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Mecanismo de acción de abatacept: concordancia con su perfil clínico
Abatacept mechanism of action: concordance with its clinical profile
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In this way, it selectively blocks the specific binding of CD80/CD86 to CD28 receptor, which is, pathophysiologically, a block of the second signal for immune activation and, therefore, activation of T cells CPA, antigen-presenting cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T cell receptor.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gabriel Herrero-Beaumont, María José Martínez Calatrava, Santos Castañeda" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Gabriel" "apellidos" => "Herrero-Beaumont" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "María José" "apellidos" => "Martínez Calatrava" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Santos" "apellidos" => "Castañeda" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S1699258X11002580" "doi" => "10.1016/j.reuma.2011.08.002" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X11002580?idApp=UINPBA00004M" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574312000081?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/21735743/0000000800000002/v1_201305061636/S2173574312000081/v1_201305061636/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S1699258X1100252X" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2011.06.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-03-01" "aid" => "355" "copyright" => "Elsevier España, S.L." 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El fragmento del abatacept constituido por el dominio extracelular del CTLA4 se une a los receptores CD80/CD86, evitando o desplazando su interacción con el receptor CD28. De esta forma se bloquea selectivamente la unión específica de los receptores CD80/CD86 al CD28, lo que equivale, fisiopatológicamente, a bloquear la segunda señal de la activación inmunitaria y, por tanto, la activación de las células T. CPA: célula presentadora de antígeno; CPH: complejo principal de histocompatibilidad; RCT: receptor de células T.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, de carácter poligénico, caracterizada por una poliartritis con manifestaciones sistémicas y una elevada y grave morbilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. La AR afecta del 0,5 al 1% de la población, ocasionando una disminución de la calidad de vida, importante discapacidad física y un cuantioso coste económico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–6</span></a>. La expresión clínica de la enfermedad es muy variada, abarcando desde formas autolimitadas leves a otras muy agresivas, que experimentan una rápida evolución que culmina con la destrucción de la articulación afectada y la consiguiente limitación funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios genéticos han confirmado la existencia de un sustrato genético, asociado en parte a determinados genes codificadores de proteínas que participan en la respuesta de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Estos hallazgos refuerzan la importancia del papel atribuido a las células T en el inicio y perpetuación anómala de la respuesta inmune en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia de la AR es compleja y en ella intervienen diferentes poblaciones celulares implicadas en la respuesta inmune innata y adquirida. En su patogenia participan células residentes en la membrana sinovial, como los sinoviocitos B de estirpe fibroblástica o los macrófagos de la íntima, y las células inflamatorias provenientes de la sangre como los linfocitos T, los linfocitos B y los monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Todas ellas contribuyen a la transformación agresiva del fenotipo de los sinoviocitos B y al desarrollo de un intenso infiltrado inflamatorio cuyo resultado final es la destrucción del cartílago y del hueso subcondral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento actual de la AR se basa en la administración de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) utilizados en monoterapia o en combinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Estos fármacos retrasan la destrucción articular, es decir, son capaces de modificar el curso natural de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,13</span></a>. No obstante, el porcentaje de enfermos con una respuesta clínica satisfactoria es bajo y a menudo obliga a la adición de un FAME biológico en un elevado porcentaje de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,13–15</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han identificado nuevas moléculas y dianas terapéuticas cuyo bloqueo podría aminorar o suprimir la respuesta inflamatoria crónica. Una de estas nuevas moléculas es abatacept. El abatacept es un constructo proteico, totalmente humanizado, formado por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano (CTL4) y un fragmento genéticamente modificado de la región Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1), que inhibe la coestimulación de las células T actuando sobre el verdadero núcleo inicial de la respuesta inmunitaria y, por tanto, en el inicio de la enfermedad.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Activación de las células T</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación inmunitaria eficaz de las células T requiere de la participación de dos grupos de receptores de membrana en las células presentadoras de antígeno (CPA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figs. 1 y 2</a>). El primero es el vehículo que utilizan las CPA para ofrecer a la célula T un antígeno específico previamente procesado por la célula. A pesar del enorme esfuerzo dedicado a esta investigación, todavía no se ha podido identificar el/los antígenos artritogénicos desencadenantes de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La presentación por la CPA de un antígeno, frente al que desencadenar una respuesta inmunitaria específica, al linfocito T se organiza a través de un complejo trimolecular que conforman: moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) presentes en las CPA, el antígeno frente al que se desarrolla la respuesta inmunitaria y un receptor de membrana en la célula T (RCT) específico para ese antígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> (señal o vía de señalización 1 de la respuesta inmunitaria).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para promover la activación completa de la célula T es necesario un segundo bloque de comunicación intercelular entre las CPA y los linfocitos T, que se produce a través de las vías coestimuladoras y constituyen la denominada señal 2 de la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Aunque existen varias vías coestimuladoras, una fundamental es la que resulta de la unión de los receptores CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) en la membrana de las CPA y el receptor CD28 en los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,16</span></a>. La activación simultánea de ambas señales, 1 y 2, desencadena una intensa señalización intracelular en los linfocitos T, imprescindible para su activación completa, proliferación, supervivencia y producción de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A las 24-48 h de producirse la activación de los linfocitos T, la misma señalización intracelular inicia un mecanismo regulador que tiene como objetivo la desactivación de la propia respuesta. Así se induce la expresión en la membrana celular linfocitaria del CTLA4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, con la misión de competir con el CD28 dada su mayor afinidad de unión al CD80/CD86<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación de los dos subgrupos de células T, CD4+ y CD8+ depende de la coestimulación del receptor CD28. Las células T CD4+ son las células T colaboradoras. Éstas, reconocen los péptidos ofrecidos por las moléculas de la clase II del CPH presentes en las CPA. Estos antígenos se originan a partir de la vía exógena que procesa patógenos como las bacterias. Muchas enfermedades autoinmunes se asocian a una respuesta patológica de las células T CD4+.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte, las células T CD8+ son los linfocitos citotóxicos (LCT). Los receptores de las células T CD8+ reconocen antígenos, principalmente virales y tumorales, presentados por moléculas de clase I del CPH. Tras su activación, las células CD8+ median la destrucción de las células diana mediante la producción de perforina, granzimas e interferón (IFN)-γ.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos subtipos de células T son activados mediante la coestimulación con CD28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, aunque la activación de las células T CD8+ es menos dependiente de esta vía de coestimulación. De hecho, mientras todas las células CD4+ expresan el receptor CD28 en su membrana, esto sólo ocurre en alrededor del 50% de las CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Además, las células CD4+ han demostrado exhibir una mayor respuesta a la unión a CD28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Por otra parte, el activador CD28 no es un requisito absoluto para la activación de LCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Todo lo cual aportaría un doble beneficio terapéutico en la práctica clínica. Por un lado, abatacept actúa preferentemente sobre la célula diana de la patogenia de la enfermedad. Por otro, la acción reducida sobre la actividad de los linfocitos CD8+ aseguraría un mejor perfil de seguridad en cuanto a complicaciones virales y tumorales.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación de las células T CD4+ es el punto de partida de una cascada de fenómenos proinflamatorios con producción de gran cantidad de citocinas y proliferación celular que, en caso de perpetuarse de forma mantenida, como ocurre en la AR, da lugar a una inflamación crónica muy activa, capaz de destruir los tejidos en los que se desencadena, principalmente en las articulaciones en el caso de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En la membrana sinovial comienzan a proliferar las células infiltrantes provenientes de la sangre, como los propios linfocitos T y sus subtipos, y también los linfocitos B. Los monocitos se diferencian en macrófagos y osteoclastos y, además, activan a los condrocitos articulares. En este medio se producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) entre otras muchas. Las células B producen también autoanticuerpos como el factor reumatoide o los anticuerpos antipéptidos citrulinados. Todo lo cual conduce a la destrucción no sólo de la membrana sinovial, sino también del hueso subyacente y del cartílago articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La biotecnología en el tratamiento de la artritis reumatoide</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de las investigaciones previamente mencionadas, se han ido desarrollando y comercializando varias moléculas de fabricación biotecnológica dirigidas a bloquear dianas específicas. En una primera generación aparecieron los fármacos neutralizantes del TNF: etanercept, infliximab y adalimumab y otro, el anakinra, para inhibir la acción de la IL-1. Posteriormente, han surgido nuevas moléculas, como el abatacept, para modular la coestimulación de la respuesta inmunitaria; el certolizumab y el golimumab para bloquear el TNF; el rituximab contra el receptor CD20 de los linfocitos B, y el tocilizumab frente al receptor de la IL-6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,23–26</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del enorme salto cualitativo en lo que respecta a la eficacia terapéutica que ha supuesto la introducción de estos fármacos, un porcentaje sustancial de enfermos, estimado entre el 25 y 40%, no responde a los fármacos biológicos actualmente comercializados o deben ser interrumpidos por la aparición de acontecimientos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27–32</span></a>. La necesidad de mejorar esta situación mantiene el estímulo en la búsqueda y el desarrollo de nuevas moléculas dirigidas a regular o tratar dianas terapéuticas diferentes que puedan mejorar la eficacia terapéutica como es el caso de abatacept, que modula selectivamente la activación de las células T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abatacept es un constructo proteico que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>. Esta molécula fue diseñada para interferir con la regulación de las vías de coestimulación de las células T, que tienen un papel importante en la patogenia de diversas enfermedades autoinmunes, infecciones, rechazo de órganos trasplantados e inmunidad tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abatacept se utiliza en combinación con metotrexato en pacientes con AR que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros FAME, incluidos metotrexato (MTX) o un inhibidor del TNF-alfa. En artritis idiopática juvenil poliarticular está indicado en pacientes pediátricos de 6 o más años con una respuesta inadecuada a otros FAME, incluidos al menos un neutralizante del TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acción del abatacept</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abatacept es un modulador selectivo de la señal coestimuladora CD80/86:CD28 que, como se ha comentado previamente, es imprescindible para la activación de las células T. El abatacept inhibe la activación de las células T, bloqueando selectivamente la unión específica de los receptores CD80/CD86 de las CPA al CD28 del linfocito T (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,37</span></a>. La estrategia farmacológica buscaría desactivar la respuesta inmuno/inflamatoria acelerada, característica de la enfermedad, y reponer la homeostasis normal en el sistema inmune. De hecho, la competencia entre el CD28 y el CTLA4 endógeno por la unión al CD80/86 es el mecanismo fisiológico que permite regular y, en su caso, concluir con la respuesta inmunológica normal. Abatacept, al bloquear la unión de CD80/86 al CD28 inhibe la transmisión de la segunda señal de la respuesta inmunitaria, lo que indirectamente produce una señal negativa sobre la activación de las células T. Además, abatacept tiene probablemente un mayor efecto en prevenir la formación de la señal coestimuladora que en desactivar a la célula T ya activa, ya que no está unido al CTLA4 de las células T.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respaldo farmacológico para su uso</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">1. ¿Por qué se incluye en el grupo de fármacos inmunorreguladores?</span> Fundamentalmente, porque no produce depleción celular, especialmente de células T sobre las que ejerce la acción farmacológica ni tampoco bloquea selectivamente una citocina particular, evitando la supresión radical de efectores esenciales para un adecuado funcionamiento de la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">2. ¿Cómo se ha evitado la unión de la molécula a los receptores Fc?</span> La región Fc del abatacept está genéticamente modificada, de forma que no se une a los receptores CD16 y CD32, y lo hace muy débilmente, a los receptores CD64. Este diseño permite soslayar las respuestas celulares mediadas por el receptor Fc como son la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Ambas se asocian a lisis celular, con los potenciales efectos adversos que puedan ocasionar en tratamientos prolongados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Por tanto, el fragmento modificado de la IgG1 no parece ser activo con lo que evitaría los acontecimientos adversos resultantes de la CCDA y la CDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">3. Efecto antiinflamatorio del abatacept</span>. El abatacept reduce de forma significativa muchos de los mediadores inflamatorios en pacientes con AR, restituyéndolos a la normalidad; hecho demostrado en varios ensayos clínicos utilizados para el registro del fármaco.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio en fase II-b, de 1 año de duración, controlado con placebo, en pacientes con AR y respuesta inadecuada al MTX, se obtuvieron muestras en los días previos a la infusión y se determinaron niveles séricos de marcadores seleccionados con el objetivo de estudiar el efecto del abatacept en los mediadores y citocinas proinflamatorias. Un grupo de enfermos recibió MTX y abatacept 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, según pauta habitual. El grupo control, por su parte, fue tratado con MTX y placebo. Al año de tratamiento, los marcadores biológicos en el grupo de abatacept 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg se habían normalizado, mientras que los del grupo placebo seguían elevados (TNF: 7,4 vs. 10,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml; FR: 159 vs. 225 U/l; sIL-2R: 1.228,3 vs. 1.697,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml; IL-6: 7,3 vs. 19,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">4. Inmunogenicidad</span>. Según datos procedentes del registro del fármaco, sólo 187 de 3.877 (4,8%) pacientes con AR tratados durante períodos de hasta 8 años con abatacept desarrollaron anticuerpos frente al fármaco durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. En los pacientes en los que se evaluaron los anticuerpos frente a abatacept después de interrumpir el fármaco (> 42 días después de la última dosis), 103 de 1.888 (5,5%) fueron seropositivos. Por el contrario, en otro estudio en 2.000 pacientes no se detectaron anticuerpos contra abatacept. Ciertamente, el abatacept presenta un bajo nivel inmunogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">5. Abatacept y tuberculosis</span>. El TNF participa de forma destacada en la respuesta inflamatoria e inmunopatológica de la tuberculosis (TB). Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> muestran que el TNF aumenta la actividad fagocitaria y micobactericida de los macrófagos, mientras que <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> interviene en la fase inicial de formación y el posterior mantenimiento de los granulomas, formaciones que controlan el crecimiento de las micobacterias y limitan su propagación. En un modelo crónico de reactivación de TB latente en ratones, se ha estudiado la evolución de la infección en ratones tratados con abatacept frente a otro grupo tratado con un monoclonal anti-TNF murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. A los 4 meses de infectar los ratones C57BL/6 con <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> y, una vez confirmada la TB latente, los ratones recibieron tratamiento durante 16 semanas con una de las dos intervenciones experimentales. Al cabo de este tiempo, todos los ratones tratados con el anti-TNF habían muerto por una TB diseminada con una supervivencia media de 44 días. Por el contrario, no murió ninguno de los ratones tratados con abatacept.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras que la concentración de IFN-γ en suero no se modificó en el grupo con abatacept, ésta se encontró elevada en los ratones con anti-TNF. Dicha elevación fue atribuida a la mayor infiltración de células CD4+ y CD8+ originada por la dispersión generalizada del número de colonias bacterianas.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así pues, mientras que los ratones tratados con terapia anti-TNF mostraron una mortalidad del 100%, el abatacept no alteró la capacidad de los ratones para organizar una respuesta inflamatoria capaz de controlar la diseminación tuberculosa. No obstante, todavía no se dispone de datos clínicos suficientes que confirmen estos mismos hallazgos en humanos.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">6. Efecto antirresortivo del abatacept en el remodelado óseo</span>. La actividad osteoclástica está incrementada en la AR, tanto en la articulación, provocando erosiones óseas, como a nivel sistémico, asociada a una osteoporosis generalizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44,45</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, se ha demostrado un incremento del ligando del receptor activador del factor nuclear NF-kB (RANKL) en la membrana sinovial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>. El abatacept inhibe de forma dependiente de la dosis la formación de osteoclastos murinos, así como la actividad osteoclastogénica valorada <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>. Esta fue estudiada en cultivos de osteoclastos murinos sobre placas de dentina, en las que se midió el número de hoyos de resorción a los 6 días de añadir diferentes dosis del abatacept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. El fármaco disminuyó significativamente el área de resorción ósea.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos sugieren que abatacept es una molécula antiosteoclastogénica que se une directamente a las células precursoras del osteoclasto, inhibiendo su diferenciación. Este mecanismo podría explicar el efecto anti-erosivo del fármaco en enfermos con AR. De hecho, los enfermos tratados con abatacept muestran una tendencia a la disminución del RANK, así como de su ligando RANKL en la membrana sinovial, todo ello asociado a un aumento de la osteoprotegerina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Aunque no está claro el mecanismo exacto subyacente a esta observación, estos hallazgos se correlacionan bien con la mejoría radiológica observada en enfermos tratados con abatacept.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">7. Efecto del abatacept en otras células inmunitarias</span>. A pesar de que la CPA es la célula diana a la que se une el abatacept y que el macrófago expresa también en su superficie receptores CD80/86, existen pocos estudios que investigan la acción del fármaco en la actividad de estas células. En efecto, un estudio reciente <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ha demostrado que los macrófagos exhiben una marcada expresión de receptores CD80/86 y que su tratamiento con abatacept reduce sustancialmente la producción de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Estos resultados sugieren que el mecanismo de acción del fármaco podría ampliarse a la regulación de la estirpe macrofágica, célula clave en la patogenia de la enfermedad.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abatacept suprime también la migración folicular de las células T específicas de antígeno y, consecuentemente, la colaboración entre la célula T folicular y la célula B en el ganglio linfático. Este hallazgo se ha observado <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> en ganglios linfáticos de ratones BALB/c<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Tras transfundir a dichos ratones linfocitos T preestimulados con un antígeno específico, una posterior inmunización de los ratones mostró proliferación de las células T y su migración al área linfática B. En los ratones tratados con abatacept se bloqueó la proliferación de las células T y también su migración, limitándose su presencia, en la mayoría de los casos, a la zona paracortical ganglionar. En consecuencia, el tratamiento prolongado con abatacept disminuiría la proliferación, la movilidad y la distribución intraganglionar de los linfocitos con memoria de autoantígeno, lo cual podría dar lugar al descenso de autoanticuerpos.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones sobre el mecanismo de acción de abatacept</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abatacept es un constructo proteico, totalmente humanizado, formado por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano (CTL4) y un fragmento genéticamente modificado de la región Fc de la IgG1, diseñado para interferir con la regulación de la vía de coestimulación de los linfocitos T. El fármaco inhibe la activación de las células T, bloqueando selectivamente la unión específica de los receptores CD80/CD86 al CD28 y, como consecuencia, inhibiendo la proliferación de las células T y de la respuesta inmunitaria de los linfocitos B. Esta acción farmacológica se traduce en la disminución de los niveles de los mediadores inflamatorios en los enfermos con AR y en una respuesta clínica segura y eficaz.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Gabriel Herrero-Beaumont ha recibido ayudas para investigación de Bristol-Myers-Squibb. El Dr. Santos Castañeda ha recibido ayudas de educación e investigación de los laboratorios Abbott, MSD y Pfizer.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres342619" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec324233" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres342618" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec324232" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Activación de las células T" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "La biotecnología en el tratamiento de la artritis reumatoide" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Mecanismo de acción del abatacept" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Respaldo farmacológico para su uso" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusiones sobre el mecanismo de acción de abatacept" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-04-11" "fechaAceptado" => "2011-08-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec324233" "palabras" => array:6 [ 0 => "Abatacept" 1 => "Artritis reumatoide" 2 => "CD28" 3 => "Células T" 4 => "CTLA4" 5 => "Mecanismo de acción" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec324232" "palabras" => array:6 [ 0 => "Abatacept" 1 => "Rheumatoid artritis" 2 => "CD28" 3 => "T-cell" 4 => "CTLA4" 5 => "Mechanism of action" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La interacción molecular doble y simultánea entre las células presentadoras de antígeno (CPA) y los linfocitos T es imprescindible para la activación óptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la participación de dos grupos de receptores de membrana. El abatacept es una proteína de fusión que modula selectivamente una de estas dos vías, uniéndose a los receptores CD80 y CD86 de las CPA. De esta forma el fármaco inhibe la activación de las células T, bloqueando selectivamente la unión específica de los receptores CD80/CD86 al CD28 y como consecuencia inhibiendo la proliferación de las células T y la respuesta inmunitaria de las células B. Esta acción farmacológica se traduce en la normalización de los niveles de los mediadores inflamatorios en los enfermos con artritis reumatoide y en una respuesta clínica segura y eficaz. El abatacept, en combinación con metotrexato, evita la progresión de la lesión articular y mejora la función física en enfermos con artritis reumatoide.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The double and simultaneous molecular interaction between antigen-presentig cells (APC) and T lymphocytes is essential for the optimal activation of the immunological response and requires the participation of two membrane receptor groups. Abatacept is a fusion protein that selectively modulates one of these two ways, by binding to CD80 and CD86 receptors on APC. In this way, the drug inhibits T cell activation, selectively blocking the specific interaction of CD80/CD86 receptors to CD28 and, therefore, inhibiting T cell proliferation and B cell immunological response. This pharmacological action results in the normalization of inflammatory mediators in rheumatoid arthritis patients and in a safe and efficacious clinical response. Abatacept in combination with methotrexate prevents the progression of joint damage and improves physical function in rheumatoid arthritis patients.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2467 "Ancho" => 3328 "Tamanyo" => 422934 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatología de la artritis reumatoide. Esquema fisiopatológico general de la artritis reumatoide. 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El fragmento del abatacept constituido por el dominio extracelular del CTLA4 se une a los receptores CD80/CD86, evitando o desplazando su interacción con el receptor CD28. De esta forma se bloquea selectivamente la unión específica de los receptores CD80/CD86 al CD28, lo que equivale, fisiopatológicamente, a bloquear la segunda señal de la activación inmunitaria y, por tanto, la activación de las células T. 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| 2024 Octubre | 566 | 44 | 610 |
| 2024 Septiembre | 537 | 68 | 605 |
| 2024 Agosto | 441 | 63 | 504 |
| 2024 Julio | 392 | 66 | 458 |
| 2024 Junio | 393 | 74 | 467 |
| 2024 Mayo | 474 | 78 | 552 |
| 2024 Abril | 355 | 91 | 446 |
| 2024 Marzo | 415 | 100 | 515 |
| 2024 Febrero | 340 | 64 | 404 |
| 2024 Enero | 464 | 53 | 517 |
| 2023 Diciembre | 374 | 64 | 438 |
| 2023 Noviembre | 588 | 136 | 724 |
| 2023 Octubre | 555 | 88 | 643 |
| 2023 Septiembre | 602 | 120 | 722 |
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| 2023 Julio | 344 | 78 | 422 |
| 2023 Junio | 448 | 108 | 556 |
| 2023 Mayo | 445 | 140 | 585 |
| 2023 Abril | 341 | 76 | 417 |
| 2023 Marzo | 310 | 87 | 397 |
| 2023 Febrero | 332 | 88 | 420 |
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| 2022 Diciembre | 343 | 68 | 411 |
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| 2022 Febrero | 298 | 73 | 371 |
| 2022 Enero | 311 | 114 | 425 |
| 2021 Diciembre | 263 | 85 | 348 |
| 2021 Noviembre | 384 | 121 | 505 |
| 2021 Octubre | 386 | 110 | 496 |
| 2021 Septiembre | 268 | 100 | 368 |
| 2021 Agosto | 256 | 97 | 353 |
| 2021 Julio | 349 | 111 | 460 |
| 2021 Junio | 485 | 131 | 616 |
| 2021 Mayo | 496 | 101 | 597 |
| 2021 Abril | 771 | 239 | 1010 |
| 2021 Marzo | 489 | 132 | 621 |
| 2021 Febrero | 300 | 91 | 391 |
| 2021 Enero | 291 | 111 | 402 |
| 2020 Diciembre | 287 | 51 | 338 |
| 2020 Noviembre | 464 | 35 | 499 |
| 2020 Octubre | 324 | 62 | 386 |
| 2020 Septiembre | 416 | 92 | 508 |
| 2020 Agosto | 330 | 61 | 391 |
| 2020 Julio | 420 | 70 | 490 |
| 2020 Junio | 442 | 127 | 569 |
| 2020 Mayo | 564 | 71 | 635 |
| 2020 Abril | 892 | 68 | 960 |
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| 2020 Febrero | 680 | 61 | 741 |
| 2020 Enero | 506 | 57 | 563 |
| 2019 Diciembre | 470 | 44 | 514 |
| 2019 Noviembre | 666 | 55 | 721 |
| 2019 Octubre | 984 | 70 | 1054 |
| 2019 Septiembre | 853 | 88 | 941 |
| 2019 Agosto | 677 | 52 | 729 |
| 2019 Julio | 559 | 52 | 611 |
| 2019 Junio | 641 | 50 | 691 |
| 2019 Mayo | 843 | 92 | 935 |
| 2019 Abril | 506 | 59 | 565 |
| 2019 Marzo | 391 | 56 | 447 |
| 2019 Febrero | 365 | 31 | 396 |
| 2019 Enero | 266 | 41 | 307 |
| 2018 Diciembre | 304 | 66 | 370 |
| 2018 Noviembre | 417 | 15 | 432 |
| 2018 Octubre | 328 | 17 | 345 |
| 2018 Septiembre | 369 | 9 | 378 |
| 2018 Agosto | 363 | 9 | 372 |
| 2018 Julio | 144 | 6 | 150 |
| 2018 Mayo | 32 | 0 | 32 |
| 2018 Abril | 270 | 12 | 282 |
| 2018 Marzo | 216 | 13 | 229 |
| 2018 Febrero | 218 | 13 | 231 |
| 2018 Enero | 191 | 16 | 207 |
| 2017 Diciembre | 202 | 16 | 218 |
| 2017 Noviembre | 330 | 12 | 342 |
| 2017 Octubre | 294 | 16 | 310 |
| 2017 Septiembre | 281 | 25 | 306 |
| 2017 Agosto | 275 | 14 | 289 |
| 2017 Julio | 269 | 12 | 281 |
| 2017 Junio | 325 | 9 | 334 |
| 2017 Mayo | 352 | 17 | 369 |
| 2017 Abril | 293 | 8 | 301 |
| 2017 Marzo | 431 | 15 | 446 |
| 2017 Febrero | 389 | 12 | 401 |
| 2017 Enero | 207 | 13 | 220 |
| 2016 Diciembre | 287 | 21 | 308 |
| 2016 Noviembre | 374 | 24 | 398 |
| 2016 Octubre | 419 | 34 | 453 |
| 2016 Septiembre | 446 | 34 | 480 |
| 2016 Agosto | 374 | 27 | 401 |
| 2016 Julio | 158 | 16 | 174 |
| 2016 Junio | 0 | 20 | 20 |
| 2016 Mayo | 0 | 25 | 25 |
| 2016 Abril | 0 | 17 | 17 |
| 2016 Marzo | 1 | 19 | 20 |
| 2016 Febrero | 2 | 29 | 31 |
| 2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Octubre | 3 | 34 | 37 |
| 2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2015 Julio | 143 | 36 | 179 |
| 2015 Junio | 348 | 28 | 376 |
| 2015 Mayo | 353 | 29 | 382 |
| 2015 Abril | 352 | 28 | 380 |
| 2015 Marzo | 354 | 20 | 374 |
| 2015 Febrero | 307 | 9 | 316 |
| 2015 Enero | 209 | 14 | 223 |
| 2014 Diciembre | 159 | 13 | 172 |
| 2014 Noviembre | 287 | 17 | 304 |
| 2014 Octubre | 332 | 11 | 343 |
| 2014 Septiembre | 278 | 19 | 297 |
| 2014 Agosto | 237 | 17 | 254 |
| 2014 Julio | 260 | 17 | 277 |
| 2014 Junio | 331 | 26 | 357 |
| 2014 Mayo | 374 | 24 | 398 |
| 2014 Abril | 252 | 18 | 270 |
| 2014 Marzo | 208 | 27 | 235 |
| 2014 Febrero | 241 | 18 | 259 |
| 2014 Enero | 180 | 17 | 197 |
| 2013 Diciembre | 152 | 19 | 171 |
| 2013 Noviembre | 325 | 13 | 338 |
| 2013 Octubre | 298 | 28 | 326 |
| 2013 Septiembre | 261 | 31 | 292 |
| 2013 Agosto | 226 | 52 | 278 |
| 2013 Julio | 167 | 17 | 184 |
| 2013 Junio | 229 | 28 | 257 |
| 2013 Mayo | 288 | 37 | 325 |
| 2013 Abril | 225 | 28 | 253 |
| 2013 Marzo | 171 | 23 | 194 |
| 2013 Febrero | 117 | 18 | 135 |
| 2013 Enero | 181 | 15 | 196 |
| 2012 Diciembre | 187 | 15 | 202 |
| 2012 Noviembre | 65 | 24 | 89 |
| 2012 Octubre | 34 | 30 | 64 |
| 2012 Septiembre | 19 | 26 | 45 |
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