Editorial
Participación de los linfocitos T en el desarrollo y perpetuación de la artritis reumatoide
Participation of T lymphocytes in the development and perpetuation of rheumatoid arthritis
José Luis Pablos Álvarez
Servicio de Reumatología. Hospital 12 de Octubre. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12). Madrid. España
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Sin embargo, la insuficiente identificación de los autoantígenos responsables de las respuestas T autoinmunes, particularmente en la AR, ha sido una importante limitación para entender estas respuestas. Mientras el factor reumatoide y más recientemente los anti-CCP (antipéptidos cíclicos citrulinados) son respuestas B bien conocidas y fáciles de detectar en los pacientes, esto no ocurre con ningún tipo de respuesta T en la AR. Algunos modelos animales ilustran, sin embargo, que es posible inducir artritis T-dependiente en ausencia de antígenos T específicos, simplemente expandiendo o aumentando su activación de forma poli-específica. Esto ocurre, por ejemplo, en respuesta a manipulaciones genéticas en factores que amplifican de forma global la activación intracelular del receptor TCR (ZAP70) o de receptores de citoquinas (gp130)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra fuente de escepticismo sobre la dependencia de células T de la AR fue el desarrollo de fármacos y estrategias inmunosupresoras T que resultaron muy eficaces en la prevención del rechazo del trasplante, pero que tuvieron un escaso impacto en la terapia de la AR. La llegada de los eficaces anti-TNF-α, paradójicamente activadores de los LT, trasladó la atención hacia las células de la inmunidad innata. A pesar de estas dudas, dos hechos apoyan firmemente la relevancia de la participación de los LT tanto en la susceptibilidad como en el desarrollo de la enfermedad. El primero está relacionado con el avance de los estudios genéticos, particularmente los estudios de genoma completo. A la ya clásica asociación de la AR con el epítopo compartido por diferentes alelos de genes HLA de clase II, se han sumado otras muchas asociaciones, cuyo significado funcional apunta inequívocamente hacia la respuesta T. Mientras el epítopo compartido constituye la plataforma de interacción entre HLA-antígeno para su presentación al receptor T (TCR), los otros genes conocidos codifican elementos como receptores, factores solubles o intracelulares que regulan múltiples funciones específicas de los LT. De los aproximadamente 30 genes de susceptibilidad conocidos en la AR, cerca de la mitad están claramente relacionados con la función de los LT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar, por fin disponemos de una terapia específica frente a LT (CTLA4-Ig o abatacept) eficaz en la AR. La única diana conocida de esta terapia es el proceso de coestimulación necesario para la activación de los LT. Esta terapia interfiere de forma más potente las respuestas T primarias a antígenos que las de memoria, desafiando los conceptos clásicos sobre la importancia de las células T de memoria en la AR. Por otra parte, otras terapias no dirigidas específicamente a LT, como los anti-TNF-α, anti-IL6R o anti-CD20, han tenido un éxito similar. Parece que una vez establecida la enfermedad, la interdependencia de todos los elementos es tan estrecha que la interrupción de cualquiera de ellos tiene un efecto parecido. No parece existir entre estas dianas un elemento molecular o celular jerárquicamente superior a otros en la patogenia de la AR. Esto es algo que no deja de sorprendernos, todas las terapias parecen inducir respuestas terapéuticas similares cuantitativamente (proporción de respondedores ACR), pero también cualitativamente en sus efectos sobre los infiltrados celulares sinoviales, citoquinas, vasos, etc., o en los efectos finales sobre hueso y cartílago.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LT efectores pueden inducir respuestas B autoinmunes que inducen artritis a distancia a través de anticuerpos órgano-específicos o no órgano-específicos, en este caso a través de inmunocomplejos y activación del complemento. También son productores de citoquinas que activan localmente otras células efectoras como macrófagos o fibroblastos, induciendo factores de destrucción de cartílago y hueso. Por último, los LT pueden inducir por contacto directo la diferenciación de osteoclastos. El primer mecanismo parece suficiente para producir AR, al menos en los pacientes con auto-anticuerpos (FR o anti-CCP). Existen pruebas indirectas de la necesidad de cooperación T para generar respuestas de auto-anticuerpos en la AR, pero ésta es difícil de identificar. En parte esto puede obedecer a dificultades metodológicas. La sangre periférica no es el mejor sitio para buscar unos pocos clones de LT específicos. Tal vez la sinovial tampoco lo sea, permaneciendo los compartimentos linfoides primarios o secundarios (médula o ganglios) inaccesibles al estudio en la AR. El segundo mecanismo, local, exigiría la migración de T-efectoras a la sinovial, donde ejercerían su acción a través de citoquinas T. Entre ellas ha emergido la IL-17 como la más relevante en los modelos animales de artritis. Sin embargo, la dependencia de la sinovitis reumatoide humana de la presencia local de células T-efectoras productoras de IL-17 (Th17) aún no ha sido completamente demostrada. El estudio de esta forma de respuesta ha contribuido a demostrar la plasticidad de los LT humanas en presencia de inflamación. En humanos la rediferenciación de unos tipos en otros, o la existencia de respuestas mixtas Th1/17 o Th2/17 parece posible, no existiendo fenotipos Th1, Th2, Th17 terminalmente diferenciados, sino células capaces de adaptarse y producir interferón-gamma, IL-17, IL-4, etc., según el ambiente. En cualquier caso, IL-17 parece una citoquina abundante en la AR, tal vez procedente de otras fuentes no-T, y los antagonistas de IL-17 u otros factores relacionados con la misma presentan buenas perspectivas terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la inducción de tolerancia T como terapia de la AR o de otras enfermedades autoinmunes es un concepto largamente perseguido, actualmente con nuevas estrategias. Vacunas, citoquinas o células dendríticas tolerogénicas, células troncales mesenquimales, células T reguladoras (Treg) son algunas de las estrategias en estudio. A pesar de su creciente popularidad, ninguna de ellas ha avanzado más allá de los estudios abiertos o de «prueba de concepto», por lo que su futuro es aún difícil de predecir. Sin embargo, un avance conceptual importante es que muchos de estos elementos operan de forma natural en la AR, aunque de forma anómala o insuficiente para frenar el proceso. Un ejemplo de respuesta insuficiente o anómala es la relacionada con las Treg, cuyo número o capacidad de suprimir las respuestas T y la inflamación patológicas están disminuidas en la AR, y parecen mejorar en los pacientes que responden a la terapia anti-TNF-α <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El objetivo de la reprogramación de los LT como vía hacia la curación de la AR aún parece estar muy lejos, pero por el camino van surgiendo otros conocimientos y otras vías terapéuticas que recompensan el esfuerzo investigador.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-12-09" "fechaAceptado" => "2010-12-20" "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Sakaguchi" 1 => "T. Takahashi" 2 => "H. Hata" 3 => "T. Nomura" 4 => "T. Tagami" 5 => "S. 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| 2024 Agosto | 242 | 46 | 288 |
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| 2024 Mayo | 284 | 41 | 325 |
| 2024 Abril | 231 | 35 | 266 |
| 2024 Marzo | 216 | 40 | 256 |
| 2024 Febrero | 174 | 40 | 214 |
| 2024 Enero | 132 | 27 | 159 |
| 2023 Diciembre | 141 | 25 | 166 |
| 2023 Noviembre | 216 | 38 | 254 |
| 2023 Octubre | 213 | 44 | 257 |
| 2023 Septiembre | 226 | 47 | 273 |
| 2023 Agosto | 182 | 20 | 202 |
| 2023 Julio | 171 | 35 | 206 |
| 2023 Junio | 208 | 30 | 238 |
| 2023 Mayo | 206 | 35 | 241 |
| 2023 Abril | 139 | 7 | 146 |
| 2023 Marzo | 208 | 34 | 242 |
| 2023 Febrero | 187 | 30 | 217 |
| 2023 Enero | 141 | 15 | 156 |
| 2022 Diciembre | 176 | 44 | 220 |
| 2022 Noviembre | 277 | 45 | 322 |
| 2022 Octubre | 190 | 35 | 225 |
| 2022 Septiembre | 231 | 33 | 264 |
| 2022 Agosto | 168 | 48 | 216 |
| 2022 Julio | 158 | 45 | 203 |
| 2022 Junio | 179 | 41 | 220 |
| 2022 Mayo | 174 | 62 | 236 |
| 2022 Abril | 207 | 67 | 274 |
| 2022 Marzo | 168 | 71 | 239 |
| 2022 Febrero | 166 | 36 | 202 |
| 2022 Enero | 196 | 41 | 237 |
| 2021 Diciembre | 139 | 43 | 182 |
| 2021 Noviembre | 239 | 57 | 296 |
| 2021 Octubre | 187 | 48 | 235 |
| 2021 Septiembre | 174 | 63 | 237 |
| 2021 Agosto | 130 | 51 | 181 |
| 2021 Julio | 140 | 40 | 180 |
| 2021 Junio | 283 | 71 | 354 |
| 2021 Mayo | 227 | 63 | 290 |
| 2021 Abril | 539 | 104 | 643 |
| 2021 Marzo | 250 | 43 | 293 |
| 2021 Febrero | 204 | 24 | 228 |
| 2021 Enero | 165 | 25 | 190 |
| 2020 Diciembre | 264 | 48 | 312 |
| 2020 Noviembre | 205 | 31 | 236 |
| 2020 Octubre | 210 | 29 | 239 |
| 2020 Septiembre | 171 | 29 | 200 |
| 2020 Agosto | 174 | 25 | 199 |
| 2020 Julio | 206 | 23 | 229 |
| 2020 Junio | 163 | 24 | 187 |
| 2020 Mayo | 214 | 39 | 253 |
| 2020 Abril | 189 | 31 | 220 |
| 2020 Marzo | 140 | 30 | 170 |
| 2020 Febrero | 149 | 40 | 189 |
| 2020 Enero | 98 | 38 | 136 |
| 2019 Diciembre | 120 | 67 | 187 |
| 2019 Noviembre | 142 | 44 | 186 |
| 2019 Octubre | 171 | 57 | 228 |
| 2019 Septiembre | 175 | 38 | 213 |
| 2019 Agosto | 123 | 18 | 141 |
| 2019 Julio | 161 | 28 | 189 |
| 2019 Junio | 200 | 43 | 243 |
| 2019 Mayo | 201 | 78 | 279 |
| 2019 Abril | 170 | 55 | 225 |
| 2019 Marzo | 173 | 25 | 198 |
| 2019 Febrero | 79 | 24 | 103 |
| 2019 Enero | 96 | 56 | 152 |
| 2018 Diciembre | 137 | 50 | 187 |
| 2018 Noviembre | 163 | 11 | 174 |
| 2018 Octubre | 108 | 9 | 117 |
| 2018 Septiembre | 82 | 12 | 94 |
| 2018 Agosto | 80 | 9 | 89 |
| 2018 Julio | 41 | 5 | 46 |
| 2018 Mayo | 10 | 0 | 10 |
| 2018 Abril | 97 | 3 | 100 |
| 2018 Marzo | 99 | 6 | 105 |
| 2018 Febrero | 67 | 6 | 73 |
| 2018 Enero | 50 | 9 | 59 |
| 2017 Diciembre | 61 | 8 | 69 |
| 2017 Noviembre | 61 | 7 | 68 |
| 2017 Octubre | 80 | 7 | 87 |
| 2017 Septiembre | 63 | 7 | 70 |
| 2017 Agosto | 91 | 6 | 97 |
| 2017 Julio | 95 | 11 | 106 |
| 2017 Junio | 75 | 11 | 86 |
| 2017 Mayo | 93 | 9 | 102 |
| 2017 Abril | 71 | 7 | 78 |
| 2017 Marzo | 84 | 14 | 98 |
| 2017 Febrero | 189 | 8 | 197 |
| 2017 Enero | 73 | 10 | 83 |
| 2016 Diciembre | 79 | 17 | 96 |
| 2016 Noviembre | 106 | 7 | 113 |
| 2016 Octubre | 126 | 17 | 143 |
| 2016 Septiembre | 146 | 17 | 163 |
| 2016 Agosto | 93 | 14 | 107 |
| 2016 Julio | 44 | 7 | 51 |
| 2016 Junio | 0 | 13 | 13 |
| 2016 Mayo | 0 | 13 | 13 |
| 2016 Abril | 0 | 14 | 14 |
| 2016 Marzo | 0 | 11 | 11 |
| 2016 Febrero | 0 | 13 | 13 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Septiembre | 3 | 17 | 20 |
| 2015 Agosto | 2 | 15 | 17 |
| 2015 Julio | 19 | 7 | 26 |
| 2015 Junio | 42 | 11 | 53 |
| 2015 Mayo | 79 | 18 | 97 |
| 2015 Abril | 69 | 13 | 82 |
| 2015 Marzo | 31 | 7 | 38 |
| 2015 Febrero | 47 | 4 | 51 |
| 2015 Enero | 40 | 11 | 51 |
| 2014 Diciembre | 49 | 10 | 59 |
| 2014 Noviembre | 49 | 11 | 60 |
| 2014 Octubre | 48 | 10 | 58 |
| 2014 Septiembre | 42 | 8 | 50 |
| 2014 Agosto | 55 | 11 | 66 |
| 2014 Julio | 39 | 13 | 52 |
| 2014 Junio | 69 | 15 | 84 |
| 2014 Mayo | 78 | 20 | 98 |
| 2014 Abril | 73 | 16 | 89 |
| 2014 Marzo | 63 | 19 | 82 |
| 2014 Febrero | 65 | 21 | 86 |
| 2014 Enero | 43 | 16 | 59 |
| 2013 Diciembre | 46 | 16 | 62 |
| 2013 Noviembre | 50 | 13 | 63 |
| 2013 Octubre | 68 | 14 | 82 |
| 2013 Septiembre | 52 | 19 | 71 |
| 2013 Agosto | 59 | 19 | 78 |
| 2013 Julio | 39 | 20 | 59 |
| 2013 Junio | 45 | 17 | 62 |
| 2013 Mayo | 50 | 15 | 65 |
| 2013 Abril | 49 | 20 | 69 |
| 2013 Marzo | 42 | 17 | 59 |
| 2013 Febrero | 31 | 8 | 39 |
| 2013 Enero | 24 | 6 | 30 |
| 2012 Diciembre | 28 | 10 | 38 |
| 2012 Noviembre | 21 | 17 | 38 |
| 2012 Octubre | 8 | 15 | 23 |
| 2012 Septiembre | 18 | 8 | 26 |
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