Editorial
La interacción inmuno-neuro-endocrina en enfermedades reumáticas autoinmunes: un nuevo desafio para el reumatólogo
Neuroimmunoendocrine interaction in autoimmune rheumatic diseases: a new challenge for the rheumatologist
Luis J. Jara
Dirección de Educación e Investigación, Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico La Raza, IMSS. Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de Mexico, México
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Esta comunicación “inmuno-neuro-endocrina” es constantemente evidenciada bajo situaciones de estrés como sucede en infecciones, enfermedades inflamatorias<span class="elsevierStyleBold">/</span>autoinmunes o trauma, las cuales desencadenan una serie de reacciones que activan el sistema inmuno-neuro-endocrino. Este sistema está integrado por los siguientes ejes: 1. hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) que incluye al cortisol, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH); 2. hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), que incluye la hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH), hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), estrógenos, progesterona y andrógenos; 3. hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) compuesto por hormonas tiroideas (T3 y T4), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona liberadora de tirotropina (TRH) y 4. sistema de prolactina/hormona de crecimiento (PRL/GH). Los mensajeros de esta comunicación bidireccional son las hormonas mencionadas, los neuropéptidos, las citocinas “pro-inflamatorias” y “anti-inflamatorias” así como neurotransmisores que son sintetizados por las células de los 3 sistemas. Estos mensajeros actúan vía receptores, produciendo activación o inhibición de la respuesta inmune innata y adaptativa y del sistema nervioso y endocrino. El sistema nervioso autónomo y la síntesis y liberación de catecolaminas también participan en esta comunicación. La ruptura de este equilibrio homeostático-molecular participa en la patogénesis de diversos procesos inflamatorios, autoinmunes, neoplásicos, infecciosos, cardiovasculares, metabólicos y psiquiátricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La síntesis y liberación de los mensajeros tiene ciclos de 24 horas de acción sobre los procesos fisiológicos. A estas variaciones se denomina ritmo circadiano, que influye en las manifestaciones clínicas de diversas enfermedades. Este ritmo circadiano es generado y controlado por el SNC a través del hipotálamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La síntesis y secreción de hormonas y citocinas es un proceso dinámico que se lleva a cabo en el microambiente celular. Las células tienen receptores para hormonas, citocinas, y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP); todos ellos se activan para responder de una manera fisiológica a agentes patógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando ocurre un proceso inflamatorio/inmune local o sistémico, las células del sistema inmune liberan citocinas proinflamatorias: interleucina 1 beta (IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interleucina 6 (IL-6), las cuales atraviesan la barrera hematoencefálica y llegan al SNC. La ruptura de la barrera hematoencefálica es mediada por lipopolisacáridos y citocinas que activan las funciones del SNC y producen alteraciones conductuales y cognitivas, artritis, fiebre y activación de los sistemas de respuesta al estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Desde los años ochenta del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> quedó demostrado que la inyección de IL-1 a los ratones produce una activación del eje HHA con liberación de ACTH y cortisol; hipótesis confirmada posteriormente con la demostración de que la IL-1 activa las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo que contienen la CRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una característica de las enfermedades reumáticas autoinmunes es la pérdida de la tolerancia inmunológica. La tolerancia ocurre cuando las células presentadoras de antígeno procesan y presentan al mismo en el contexto de una expresión disminuida del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II en un microambiente que contiene citocinas y hormonas anti-inflamatorias (IL-4, IL-10, cortisol, progesterona, andrógenos). Si el microambiente es de citocinas y hormonas pro-inflamatorias (IL-1, TNF-α, IL-6, estrógenos, PRL) la respuesta inmune será exacerbada y conducirá a la pérdida de la tolerancia y al desarrollo de una enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, las alteraciones en estos procesos de regulación fisiológica pueden convertirse en un factor de riesgo potencial para el desarrollo de las enfermedades reumáticas autoinmunes. De hecho, se ha encontrado una respuesta inmuno-neuro-endocrina anormal en pacientes con artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, fibromialgia, etc. Estas alteraciones pueden ser la causa o la consecuencia de anormalidades inflamatorias e inmunológicas observadas en estas entidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios en modelos animales y en seres humanos han demostrado el efecto del estrés sobre el sistema inmune, el cual es considerado como un factor de riesgo en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. En efecto, estudios retrospectivos han encontrado que una elevada proporción de pacientes (80%) refieren una situación de estrés antes del inicio de su enfermedad. Adicionalmente, la enfermedad por sí misma causa estrés, formando un círculo vicioso. El estrés psicológico, infecciones, trauma físico, etc. actúan como disparadores de actividad inmuno-neuro-endocrina con liberación de citocinas y hormonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Un estudio reciente analizó los sistemas de respuesta al estrés de pacientes con AR y LES sometidos a estrés experimental de corto plazo (psicológico, cognitivo, ejercicios e inducción del dolor) y encontraron alteraciones en la respuesta inmune en comparación con los controles, sin embargo, los resultados fueron inconsistentes en cuanto a la respuesta del sistema nervioso autónomo y del eje HHA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Estas alteraciones pueden contribuir al mantenimiento o exacerbación de la respuesta inflamatoria en pacientes con estas enfermedades autoinmunes. Otros estudios han analizado el papel de los factores de estrés en la infancia y su relación con el riesgo de enfermedades, y encontraron que los individuos que informaron 2 o más eventos traumáticos en esta etapa de la vida tienen un incremento de riesgo hasta del 100% de desarrollar una enfermedad reumática comparada con aquellos que no lo informaron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Los mecanismos implicados en estas asociaciones probablemente incluyen alteraciones en el funcionamiento del sistema inmuno-neuro-endocrino.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios inmuno-neuro-endocrinos antes del desarrollo de una enfermedad autoinmune han sido poco analizados. Un subgrupo de mujeres premenopáusicas que desarrollaron AR antes de los 50 años tenía niveles séricos disminuidos de dehidroepiandrosterona (DHEA), cortisol y testosterona con elevación de IL-1, TNF e IL-6, hasta 12 años antes de desarrollar la enfermedad. Este riesgo se ha relacionado también con la lactancia, que provoca un incremento de PRL y activación inmunológica y con otros factores ambientales como el tabaquismo en el embarazo y la positividad de anticuerpos anticitrulinados y factor reumatoide, entre otros. Aunque es algo controvertido, estos hallazgos sugieren una alteración en el sistema inmuno-neuro-endocrino en una fase pre-sintomática de la AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14–17</span></a>. Algunos pacientes han presentado hiperprolactinemia antes del desarrollo de una enfermedad autoinmune como enfermedad de Graves, dermatomiositis, síndrome de Sjögren y LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En concordancia con lo anterior, se ha descrito un subgrupo de pacientes con LES que presenta prolactinomas. Cerca del 50% de estos pacientes presentaron hiperprolactinemia hasta 5 años antes del diagnóstico de LES y desarrollaron manifestaciones clínicas de LES cuando los niveles de PRL se encontraban entre 20-40 ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones del sistema inmuno-neuro-endocrino en AR y LES han sido motivo de estudio en las últimas décadas. En pacientes con AR, se han encontrado niveles séricos de cortisol similares a sujetos controles, aún en presencia de cantidades elevadas de citocinas pro-inflamatorias, lo que representa una respuesta ineficiente en este medio pro-inflamatorio, incluso desde etapas iniciales de la enfermedad. Estas alteraciones están mediadas por hormonas hipotalámicas, hipofisiarias y algunas citocinas pro-inflamatorias, tales como IL-6 y TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. De hecho, se ha demostrado que la terapia anti-TNFα restaura las alteraciones del eje HHA en pacientes con AR y reduce la fatiga, lo que indica claramente que las citocinas pro-inflamatorias alteran la función del SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22–24</span></a>. Un estudio reciente demostró que los pacientes que tuvieron buena respuesta al tratamiento con anti-TNF-α también presentaron incremento en los niveles séricos de cortisol en contraste con los pacientes con pobre respuesta. Este estudio indica que la inflamación inducida por TNF-α interfiere con la integridad del eje HHA y correlaciona con la respuesta al tratamiento. La determinación de cortisol plasmático puede ser un marcador sensible para predecir la respuesta al tratamiento anti-TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con AR tienen concentraciones séricas bajas de andrógenos y sus metabolitos, en tanto los niveles de estrógenos se mantienen normales o incluso elevados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. En líquido sinovial de pacientes con AR se ha documentado un metabolismo hormonal alterado con elevación de los metabolitos 16α-hidroxiestrona/4-hidroxiestradiol, que desempeñan un papel en la hiperplasia sinovial e interactúan con citocinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1, e IL-6) y con receptores de estrógenos presentes en las células sinoviales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27–30</span></a>. El bloqueo terapéutico del TNF-α ha mostrado efectos benéficos sobre estas alteraciones, incrementando los niveles de dehidroepiandrosterona sulfatada (DHEAS), mejorando la función del eje HHG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación del sistema nervioso simpático y parasimpático en AR ocurre en forma paralela a la activación del eje HHA y a la expresión de citocinas, hormonas y neurotransmisores. Esta hipótesis se basa en modelos experimentales de artritis inducida por colágeno tipo II y estudios en seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32–35</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LES es el prototipo de enfermedad autoinmune/inflamatoria con claro predominio en el sexo femenino, lo que indica un papel inmunomodulador de los estrógenos y PRL. Existen evidencias en LES murino y en seres humanos de alteraciones en el eje HHA caracterizadas por insuficiencia adrenal y normal funcionamiento de la hipófisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En relación con el eje HHG, desde los años ochenta del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> existen evidencias de anormalidades en el metabolismo de andrógenos y estrógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Estas alteraciones caracterizadas por un estado hiperestrogénico, con disminución de andrógenos y sus metabolitos participan en la activación de células T y contribuyen a la patogénesis del LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Los estrógenos también participan en el proceso de desarrollo y maduración de los linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación entre PRL y sistema inmune ha sido demostrada en las últimas 3 décadas. La PRL es secretada no solo por la hipófisis anterior sino también por muchas células, incluyendo las del sistema inmune. La PRL además de regular el crecimiento y la diferenciación de la glándula mamaria y el ovario, tiene un papel importante en la respuesta inmune innata y adaptativa. Se ha descrito hiperprolactinemia en LES, AR, esclerosis sistémica, artropatía psoriásica entre otras. La PRL incrementa la síntesis de IFN-γ y de IL-2 por los linfocitos y participa en la producción de autoanticuerpos. Estudios experimentales y pocos estudios en seres humanos apoyan la potencial eficacia de los agonistas de la dopamina en LES, incluso durante el embarazo y posparto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión: una gran cantidad de evidencias clínicas y experimentales indican que el estrés y las alteraciones en el sistema inmuno-neuro-endocrino son un factor de riesgo para el desarrollo de AR, LES y otras enfermedades autoinmunes, y participan en la patogénesis y expresión clínica de estas enfermedades. Sin embargo, aún falta mucho camino que recorrer. Es necesario confirmar estos hallazgos, investigar cómo interactúan estos sistemas de respuesta al estrés con el sistema inmune y proponer nuevas alternativas terapéuticas capaces de restituir el delicado equilibrio del sistema inmuno-neuro-endocrino en las enfermedades reumáticas autoinmunes. Esto representa un verdadero desafío para el reumatólogo en los siguientes años.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "H.O. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 52 | 17 | 69 |
| 2024 Octubre | 385 | 85 | 470 |
| 2024 Septiembre | 408 | 91 | 499 |
| 2024 Agosto | 387 | 90 | 477 |
| 2024 Julio | 385 | 56 | 441 |
| 2024 Junio | 467 | 65 | 532 |
| 2024 Mayo | 498 | 100 | 598 |
| 2024 Abril | 455 | 71 | 526 |
| 2024 Marzo | 447 | 83 | 530 |
| 2024 Febrero | 394 | 59 | 453 |
| 2024 Enero | 396 | 72 | 468 |
| 2023 Diciembre | 303 | 47 | 350 |
| 2023 Noviembre | 384 | 87 | 471 |
| 2023 Octubre | 516 | 101 | 617 |
| 2023 Septiembre | 511 | 122 | 633 |
| 2023 Agosto | 389 | 58 | 447 |
| 2023 Julio | 400 | 68 | 468 |
| 2023 Junio | 445 | 120 | 565 |
| 2023 Mayo | 586 | 91 | 677 |
| 2023 Abril | 355 | 69 | 424 |
| 2023 Marzo | 549 | 84 | 633 |
| 2023 Febrero | 437 | 59 | 496 |
| 2023 Enero | 342 | 38 | 380 |
| 2022 Diciembre | 300 | 44 | 344 |
| 2022 Noviembre | 481 | 77 | 558 |
| 2022 Octubre | 405 | 95 | 500 |
| 2022 Septiembre | 385 | 95 | 480 |
| 2022 Agosto | 406 | 85 | 491 |
| 2022 Julio | 296 | 84 | 380 |
| 2022 Junio | 402 | 80 | 482 |
| 2022 Mayo | 464 | 111 | 575 |
| 2022 Abril | 451 | 124 | 575 |
| 2022 Marzo | 447 | 80 | 527 |
| 2022 Febrero | 446 | 65 | 511 |
| 2022 Enero | 433 | 115 | 548 |
| 2021 Diciembre | 317 | 90 | 407 |
| 2021 Noviembre | 392 | 111 | 503 |
| 2021 Octubre | 391 | 91 | 482 |
| 2021 Septiembre | 401 | 98 | 499 |
| 2021 Agosto | 352 | 80 | 432 |
| 2021 Julio | 253 | 76 | 329 |
| 2021 Junio | 312 | 82 | 394 |
| 2021 Mayo | 401 | 95 | 496 |
| 2021 Abril | 1003 | 138 | 1141 |
| 2021 Marzo | 705 | 108 | 813 |
| 2021 Febrero | 509 | 75 | 584 |
| 2021 Enero | 425 | 52 | 477 |
| 2020 Diciembre | 377 | 56 | 433 |
| 2020 Noviembre | 525 | 75 | 600 |
| 2020 Octubre | 371 | 61 | 432 |
| 2020 Septiembre | 479 | 80 | 559 |
| 2020 Agosto | 453 | 86 | 539 |
| 2020 Julio | 531 | 59 | 590 |
| 2020 Junio | 579 | 74 | 653 |
| 2020 Mayo | 726 | 91 | 817 |
| 2020 Abril | 621 | 106 | 727 |
| 2020 Marzo | 702 | 98 | 800 |
| 2020 Febrero | 562 | 65 | 627 |
| 2020 Enero | 474 | 66 | 540 |
| 2019 Diciembre | 442 | 67 | 509 |
| 2019 Noviembre | 618 | 59 | 677 |
| 2019 Octubre | 854 | 74 | 928 |
| 2019 Septiembre | 813 | 99 | 912 |
| 2019 Agosto | 535 | 60 | 595 |
| 2019 Julio | 527 | 62 | 589 |
| 2019 Junio | 466 | 78 | 544 |
| 2019 Mayo | 483 | 138 | 621 |
| 2019 Abril | 372 | 83 | 455 |
| 2019 Marzo | 337 | 38 | 375 |
| 2019 Febrero | 200 | 20 | 220 |
| 2019 Enero | 201 | 39 | 240 |
| 2018 Diciembre | 188 | 70 | 258 |
| 2018 Noviembre | 184 | 20 | 204 |
| 2018 Octubre | 139 | 7 | 146 |
| 2018 Septiembre | 144 | 10 | 154 |
| 2018 Agosto | 153 | 10 | 163 |
| 2018 Julio | 60 | 1 | 61 |
| 2018 Mayo | 24 | 0 | 24 |
| 2018 Abril | 223 | 6 | 229 |
| 2018 Marzo | 146 | 6 | 152 |
| 2018 Febrero | 148 | 6 | 154 |
| 2018 Enero | 157 | 5 | 162 |
| 2017 Diciembre | 132 | 10 | 142 |
| 2017 Noviembre | 229 | 7 | 236 |
| 2017 Octubre | 265 | 11 | 276 |
| 2017 Septiembre | 248 | 21 | 269 |
| 2017 Agosto | 213 | 18 | 231 |
| 2017 Julio | 207 | 22 | 229 |
| 2017 Junio | 228 | 42 | 270 |
| 2017 Mayo | 342 | 21 | 363 |
| 2017 Abril | 485 | 17 | 502 |
| 2017 Marzo | 512 | 42 | 554 |
| 2017 Febrero | 584 | 35 | 619 |
| 2017 Enero | 279 | 27 | 306 |
| 2016 Diciembre | 258 | 22 | 280 |
| 2016 Noviembre | 370 | 18 | 388 |
| 2016 Octubre | 421 | 36 | 457 |
| 2016 Septiembre | 494 | 26 | 520 |
| 2016 Agosto | 380 | 27 | 407 |
| 2016 Julio | 155 | 21 | 176 |
| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Octubre | 1 | 18 | 19 |
| 2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 7 | 20 | 27 |
| 2015 Julio | 124 | 15 | 139 |
| 2015 Junio | 179 | 17 | 196 |
| 2015 Mayo | 243 | 28 | 271 |
| 2015 Abril | 209 | 24 | 233 |
| 2015 Marzo | 240 | 11 | 251 |
| 2015 Febrero | 186 | 15 | 201 |
| 2015 Enero | 149 | 12 | 161 |
| 2014 Diciembre | 133 | 11 | 144 |
| 2014 Noviembre | 204 | 11 | 215 |
| 2014 Octubre | 214 | 11 | 225 |
| 2014 Septiembre | 194 | 10 | 204 |
| 2014 Agosto | 140 | 13 | 153 |
| 2014 Julio | 159 | 9 | 168 |
| 2014 Junio | 237 | 18 | 255 |
| 2014 Mayo | 201 | 24 | 225 |
| 2014 Abril | 151 | 12 | 163 |
| 2014 Marzo | 135 | 31 | 166 |
| 2014 Febrero | 126 | 18 | 144 |
| 2014 Enero | 102 | 17 | 119 |
| 2013 Diciembre | 124 | 9 | 133 |
| 2013 Noviembre | 251 | 17 | 268 |
| 2013 Octubre | 201 | 12 | 213 |
| 2013 Septiembre | 162 | 19 | 181 |
| 2013 Agosto | 98 | 20 | 118 |
| 2013 Julio | 80 | 24 | 104 |
| 2013 Junio | 71 | 21 | 92 |
| 2013 Mayo | 65 | 22 | 87 |
| 2013 Abril | 58 | 18 | 76 |
| 2013 Marzo | 44 | 20 | 64 |
| 2013 Febrero | 41 | 13 | 54 |
| 2013 Enero | 31 | 9 | 40 |
| 2012 Diciembre | 25 | 12 | 37 |
| 2012 Noviembre | 31 | 23 | 54 |
| 2012 Octubre | 26 | 27 | 53 |
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| 2011 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2011 Marzo | 20 | 0 | 20 |
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