanto al f&#225;rmaco asociado&#44; algunas caracter&#237;sticas&#44; como la potencia antirresortiva &#40;zoledronato es el m&#225;s potente y con el que m&#225;s casos se han descrito&#41; y la larga duraci&#243;n del tratamiento&#44; se asocian con un incremento del riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico se realiza por inspecci&#243;n visual&#44; observ&#225;ndose lesiones que pueden ser l&#237;ticas&#44; escler&#243;ticas o mixtas y pueden extenderse a tejidos blandos adyacentes&#44; con sobreinfecci&#243;n asociada frecuente&#46; La radiograf&#237;a simple aporta&#44; en general&#44; poca informaci&#243;n&#44; y es necesario realizar otros estudios&#44; como la resonancia magn&#233;tica y la gammagraf&#237;a&#44; para confirmar la existencia de OM y evaluar su extensi&#243;n y caracter&#237;sticas&#46; Es imprescindible descartar otros procesos que pueden provocar una cl&#237;nica similar&#44; con la radionecrosis &#243;sea en pacientes que han sido sometidos a radioterapia de cabeza y cuello y las met&#225;stasis maxilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia de la OM es desconocida&#46; Una de las teor&#237;as implicadas&#44; derivada de la capacidad antirresortiva de los BF&#44; sugiere que una supresi&#243;n excesiva del remodelado provocar&#237;a microfracturas&#44; apoptosis osteocitaria y necrosis de la matriz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Los huesos alveolares son lugares de alto <span class="elsevierStyleItalic">turnover&#44;</span> donde&#44; al menos en teor&#237;a&#44; se depositar&#237;an grandes cantidades de BF&#44; sobre todo si se utilizan dosis elevadas y&#47;o durante largos periodos&#46; En maxilares de perros tratados con zoledronato se ha observado un remodelado cortical suprimido y ac&#250;mulo de osteocitos no viables&#44; con &#225;reas de necrosis de la matriz&#44; hallazgos que podr&#237;an contribuir al retraso en la curaci&#243;n y al desarrollo de infecciones tras la extracci&#243;n de una pieza dental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Otros mecanismos que se han postulado ser&#237;an los efectos de los BF sobre los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> y sobre la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; En un modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; desarrollado recientemente&#44; que simula con bastante aproximaci&#243;n el cuadro cl&#237;nico e histopatol&#243;gico que se produce en humanos con mieloma tratados con altas dosis de BF intravenosos&#44; se ha observado que la acci&#243;n sin&#233;rgica antirresortiva&#44; con formaci&#243;n de osteoclastos gigantes multinucleados&#44; y antiangiog&#233;nica de estos f&#225;rmacos podr&#237;a ser la responsable de la aparici&#243;n de las lesiones&#44; un proceso que se ve favorecido por la terapia combinada con f&#225;rmacos inmunosupresores y citost&#225;ticos&#46; El desarrollo y estudio de este primer modelo animal obtenido podr&#225; aportar las claves de la patogenia y del tratamiento que permitan el abordaje de esta complicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; un gran n&#250;mero de sociedades cient&#237;ficas y agencias reguladoras han elaborado sus propias recomendaciones&#44; que&#44; en general&#44; coinciden en sus aspectos b&#225;sicos&#46; La Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda en su nota informativa 2009&#47;10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> unas medidas preventivas dentales que se estratifican en funci&#243;n del riesgo del paciente y que se resumen a continuaci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante que la decisi&#243;n de iniciar tratamiento con BF se realice una vez evaluados los beneficios &#40;prevenci&#243;n de fracturas por fragilidad &#243;sea&#41; y riesgos para el paciente individual&#44; teniendo en cuenta que normalmente el tratamiento debe mantenerse a largo plazo&#44; situaci&#243;n que puede ser un factor de riesgo para la OM&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben tenerse en cuenta las recomendaciones de las gu&#237;as cl&#237;nicas actuales publicadas por los respectivos servicios de salud de las CC&#46; AA&#46; y las sociedades cient&#237;ficas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez decidida la necesidad de tratamiento con BF&#44; se deber&#225;n llevar a cabo las medidas preventivas dentales correspondientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe realizar una valoraci&#243;n inicial del estado de salud buco-dental del paciente y revisiones odontol&#243;gicas con regularidad&#46; Adem&#225;s&#44; deber&#225; acudir a consulta odontol&#243;gica tan pronto como presente s&#237;ntomas tales como dolor o inflamaci&#243;n orales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando sean necesarias intervenciones dentales&#44; &#233;stas deber&#225;n ser tan conservadoras como sea posible &#40;mantenimiento de la pieza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si son necesarias extracciones o procedimientos invasivos&#44; se recomienda que el odont&#243;logo refiera al enfermo a centros con experiencia en este tipo de pacientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que desarrollen una OM deber&#225;n recibir el tratamiento apropiado por profesionales con experiencia en esta patolog&#237;a&#46;</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la aplicaci&#243;n efectiva de estas recomendaciones&#44; es fundamental el desarrollo de Gu&#237;as y Protocolos locales&#44; compartidos por los diferentes medios y niveles asistenciales implicados en el seguimiento del paciente&#46;</p></li></ul>Estas recomendaciones son &#250;tiles y basadas en el sentido com&#250;n&#46; No obstante&#44; no responden a algunos aspectos concretos relevantes para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; El primero de ellos es si se debe suspender el tratamiento con BF&#46; Aunque no existen pruebas cient&#237;ficas que indiquen que la retirada del f&#225;rmaco mejore la evoluci&#243;n del proceso&#44; es prudente optar por la opci&#243;n potencialmente m&#225;s segura que ser&#225; la retirada del f&#225;rmaco y la valoraci&#243;n de la posible indicaci&#243;n de otro tratamiento&#44; que&#44; en el caso de la osteoporosis no neopl&#225;sica&#44; podr&#237;a ser un anab&#243;lico como PTH o de acci&#243;n mixta&#44; como el ranelato de estroncio&#44; f&#225;rmacos con un mecanismo de acci&#243;n diferentes de los BF y con los que no se han comunicado casos de OM hasta la actualidad&#46; En pacientes sin OM que van realizar un procedimiento dental invasivo&#44; como exodoncia o implante&#44; la decisi&#243;n est&#225; menos clara&#46; Algunos autores recomiendan suspender el f&#225;rmaco durante varios meses antes y reanudarlo varios meses despu&#233;s de la cicatrizaci&#243;n de la herida quir&#250;rgica&#46; De esta forma&#44; se recuperar&#237;a parcialmente el remodelado y se reducir&#237;a el riesgo de OM&#46; Sin embargo&#44; tampoco disponemos de pruebas cient&#237;ficas que avalen tal decisi&#243;n y el mecanismo protector invocado no es sostenible pues los BF permanecen durante largos periodos en el tejido &#243;seo&#44; manteniendo su capacidad antirresortiva&#46; La decisi&#243;n de suspender temporalmente el BF&#44; en opini&#243;n de los autores de esta revisi&#243;n&#44; pertenecer&#225; al m&#233;dico&#44; quien valorar&#225; el riesgo de fractura o de progresi&#243;n de la enfermedad neopl&#225;sica&#44; y las consecuencias de la retirada&#46; Otro aspecto que suscit&#243; controversia es la utilizaci&#243;n de marcadores de riesgo de OM en la toma de decisiones&#46; Se ha propuesto que valores por encima de un umbral preestablecido de CTX &#40;telop&#233;ptido C-terminal del procol&#225;geno tipo I&#41; se asociar&#237;an con mayor riesgo de OM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la determinaci&#243;n de este marcador est&#225; sometida a variabilidad biol&#243;gica&#44; que depende de varios factores y sus niveles son generalmente bajos en pacientes tratados con BF y con otros antirresortivos&#44; que nunca van a desarrollar una OM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Estos hechos&#44; sumados a la inexistencia de pruebas cient&#237;ficas que avalen tal determinaci&#243;n como elemento gu&#237;a para suspender o mantener el tratamiento&#44; desaconsejan razonablemente su utilizaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gestaci&#243;n y lactancia</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad de los BF en la gestaci&#243;n y lactancia no se ha estudiado con suficiente rigor debido a que la mayor parte de pacientes tratadas se encuentra en la etapa posmenop&#225;usica&#46; Sin embargo&#44; existe la posibilidad de prescribirlos en mujeres en edad f&#233;rtil &#40;osteoporosis premenop&#225;usica de cualquier origen&#44; osteog&#233;nesis imperfecta&#44; etc&#46;&#41;&#44; por lo que es preciso conocer la situaci&#243;n actual acerca de este problema&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se conoce si existe paso trasplacentario de los BF ni si afectan a la fertilidad&#46; Hasta el momento&#44; y a dosis terap&#233;uticas&#44; no se ha observado teratogenia en humanos ni tampoco en modelos animales&#44; aunque un estudio mostr&#243; reducci&#243;n en el crecimiento &#243;seo y en el peso fetal en ratas expuestas a BF durante la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Se han comunicado varios casos de uso de BF durante la gestaci&#243;n en mujeres&#44; en los que se produjo hipocalcemia transitoria en el reci&#233;n nacido&#44; sin relevancia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; no se ha observado paso de BF a la leche materna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> y no se han objetivado efectos adversos en este per&#237;odo&#44; aunque los estudios son muy escasos y&#44; por tanto&#44; deben utilizarse con precauci&#243;n&#46; La FDA clasifica a los BF dentro del grupo C de riesgo &#40;definido textualmente como&#58; &#171;no se dispone de datos en humanos y en estudios realizados en animales se ha observado riesgo o no se han realizado&#187;&#41;&#44; mientras que EULAR recomienda su retirada seis meses antes de la gestaci&#243;n &#40;con un nivel de evidencia IV&#41;&#44; lo que establece la necesidad de utilizar protocolos de seguridad en pacientes premenop&#225;usicas&#44; de manera similar a los que se utilizan con metotrexato y f&#225;rmacos con un perfil similar de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Miscel&#225;nea</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado reacciones cut&#225;neas leves&#44; como exantema o prurito&#44; que ocurren con una frecuencia similar a la observada con los antibi&#243;ticos y ceden sin secuelas con la retirada del f&#225;rmaco&#46; Sin embargo&#44; son muy raros los casos de procesos graves como el s&#237;ndrome de Stevens-Johnson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; Asimismo&#44; se han publicado casos aislados de hepatotoxicidad leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span></a>&#44; que cede al suspender el f&#225;rmaco y que se caracterizan por un ligero incremento de transaminasas al inicio del tratamiento y&#44; en grandes bases de datos&#44; se ha recogido una variada serie de efectos adversos que se producen de manera anecd&#243;tica&#44; como astenia&#44; cefalea&#44; v&#233;rtigo y disgeusia&#44; cuya atribuci&#243;n a los BF es probablemente muy dudosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;113</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil general de seguridad de los BF es aceptable y sus efectos adversos suelen ser leves&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os y como producto de la farmacovigilancia y del an&#225;lisis de las bases de datos estatales&#44; se han comunicado una serie de complicaciones relacionadas con estos f&#225;rmacos que pueden resultar graves y cuyo conocimiento por parte de los cl&#237;nicos es imprescindible para tomar las decisiones oportunas en cada caso&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes aunque raramente constituyen una causa de suspensi&#243;n del tratamiento&#46; No obstante&#44; en aquellos casos en los que&#44; tras asegurar que se toman correctamente&#44; persistan las molestias&#44; se deber&#225; evitar la prescripci&#243;n de antisecretores de forma prolongada por su efecto negativo sobre la masa &#243;sea y la incidencia de fracturas&#44; plante&#225;ndose el cambio de v&#237;a de administraci&#243;n o de clase terap&#233;utica&#46; La reacci&#243;n de fase aguda&#44; el efecto adverso m&#225;s frecuente relacionado con los BF intravenosos&#44; responde bien al paracetamol y tiende a desaparecer en las siguientes infusiones&#46; Tambi&#233;n debe recordarse la necesidad de asegurar un buen aporte de calcio y vitamina D para evitar hipocalcemia postransfusional&#44; sobre todo en los pacientes de riesgo&#46; Otros efectos&#44; como dolor osteomuscular&#44; da&#241;o renal y hepatotoxicidad&#44; son muy infrecuentes y rara vez ocasionar&#225;n la retirada del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dos efectos adversos m&#225;s controvertidos en la actualidad son la osteonecrosis de los maxilares y las fracturas at&#237;picas de la di&#225;fisis femoral&#46; Aunque no se conoce la patogenia de estos procesos&#44; es necesario tomar precauciones en ambos casos sobre todo en pacientes de alto riesgo&#46; Asimismo&#44; se deber&#225; valorar cuidadosamente la indicaci&#243;n del BF&#44; evitando su administraci&#243;n si el riesgo de fractura no es elevado y valorando su retirada o suspensi&#243;n temporal tras 5 a&#241;os de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">1&#46; Efectos adversos extra&#243;seos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46; Efectos adversos &#243;seos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor m&#250;sculo-esquel&#233;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sobresupresi&#243;n del remodelado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracturas at&#237;picas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Osteonecrosis de los maxilares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Casos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">554&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hoff&#44; 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Boonyapakorn&#44; 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;621&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vahtsevanos&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer de mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;621&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vahtsevanos&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer de mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Walter&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer de pr&#243;stata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;621&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vahtsevanos&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer de pr&#243;stata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aragon-Ching&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer de mama&#44; colon y renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;560&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;9-2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Guarneri&#44; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Osteoporosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">622&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jung&#44; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF orales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Osteoporosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Encuesta postal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;572&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lo&#44; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF orales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Osteoporosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Encuesta postal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;01-0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mavrokokki&#44; 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BF orales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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