Raynaud, úlceras digitales y calcinosis en esclerodermia

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Debido a que las manifestaciones clínicas de los pacientes con esclerodermia se superponen a otras enfermedades del tejido conectivo, la demora diagnóstica es importante. La derivación temprana permitirá, sobre la base del interrogatorio, el examen físico, una capilaroscopia y análisis de laboratorio orientar el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a>.El objetivo de esta actualización es analizar los mecanismos patogénicos, la repercusión en la calidad de vida de los pacientes con fenómeno de Raynaud, úlceras digitales y calcinosis y sus posibles tratamientos, con los datos aportados desde la bibliografía, las recomendaciones publicadas y la experiencia comunicada en estudios observacionales.No debemos olvidar las dificultades reportadas por diversos autores al momento de incorporar pacientes con esclerodermia en diversos estudios controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>.Finalmente, cada médico responsable del tratamiento, en el ámbito de su consultorio u hospital será quien aplique los conocimientos en el difícil manejo de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6–9</a>.FisiopatogeniaLa esclerodermia es una enfermedad autoinmunitaria compleja, que potencialmente afecta todos los órganos y sistemas.La fisiopatogenia involucra diversas líneas celulares, como las del endotelio, los fibroblastos, los linfocitos y sus respectivos mediadores solubles. Estas células determinarán una fase vascular temprana con infiltrado inflamatorio y finalmente fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. La fase vascular se inicia en el endotelio de los pequeños vasos de todo el organismo, aunque se desconoce el evento primario que desencadena el daño endotelial. La hipoxia tisular es uno de los fenómenos primarios que modifican el tono vascular.El óxido nítrico, las prostaciclinas y el sistema de endotelinas regulan el tono vascular de nuestro organismo. Tanto el óxido nítrico como las prostaciclinas son potentes vasodilatadores endógenos que además tienen acción antiproliferativa. Contrariamente, el sistema endotelina actúa equilibrando el tono vascular, siendo un potente vasoconstrictor. La endotelina 1 (ET1) tiene 10 veces mayor efecto vasoconstrictor que la angiotensina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.La célula endotelial participa en la homeostasis vascular regulando tanto el tono muscular como la proliferación celular. La vasoconstricción se produce por el desequilibrio de los mediadores anteriormente enumerados. La inflamación celular y los infiltrados perivasculares con depósito de complemento y liberación de mediadores proinflamatorios completan el cuadro.Las endotelinas son pequeños péptidos de 21 aminoácidos con potente acción vasoconstrictora. Las 3 isoformas de endotelinas, ET1, ET2 y ET3, son producidas por diversas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Entre ellas, las células endoteliales y las musculares lisas vasculares, distribuidas en todos los órganos, desempeñan un papel predominante en la patogenia de esclerodermia. Las ET2 y 3 se distribuyen de manera diferente en riñón, intestino, placenta, útero, miocardio, cerebro y, en menor medida, en el pulmón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Desde el punto de vista de la fisiopatogenia, la ET1 explica los diferentes acontecimientos de la fase endotelial. La ET1 es sintetizada en las células endoteliales y en menor medida en las células musculares lisas vasculares. También es sintetizada en las células mesangiales, las células hepáticas y las células del sistema nervioso central.La ET1 se produce como prehormona que será activada por la enzima conversora de endotelina, siendo su biosíntesis estimulada por mecanismos como la hipoxia, diversos desórdenes metabólicos y trastornos procoagulantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11–14</a>. Se encuentra aumentada en situaciones clínicas de la práctica asistencial diaria, como son la hipertensión arterial sistémica, la aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal.Además de su potente acción vasoconstrictora, la ET1 tiene acción proinflamatoria, favoreciendo la proliferación celular y la fibrosis. La acción de la endotelina está codificada genéticamente por el factor de transformación de crecimiento beta (TGF-beta), que, al unirse a su receptor tisular, sobreexpresa las denominadas proteínas smad, que son las que codifican los genes del colágeno. Las diferentes proteínas smad en juego tienen papeles diferentes, ya sea en la sobreproducción de colágeno, unas, y en la inhibición en la formación del colágeno, otras. Esta pérdida de equilibrio se observa en pacientes con esclerosis sistémica progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.La ET1 ejerce su mecanismo de acción a través de 2 receptores: el receptor A (ET1 A) y el receptor B (ET1 B), ambos con localizaciones y acciones diferentes y complementarias.El receptor ET1 A se localiza en las células musculares lisas de los vasos pulmonares en particular, con acción vasoconstrictora y actividad proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.El receptor ET1 B se localiza en las células endoteliales y en menor medida en las células musculares lisas. La acción sobre este receptor varía de acuerdo con su localización: en las células endoteliales la acción es vasodilatadora y mediada por la liberación de óxido nítrico y prostaciclinas, contribuyendo a la depuración de ET1 y a la inhibición de la agregación plaquetaria. Pero en las células musculares lisas, la acción sobre el receptor B es vasoconstrictora con proliferación y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Se ha demostrado que en esclerodermia en general, tanto en las variantes difusas como limitadas, los niveles de endotelina sérica están aumentados de manera importante. Este exceso de endotelina genera un desequilibrio con vasoconstricción inicial y posterior proliferación celular o remodelamiento. Estos acontecimientos explican la correlación positiva entre los valores aumentados de las presiones pulmonares y los niveles elevados de endotelina. Así, a mayores niveles de endotelina, mayores valores de presión sistólica pulmonar. Esto sustenta la drástica mejoría en la sobrevida de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar a través del bloqueo de los receptores de endotelina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.Instalada la fase endotelial de la enfermedad, frente a una situación inicial de hipoxia, se activa la producción exagerada de endotelina. Este exceso de endotelina rompe el equilibrio con el óxido nítrico y las prostaciclinas, lo que genera una acción vasoconstrictora potente que no es contrarrestada.Se establece un círculo vicioso en el que la isquemia tisular no resuelta conlleva a mayor vasoconstricción, con liberación de citocinas proinflamatorias y agregación plaquetaria con estímulo de la actividad fibroblástica. El aumento de la agregación plaquetaria junto a la proliferación endotelial con remodelación favorece la trombosis secundaria.El óxido nítrico y las prostaglandinas contribuyen a mantener el equilibrio del tono vascular. El óxido nítrico generado a través de la conversión de L-arginina a L-citrulina produce vasodilatación, antiagregación plaquetaria e inhibición de la proliferación celular mediada por la GMPc. Las prostaglandinas, a través de la vía del ácido araquidónico y mediado por el AMPc, producen vasodilatación con acción antiinflamatoria. Estas acciones se equilibran a través de la familia de fosfodiesterasas que, inhibiendo la GMPc y el AMPc, contrarrestan la vasodilatación mediada por óxido nítrico y prostaciclinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,10</a>.Manifestaciones clínicasFenómeno de RaynaudEl fenómeno de Raynaud es un fenómeno vasoespástico transitorio, reversible, inducido por el frío o el stress. Ocurre en dedos de manos, pies y, menos frecuentemente, en nariz, orejas y pezones. Puede ser asimétrico y no afectar a todos los dedos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,6</a>.Típicamente, los cambios de coloración de la piel son 3: palidez inicial, cianosis y finalmente dedos rojos como expresión de la fase de vasodilatación compensatoria. Analizando las manifestaciones clínicas de la esclerosis sistémica progresiva, tanto en las variantes difusas como limitadas, el Raynaud está presente en la mayoría de los pacientes.La prevalencia de Raynaud es de menos del 10% en la población general.El Raynaud secundario puede manifestarse a cualquier edad, en tanto que el primario lo refieren generalmente los pacientes desde su juventud.Úlceras digitales en esclerodermiaUn estudio sobre 1.614 úlceras digitales en pacientes con esclerodermia destaca que definir una úlcera digital puede resultar difícil y complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Esto es especialmente importante en relación a la inclusión de los pacientes en diversos protocolos de investigación, en algunos de los que la úlcera digital es considerada como una pérdida de la dermis igual o mayor a 2mm en localización palmar de los pulpejos de los dedos y de etiología isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>.Sin embargo, a pesar de los diferentes criterios, la úlcera digital en pacientes con esclerodermia será definida simplemente como una pérdida de la solución de continuidad en la epidermis y capas adyacentes y de localización digital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,16–18</a>.Por el contrario, la curación de la úlcera implica la reepitelización completa de la misma, independientemente del dolor residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Respecto de las úlceras digitales, deberemos considerar ciertas características de la misma: tamaño, bordes, lecho, exposición de tejido (hueso, tendones) y presencia de calcinosis subyacente. Se considera una úlcera activa aquella cuya evolución es menor a 3 meses, y crónica, si es mayor de 6 meses.Las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia se observan en las manos y los pies. También han sido descritas las denominadas úlceras no digitales. Las úlceras no digitales en pacientes con esclerodermia se localizan en la región pretibial de piernas, tobillos, codos y antepiés. En piernas suelen ser extensas y se deberá realizar el diagnóstico diferencial con vasculitis.El mecanismo de desarrollo de las úlceras digitales en esclerodermia obedece a múltiples factores dentro de los que se incluye el microtrauma repetido, el adelgazamiento cutáneo, la piel seca y la calcinosis subyacente. Se estima que del 8 al 12% de las úlceras tienen calcinosis subyacente. Sin embargo, la isquemia digital prolongada como expresión del fenómeno de Raynaud no resuelto es el factor de riesgo más importante.La evolución clínica de las úlceras dependerá de los factores anteriormente enumerados. El 30% de los pacientes con esclerodermia y úlceras digitales presentan pérdida de tejido blando y óseo. Al analizar las complicaciones de los pacientes con úlceras a lo largo de 7 años de seguimiento, la gangrena digital se observa en el 11% de los mismos, pero si el tratamiento no logra revertir la situación de isquemia, prácticamente el 100% de los pacientes con úlceras digitales padecerá de gangrena luego de dicho período de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. El 12% de los pacientes con úlceras requieren hospitalización y cirugía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,8</a>.Del análisis de las diferentes bases de datos de pacientes con esclerodermia, el 58% desarrollará por lo menos una úlcera digital en algún momento de la enfermedad. En 32% de los casos se transformarán en úlceras crónicas y persistentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,19</a>. Un 25% de los pacientes con esclerodermia se presentan a la consulta reumatológica con más de dos úlceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Las úlceras se observan tanto en pacientes con la variante cutánea difusa como en pacientes con la variante cutánea limitada de la esclerodermia.El impacto en la calidad de vida y la discapacidad de los pacientes con úlceras digitales esclerodérmicas se pueden objetivar a través del HAQ, la escala visual para el dolor, la escala de severidad de la úlcera, la pérdida de la función de la extremidad involucrada y la pérdida de la función de la articulación directamente comprometida por la úlcera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>.La discapacidad que generan las úlceras digitales puede ser transitoria o permanente.CalcinosisLos pacientes con la variante limitada de esclerodermia desarrollan con mayor frecuencia calcinosis. Estos depósitos de calcio se localizan en partes blandas, sin producir afectación articular directa, pueden ser pequeños o extensos y habitualmente se complican con ulceración de la piel e infección sobreagregada.El principal mecanismo fisiopatogénico para el desarrollo de calcinosis en la esclerodermia es la hipoxia de los tejidos comprometidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Esta disminución de la perfusión se acompaña de actividad inflamatoria celular con activación macrofágica y desequilibrio entre diversos mediadores que producen un aumento del ingreso de calcio a las células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Pacientes con calcinosis extensas presentan importante deterioro de su capacidad funcional debido a contracturas en flexión de las articulaciones próximas. Cuando la calcinosis irrumpe la piel, se desarrollan lesiones ulceradas con posibilidad de sobreinfección bacteriana.De acuerdo con su origen o causalidad, las calcificaciones de los tejidos blandos pueden clasificarse en diferentes variantes: metastásica, tumoral, distrófica, idiopática y calcifilaxis. La distrófica es aquella que nos interesa en relación con la esclerodermia, ya que se origina en tejidos afectados por la hipoxia generada por la disminución de la perfusión con metabolismo fosfocálcico normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Aspectos diagnósticosEn el diagnóstico de los pacientes que se presentan a la consulta con fenómeno de Raynaud es fundamental la realización de la capilaroscopia del lecho ungueal, a fin de separar a aquellos pacientes con fenómeno de Raynaud primario de aquellos pacientes con enfermedad del tejido conectivo subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.El primer acercamiento diagnóstico se logra a través del interrogatorio: a diferencia de los pacientes con Raynaud primario, los pacientes con Raynaud secundario, asociado a enfermedades del tejido conectivo, presentan de ataques más severos con riesgo de desarrollar lesiones isquémicas con daño tisular permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,6</a>.La capilaroscopia de lecho ungueal puede ser realizada con 3 diferentes instrumentos, en relación con los recursos disponibles y el entrenamiento previo del médico. Podremos realizarla con un microscopio estéreo binocular (lupa) de hasta 40 aumentos, con un videocapilaroscopio o bien con un microscopio digital portátil de bolsillo que debe conectarse a una computadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Al momento de la realización de la capilaroscopia, la temperatura ambiente del consultorio debe ser de 22 a 25°C a fin de evitar el empeoramiento del Raynaud inducido por el frío.Se examinarán 8 dedos, del segundo al quinto dedo de cada mano, y se considerarán para el informe la imagen o el patrón más representativo de cada dedo. Se estima como normal la presencia de 9 a 11 capilares alineados en un sector lineal de 1mm, en la parte media del lecho ungueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Se visualizarán y cuantificarán las siguientes alteraciones: hemorragias, capilares alargados, megacapilares, disminución en el número de capilares, capilares ramificados y desorganización del árbol capilar ungueal vascular.A su vez, se determinará, de acuerdo con las alteraciones predominantes, 3 tipos de patrones capilaroscópicos: temprano, activo y tardío. En relación con el cambio de un patrón a otro, se ha sugerido la repetición de la capilaroscopia cada 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.La capilaroscopia del lecho ungueal permitirá establecer cualitativamente un patrón capilaroscópico, cuantitativamente un puntaje capilaroscópico, y con valor predictivo un índice capilaroscópico de riesgo para el desarrollo de úlceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>.Muy recientemente ha sido publicada la validación del índice capilaroscópico de riesgo para el desarrollo de úlceras digitales en pacientes con esclerodermia. Este índice permite, con alta sensibilidad, alta especificidad y alto valor predictivo, definir aquellos pacientes con elevado riesgo de desarrollar úlceras digitales dentro de los 3 meses de realizada la capilaroscopia inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.Independientemente de la posibilidad de realizar dicho índice capilaroscópico de riesgo, un dato de alto valor predictivo para el desarrollo de úlceras digitales es la simple observación de menos de 4 capilares por milímetro lineal en la capilaroscopia de lecho ungueal, mientras que clínicamente el factor predictivo más importante para el desarrollo de nuevas úlceras digitales es el antecedente de úlceras previas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>.En pacientes sin diagnóstico establecido de esclerodermia, el fenómeno de Raynaud, sumado a la esclerodactilia y a la presencia de anticuerpos antinucleares, constituyen las denominadas «3 banderas rojas».Aquellos pacientes que presenten estas 3 banderas rojas con una capilaroscopia sugerente de esclerodermia o bien la presencia de anticuerpos, ya sea anticentrómero o anti scl70, constituyen el subgrupo de pacientes con la denominada esclerodermia muy temprana (VEDOSS, very early diagnosis of systemic sclerosis)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.La posibilidad de diagnosticar tempranamente la enfermedad permitirá el rastreo precoz y completo del resto de las manifestaciones de la esclerodermia.Aspectos terapéuticosSi bien tanto el Raynaud, las úlceras digitales y la calcinosis son manifestaciones clínicas, no existe un tratamiento especifico, único, para la esclerodermia como enfermedad en sí misma. Los tratamientos estarán orientados a la afectación de cada órgano o sistema en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.Cuando nos referimos a los aspectos terapéuticos, debemos recordar que el Raynaud no controlado o refractario, especialmente aquel asociado a enfermedades del tejido conectivo, puede llevar a daño tisular permanente. Por otro lado, en pacientes con úlceras digitales o daño tisular ya establecido, el objetivo no solo es la curación, sino también la prevención del desarrollo de nuevas úlceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,8,9</a>.La calcinosis subyacente no resuelta retrasa o impide la curación de las úlceras digitales.Al momento de definir en cada paciente el tratamiento a instituir se deberán de considerar por un lado las indicaciones según ficha técnica de los diferentes fármacos y, por otro, las propuestas de tratamiento basadas en las recomendaciones de diferentes grupos de trabajo, sociedades científicas, los diversos estudios publicados, algunos de ellos abiertos, no controlados pero con importante cantidad de pacientes incluidos.Al indicar el fármaco con mejores niveles de evidencia, debemos recordar las dificultades señaladas en el reclutamiento de pacientes para los estudios clínicos aleatorizados y controlados en esclerodermia, tanto por errores de diseño como también debido a la baja prevalencia de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>.Tratamiento del fenómeno de RaynaudEl enfoque terapéutico del fenómeno de Raynaud dependerá en primer lugar que se trate de un Raynaud primario o secundario. Los pacientes con Raynaud secundario tienen episodios más severos, frecuentes y prolongados. En estas condiciones la presencia de isquemia tisular definirá la conducta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,6,7</a>.Los fármacos que se deben indicar serán aquellos destinados a modificar la vasoconstricción reversible. Los pacientes con fenómeno de Raynaud primario tienen ataques de menor duración e intensidad y requieren, en primer lugar, corregir los diversos factores gatillo.Los pacientes con fenómeno de Raynaud asociado a esclerodermia requerirán tratamiento farmacológico, escalonado y agresivo, en relación a la falta de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. La falta de respuesta será definida por la persistencia de las diferentes fases del Raynaud a pesar del tratamiento indicado.En el tratamiento del Raynaud, los bloqueantes cálcicos constituyen el primer escalón de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,25,26</a>. Ante la falta de respuesta, se podrá adicionar por ejemplo sildenafil. Tanto el iloprost como el bosentán, en el manejo del fenómeno de Raynaud, quedarían reservados de acuerdo con el criterio médico para aquellos casos refractarios y con isquemia crítica con daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Se ha logrado objetivar la mejoría del Raynaud mediante la termografía de las manos en pacientes tratados con bosentán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.En pacientes con esclerodermia y úlceras no digitales, la cianosis perilesional como expresión de Raynaud y de daño tisular no resuelto puede ser considerada como predictora de buena respuesta en pacientes tratados con bosentán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Otros autores también han remarcado la importancia del tratamiento del Raynaud severo refractario con bosentán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29–32</a>.Específicamente, en cuanto a Raynaud grave o severo, con posibilidad o desarrollo de lesiones isquémicas tisulares, diversas publicaciones, incluyen algoritmos o esquemas que contemplan una serie de tratamientos que van desde la indicación de medidas de cuidado generales a diferentes fármacos, y eventualmente el ingreso hospitalario para iniciar perfusión de prostaciclinas y eventualmente realizar una simpatectomía como medida de emergencia y de rescate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,6,8,26</a>.Cuando se analizan los esquemas propuestos para el tratamiento del Raynaud grave, se observan similitudes con los diversos reportes de tratamiento comunicados para la prevención y la curación de las úlceras digitales esclerodérmicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,29–37</a>.En presencia de isquemia critica o ante la falta de respuesta, se debe considerar, además, como factor desencadenante o causal, el compromiso de vasos mayores, vasculitis o coagulopatía asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.Tratamiento de las úlceras digitales en esclerodermiaTanto en la prevención como en el tratamiento de las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia es importante observar, como parámetro de respuesta al tratamiento indicado, tanto la evolución del Raynaud como el dolor de origen isquémico. Si el Raynaud y, por ende, la isquemia tisular se prolonga, o bien la calcinosis subyacente no se resuelve, la úlcera ya instalada difícilmente cure y, por el contrario, tienda a cronificarse.La persistencia del dolor puede ser expresión no solo de isquemia, sino eventualmente, de infección sobreagregada.Los diversos fármacos se escalarán de acuerdo al criterio de cada médico y en el orden que la situación lo amerite, en relación con la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6–9,25,26</a>. Incluso para casos refractarios y graves, podrá considerarse la combinación de los mismos, pero teniendo en cuenta que no existe suficiente experiencia que avale la misma.Respecto a la prevención y al tratamiento de las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia y úlceras activas consideraremos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Medidas generales.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Medidas farmacológicas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Medidas u opciones quirúrgicas.</li></ul>Medidas generales<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">–Definir el ingreso hospitalario.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">–Calmar el dolor, considerar si es necesario el uso de opiáceos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">–Sobrecalefaccionar el ambiente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">–Sedar al paciente: evitar el estrés, ya que esto aumenta el tono simpático, lo que genera mayor vasoconstricción.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">–Controlar el Raynaud.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">–Evitar anticonceptivos por su acción protrombótica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">–Evitar café y tabaco.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">–Evitar el uso de fármacos con acción vasoconstrictora, como descongestivos, anfetaminas, ergotamina, etc.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">–Evitar el frío usando guantes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">–Cuidar la piel con el uso de cremas humectantes en piel sana y el lavado de manos con jabones antisépticos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">–Evitar el microtrauma repetido en las manos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">–Considerar la posibilidad de sobreinfección bacteriana y su tratamiento antibiótico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">–La remoción quirúrgica ya sea del tejido infectado, del tejido necrótico o con calcinosis extensa debe considerarse en cada caso en particular.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">–Facilitar la curación de la úlcera con tratamiento local con pomada con vitamina E.</li></ul>Medidas farmacológicasFármacos antiagregantes<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">–Aspirina en dosis antiagregantes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">–Heparina de bajo peso molecular (HBPM).</li></ul>Fármacos vasodilatadores<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">–Cilostazol.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">–Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">–Bloqueantes cálcicos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">–Bosentán.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">–Análogos de prostaciclinas.</li></ul>Otros fármacos<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">–Antagonistas de los receptores de serotonina e inhibidores de la recaptación.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">–N-acetilcisteína.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">–Estatinas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">–Toxina botulínica A.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">–Gel tópico de vitamina E.</li></ul>Internación y prevención de la trombosis secundariaYa sea que se trate de úlceras digitales únicas o múltiples, debemos considerar la necesidad de internar al paciente a fin de facilitar el manejo médico interdisciplinario e instaurar rápidamente las medidas generales.Habrá que evaluar una probable coagulopatía asociada solicitando un laboratorio que incluya el rastreo de anticoagulante lúpico, anticardiolipinas y anticuerpos anti-beta2-glicoproteínas.Eventualmente y en forma preventiva, consideraremos la HBPM para evitar la trombosis secundaria en un paciente que esta sufriendo daño endotelial con vasoconstricción y mayor tendencia a la agregación plaquetaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,38</a>.BosentánDiversos estudios han comunicado la eficacia de bosentán para la prevención y el tratamiento de las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia y úlceras digitales activas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18,33–37,39</a>.Según ficha técnica, bosentán está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (grupo I clase funcional II a IV) y para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica (esclerodermia) con alteración digital ulcerosa activa.Bosentán es un antagonista dual de los receptores de endotelina. El bloqueo de los receptores de endotelina puede hacerse de 2 maneras: con mayor selectividad sobre el receptor A, como por ejemplo lo hacen el ambrisentán y el sixtasentán (retirado por toxicidad hepática), o en forma dual, bloqueando tanto el receptor A como el B, que es el mecanismo de acción del bosentán.Se desconocen las ventajas clínicas del bloqueo selectivo versus el bloqueo dual de endotelina. Hasta la fecha, bosentán es el único fármaco antagonista de los receptores de endotelina aprobado para úlceras digitales. Ambrisentán solo esta autorizado para hipertensión arterial pulmonar.La eficacia de bosentán en la prevención de nuevas úlceras digitales que ha permitido su aprobación se ha basado en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>. En uno de ellos los pacientes con esclerodermia tenían historia de úlceras digitales en el año previo y podían presentar o no úlceras activas al ingreso, mientras que en el otro ingresaban con enfermedad ulcerosa digital activa. En ambos trabajos se evaluaron la prevención y la curación de las úlceras digitales, diferenciando la curación de la úlcera cardinal, por un lado y de todas las úlceras (basales y nuevas), por el otro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>. Estos 2 trabajos muestran que bosentán logra una prevención en el desarrollo de nuevas úlceras digitales que va del 30% (1,9 versus 2,7 nuevas úlceras) al 48% (1,4 versus 2,7 nuevas úlceras) de los pacientes, según se trate de pacientes con o sin úlceras activas al ingreso del estudio, respectivamente. Respecto de los datos de curación, en el grupo de pacientes con úlceras activas al ingreso, la úlcera cardinal curó en el 50% de los pacientes de ambos grupos (grupo bosentán versus grupo placebo), mientras que todas las úlceras digitales (basales y nuevas combinadas) curaron en el 36,8% de los pacientes del grupo bosentán y del 39,3% de los pacientes del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Estos porcentajes de curación tanto de la úlcera cardinal, las basales y las nuevas resultaron similares para ambos grupos, grupo bosentán y grupo placebo a 24 semanas de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. En este aspecto, es importante el análisis de los datos demográficos de la población incluida, ya que los pacientes recibían diversos fármacos con acción vasodilatadora, en ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>. La reducción en el número de nuevas úlceras digitales (prevención) en los pacientes tratados con bosentán fue más evidente en el grupo de pacientes con 4 o más úlceras digitales al ingreso del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.En un estudio retrospectivo multicéntrico y abierto realizado en España y publicado en el año 2011, se analizaron los resultados obtenidos con bosentán en 67 pacientes con úlceras esclerodérmicas, seguidos a 12 y 24 meses. Los autores muestran significativos datos tanto de mejoría como de prevención de las úlceras. El tiempo medio bajo tratamiento con bosentán fue de 13 meses con eficacia sostenida durante el seguimiento. De aquellos con evaluación a 12 meses (n = 22), el 81% mejoró y el 18,2% estabilizó las úlceras. En cuanto a la prevención, a 12 meses, el 68% de los pacientes no desarrollaron nuevas úlceras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Anecdóticamente, se ha reportado una mejoría del score de piel en pacientes tratados con bosentán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41</a>. Esto podría hipotéticamente contribuir a la mejoría de las úlceras digitales al disminuir la induración cutánea de los pacientes con esclerodermia.Bloqueantes cálcicosLa nifedipina y la amlodipina son las más utilizadas: reducen la intensidad y la frecuencia de los ataques de Raynaud. Los bloqueantes cálcicos son de limitado uso en general, debido a la pobre eficacia y la elevada frecuencia de sus efectos colaterales: cefalea y edemas de miembros inferiores. Las dosis deben escalarse en relación con la respuesta y la tolerancia del paciente. Las formulaciones de acción prolongada son por lo general mejor toleradas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>. Deberán utilizarse con precaución debido a los posibles efectos inotrópicos negativos.En algunos reportes, losartán ha demostrado resultados similares o mejores que nifedipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.Parches de nitroglicerinaLa nitroglicerina transdérmica o en parches se ha utilizado en un número reducido de pacientes con buena eficacia pero con efectos sistémicos como cefaleas e hipotensión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,46</a>.Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5Sildenafilo y tadalafilo son inhibidores de la fosfodiesterasa que logran vasodilatación mediada por el aumento de oxido nítrico. Estos fármacos tienen efectos tanto en la circulación micro como macrovascular.El sildenafilo reduce el Raynaud y, según algunos estudios, podría ser efectivo en favorecer la curación de las úlceras digitales. Sin embargo, a las dosis requeridas, la cefalea limita su uso. La eficacia ha sido evaluada tanto en forma clínica como mediante la determinación de flujo digital por Doppler o por termografía digital en estudios abiertos o en reporte de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47–50</a>.Iloprost y análogos de las prostaciclinasEl iloprost y el treprostinil han sido comunicados en ensayos con escaso número de pacientes como efectivos para el tratamiento del Raynaud refractario asociado a esclerodermia y en la curación de las úlceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">51,52</a>. Se requiere de una estricta monitorización del paciente en ámbito hospitalario. Un fallo de la bomba o la compresión del catéter interrumpen bruscamente el goteo con posibilidad de producir la muerte por rebote farmacológico. También han sido comunicadas infecciones graves relacionadas al catéter.Otro análogo de las prostaglandinas, el alprostadil, por vía intravenosa 5 días seguidos, también ha sido utilizado en pacientes con Raynaud refractario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.CilostazolEl cilostazol es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III con acción vasodilatadora y antiagregante plaquetaria que puede contribuir a mejorar el flujo, especialmente en pacientes con Raynaud tanto primario como asociado a enfermedades del tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.Otras opciones de tratamiento farmacológicoAntagonistas de los receptores de serotonina e inhibidores de la recaptaciónRespecto de los antagonistas de los receptores de serotonina y los inhibidores de la recaptación, la información es contradictoria. Se ha descrito mejoría del Raynaud en pacientes medicados con fluoxetina, sertralina y escitalopram, probablemente debido a la depleción de la serotonina plaquetaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">55–57</a>.Pero en forma contrapuesta, también existen reportes de empeoramiento del Raynaud con estos fármacos, incluso con necrosis digital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58,59</a>.N-acetilcisteínaLa N-acetilcisteína por vía intravenosa ha demostrado beneficio en un pequeño estudio abierto en pacientes con Raynaud, esclerodermia y úlceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">60,61</a>.EstatinasEn un grupo de pacientes con Raynaud y esclerodermia, 40mg de atorvastatina/día redujo el número de nuevas úlceras respecto del grupo placebo (vasodilatadores), incluso modificando los marcadores de disfunción endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>.Toxina botulínica AOcasionalmente, la inyección interdigital de toxina botulínica A, tanto en pacientes con Raynaud primario como secundario, puede ser de beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>.Gel tópico de vitamina ERespecto de los tratamientos locales, el gel tópico de vitamina E puede contribuir a la mejoría y a la curación de las úlceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.Medidas u opciones quirúrgicasLa simpatectomía química o quirúrgica, cervical, torácica o digital ultraselectiva puede considerarse como una medida de emergencia a fin de lograr rápida vasodilatación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,6,8,26,65,66</a>.Los efectos beneficiosos que pueden observarse en algunos pacientes pueden ser transitorios. Debe tenerse en cuenta además la posibilidad de complicaciones posquirúrgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.<elsevierMultimedia class="elsevierStyleLink" ident="fx1"></elsevierMultimedia>Esquema propuesto para la prevención y tratamiento de úlceras digitales en pacientes con esclerodermia y úlceras activas.Tratamiento de la calcinosisRespecto del tratamiento de la calcinosis, ningún tratamiento se postula como más efectivo que otro. Las alternativas terapéuticas incluyen: warfarina, diltiazem, colchicina, probenecid, bifosfonatos, minocilina, aspirina, corticoides inyectables intralesionales, hidróxido de aluminio, gammaglobulina intravenosa, iontoforesis y ultrasonido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,67,68</a>.Algunos autores sugieren iniciar tratamiento con diltiazem e incluso combinar fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>.Es importante destacar que la severidad de la calcinosis no esta en relación con la severidad de la enfermedad subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>.La calcinosis ulcerada debe ser adecuadamente observada ante la posibilidad de sobreinfección bacteriana.La resolución quirúrgica puede ser considerada en casos de extensos depósitos de calcio que producen contracturas en flexión o deterioran la función articular pero recordando que estas heridas tienden a infectarse y son de difícil cicatrización. Para lesiones más pequeñas y localizadas, el CO2 láser y la técnica de ondas de choque extracorpóreas pueden ser de utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,67</a>.Recientemente, ha sido comunicado el caso de un paciente con esclerodermia y calcinosis extensa complicada con infecciones cutáneas con buena respuesta a rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>.ConclusionesEl fenómeno de Raynaud, la calcinosis y las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia generan diversos grados de discapacidad. Muchos pacientes se presentan a la consulta ya con úlceras en curso.Es importante agotar todas las instancias terapéuticas tanto aquellas destinadas a la prevención en la aparición de nuevas úlceras como aquellas destinadas a lograr rápidamente la curación, antes de que se produzca la pérdida permanente del tejido afectado.Lograr la reversión del Raynaud es el primer escalón para evitar la isquemia tisular.La calcinosis debe de resolverse a fin de facilitar la curación de las lesiones ulceradas.Responsabilidades éticasProtección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses." 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Raynaud, úlceras digitales y calcinosis en esclerodermia

Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma

Alejandro Nitsche

Médico Especialista en Reumatología (CRAMA), Servicio de Reumatología, Hospital Alemán; Consultorio de Raynaud, Esclerodermia e Hipertensión Arterial Pulmonar, Sanatorio San José, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

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sobre la base del interrogatorio&#44; el examen f&#237;sico&#44; una capilaroscopia y an&#225;lisis de laboratorio orientar el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta actualizaci&#243;n es analizar los mecanismos patog&#233;nicos&#44; la repercusi&#243;n en la calidad de vida de los pacientes con fen&#243;meno de Raynaud&#44; &#250;lceras digitales y calcinosis y sus posibles tratamientos&#44; con los datos aportados desde la bibliograf&#237;a&#44; las recomendaciones publicadas y la experiencia comunicada en estudios observacionales&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debemos olvidar las dificultades reportadas por diversos autores al momento de incorporar pacientes con esclerodermia en diversos estudios controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; cada m&#233;dico responsable del tratamiento&#44; en el &#225;mbito de su consultorio u hospital ser&#225; quien aplique los conocimientos en el dif&#237;cil manejo de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fisiopatogenia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esclerodermia es una enfermedad autoinmunitaria compleja&#44; que potencialmente afecta todos los &#243;rganos y sistemas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatogenia involucra diversas l&#237;neas celulares&#44; como las del endotelio&#44; los fibroblastos&#44; los linfocitos y sus respectivos mediadores solubles&#46; Estas c&#233;lulas determinar&#225;n una fase vascular temprana con infiltrado inflamatorio y finalmente fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La fase vascular se inicia en el endotelio de los peque&#241;os vasos de todo el organismo&#44; aunque se desconoce el evento primario que desencadena el da&#241;o endotelial&#46; La hipoxia tisular es uno de los fen&#243;menos primarios que modifican el tono vascular&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#243;xido n&#237;trico&#44; las prostaciclinas y el sistema de endotelinas regulan el tono vascular de nuestro organismo&#46; Tanto el &#243;xido n&#237;trico como las prostaciclinas son potentes vasodilatadores end&#243;genos que adem&#225;s tienen acci&#243;n antiproliferativa&#46; Contrariamente&#44; el sistema endotelina act&#250;a equilibrando el tono vascular&#44; siendo un potente vasoconstrictor&#46; La endotelina 1 &#40;ET1&#41; tiene 10 veces mayor efecto vasoconstrictor que la angiotensina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La c&#233;lula endotelial participa en la homeostasis vascular regulando tanto el tono muscular como la proliferaci&#243;n celular&#46; La vasoconstricci&#243;n se produce por el desequilibrio de los mediadores anteriormente enumerados&#46; La inflamaci&#243;n celular y los infiltrados perivasculares con dep&#243;sito de complemento y liberaci&#243;n de mediadores proinflamatorios completan el cuadro&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las endotelinas son peque&#241;os p&#233;ptidos de 21 amino&#225;cidos con potente acci&#243;n vasoconstrictora&#46; Las 3 isoformas de endotelinas&#44; ET1&#44; ET2 y ET3&#44; son producidas por diversas c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Entre ellas&#44; las c&#233;lulas endoteliales y las musculares lisas vasculares&#44; distribuidas en todos los &#243;rganos&#44; desempe&#241;an un papel predominante en la patogenia de esclerodermia&#46; Las ET2 y 3 se distribuyen de manera diferente en ri&#241;&#243;n&#44; intestino&#44; placenta&#44; &#250;tero&#44; miocardio&#44; cerebro y&#44; en menor medida&#44; en el pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista de la fisiopatogenia&#44; la ET1 explica los diferentes acontecimientos de la fase endotelial&#46; La ET1 es sintetizada en las c&#233;lulas endoteliales y en menor medida en las c&#233;lulas musculares lisas vasculares&#46; Tambi&#233;n es sintetizada en las c&#233;lulas mesangiales&#44; las c&#233;lulas hep&#225;ticas y las c&#233;lulas del sistema nervioso central&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ET1 se produce como prehormona que ser&#225; activada por la enzima conversora de endotelina&#44; siendo su bios&#237;ntesis estimulada por mecanismos como la hipoxia&#44; diversos des&#243;rdenes metab&#243;licos y trastornos procoagulantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;14</span></a>&#46; Se encuentra aumentada en situaciones cl&#237;nicas de la pr&#225;ctica asistencial diaria&#44; como son la hipertensi&#243;n arterial sist&#233;mica&#44; la aterosclerosis&#44; la insuficiencia card&#237;aca y la insuficiencia renal&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de su potente acci&#243;n vasoconstrictora&#44; la ET1 tiene acci&#243;n proinflamatoria&#44; favoreciendo la proliferaci&#243;n celular y la fibrosis&#46; La acci&#243;n de la endotelina est&#225; codificada gen&#233;ticamente por el factor de transformaci&#243;n de crecimiento beta &#40;TGF-beta&#41;&#44; que&#44; al unirse a su receptor tisular&#44; sobreexpresa las denominadas <span class="elsevierStyleItalic">prote&#237;nas smad</span>&#44; que son las que codifican los genes del col&#225;geno&#46; Las diferentes prote&#237;nas smad en juego tienen papeles diferentes&#44; ya sea en la sobreproducci&#243;n de col&#225;geno&#44; unas&#44; y en la inhibici&#243;n en la formaci&#243;n del col&#225;geno&#44; otras&#46; Esta p&#233;rdida de equilibrio se observa en pacientes con esclerosis sist&#233;mica progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ET1 ejerce su mecanismo de acci&#243;n a trav&#233;s de 2 receptores&#58; el receptor A &#40;ET1 A&#41; y el receptor B &#40;ET1 B&#41;&#44; ambos con localizaciones y acciones diferentes y complementarias&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor ET1 A se localiza en las c&#233;lulas musculares lisas de los vasos pulmonares en particular&#44; con acci&#243;n vasoconstrictora y actividad proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor ET1 B se localiza en las c&#233;lulas endoteliales y en menor medida en las c&#233;lulas musculares lisas&#46; La acci&#243;n sobre este receptor var&#237;a de acuerdo con su localizaci&#243;n&#58; en las c&#233;lulas endoteliales la acci&#243;n es vasodilatadora y mediada por la liberaci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico y prostaciclinas&#44; contribuyendo a la depuraci&#243;n de ET1 y a la inhibici&#243;n de la agregaci&#243;n plaquetaria&#46; Pero en las c&#233;lulas musculares lisas&#44; la acci&#243;n sobre el receptor B es vasoconstrictora con proliferaci&#243;n y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que en esclerodermia en general&#44; tanto en las variantes difusas como limitadas&#44; los niveles de endotelina s&#233;rica est&#225;n aumentados de manera importante&#46; Este exceso de endotelina genera un desequilibrio con vasoconstricci&#243;n inicial y posterior proliferaci&#243;n celular o remodelamiento&#46; Estos acontecimientos explican la correlaci&#243;n positiva entre los valores aumentados de las presiones pulmonares y los niveles elevados de endotelina&#46; As&#237;&#44; a mayores niveles de endotelina&#44; mayores valores de presi&#243;n sist&#243;lica pulmonar&#46; Esto sustenta la dr&#225;stica mejor&#237;a en la sobrevida de los pacientes con hipertensi&#243;n arterial pulmonar a trav&#233;s del bloqueo de los receptores de endotelina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Instalada la fase endotelial de la enfermedad&#44; frente a una situaci&#243;n inicial de hipoxia&#44; se activa la producci&#243;n exagerada de endotelina&#46; Este exceso de endotelina rompe el equilibrio con el &#243;xido n&#237;trico y las prostaciclinas&#44; lo que genera una acci&#243;n vasoconstrictora potente que no es contrarrestada&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se establece un c&#237;rculo vicioso en el que la isquemia tisular no resuelta conlleva a mayor vasoconstricci&#243;n&#44; con liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias y agregaci&#243;n plaquetaria con est&#237;mulo de la actividad fibrobl&#225;stica&#46; El aumento de la agregaci&#243;n plaquetaria junto a la proliferaci&#243;n endotelial con remodelaci&#243;n favorece la trombosis secundaria&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#243;xido n&#237;trico y las prostaglandinas contribuyen a mantener el equilibrio del tono vascular&#46; El &#243;xido n&#237;trico generado a trav&#233;s de la conversi&#243;n de L-arginina a L-citrulina produce vasodilataci&#243;n&#44; antiagregaci&#243;n plaquetaria e inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n celular mediada por la GMPc&#46; Las prostaglandinas&#44; a trav&#233;s de la v&#237;a del &#225;cido araquid&#243;nico y mediado por el AMPc&#44; producen vasodilataci&#243;n con acci&#243;n antiinflamatoria&#46; Estas acciones se equilibran a trav&#233;s de la familia de fosfodiesterasas que&#44; inhibiendo la GMPc y el AMPc&#44; contrarrestan la vasodilataci&#243;n mediada por &#243;xido n&#237;trico y prostaciclinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fen&#243;meno de Raynaud</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fen&#243;meno de Raynaud es un fen&#243;meno vasoesp&#225;stico transitorio&#44; reversible&#44; inducido por el fr&#237;o o el stress&#46; Ocurre en dedos de manos&#44; pies y&#44; menos frecuentemente&#44; en nariz&#44; orejas y pezones&#46; Puede ser asim&#233;trico y no afectar a todos los dedos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#237;picamente&#44; los cambios de coloraci&#243;n de la piel son 3&#58; palidez inicial&#44; cianosis y finalmente dedos rojos como expresi&#243;n de la fase de vasodilataci&#243;n compensatoria&#46; Analizando las manifestaciones cl&#237;nicas de la esclerosis sist&#233;mica progresiva&#44; tanto en las variantes difusas como limitadas&#44; el Raynaud est&#225; presente en la mayor&#237;a de los pacientes&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de Raynaud es de menos del 10&#37; en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Raynaud secundario puede manifestarse a cualquier edad&#44; en tanto que el primario lo refieren generalmente los pacientes desde su juventud&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#218;lceras digitales en esclerodermia</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio sobre 1&#46;614 &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia destaca que definir una &#250;lcera digital puede resultar dif&#237;cil y complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Esto es especialmente importante en relaci&#243;n a la inclusi&#243;n de los pacientes en diversos protocolos de investigaci&#243;n&#44; en algunos de los que la &#250;lcera digital es considerada como una p&#233;rdida de la dermis igual o mayor a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en localizaci&#243;n palmar de los pulpejos de los dedos y de etiolog&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; a pesar de los diferentes criterios&#44; la &#250;lcera digital en pacientes con esclerodermia ser&#225; definida simplemente como una p&#233;rdida de la soluci&#243;n de continuidad en la epidermis y capas adyacentes y de localizaci&#243;n digital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;16&#8211;18</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; la curaci&#243;n de la &#250;lcera implica la reepitelizaci&#243;n completa de la misma&#44; independientemente del dolor residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de las &#250;lceras digitales&#44; deberemos considerar ciertas caracter&#237;sticas de la misma&#58; tama&#241;o&#44; bordes&#44; lecho&#44; exposici&#243;n de tejido &#40;hueso&#44; tendones&#41; y presencia de calcinosis subyacente&#46; Se considera una &#250;lcera activa aquella cuya evoluci&#243;n es menor a 3 meses&#44; y cr&#243;nica&#44; si es mayor de 6 meses&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia se observan en las manos y los pies&#46; Tambi&#233;n han sido descritas las denominadas &#250;lceras no digitales&#46; Las &#250;lceras no digitales en pacientes con esclerodermia se localizan en la regi&#243;n pretibial de piernas&#44; tobillos&#44; codos y antepi&#233;s&#46; En piernas suelen ser extensas y se deber&#225; realizar el diagn&#243;stico diferencial con vasculitis&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de desarrollo de las &#250;lceras digitales en esclerodermia obedece a m&#250;ltiples factores dentro de los que se incluye el microtrauma repetido&#44; el adelgazamiento cut&#225;neo&#44; la piel seca y la calcinosis subyacente&#46; Se estima que del 8 al 12&#37; de las &#250;lceras tienen calcinosis subyacente&#46; Sin embargo&#44; la isquemia digital prolongada como expresi&#243;n del fen&#243;meno de Raynaud no resuelto es el factor de riesgo m&#225;s importante&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n cl&#237;nica de las &#250;lceras depender&#225; de los factores anteriormente enumerados&#46; El 30&#37; de los pacientes con esclerodermia y &#250;lceras digitales presentan p&#233;rdida de tejido blando y &#243;seo&#46; Al analizar las complicaciones de los pacientes con &#250;lceras a lo largo de 7 a&#241;os de seguimiento&#44; la gangrena digital se observa en el 11&#37; de los mismos&#44; pero si el tratamiento no logra revertir la situaci&#243;n de isquemia&#44; pr&#225;cticamente el 100&#37; de los pacientes con &#250;lceras digitales padecer&#225; de gangrena luego de dicho per&#237;odo de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El 12&#37; de los pacientes con &#250;lceras requieren hospitalizaci&#243;n y cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del an&#225;lisis de las diferentes bases de datos de pacientes con esclerodermia&#44; el 58&#37; desarrollar&#225; por lo menos una &#250;lcera digital en alg&#250;n momento de la enfermedad&#46; En 32&#37; de los casos se transformar&#225;n en &#250;lceras cr&#243;nicas y persistentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;19</span></a>&#46; Un 25&#37; de los pacientes con esclerodermia se presentan a la consulta reumatol&#243;gica con m&#225;s de dos &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las &#250;lceras se observan tanto en pacientes con la variante cut&#225;nea difusa como en pacientes con la variante cut&#225;nea limitada de la esclerodermia&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto en la calidad de vida y la discapacidad de los pacientes con &#250;lceras digitales esclerod&#233;rmicas se pueden objetivar a trav&#233;s del HAQ&#44; la escala visual para el dolor&#44; la escala de severidad de la &#250;lcera&#44; la p&#233;rdida de la funci&#243;n de la extremidad involucrada y la p&#233;rdida de la funci&#243;n de la articulaci&#243;n directamente comprometida por la &#250;lcera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discapacidad que generan las &#250;lceras digitales puede ser transitoria o permanente&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Calcinosis</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con la variante limitada de esclerodermia desarrollan con mayor frecuencia calcinosis&#46; Estos dep&#243;sitos de calcio se localizan en partes blandas&#44; sin producir afectaci&#243;n articular directa&#44; pueden ser peque&#241;os o extensos y habitualmente se complican con ulceraci&#243;n de la piel e infecci&#243;n sobreagregada&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal mecanismo fisiopatog&#233;nico para el desarrollo de calcinosis en la esclerodermia es la hipoxia de los tejidos comprometidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Esta disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n se acompa&#241;a de actividad inflamatoria celular con activaci&#243;n macrof&#225;gica y desequilibrio entre diversos mediadores que producen un aumento del ingreso de calcio a las c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con calcinosis extensas presentan importante deterioro de su capacidad funcional debido a contracturas en flexi&#243;n de las articulaciones pr&#243;ximas&#46; Cuando la calcinosis irrumpe la piel&#44; se desarrollan lesiones ulceradas con posibilidad de sobreinfecci&#243;n bacteriana&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con su origen o causalidad&#44; las calcificaciones de los tejidos blandos pueden clasificarse en diferentes variantes&#58; metast&#225;sica&#44; tumoral&#44; distr&#243;fica&#44; idiop&#225;tica y calcifilaxis&#46; La distr&#243;fica es aquella que nos interesa en relaci&#243;n con la esclerodermia&#44; ya que se origina en tejidos afectados por la hipoxia generada por la disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n con metabolismo fosfoc&#225;lcico normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos diagn&#243;sticos</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el diagn&#243;stico de los pacientes que se presentan a la consulta con fen&#243;meno de Raynaud es fundamental la realizaci&#243;n de la capilaroscopia del lecho ungueal&#44; a fin de separar a aquellos pacientes con fen&#243;meno de Raynaud primario de aquellos pacientes con enfermedad del tejido conectivo subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer acercamiento diagn&#243;stico se logra a trav&#233;s del interrogatorio&#58; a diferencia de los pacientes con Raynaud primario&#44; los pacientes con Raynaud secundario&#44; asociado a enfermedades del tejido conectivo&#44; presentan de ataques m&#225;s severos con riesgo de desarrollar lesiones isqu&#233;micas con da&#241;o tisular permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capilaroscopia de lecho ungueal puede ser realizada con 3 diferentes instrumentos&#44; en relaci&#243;n con los recursos disponibles y el entrenamiento previo del m&#233;dico&#46; Podremos realizarla con un microscopio est&#233;reo binocular &#40;lupa&#41; de hasta 40 aumentos&#44; con un videocapilaroscopio o bien con un microscopio digital port&#225;til de bolsillo que debe conectarse a una computadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al momento de la realizaci&#243;n de la capilaroscopia&#44; la temperatura ambiente del consultorio debe ser de 22 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C a fin de evitar el empeoramiento del Raynaud inducido por el fr&#237;o&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se examinar&#225;n 8 dedos&#44; del segundo al quinto dedo de cada mano&#44; y se considerar&#225;n para el informe la imagen o el patr&#243;n m&#225;s representativo de cada dedo&#46; Se estima como normal la presencia de 9 a 11 capilares alineados en un sector lineal de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; en la parte media del lecho ungueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se visualizar&#225;n y cuantificar&#225;n las siguientes alteraciones&#58; hemorragias&#44; capilares alargados&#44; megacapilares&#44; disminuci&#243;n en el n&#250;mero de capilares&#44; capilares ramificados y desorganizaci&#243;n del &#225;rbol capilar ungueal vascular&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; se determinar&#225;&#44; de acuerdo con las alteraciones predominantes&#44; 3 tipos de patrones capilarosc&#243;picos&#58; temprano&#44; activo y tard&#237;o&#46; En relaci&#243;n con el cambio de un patr&#243;n a otro&#44; se ha sugerido la repetici&#243;n de la capilaroscopia cada 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capilaroscopia del lecho ungueal permitir&#225; establecer cualitativamente un patr&#243;n capilarosc&#243;pico&#44; cuantitativamente un puntaje capilarosc&#243;pico&#44; y con valor predictivo un &#237;ndice capilarosc&#243;pico de riesgo para el desarrollo de &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente ha sido publicada la validaci&#243;n del &#237;ndice capilarosc&#243;pico de riesgo para el desarrollo de &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia&#46; Este &#237;ndice permite&#44; con alta sensibilidad&#44; alta especificidad y alto valor predictivo&#44; definir aquellos pacientes con elevado riesgo de desarrollar &#250;lceras digitales dentro de los 3 meses de realizada la capilaroscopia inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de la posibilidad de realizar dicho &#237;ndice capilarosc&#243;pico de riesgo&#44; un dato de alto valor predictivo para el desarrollo de &#250;lceras digitales es la simple observaci&#243;n de menos de 4 capilares por mil&#237;metro lineal en la capilaroscopia de lecho ungueal&#44; mientras que cl&#237;nicamente el factor predictivo m&#225;s importante para el desarrollo de nuevas &#250;lceras digitales es el antecedente de &#250;lceras previas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes sin diagn&#243;stico establecido de esclerodermia&#44; el fen&#243;meno de Raynaud&#44; sumado a la esclerodactilia y a la presencia de anticuerpos antinucleares&#44; constituyen las denominadas &#171;3 banderas rojas&#187;&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos pacientes que presenten estas 3 banderas rojas con una capilaroscopia sugerente de esclerodermia o bien la presencia de anticuerpos&#44; ya sea anticentr&#243;mero o anti scl70&#44; constituyen el subgrupo de pacientes con la denominada <span class="elsevierStyleItalic">esclerodermia muy temprana</span> &#40;VEDOSS&#44; very early diagnosis of systemic sclerosis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de diagnosticar tempranamente la enfermedad permitir&#225; el rastreo precoz y completo del resto de las manifestaciones de la esclerodermia&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos terap&#233;uticos</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien tanto el Raynaud&#44; las &#250;lceras digitales y la calcinosis son manifestaciones cl&#237;nicas&#44; no existe un tratamiento especifico&#44; &#250;nico&#44; para la esclerodermia como enfermedad en s&#237; misma&#46; Los tratamientos estar&#225;n orientados a la afectaci&#243;n de cada &#243;rgano o sistema en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando nos referimos a los aspectos terap&#233;uticos&#44; debemos recordar que el Raynaud no controlado o refractario&#44; especialmente aquel asociado a enfermedades del tejido conectivo&#44; puede llevar a da&#241;o tisular permanente&#46; Por otro lado&#44; en pacientes con &#250;lceras digitales o da&#241;o tisular ya establecido&#44; el objetivo no solo es la curaci&#243;n&#44; sino tambi&#233;n la prevenci&#243;n del desarrollo de nuevas &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calcinosis subyacente no resuelta retrasa o impide la curaci&#243;n de las &#250;lceras digitales&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al momento de definir en cada paciente el tratamiento a instituir se deber&#225;n de considerar por un lado las indicaciones seg&#250;n ficha t&#233;cnica de los diferentes f&#225;rmacos y&#44; por otro&#44; las propuestas de tratamiento basadas en las recomendaciones de diferentes grupos de trabajo&#44; sociedades cient&#237;ficas&#44; los diversos estudios publicados&#44; algunos de ellos abiertos&#44; no controlados pero con importante cantidad de pacientes incluidos&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al indicar el f&#225;rmaco con mejores niveles de evidencia&#44; debemos recordar las dificultades se&#241;aladas en el reclutamiento de pacientes para los estudios cl&#237;nicos aleatorizados y controlados en esclerodermia&#44; tanto por errores de dise&#241;o como tambi&#233;n debido a la baja prevalencia de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del fen&#243;meno de Raynaud</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enfoque terap&#233;utico del fen&#243;meno de Raynaud depender&#225; en primer lugar que se trate de un Raynaud primario o secundario&#46; Los pacientes con Raynaud secundario tienen episodios m&#225;s severos&#44; frecuentes y prolongados&#46; En estas condiciones la presencia de isquemia tisular definir&#225; la conducta terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos que se deben indicar ser&#225;n aquellos destinados a modificar la vasoconstricci&#243;n reversible&#46; Los pacientes con fen&#243;meno de Raynaud primario tienen ataques de menor duraci&#243;n e intensidad y requieren&#44; en primer lugar&#44; corregir los diversos factores gatillo&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con fen&#243;meno de Raynaud asociado a esclerodermia requerir&#225;n tratamiento farmacol&#243;gico&#44; escalonado y agresivo&#44; en relaci&#243;n a la falta de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La falta de respuesta ser&#225; definida por la persistencia de las diferentes fases del Raynaud a pesar del tratamiento indicado&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento del Raynaud&#44; los bloqueantes c&#225;lcicos constituyen el primer escal&#243;n de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;25&#44;26</span></a>&#46; Ante la falta de respuesta&#44; se podr&#225; adicionar por ejemplo sildenafil&#46; Tanto el iloprost como el bosent&#225;n&#44; en el manejo del fen&#243;meno de Raynaud&#44; quedar&#237;an reservados de acuerdo con el criterio m&#233;dico para aquellos casos refractarios y con isquemia cr&#237;tica con da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha logrado objetivar la mejor&#237;a del Raynaud mediante la termograf&#237;a de las manos en pacientes tratados con bosent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con esclerodermia y &#250;lceras <span class="elsevierStyleItalic">no digitales</span>&#44; la cianosis perilesional como expresi&#243;n de Raynaud y de da&#241;o tisular no resuelto puede ser considerada como predictora de buena respuesta en pacientes tratados con bosent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores tambi&#233;n han remarcado la importancia del tratamiento del Raynaud severo refractario con bosent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Espec&#237;ficamente&#44; en cuanto a Raynaud grave o severo&#44; con posibilidad o desarrollo de lesiones isqu&#233;micas tisulares&#44; diversas publicaciones&#44; incluyen algoritmos o esquemas que contemplan una serie de tratamientos que van desde la indicaci&#243;n de medidas de cuidado generales a diferentes f&#225;rmacos&#44; y eventualmente el ingreso hospitalario para iniciar perfusi&#243;n de prostaciclinas y eventualmente realizar una simpatectom&#237;a como medida de emergencia y de rescate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;8&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se analizan los esquemas propuestos para el tratamiento del Raynaud grave&#44; se observan similitudes con los diversos reportes de tratamiento comunicados para la prevenci&#243;n y la curaci&#243;n de las &#250;lceras digitales esclerod&#233;rmicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;29&#8211;37</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En presencia de isquemia critica o ante la falta de respuesta&#44; se debe considerar&#44; adem&#225;s&#44; como factor desencadenante o causal&#44; el compromiso de vasos mayores&#44; vasculitis o coagulopat&#237;a asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de las &#250;lceras digitales en esclerodermia</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto en la prevenci&#243;n como en el tratamiento de las &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia es importante observar&#44; como par&#225;metro de respuesta al tratamiento indicado&#44; tanto la evoluci&#243;n del Raynaud como el dolor de origen isqu&#233;mico&#46; Si el Raynaud y&#44; por ende&#44; la isquemia tisular se prolonga&#44; o bien la calcinosis subyacente no se resuelve&#44; la &#250;lcera ya instalada dif&#237;cilmente cure y&#44; por el contrario&#44; tienda a cronificarse&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La persistencia del dolor puede ser expresi&#243;n no solo de isquemia&#44; sino eventualmente&#44; de infecci&#243;n sobreagregada&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diversos f&#225;rmacos se escalar&#225;n de acuerdo al criterio de cada m&#233;dico y en el orden que la situaci&#243;n lo amerite&#44; en relaci&#243;n con la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9&#44;25&#44;26</span></a>&#46; Incluso para casos refractarios y graves&#44; podr&#225; considerarse la combinaci&#243;n de los mismos&#44; pero teniendo en cuenta que no existe suficiente experiencia que avale la misma&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la prevenci&#243;n y al tratamiento de las &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia y &#250;lceras activas consideraremos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Medidas generales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Medidas farmacol&#243;gicas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Medidas u opciones quir&#250;rgicas&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medidas generales</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definir el ingreso hospitalario&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calmar el dolor&#44; considerar si es necesario el uso de opi&#225;ceos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobrecalefaccionar el ambiente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sedar al paciente&#58; evitar el estr&#233;s&#44; ya que esto aumenta el tono simp&#225;tico&#44; lo que genera mayor vasoconstricci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Controlar el Raynaud&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar anticonceptivos por su acci&#243;n protromb&#243;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar caf&#233; y tabaco&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar el uso de f&#225;rmacos con acci&#243;n vasoconstrictora&#44; como descongestivos&#44; anfetaminas&#44; ergotamina&#44; etc&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar el fr&#237;o usando guantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuidar la piel con el uso de cremas humectantes en piel sana y el lavado de manos con jabones antis&#233;pticos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar el microtrauma repetido en las manos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerar la posibilidad de sobreinfecci&#243;n bacteriana y su tratamiento antibi&#243;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La remoci&#243;n quir&#250;rgica ya sea del tejido infectado&#44; del tejido necr&#243;tico o con calcinosis extensa debe considerarse en cada caso en particular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Facilitar la curaci&#243;n de la &#250;lcera con tratamiento local con pomada con vitamina E&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medidas farmacol&#243;gicas</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos antiagregantes</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aspirina en dosis antiagregantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Heparina de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos vasodilatadores</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cilostazol&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bloqueantes c&#225;lcicos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bosent&#225;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;logos de prostaciclinas&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros f&#225;rmacos</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antagonistas de los receptores de serotonina e inhibidores de la recaptaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N-acetilciste&#237;na&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estatinas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Toxina botul&#237;nica A&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gel t&#243;pico de vitamina E&#46;</p></li></ul></p></span></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Internaci&#243;n y prevenci&#243;n de la trombosis secundaria</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya sea que se trate de &#250;lceras digitales &#250;nicas o m&#250;ltiples&#44; debemos considerar la necesidad de internar al paciente a fin de facilitar el manejo m&#233;dico interdisciplinario e instaurar r&#225;pidamente las medidas generales&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habr&#225; que evaluar una probable coagulopat&#237;a asociada solicitando un laboratorio que incluya el rastreo de anticoagulante l&#250;pico&#44; anticardiolipinas y anticuerpos anti-beta2-glicoprote&#237;nas&#46;</p><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eventualmente y en forma preventiva&#44; consideraremos la HBPM para evitar la trombosis secundaria en un paciente que esta sufriendo da&#241;o endotelial con vasoconstricci&#243;n y mayor tendencia a la agregaci&#243;n plaquetaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bosent&#225;n</span><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han comunicado la eficacia de bosent&#225;n para la prevenci&#243;n y el tratamiento de las &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia y &#250;lceras digitales activas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18&#44;33&#8211;37&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#44; bosent&#225;n est&#225; indicado para el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar &#40;grupo I clase funcional II a IV&#41; y para la reducci&#243;n del n&#250;mero de nuevas &#250;lceras digitales en pacientes con esclerosis sist&#233;mica &#40;esclerodermia&#41; con alteraci&#243;n digital ulcerosa activa&#46;</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bosent&#225;n es un antagonista dual de los receptores de endotelina&#46; El bloqueo de los receptores de endotelina puede hacerse de 2 maneras&#58; con mayor selectividad sobre el receptor A&#44; como por ejemplo lo hacen el ambrisent&#225;n y el sixtasent&#225;n &#40;retirado por toxicidad hep&#225;tica&#41;&#44; o en forma dual&#44; bloqueando tanto el receptor A como el B&#44; que es el mecanismo de acci&#243;n del bosent&#225;n&#46;</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconocen las ventajas cl&#237;nicas del bloqueo selectivo versus el bloqueo dual de endotelina&#46; Hasta la fecha&#44; bosent&#225;n es el &#250;nico f&#225;rmaco antagonista de los receptores de endotelina aprobado para &#250;lceras digitales&#46; Ambrisent&#225;n solo esta autorizado para hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#46;</p><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de bosent&#225;n en la prevenci&#243;n de nuevas &#250;lceras digitales que ha permitido su aprobaci&#243;n se ha basado en 2 estudios aleatorizados&#44; doble ciego&#44; controlados con placebo y multic&#233;ntricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; En uno de ellos los pacientes con esclerodermia ten&#237;an historia de &#250;lceras digitales en el a&#241;o previo y pod&#237;an presentar o no &#250;lceras activas al ingreso&#44; mientras que en el otro ingresaban con enfermedad ulcerosa digital activa&#46; En ambos trabajos se evaluaron la prevenci&#243;n y la curaci&#243;n de las &#250;lceras digitales&#44; diferenciando la curaci&#243;n de la &#250;lcera cardinal&#44; por un lado y de todas las &#250;lceras &#40;basales y nuevas&#41;&#44; por el otro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Estos 2 trabajos muestran que bosent&#225;n logra una prevenci&#243;n en el desarrollo de nuevas &#250;lceras digitales que va del 30&#37; &#40;1&#44;9 versus 2&#44;7 nuevas &#250;lceras&#41; al 48&#37; &#40;1&#44;4 versus 2&#44;7 nuevas &#250;lceras&#41; de los pacientes&#44; seg&#250;n se trate de pacientes con o sin &#250;lceras activas al ingreso del estudio&#44; respectivamente&#46; Respecto de los datos de curaci&#243;n&#44; en el grupo de pacientes con &#250;lceras activas al ingreso&#44; la &#250;lcera cardinal cur&#243; en el 50&#37; de los pacientes de ambos grupos &#40;grupo bosent&#225;n versus grupo placebo&#41;&#44; mientras que todas las &#250;lceras digitales &#40;basales y nuevas combinadas&#41; curaron en el 36&#44;8&#37; de los pacientes del grupo bosent&#225;n y del 39&#44;3&#37; de los pacientes del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estos porcentajes de curaci&#243;n tanto de la &#250;lcera cardinal&#44; las basales y las nuevas resultaron similares para ambos grupos&#44; grupo bosent&#225;n y grupo placebo a 24 semanas de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En este aspecto&#44; es importante el an&#225;lisis de los datos demogr&#225;ficos de la poblaci&#243;n incluida&#44; ya que los pacientes recib&#237;an diversos f&#225;rmacos con acci&#243;n vasodilatadora&#44; en ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; La reducci&#243;n en el n&#250;mero de nuevas &#250;lceras digitales &#40;prevenci&#243;n&#41; en los pacientes tratados con bosent&#225;n fue m&#225;s evidente en el grupo de pacientes con 4 o m&#225;s &#250;lceras digitales al ingreso del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio retrospectivo multic&#233;ntrico y abierto realizado en Espa&#241;a y publicado en el a&#241;o 2011&#44; se analizaron los resultados obtenidos con bosent&#225;n en 67 pacientes con &#250;lceras esclerod&#233;rmicas&#44; seguidos a 12 y 24 meses&#46; Los autores muestran significativos datos tanto de mejor&#237;a como de prevenci&#243;n de las &#250;lceras&#46; El tiempo medio bajo tratamiento con bosent&#225;n fue de 13 meses con eficacia sostenida durante el seguimiento&#46; De aquellos con evaluaci&#243;n a 12 meses &#40;n &#61; 22&#41;&#44; el 81&#37; mejor&#243; y el 18&#44;2&#37; estabiliz&#243; las &#250;lceras&#46; En cuanto a la prevenci&#243;n&#44; a 12 meses&#44; el 68&#37; de los pacientes no desarrollaron nuevas &#250;lceras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anecd&#243;ticamente&#44; se ha reportado una mejor&#237;a del score de piel en pacientes tratados con bosent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Esto podr&#237;a hipot&#233;ticamente contribuir a la mejor&#237;a de las &#250;lceras digitales al disminuir la induraci&#243;n cut&#225;nea de los pacientes con esclerodermia&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bloqueantes c&#225;lcicos</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nifedipina y la amlodipina son las m&#225;s utilizadas&#58; reducen la intensidad y la frecuencia de los ataques de Raynaud&#46; Los bloqueantes c&#225;lcicos son de limitado uso en general&#44; debido a la pobre eficacia y la elevada frecuencia de sus efectos colaterales&#58; cefalea y edemas de miembros inferiores&#46; Las dosis deben escalarse en relaci&#243;n con la respuesta y la tolerancia del paciente&#46; Las formulaciones de acci&#243;n prolongada son por lo general mejor toleradas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Deber&#225;n utilizarse con precauci&#243;n debido a los posibles efectos inotr&#243;picos negativos&#46;</p><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos reportes&#44; losart&#225;n ha demostrado resultados similares o mejores que nifedipina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Parches de nitroglicerina</span><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nitroglicerina transd&#233;rmica o en parches se ha utilizado en un n&#250;mero reducido de pacientes con buena eficacia pero con efectos sist&#233;micos como cefaleas e hipotensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5</span><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sildenafilo y tadalafilo son inhibidores de la fosfodiesterasa que logran vasodilataci&#243;n mediada por el aumento de oxido n&#237;trico&#46; Estos f&#225;rmacos tienen efectos tanto en la circulaci&#243;n micro como macrovascular&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sildenafilo reduce el Raynaud y&#44; seg&#250;n algunos estudios&#44; podr&#237;a ser efectivo en favorecer la curaci&#243;n de las &#250;lceras digitales&#46; Sin embargo&#44; a las dosis requeridas&#44; la cefalea limita su uso&#46; La eficacia ha sido evaluada tanto en forma cl&#237;nica como mediante la determinaci&#243;n de flujo digital por Doppler o por termograf&#237;a digital en estudios abiertos o en reporte de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Iloprost y an&#225;logos de las prostaciclinas</span><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El iloprost y el treprostinil han sido comunicados en ensayos con escaso n&#250;mero de pacientes como efectivos para el tratamiento del Raynaud refractario asociado a esclerodermia y en la curaci&#243;n de las &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Se requiere de una estricta monitorizaci&#243;n del paciente en &#225;mbito hospitalario&#46; Un fallo de la bomba o la compresi&#243;n del cat&#233;ter interrumpen bruscamente el goteo con posibilidad de producir la muerte por rebote farmacol&#243;gico&#46; Tambi&#233;n han sido comunicadas infecciones graves relacionadas al cat&#233;ter&#46;</p><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro an&#225;logo de las prostaglandinas&#44; el alprostadil&#44; por v&#237;a intravenosa 5 d&#237;as seguidos&#44; tambi&#233;n ha sido utilizado en pacientes con Raynaud refractario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cilostazol</span><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cilostazol es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III con acci&#243;n vasodilatadora y antiagregante plaquetaria que puede contribuir a mejorar el flujo&#44; especialmente en pacientes con Raynaud tanto primario como asociado a enfermedades del tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras opciones de tratamiento farmacol&#243;gico</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Antagonistas de los receptores de serotonina e inhibidores de la recaptaci&#243;n</span><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de los antagonistas de los receptores de serotonina y los inhibidores de la recaptaci&#243;n&#44; la informaci&#243;n es contradictoria&#46; Se ha descrito mejor&#237;a del Raynaud en pacientes medicados con fluoxetina&#44; sertralina y escitalopram&#44; probablemente debido a la depleci&#243;n de la serotonina plaquetaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#8211;57</span></a>&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero en forma contrapuesta&#44; tambi&#233;n existen reportes de empeoramiento del Raynaud con estos f&#225;rmacos&#44; incluso con necrosis digital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">N-acetilciste&#237;na</span><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La N-acetilciste&#237;na por v&#237;a intravenosa ha demostrado beneficio en un peque&#241;o estudio abierto en pacientes con Raynaud&#44; esclerodermia y &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estatinas</span><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un grupo de pacientes con Raynaud y esclerodermia&#44; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de atorvastatina&#47;d&#237;a redujo el n&#250;mero de nuevas &#250;lceras respecto del grupo placebo &#40;vasodilatadores&#41;&#44; incluso modificando los marcadores de disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxina botul&#237;nica A</span><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ocasionalmente&#44; la inyecci&#243;n interdigital de toxina botul&#237;nica A&#44; tanto en pacientes con Raynaud primario como secundario&#44; puede ser de beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gel t&#243;pico de vitamina E</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de los tratamientos locales&#44; el gel t&#243;pico de vitamina E puede contribuir a la mejor&#237;a y a la curaci&#243;n de las &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medidas u opciones quir&#250;rgicas</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La simpatectom&#237;a qu&#237;mica o quir&#250;rgica&#44; cervical&#44; tor&#225;cica o digital ultraselectiva puede considerarse como una medida de emergencia a fin de lograr r&#225;pida vasodilataci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;8&#44;26&#44;65&#44;66</span></a>&#46;</p><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos beneficiosos que pueden observarse en algunos pacientes pueden ser transitorios&#46; Debe tenerse en cuenta adem&#225;s la posibilidad de complicaciones posquir&#250;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleInlineFigure"><elsevierMultimedia class="elsevierStyleLink" ident="fx1"></elsevierMultimedia></span></p><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esquema propuesto para la prevenci&#243;n y tratamiento de &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia y &#250;lceras activas&#46;</p><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la calcinosis</span><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto del tratamiento de la calcinosis&#44; ning&#250;n tratamiento se postula como m&#225;s efectivo que otro&#46; Las alternativas terap&#233;uticas incluyen&#58; warfarina&#44; diltiazem&#44; colchicina&#44; probenecid&#44; bifosfonatos&#44; minocilina&#44; aspirina&#44; corticoides inyectables intralesionales&#44; hidr&#243;xido de aluminio&#44; gammaglobulina intravenosa&#44; iontoforesis y ultrasonido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;67&#44;68</span></a>&#46;</p><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores sugieren iniciar tratamiento con diltiazem e incluso combinar f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que la severidad de la calcinosis no esta en relaci&#243;n con la severidad de la enfermedad subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calcinosis ulcerada debe ser adecuadamente observada ante la posibilidad de sobreinfecci&#243;n bacteriana&#46;</p><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resoluci&#243;n quir&#250;rgica puede ser considerada en casos de extensos dep&#243;sitos de calcio que producen contracturas en flexi&#243;n o deterioran la funci&#243;n articular pero recordando que estas heridas tienden a infectarse y son de dif&#237;cil cicatrizaci&#243;n&#46; Para lesiones m&#225;s peque&#241;as y localizadas&#44; el CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> l&#225;ser y la t&#233;cnica de ondas de choque extracorp&#243;reas pueden ser de utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;67</span></a>&#46;</p><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; ha sido comunicado el caso de un paciente con esclerodermia y calcinosis extensa complicada con infecciones cut&#225;neas con buena respuesta a rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fen&#243;meno de Raynaud&#44; la calcinosis y las &#250;lceras digitales en pacientes con esclerodermia generan diversos grados de discapacidad&#46; Muchos pacientes se presentan a la consulta ya con &#250;lceras en curso&#46;</p><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante agotar todas las instancias terap&#233;uticas tanto aquellas destinadas a la prevenci&#243;n en la aparici&#243;n de nuevas &#250;lceras como aquellas destinadas a lograr r&#225;pidamente la curaci&#243;n&#44; antes de que se produzca la p&#233;rdida permanente del tejido afectado&#46;</p><p id="par0710" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lograr la reversi&#243;n del Raynaud es el primer escal&#243;n para evitar la isquemia tisular&#46;</p><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calcinosis debe de resolverse a fin de facilitar la curaci&#243;n de las lesiones ulceradas&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><p id="par0730" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protecci&#243;n de personas y animales</span>&#46; Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p><p id="par0735" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos</span>&#46; Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p><p id="par0740" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span>&#46; Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2012.02.006

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	126	30	156
2024 Octubre	952	78	1030
2024 Septiembre	946	53	999
2024 Agosto	909	70	979
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2024 Junio	846	86	932
2024 Mayo	993	91	1084
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2024 Febrero	719	60	779
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2013 Mayo	674	128	802
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2013 Marzo	567	242	809
2013 Febrero	406	110	516
2013 Enero	399	111	510
2012 Diciembre	215	98	313
2012 Noviembre	253	159	412
2012 Octubre	454	287	741
2012 Septiembre	224	217	441

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