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Mientras el factor reumatoide y m&#225;s recientemente los anti-CCP &#40;antip&#233;ptidos c&#237;clicos citrulinados&#41; son respuestas&#160;B bien conocidas y f&#225;ciles de detectar en los pacientes&#44; esto no ocurre con ning&#250;n tipo de respuesta&#160;T en la AR&#46; Algunos modelos animales ilustran&#44; sin embargo&#44; que es posible inducir artritis T-dependiente en ausencia de ant&#237;genos&#160;T espec&#237;ficos&#44; simplemente expandiendo o aumentando su activaci&#243;n de forma poli-espec&#237;fica&#46; Esto ocurre&#44; por ejemplo&#44; en respuesta a manipulaciones gen&#233;ticas en factores que amplifican de forma global la activaci&#243;n intracelular del receptor TCR &#40;ZAP70&#41; o de receptores de citoquinas &#40;gp130&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra fuente de escepticismo sobre la dependencia de c&#233;lulas&#160;T de la AR fue el desarrollo de f&#225;rmacos y estrategias inmunosupresoras&#160;T que resultaron muy eficaces en la prevenci&#243;n del rechazo del trasplante&#44; pero que tuvieron un escaso impacto en la terapia de la AR&#46; La llegada de los eficaces anti-TNF-&#945;&#44; parad&#243;jicamente activadores de los LT&#44; traslad&#243; la atenci&#243;n hacia las c&#233;lulas de la inmunidad innata&#46; A pesar de estas dudas&#44; dos hechos apoyan firmemente la relevancia de la participaci&#243;n de los LT tanto en la susceptibilidad como en el desarrollo de la enfermedad&#46; El primero est&#225; relacionado con el avance de los estudios gen&#233;ticos&#44; particularmente los estudios de genoma completo&#46; A la ya cl&#225;sica asociaci&#243;n de la AR con el ep&#237;topo compartido por diferentes alelos de genes HLA de clase&#160;II&#44; se han sumado otras muchas asociaciones&#44; cuyo significado funcional apunta inequ&#237;vocamente hacia la respuesta&#160;T&#46; Mientras el ep&#237;topo compartido constituye la plataforma de interacci&#243;n entre HLA-ant&#237;geno para su presentaci&#243;n al receptor&#160;T &#40;TCR&#41;&#44; los otros genes conocidos codifican elementos como receptores&#44; factores solubles o intracelulares que regulan m&#250;ltiples funciones espec&#237;ficas de los LT&#46; De los aproximadamente 30&#160;genes de susceptibilidad conocidos en la AR&#44; cerca de la mitad est&#225;n claramente relacionados con la funci&#243;n de los LT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; por fin disponemos de una terapia espec&#237;fica frente a LT &#40;CTLA4-Ig o abatacept&#41; eficaz en la AR&#46; La &#250;nica diana conocida de esta terapia es el proceso de coestimulaci&#243;n necesario para la activaci&#243;n de los LT&#46; Esta terapia interfiere de forma m&#225;s potente las respuestas&#160;T primarias a ant&#237;genos que las de memoria&#44; desafiando los conceptos cl&#225;sicos sobre la importancia de las c&#233;lulas&#160;T de memoria en la AR&#46; Por otra parte&#44; otras terapias no dirigidas espec&#237;ficamente a LT&#44; como los anti-TNF-&#945;&#44; anti-IL6R o anti-CD20&#44; han tenido un &#233;xito similar&#46; Parece que una vez establecida la enfermedad&#44; la interdependencia de todos los elementos es tan estrecha que la interrupci&#243;n de cualquiera de ellos tiene un efecto parecido&#46; No parece existir entre estas dianas un elemento molecular o celular jer&#225;rquicamente superior a otros en la patogenia de la AR&#46; Esto es algo que no deja de sorprendernos&#44; todas las terapias parecen inducir respuestas terap&#233;uticas similares cuantitativamente &#40;proporci&#243;n de respondedores ACR&#41;&#44; pero tambi&#233;n cualitativamente en sus efectos sobre los infiltrados celulares sinoviales&#44; citoquinas&#44; vasos&#44; etc&#46;&#44; o en los efectos finales sobre hueso y cart&#237;lago&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LT efectores pueden inducir respuestas&#160;B autoinmunes que inducen artritis a distancia a trav&#233;s de anticuerpos &#243;rgano-espec&#237;ficos o no &#243;rgano-espec&#237;ficos&#44; en este caso a trav&#233;s de inmunocomplejos y activaci&#243;n del complemento&#46; Tambi&#233;n son productores de citoquinas que activan localmente otras c&#233;lulas efectoras como macr&#243;fagos o fibroblastos&#44; induciendo factores de destrucci&#243;n de cart&#237;lago y hueso&#46; Por &#250;ltimo&#44; los LT pueden inducir por contacto directo la diferenciaci&#243;n de osteoclastos&#46; El primer mecanismo parece suficiente para producir AR&#44; al menos en los pacientes con auto-anticuerpos &#40;FR o anti-CCP&#41;&#46; Existen pruebas indirectas de la necesidad de cooperaci&#243;n&#160;T para generar respuestas de auto-anticuerpos en la AR&#44; pero &#233;sta es dif&#237;cil de identificar&#46; En parte esto puede obedecer a dificultades metodol&#243;gicas&#46; La sangre perif&#233;rica no es el mejor sitio para buscar unos pocos clones de LT espec&#237;ficos&#46; Tal vez la sinovial tampoco lo sea&#44; permaneciendo los compartimentos linfoides primarios o secundarios &#40;m&#233;dula o ganglios&#41; inaccesibles al estudio en la AR&#46; El segundo mecanismo&#44; local&#44; exigir&#237;a la migraci&#243;n de T-efectoras a la sinovial&#44; donde ejercer&#237;an su acci&#243;n a trav&#233;s de citoquinas&#160;T&#46; Entre ellas ha emergido la IL-17 como la m&#225;s relevante en los modelos animales de artritis&#46; Sin embargo&#44; la dependencia de la sinovitis reumatoide humana de la presencia local de c&#233;lulas T-efectoras productoras de IL-17 &#40;Th17&#41; a&#250;n no ha sido completamente demostrada&#46; El estudio de esta forma de respuesta ha contribuido a demostrar la plasticidad de los LT humanas en presencia de inflamaci&#243;n&#46; En humanos la rediferenciaci&#243;n de unos tipos en otros&#44; o la existencia de respuestas mixtas Th1&#47;17 o Th2&#47;17 parece posible&#44; no existiendo fenotipos Th1&#44; Th2&#44; Th17 terminalmente diferenciados&#44; sino c&#233;lulas capaces de adaptarse y producir interfer&#243;n-gamma&#44; IL-17&#44; IL-4&#44; etc&#46;&#44; seg&#250;n el ambiente&#46; En cualquier caso&#44; IL-17 parece una citoquina abundante en la AR&#44; tal vez procedente de otras fuentes no-T&#44; y los antagonistas de IL-17 u otros factores relacionados con la misma presentan buenas perspectivas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la inducci&#243;n de tolerancia&#160;T como terapia de la AR o de otras enfermedades autoinmunes es un concepto largamente perseguido&#44; actualmente con nuevas estrategias&#46; Vacunas&#44; citoquinas o c&#233;lulas dendr&#237;ticas tolerog&#233;nicas&#44; c&#233;lulas troncales mesenquimales&#44; c&#233;lulas&#160;T reguladoras &#40;Treg&#41; son algunas de las estrategias en estudio&#46; A pesar de su creciente popularidad&#44; ninguna de ellas ha avanzado m&#225;s all&#225; de los estudios abiertos o de &#171;prueba de concepto&#187;&#44; por lo que su futuro es a&#250;n dif&#237;cil de predecir&#46; Sin embargo&#44; un avance conceptual importante es que muchos de estos elementos operan de forma natural en la AR&#44; aunque de forma an&#243;mala o insuficiente para frenar el proceso&#46; Un ejemplo de respuesta insuficiente o an&#243;mala es la relacionada con las Treg&#44; cuyo n&#250;mero o capacidad de suprimir las respuestas&#160;T y la inflamaci&#243;n patol&#243;gicas est&#225;n disminuidas en la AR&#44; y parecen mejorar en los pacientes que responden a la terapia anti-TNF-&#945; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El objetivo de la reprogramaci&#243;n de los LT como v&#237;a hacia la curaci&#243;n de la AR a&#250;n parece estar muy lejos&#44; pero por el camino van surgiendo otros conocimientos y otras v&#237;as terap&#233;uticas que recompensan el esfuerzo investigador&#46;</p></span>"
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Editorial
Participación de los linfocitos T en el desarrollo y perpetuación de la artritis reumatoide
Participation of T lymphocytes in the development and perpetuation of rheumatoid arthritis
José Luis Pablos Álvarez
Servicio de Reumatología. Hospital 12 de Octubre. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12). Madrid. España
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Mientras el factor reumatoide y m&#225;s recientemente los anti-CCP &#40;antip&#233;ptidos c&#237;clicos citrulinados&#41; son respuestas&#160;B bien conocidas y f&#225;ciles de detectar en los pacientes&#44; esto no ocurre con ning&#250;n tipo de respuesta&#160;T en la AR&#46; Algunos modelos animales ilustran&#44; sin embargo&#44; que es posible inducir artritis T-dependiente en ausencia de ant&#237;genos&#160;T espec&#237;ficos&#44; simplemente expandiendo o aumentando su activaci&#243;n de forma poli-espec&#237;fica&#46; Esto ocurre&#44; por ejemplo&#44; en respuesta a manipulaciones gen&#233;ticas en factores que amplifican de forma global la activaci&#243;n intracelular del receptor TCR &#40;ZAP70&#41; o de receptores de citoquinas &#40;gp130&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra fuente de escepticismo sobre la dependencia de c&#233;lulas&#160;T de la AR fue el desarrollo de f&#225;rmacos y estrategias inmunosupresoras&#160;T que resultaron muy eficaces en la prevenci&#243;n del rechazo del trasplante&#44; pero que tuvieron un escaso impacto en la terapia de la AR&#46; La llegada de los eficaces anti-TNF-&#945;&#44; parad&#243;jicamente activadores de los LT&#44; traslad&#243; la atenci&#243;n hacia las c&#233;lulas de la inmunidad innata&#46; A pesar de estas dudas&#44; dos hechos apoyan firmemente la relevancia de la participaci&#243;n de los LT tanto en la susceptibilidad como en el desarrollo de la enfermedad&#46; El primero est&#225; relacionado con el avance de los estudios gen&#233;ticos&#44; particularmente los estudios de genoma completo&#46; A la ya cl&#225;sica asociaci&#243;n de la AR con el ep&#237;topo compartido por diferentes alelos de genes HLA de clase&#160;II&#44; se han sumado otras muchas asociaciones&#44; cuyo significado funcional apunta inequ&#237;vocamente hacia la respuesta&#160;T&#46; Mientras el ep&#237;topo compartido constituye la plataforma de interacci&#243;n entre HLA-ant&#237;geno para su presentaci&#243;n al receptor&#160;T &#40;TCR&#41;&#44; los otros genes conocidos codifican elementos como receptores&#44; factores solubles o intracelulares que regulan m&#250;ltiples funciones espec&#237;ficas de los LT&#46; De los aproximadamente 30&#160;genes de susceptibilidad conocidos en la AR&#44; cerca de la mitad est&#225;n claramente relacionados con la funci&#243;n de los LT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; por fin disponemos de una terapia espec&#237;fica frente a LT &#40;CTLA4-Ig o abatacept&#41; eficaz en la AR&#46; La &#250;nica diana conocida de esta terapia es el proceso de coestimulaci&#243;n necesario para la activaci&#243;n de los LT&#46; Esta terapia interfiere de forma m&#225;s potente las respuestas&#160;T primarias a ant&#237;genos que las de memoria&#44; desafiando los conceptos cl&#225;sicos sobre la importancia de las c&#233;lulas&#160;T de memoria en la AR&#46; Por otra parte&#44; otras terapias no dirigidas espec&#237;ficamente a LT&#44; como los anti-TNF-&#945;&#44; anti-IL6R o anti-CD20&#44; han tenido un &#233;xito similar&#46; Parece que una vez establecida la enfermedad&#44; la interdependencia de todos los elementos es tan estrecha que la interrupci&#243;n de cualquiera de ellos tiene un efecto parecido&#46; No parece existir entre estas dianas un elemento molecular o celular jer&#225;rquicamente superior a otros en la patogenia de la AR&#46; Esto es algo que no deja de sorprendernos&#44; todas las terapias parecen inducir respuestas terap&#233;uticas similares cuantitativamente &#40;proporci&#243;n de respondedores ACR&#41;&#44; pero tambi&#233;n cualitativamente en sus efectos sobre los infiltrados celulares sinoviales&#44; citoquinas&#44; vasos&#44; etc&#46;&#44; o en los efectos finales sobre hueso y cart&#237;lago&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LT efectores pueden inducir respuestas&#160;B autoinmunes que inducen artritis a distancia a trav&#233;s de anticuerpos &#243;rgano-espec&#237;ficos o no &#243;rgano-espec&#237;ficos&#44; en este caso a trav&#233;s de inmunocomplejos y activaci&#243;n del complemento&#46; Tambi&#233;n son productores de citoquinas que activan localmente otras c&#233;lulas efectoras como macr&#243;fagos o fibroblastos&#44; induciendo factores de destrucci&#243;n de cart&#237;lago y hueso&#46; Por &#250;ltimo&#44; los LT pueden inducir por contacto directo la diferenciaci&#243;n de osteoclastos&#46; El primer mecanismo parece suficiente para producir AR&#44; al menos en los pacientes con auto-anticuerpos &#40;FR o anti-CCP&#41;&#46; Existen pruebas indirectas de la necesidad de cooperaci&#243;n&#160;T para generar respuestas de auto-anticuerpos en la AR&#44; pero &#233;sta es dif&#237;cil de identificar&#46; En parte esto puede obedecer a dificultades metodol&#243;gicas&#46; La sangre perif&#233;rica no es el mejor sitio para buscar unos pocos clones de LT espec&#237;ficos&#46; Tal vez la sinovial tampoco lo sea&#44; permaneciendo los compartimentos linfoides primarios o secundarios &#40;m&#233;dula o ganglios&#41; inaccesibles al estudio en la AR&#46; El segundo mecanismo&#44; local&#44; exigir&#237;a la migraci&#243;n de T-efectoras a la sinovial&#44; donde ejercer&#237;an su acci&#243;n a trav&#233;s de citoquinas&#160;T&#46; Entre ellas ha emergido la IL-17 como la m&#225;s relevante en los modelos animales de artritis&#46; Sin embargo&#44; la dependencia de la sinovitis reumatoide humana de la presencia local de c&#233;lulas T-efectoras productoras de IL-17 &#40;Th17&#41; a&#250;n no ha sido completamente demostrada&#46; El estudio de esta forma de respuesta ha contribuido a demostrar la plasticidad de los LT humanas en presencia de inflamaci&#243;n&#46; En humanos la rediferenciaci&#243;n de unos tipos en otros&#44; o la existencia de respuestas mixtas Th1&#47;17 o Th2&#47;17 parece posible&#44; no existiendo fenotipos Th1&#44; Th2&#44; Th17 terminalmente diferenciados&#44; sino c&#233;lulas capaces de adaptarse y producir interfer&#243;n-gamma&#44; IL-17&#44; IL-4&#44; etc&#46;&#44; seg&#250;n el ambiente&#46; En cualquier caso&#44; IL-17 parece una citoquina abundante en la AR&#44; tal vez procedente de otras fuentes no-T&#44; y los antagonistas de IL-17 u otros factores relacionados con la misma presentan buenas perspectivas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la inducci&#243;n de tolerancia&#160;T como terapia de la AR o de otras enfermedades autoinmunes es un concepto largamente perseguido&#44; actualmente con nuevas estrategias&#46; Vacunas&#44; citoquinas o c&#233;lulas dendr&#237;ticas tolerog&#233;nicas&#44; c&#233;lulas troncales mesenquimales&#44; c&#233;lulas&#160;T reguladoras &#40;Treg&#41; son algunas de las estrategias en estudio&#46; A pesar de su creciente popularidad&#44; ninguna de ellas ha avanzado m&#225;s all&#225; de los estudios abiertos o de &#171;prueba de concepto&#187;&#44; por lo que su futuro es a&#250;n dif&#237;cil de predecir&#46; Sin embargo&#44; un avance conceptual importante es que muchos de estos elementos operan de forma natural en la AR&#44; aunque de forma an&#243;mala o insuficiente para frenar el proceso&#46; Un ejemplo de respuesta insuficiente o an&#243;mala es la relacionada con las Treg&#44; cuyo n&#250;mero o capacidad de suprimir las respuestas&#160;T y la inflamaci&#243;n patol&#243;gicas est&#225;n disminuidas en la AR&#44; y parecen mejorar en los pacientes que responden a la terapia anti-TNF-&#945; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El objetivo de la reprogramaci&#243;n de los LT como v&#237;a hacia la curaci&#243;n de la AR a&#250;n parece estar muy lejos&#44; pero por el camino van surgiendo otros conocimientos y otras v&#237;as terap&#233;uticas que recompensan el esfuerzo investigador&#46;</p></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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