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el tejido &#243;seo es fuente de una gran actividad secretora&#44; a trav&#233;s de la cual participa tanto en procesos locales como a distancia&#44; mediante la producci&#243;n de diversas prote&#237;nas con actividad hormonal que intervienen en procesos tan variados como la homeostasis del calcio&#44; la funci&#243;n renal o el metabolismo energ&#233;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerado durante mucho tiempo como una estructura est&#225;tica&#44; el tejido &#243;seo se comporta realmente como un &#243;rgano muy activo&#44; que se relaciona durante todo el ciclo vital con otros &#243;rganos y sistemas&#44; con una actividad celular permanente&#46; Para conseguir realizar con &#233;xito las complejas funciones citadas&#44; el esqueleto utiliza un sistema biol&#243;gico &#250;nico&#44; denominado remodelado &#243;seo &#40;RO&#41;&#44; mediante el cual se renueva en su totalidad cada 10 a&#241;os&#44; a lo largo de toda la vida adulta&#46; Este proceso&#44; que comienza antes del nacimiento&#44; es crucial en la adolescencia&#44; etapa en la que la formaci&#243;n &#243;sea supera a la resorci&#243;n&#44; lo que permite la adquisici&#243;n del 40&#37; de la masa &#243;sea total y llegar al pico de masa &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En los a&#241;os posteriores se alcanza el equilibrio y la masa &#243;sea permanece estable&#44; hasta que&#44; unos a&#241;os antes de la menopausia en mujeres y a edades m&#225;s avanzadas en hombres&#44; el RO se invierte&#44; con un resultado final de predominio de la resorci&#243;n sobre la formaci&#243;n&#44; lo que provoca la disminuci&#243;n paulatina de la masa &#243;sea alcanzada al final de la maduraci&#243;n &#243;sea&#46; Esta aceleraci&#243;n del remodelado&#44; cuando es excesiva&#44; constituye la causa principal de la osteoporosis involutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RO es un proceso imprescindible y fuertemente regulado&#44; en el que intervienen factores mec&#225;nicos y un delicado cortejo de c&#233;lulas y mol&#233;culas&#44; que proceden de la m&#233;dula &#243;sea local y de regiones distantes del propio tejido &#243;seo&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada se han sentado las bases fisiopatol&#243;gicas que nos han permitido incrementar el conocimiento de los mecanismos que controlan las relaciones entre las c&#233;lulas y mol&#233;culas protagonistas de la respuesta inmune y las c&#233;lulas &#243;seas&#44; y hemos aprendido que estas complejas interacciones son fundamentales para comprender el mecanismo &#237;ntimo que caracteriza a enfermedades tan diferentes en su expresi&#243;n cl&#237;nica&#44; como la artritis&#44; la osteoporosis o el c&#225;ncer&#46; Con la intenci&#243;n de agrupar todos estos conocimientos&#44; se ha desarrollado una nueva disciplina cient&#237;fica&#44; denominada &#171;osteoinmunolog&#237;a&#187;&#44; t&#233;rmino acu&#241;ado por vez primera por Arron y Choi en el a&#241;o 2000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoinmunolog&#237;a se encarga del estudio de las conexiones entre los sistemas inmune y esquel&#233;tico &#40;sistema osteoinmune&#41;&#44; analizando su interdependencia a nivel anat&#243;mico&#44; vascular&#44; celular y molecular&#44; con especial &#233;nfasis en el desarrollo del conocimiento de los ligandos&#44; receptores y mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular que gobiernan estos procesos&#46; Su campo de inter&#233;s cl&#237;nico es muy amplio y alcanza un protagonismo esencial en procesos como la artritis&#44; enfermedad inflamatoria intestinal&#44; osteoporosis&#44; c&#225;ncer y enfermedad periodontal&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la presente revisi&#243;n hemos tratado de resumir los avances m&#225;s relevantes que se han producido en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; sobre todo en aquellos aspectos que interesan de manera preferente a la reumatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conexiones anatomofuncionales entre el sistema immune y el tejido &#243;seo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples contactos anat&#243;micos y vasculares&#44; as&#237; como diferentes mecanismos moleculares y celulares&#44; que permiten la interacci&#243;n permanente entre el tejido &#243;seo y el sistema inmune&#44; de tal forma que podemos considerarlos como un conjunto funcional integrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;sistema osteoinmune&#41;&#46; El hueso&#44; en virtud de su estructura&#44; se relaciona interiormente con la m&#233;dula &#243;sea&#44; participando en la hematopoyesis y permitiendo la cooperaci&#243;n local de c&#233;lulas &#243;seas e inmunes&#44; tanto a nivel local como a distancia a trav&#233;s de vasos nutricios y peri&#243;sticos&#44; mientras que&#44; a trav&#233;s de las entesis y el esqueleto yuxtaarticular&#44; se conecta con estructuras decisivas en el proceso de destrucci&#243;n articular que caracteriza a las enfermedades inflamatorias articulares cr&#243;nicas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas de ambos sistemas comparten or&#237;genes comunes&#44; ya que los osteoclastos &#40;OC&#41; proceden de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas y comparten su linaje con los monocitos y los macr&#243;fagos&#44; mientras que las c&#233;lulas madre mesenquimales son las precursoras de los osteoblastos &#40;OB&#41;&#44; que&#44; a su vez&#44; desempe&#241;an un papel central en la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas en los nichos adyacentes a la superficie end&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Algunas v&#237;as moleculares que participan en el remodelado&#44; como la parathormona &#40;PTH&#41;&#44; las prote&#237;nas morfogen&#233;ticas del hueso y la v&#237;a Wnt&#44; lo hacen tambi&#233;n en la regulaci&#243;n de la hematopoyesis&#46; Por otro lado&#44; m&#250;ltiples citocinas procedentes de linfocitos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&#44; act&#250;an sobre las c&#233;lulas del RO&#44; tanto en su vertiente resortiva&#44; generalmente a trav&#233;s de la v&#237;a RANK&#47;RANKL&#47;OPG&#44; como en su vertiente osteoformadora&#44; directa o indirectamente a trav&#233;s de la se&#241;al Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las cuestiones relevantes&#44; aun sin resolver&#44; es el papel del sistema inmune en el desarrollo esquel&#233;tico normal&#46; Desde un punto de vista ontog&#233;nico&#44; el esqueleto precede al desarrollo del sistema inmune&#44; por lo que es improbable que exista intervenci&#243;n relevante de este&#44; al menos&#44; en las fases tempranas de la formaci&#243;n y adquisici&#243;n de las funciones del tejido &#243;seo&#46; Sin embargo&#44; es sobradamente conocido que modelado y remodelado ocurren durante toda la vida adulta y que se producen en espacios concretos que comparten cierto parecido con los compartimentos cerrados donde se desarrolla la hematopoyesis&#44; otro proceso que se mantiene activo hasta la muerte&#46; Estos espacios medulares&#44; denominados &#171;nichos de c&#233;lulas madre&#187; &#40;NCM&#41;&#44; cuyo soporte estructural y mantenimiento es fuertemente dependiente de las c&#233;lulas &#243;seas&#44; son imprescindibles para el desarrollo del sistema inmune y permiten la interacci&#243;n de las c&#233;lulas inmunes y &#243;seas&#44; de manera bidireccional&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La homeostasis &#243;sea&#44; en gran parte dependiente de los sitios de remodelado&#44; est&#225; regulada por respuestas inmunes&#44; sobre todo si estas est&#225;n provocadas por situaciones patol&#243;gicas&#46; Con el envejecimiento se produce una acumulaci&#243;n de linfocitos T de memoria en la m&#233;dula &#243;sea&#44; que han sido activados a lo largo de una vida de exposici&#243;n antig&#233;nica continua&#44; que expresan RANKL en su superficie y que podr&#237;an facilitar la activaci&#243;n del RO que se observa en ciertas situaciones asociadas a la edad avanzada&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Remodelado &#243;seo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RO se produce en lugares concretos llamados compartimentos de remodelado &#243;seo&#44; que est&#225;n compuestos por una cohorte funcional de c&#233;lulas que act&#250;an de forma coordinada&#44; denominada unidad multicelular b&#225;sica y que contiene OC&#44; OB&#44; osteocitos &#40;OS&#41;&#44; c&#233;lulas de la superficie &#243;sea &#40;&#171;linning&#187;&#41; y c&#233;lulas de los capilares de soporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El ciclo se estructura en 4 fases consecutivas&#44; pero no sim&#233;tricas ni de la misma duraci&#243;n&#44; inici&#225;ndose con el reclutamiento de precursores de OC hacia un lugar de las superficies quiescentes&#44; en la superficie trabecular o end&#243;stica o en la profundidad de una osteona&#46; Los OC maduros activan su maquinaria resortiva y labran una laguna &#40;laguna de Howship&#41;&#44; que en la siguiente fase &#40;fase de inversi&#243;n&#41; es &#171;allanada&#187; por la colaboraci&#243;n de c&#233;lulas de estirpe macrof&#225;gica con las c&#233;lulas del linning&#44; lo que permite acudir a los OB maduros que rellenan la cavidad de osteoide&#46; Finalmente&#44; se produce la mineralizaci&#243;n y la formaci&#243;n de hueso maduro&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de enfermedad&#44; la diferencia entre el corto periodo de resorci&#243;n y el largo periodo de formaci&#243;n &#40;espacio de remodelado&#41; no provoca consecuencias estructurales relevantes&#46; Sin embargo&#44; cuando existe un desequilibrio entre ambos procesos y se incrementa la frecuencia de activaci&#243;n de unidades de remodelado&#44; como ocurre en la menopausia&#44; el espacio de remodelado alcanza unas dimensiones considerables y puede provocar aumento de la fragilidad &#243;sea &#40;muchas lagunas abiertas&#44; sin que haya finalizado el proceso de relleno osteobl&#225;stico&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el esqueleto adulto normal hay unos 2 millones de sitios de remodelado que trabajan a una velocidad de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m por d&#237;a y reemplazan un volumen &#243;seo en cada micrositio de 0&#44;025<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El intervalo entre ciclos en la misma localizaci&#243;n oscila entre 2 y 5 a&#241;os y la tasa de remodelado del esqueleto completo es del 10&#37; anual &#40;3&#37; en hueso cortical y 30&#37; en el trabecular&#41;&#46; La vida media de los OC es de 2 semanas y su destino final&#44; en condiciones normales&#44; es la apoptosis&#44; mientras que la vida media de los OB activos es de 3 meses y su destino es triple&#44; pues pueden sufrir apoptosis o quedar inactivos como c&#233;lulas del linning o enterrados en la profundidad de la matriz mineralizada por ellos mismos fabricada&#44; transform&#225;ndose en OS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Las c&#233;lulas &#243;seas</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Osteoclastos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los OC comprenden solamente el 1-2&#37; de las c&#233;lulas &#243;seas&#46; Su morfolog&#237;a es caracter&#237;stica cuando se activan y se reconocen f&#225;cilmente en las muestras sin decalcificar&#44; como estructuras multinucleadas fuertemente polarizadas&#44; con una regi&#243;n basal de intercambio de se&#241;ales externas y una zona unida al tejido &#243;seo calcificado&#44; que posee una estructura espec&#237;fica denominada ribete en cepillo&#46; Pertenecen a la estirpe monocito-macrof&#225;gica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; aunque&#44; a diferencia de otros miembros de la familia&#44; en su estado maduro tienen la capacidad de uni&#243;n al hueso a trav&#233;s de las integrinas &#945;v&#946;3 que se expresan en la superficie de los podosomas y que tienen la propiedad de interactuar con prote&#237;nas de la matriz&#44; como osteopontina y vitronectina&#46; Tras la se&#241;al de activaci&#243;n primaria&#44; se produce el anillo de actina y el sellado herm&#233;tico de la zona&#44; que va permitir el intercambio de iones y proteasas necesario para la resorci&#243;n &#243;sea&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el citoplasma osteocl&#225;stico&#44; la anhidrasa carb&#243;nica <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> va a disociar el &#225;cido carb&#243;nico citos&#243;lico en protones &#40;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y bicarbonato &#40;HCO3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41;&#44; siendo este &#250;ltimo intercambiado por cloro &#40;Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; mediante un canal espec&#237;fico&#44; lo que permite la conservaci&#243;n del estado isoel&#233;ctrico intracelular&#46; El prot&#243;n se dirige al ribete en cepillo&#44; donde es captado por una bomba de protones dependiente de una ATPasa espec&#237;fica &#40;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa&#41; que lo transporta a la laguna osteocl&#225;stica&#46; En la vecindad de esta bomba se sit&#250;a un canal i&#243;nico&#58; canal de cloro 7 o ClC7&#46; En concreto&#44; este canal&#44; intercambia 2 Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> por un H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y est&#225; considerado como fundamental en los procesos de acidificaci&#243;n lisos&#243;mica en general y en la resorci&#243;n &#243;sea en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Su p&#233;rdida de funci&#243;n es una de las causas m&#225;s frecuentes de osteopetrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y constituye&#44; junto a la bomba de protones&#44; una interesante diana terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> por el momento limitada por sus acciones extraesquel&#233;ticas derivadas&#44; sobre todo&#44; del riesgo de producci&#243;n de enfermedades lisos&#243;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la laguna osteocl&#225;stica&#44; mediante la uni&#243;n de estos 2 iones&#44; se forma &#225;cido clorh&#237;drico que va a acidificar el medio y provocar la disoluci&#243;n de la hidroxiapatita y la liberaci&#243;n de calcio y fosfato&#44; manteniendo a la vez la carga i&#243;nica citoplasm&#225;tica en equilibrio&#46; Por &#250;ltimo&#44; a trav&#233;s de lisosomas&#44; se segrega una cisteinproteasa&#44; la catepsina K&#44; y una serie de metaloproteasas que&#44; finalmente&#44; van a provocar la disoluci&#243;n de la matriz org&#225;nica&#46; Los productos de degradaci&#243;n resultantes entran en el OC por endocitosis y son transportados a la regi&#243;n basolateral en ves&#237;culas ricas en fosfatasa &#225;cida resistente al tartrato y liberados al exterior por exocitosis&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual se conocen una serie de mol&#233;culas de se&#241;al que participan en la diferenciaci&#243;n y activaci&#243;n osteocl&#225;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; En su diferenciaci&#243;n&#44; es necesaria la intervenci&#243;n inicial del M-CSF&#46; En una segunda fase&#44; la expresi&#243;n de RANK en la membrana caracteriza definitivamente a la poblaci&#243;n que va a diferenciarse en OC&#46; Cuando este receptor se une a su ligando &#40;RANKL&#41;&#44; la c&#233;lula precursora comienza su maduraci&#243;n&#44; convirti&#233;ndose en una c&#233;lula multinucleada y polarizada&#44; capaz de activar toda su maquinaria resortiva&#46; La activaci&#243;n de RANK desencadena una se&#241;al intracelular a trav&#233;s del factor adaptador TRAF6 y tambi&#233;n&#44; mediante varias cascadas de se&#241;al paralelas en las que&#44; finalmente&#44; se va a provocar activaci&#243;n de NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B&#44; c-Fos&#44; fosfolipasa C y NFATc1&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el origen cl&#225;sico del RANKL se sit&#250;a en el OB&#44; recientes estudios han mostrado que es realmente el OS quien aporta una mayor cantidad de esta citocina&#44; lo que&#44; por otra parte es m&#225;s l&#243;gico&#44; debido al papel conocido de estas c&#233;lulas en la detecci&#243;n de se&#241;ales tanto mec&#225;nicas como hormonales&#44; que indican que los OS podr&#237;an ser los verdaderos reguladores del RO&#44; al menos en condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Los linfocitos T y B tambi&#233;n producen RANKL&#44; aunque es muy probable que su papel sea relevante &#250;nicamente en situaciones patol&#243;gicas&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; el IFN-&#947; segregado por linfocitos T inactiva TRAF6&#44; el factor adaptador principal de la se&#241;al intracelular de RANK&#44; lo que constituye un factor regulador de particular relevancia para impedir una sobreactivaci&#243;n osteocl&#225;stica provocada por el RANKL linfocitario&#46; Este hallazgo es tambi&#233;n importante por su dimensi&#243;n hist&#243;rica&#44; pues la publicaci&#243;n de las evidencias experimentales de este mecanismo dio lugar a un editorial acompa&#241;ante en el que Arron y Choi utilizaron por primera vez el t&#233;rmino osteoinmunolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Existe adem&#225;s una serie de v&#237;as coestimuladoras&#44; como la que utiliza el osteoclast-associated receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y el triggering receptor expressed in myeloid cells-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; cuyos ligandos y control de activaci&#243;n se desconocen&#44; pero que podr&#237;an ser necesarias en estados inflamatorios&#44; aunque su an&#225;lisis excede el alcance de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Osteoblastos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n &#243;sea es dependiente del reclutamiento de un n&#250;mero suficiente de OB a las superficies que han sido sometidas al ataque de los OC&#46; Proceden de un subgrupo de c&#233;lulas madre mesenquimales con capacidad de diferenciaci&#243;n osteog&#233;nica&#46; Aunque la localizaci&#243;n exacta de estas c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> no se conoce&#44; recientes estudios sugieren que podr&#237;an situarse en la superficie externa de los sinusoides medulares y que alcanzar&#237;an las superficies &#243;seas a trav&#233;s de canales vasculares en respuesta a se&#241;ales procedentes de los sitios de remodelado&#44; bien de la matriz reabsorbida o de los propios OC activos&#46; Una vez situados en la superficie &#243;sea&#44; los OB producen la matriz org&#225;nica &#40;osteoide&#41; y finalmente mueren por apoptosis o son &#171;enterrados&#187; en la matriz calcificada&#44; transform&#225;ndose en OS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El regulador m&#225;ster de la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica es Runx2&#44; marcador que se expresa precozmente en este linaje celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es un factor necesario&#44; pero no suficiente&#44; para que una c&#233;lula progenitora se diferencie &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s es imprescindible para que se produzca tanto la osificaci&#243;n encondral como la intramembranosa&#44; ya que los ratones nulicig&#243;ticos para Runx2 no forman hueso mineralizado en ninguna regi&#243;n del esqueleto y carecen de OB as&#237; como de fosfatasa alcalina&#44; osteopontina y osteocalcina&#46; En un estadio m&#225;s avanzado de diferenciaci&#243;n intervienen otros factores&#44; aunque los m&#225;s relevantes son PTH&#47;PTHrp&#44; GH&#47;IGF-1 &#40;que desempe&#241;a un papel muy destacado en el mantenimiento de la masa muscular y &#243;sea&#44; y en el envejecimiento&#41;&#44; la gran familia de las BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;que pertenecen a la superfamilia del TGF-&#946; y son los factores osteog&#233;nicos m&#225;s potentes que se conocen en la actualidad&#41; y la v&#237;a Wnt &#40;ver m&#225;s adelante&#41;&#46; En cl&#237;nica&#44; la BMP2 y la BMP7 se utilizan&#44; a nivel local&#44; en fusi&#243;n espinal y en defectos de uni&#243;n de los huesos largos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Osteocitos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los OS son las c&#233;lulas &#243;seas m&#225;s abundantes &#40;90-95&#37;&#41; y las m&#225;s longevas&#44; pues pueden alcanzar los 25 a&#241;os de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Cada OS posee un elevado n&#250;mero &#40;hasta 50&#41; de prolongaciones de morfolog&#237;a dendr&#237;tica que se distribuyen por el tejido circundante y alcanzan la superficie&#44; utilizando canal&#237;culos por los que circulan peque&#241;as mol&#233;culas&#44; como &#243;xido n&#237;trico y prostaglandinas&#44; que participan en una extensa red de se&#241;alizaci&#243;n que empieza a ser reconocida como una parte fundamental del control del remodelado&#46; Estas dendritas sirven de uni&#243;n con otros OS cercanos y tambi&#233;n con los OB&#44; c&#233;lulas endoteliales y OC superficiales&#44; para lo que se sirven de estructuras nodales especializadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> que contienen integrinas y conexinas &#40;principalmente la conexina 43&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es obvio que esta red osteocito-canalicular funciona como un sincitio situado y distribuido idealmente para detectar cambios mec&#225;nicos o lesiones en la profundidad del hueso y establecer un sistema de comunicaci&#243;n necesario para atraer a la zona las c&#233;lulas precisas para adaptar la forma del hueso a la carga &#40;modelado&#41; o iniciar una nueva unidad de remodelado que repare el da&#241;o ocasionado&#44; proporcione hueso nuevo al organismo o responda a necesidades hormonales sist&#233;micas como la homeostasis del calcio o la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad secretora del OS es muy intensa&#44; habi&#233;ndose detectado una gran cantidad de mol&#233;culas en los canal&#237;culos&#44; entre las que destacan RANKL y OPG &#40;se&#241;alizaci&#243;n de inicio de activaci&#243;n de un sitio de remodelado en respuesta al est&#237;mulo mec&#225;nico&#41;&#44; ATP &#40;modulaci&#243;n del Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> intracelular&#41;&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;promueve la osteoformaci&#243;n&#41;&#44; &#243;xido n&#237;trico &#40;promueve la osteoformaci&#243;n e inhibe la resorci&#243;n&#41;&#44; FGF23 &#40;modula la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#44; con acciones sist&#233;micas de naturaleza hormonal&#41; y la DMP-1 &#40;que inhibe la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha puesto de manifiesto el protagonismo del RANKL osteoc&#237;tico en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46; Adem&#225;s&#44; la v&#237;a Wnt&#47;&#946;-catenina desempe&#241;a un destacado papel en la osteoformaci&#243;n&#44; constituyendo una atractiva diana terap&#233;utica&#46; Esta ruta&#44; tambi&#233;n conocida como v&#237;a Wnt can&#243;nica&#44; es fundamental para el desarrollo normal del hueso y el cart&#237;lago&#46; Tambi&#233;n posee un papel relevante en el esqueleto del adulto&#44; aun mal conocido&#44; pero de importancia indiscutible en el RO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las Wnt son una serie de ligandos naturales &#40;actualmente se conocen al menos 19 diferentes&#41; que se unen a receptores de la membrana celular y desencadenan acciones intracelulares que conducen a la liberaci&#243;n de la &#946;-catenina y su translocaci&#243;n al n&#250;cleo celular&#46; El receptor de membrana consiste en un complejo dual formado por la Lrp 5&#47;6 y el frizzled&#44; un receptor que contiene 7 dominios transmembrana&#44; cuya estructura tridimensional ha sido recientemente caracterizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Cuando el ligando Wnt se une a esta estructura se produce una cascada de se&#241;ales que conduce a la inhibici&#243;n de la GSK3 &#946; citoplasm&#225;tica&#44; la cual libera &#946;-catenina&#44; el mediador clave de la v&#237;a Wnt can&#243;nica&#44; que&#44; en ausencia de esta se&#241;al&#44; permanece anclada en una estructura que provoca su destrucci&#243;n proteos&#243;mica y evita su acumulaci&#243;n&#46; Cuando la &#946;-catenina llega al n&#250;cleo va a interaccionar con miembros de la familia de factores de transcripci&#243;n TCF&#47;Lef y a provocar la s&#237;ntesis de prote&#237;nas que intervienen principalmente en la osteoformaci&#243;n&#46; En esta v&#237;a&#44; el OS interviene mediante la secreci&#243;n de esclerostina&#44; un potente inhibidor de la v&#237;a Wnt&#44; el cual representa una atractiva diana terap&#233;utica&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">C&#233;lulas inmunes y fisiopatolog&#237;a &#243;sea</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enorme progreso en el conocimiento de las funciones de RANKL y sus receptores&#44; observado en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; ha sido el factor m&#225;s decisivo para el desarrollo de la osteoinmunolog&#237;a&#46; El RANKL es esencial para la diferenciaci&#243;n&#44; activaci&#243;n&#44; polarizaci&#243;n y supervivencia del OC&#44; en condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Su papel en las enfermedades caracterizadas por una destrucci&#243;n &#243;sea acelerada&#44; como la osteoporosis&#44; artritis o met&#225;stasis &#243;seas&#44; es tambi&#233;n muy importante&#44; aunque se han observado algunas peculiaridades que van a tener una enorme relevancia cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se estudian modelos animales de artritis&#44; los ratones deficientes en RANKL o c-fms &#40;ambas progenies carecen de OC&#44; ya que no responden a los ligandos RANK o M-CSF&#44; respectivamente&#41;&#44; no sufren destrucci&#243;n &#243;sea&#44; incluso cuando son cruzados con ratones transg&#233;nicos para TNF&#44; que desarrollan artritis erosiva espont&#225;neamente&#46; Sin embargo&#44; en ambos casos se observa un nivel similar de inflamaci&#243;n&#44; que indica que OC y RANKL son imprescindibles para la destrucci&#243;n &#243;sea pero no para la inflamaci&#243;n&#44; la cual est&#225; regulada por v&#237;as patog&#233;nicas diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Esta observaci&#243;n experimental ha sido corroborada en la cl&#237;nica&#44; ya que las terapias antiosteocl&#225;sticas reducen la p&#233;rdida &#243;sea pero no la inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se silencia el gen Tnfsf11&#44; que codifica la citocina RANKL&#44; adem&#225;s de desarrollarse una osteopetrosis por carencia de OC&#44; se producen alteraciones en el desarrollo de los linfocitos y en la organog&#233;nesis de los ganglios linf&#225;ticos&#46; La deleci&#243;n dirigida de otras mol&#233;culas tambi&#233;n provoca efectos en ambos sistemas&#46; Por ejemplo&#44; los ratones que carecen de PU&#46;1&#44; un factor de transcripci&#243;n que regula la funci&#243;n de las c&#233;lulas B&#44; muestran un fallo en la diferenciaci&#243;n de los macr&#243;fagos y una inhibici&#243;n de la osteoclastog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La deficiencia de adaptadores de se&#241;al transmembrana que contengan motivos ITAM&#44; como DAP12&#44; o de FcR-&#947;&#44; provoca fallos en la activaci&#243;n de OC&#44; y cuando el defecto implica a ambas mol&#233;culas se produce una osteopetrosis grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe&#44; adem&#225;s&#44; una serie de mol&#233;culas coestimuladoras&#44; cuyo papel no se conoce con claridad&#44; pero que podr&#237;a ser importante sobre todo en estados patol&#243;gicos de activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46; Una de estas mol&#233;culas&#44; denominada osteoclast-associated receptor&#44; un receptor IgG-like cuyo ligando se desconoce&#44; transmite una se&#241;al intracelular complementaria a la de RANK&#44; a trav&#233;s de NFATc1&#44; y tambi&#233;n modula la activaci&#243;n y maduraci&#243;n de las c&#233;lulas de la estirpe monocito-macrof&#225;gica&#46; Este receptor podr&#237;a ser relevante en la patog&#233;nesis y gravedad de las enfermedades osteoinmunes y la identificaci&#243;n de su ligando&#44; aun desconocido&#44; es un campo de enorme inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En resumen&#44; existen m&#250;ltiples evidencias experimentales que indican que el esqueleto y el sistema inmune emplean los mismos sistemas de se&#241;alizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infiltraci&#243;n de linfocitos T es una de las caracter&#237;sticas principales de la sinovial reumatoide&#44; aunque su papel en la osteoclastog&#233;nesis &#40;y por consiguiente&#44; en la erosi&#243;n yuxtaarticular&#41; ha sido motivo de larga controversia&#46; Estas c&#233;lulas&#44; cuando son activadas&#44; expresan RANKL&#44; pero&#44; dependiendo de su perfil tambi&#233;n segregan otras citocinas como IFN-&#947; en el caso de los linfocitos Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; que posee una acci&#243;n antiosteoclastog&#233;nica&#44; incluso a concentraciones muy bajas&#44; a trav&#233;s de la degradaci&#243;n de TRAF6 mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n de IFN-&#947; en la sinovial reumatoide es baja&#44; lo que sumado a lo anterior&#44; convierte a la c&#233;lula Th1 en un candidato muy improbable de activaci&#243;n de OC&#44; en este escenario&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto&#44; queremos destacar los trabajos realizados en laboratorio de Takayanagi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; uno de los pioneros de la osteoinmunolog&#237;a&#44; en los que se muestra la relevancia de la subpoblaci&#243;n Th17 como principal reguladora de la activaci&#243;n osteocl&#225;stica local en la artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#46; Estas c&#233;lulas&#44; que cronol&#243;gicamente podemos definir como el tercer brazo efector &#40;tras el descubrimiento inicial de las Th1 y Th2&#41; de la poblaci&#243;n de c&#233;lulas T helper CD4&#43;&#44; son muy relevantes en la defensa frente a infecciones bacterianas y f&#250;ngicas&#44; pero su desequilibrio puede promover la aparici&#243;n de enfermedades autoinmunes&#46; Su desarrollo se produce en respuesta a IL-6 y TGF-&#946;&#44; mientras que IL-23 promueve su expansi&#243;n&#46; La deficiencia transg&#233;nica de IL-17 en modelos murinos o el bloqueo terap&#233;utico mediante anticuerpos reduce marcadamente el desarrollo de AR&#44; hechos que sugieren que estas c&#233;lulas tienen un papel patog&#233;nico muy relevante en la patogenia de esta enfermedad&#44; que se analizar&#225; en otro apartado&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Papel del sistema inmune en la osteoporosis posmenop&#225;usica</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas &#243;seas poseen receptores estrog&#233;nicos y se ha observado que estas hormonas pueden actuar directamente sobre el esqueleto&#44; mediante funciones protectoras mal conocidas&#44; cuya disfunci&#243;n ser&#237;a determinante en la patogenia de la osteoporosis posmenop&#225;usica &#40;PM&#41;&#46; Adem&#225;s de esta acci&#243;n&#44; los estr&#243;genos ejercen acciones indirectas regulando la producci&#243;n de citocinas por las propias c&#233;lulas &#243;seas y tambi&#233;n por los linfocitos T y B&#44; que finalmente van a interaccionar&#44; provocando cambios en el perfil de remodelado&#46; Hace una d&#233;cada se observ&#243; un incremento en los niveles de TNF-&#945; en el microambiente esquel&#233;tico provocado por la expansi&#243;n de c&#233;lulas T asociada al d&#233;ficit estrog&#233;nico&#44; postul&#225;ndose esta citocina como actor principal de la p&#233;rdida &#243;sea climat&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el estudio de modelos murinos deficitarios en TNF-&#945; mostr&#243; resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a> y situ&#243; el inter&#233;s en la b&#250;squeda de otras citocinas protagonistas de la resorci&#243;n acelerada que caracteriza al periodo PM&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias que muestran una sobrerregulaci&#243;n de RANKL tras la ovariectom&#237;a&#44; tanto en c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea PM como en c&#233;lulas sinoviales de ratones con artritis experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;42</span></a>&#46; La expresi&#243;n de RANKL en mujeres con menopausia reciente se triplica en c&#233;lulas mononucleares de la m&#233;dula &#243;sea&#44; tanto en los preosteoblastos como en los linfocitos T y B&#44; cuando se compara con mujeres premenop&#225;usicas o con PM tratadas con estr&#243;genos&#46; Por otro lado&#44; Yoneda et al&#46; proporcionaron pruebas adicionales del relevante efecto de los estr&#243;genos sobre RANKL al observar un marcado incremento de esta citocina en c&#233;lulas sinoviales en un modelo murino de AR sometido a ovariectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estr&#243;genos ejercen tambi&#233;n acciones sobre RANK de membrana en precursores osetocl&#225;sticos y en OC maduros&#44; aunque los resultados del an&#225;lisis de la expresi&#243;n de este receptor&#44; en situaciones de d&#233;ficit hormonal&#44; han sido contradictorios&#46; Existen pruebas de que los estr&#243;genos intervienen en la se&#241;al RANKL-RANK intracelular por mecanismos que comienzan a ser actualmente desvelados&#46; Mediante experimentos efectuados en monocitos murinos se ha observado que estas hormonas bloquean la transcripci&#243;n de la se&#241;al dependiente de AP-1 al suprimir la expresi&#243;n de c-Jun y su fosforilaci&#243;n por cinasas&#46; Los estr&#243;genos inhiben tambi&#233;n la degradaci&#243;n de IkB&#44; impidiendo la localizaci&#243;n nuclear de NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B en los OC&#44; probablemente a trav&#233;s de efectos no gen&#243;micos que promueven secuestro de TRAF6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;46</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; son numerosas las pruebas que confirman la potente acci&#243;n antirresortiva de los estr&#243;genos y que&#44; parte de estas acciones&#44; est&#225;n relacionadas con el sistema RANKL&#47;OPG&#47;RANK&#46; Sin embargo&#44; aun no ha sido suficientemente aclarado si estas acciones son directas o se producen de forma indirecta&#44; implicando a otras citocinas&#46; Es un hecho aceptado que la producci&#243;n de RANKL por c&#233;lulas osteobl&#225;sticas es estimulada en presencia de TNF-&#945;&#44; IL-1b&#44; IL-11 y PGE2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> e inhibida por TGF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n de etanercept o anakinra a mujeres con menopausia reciente reduce en un 50&#37; los marcadores de resorci&#243;n&#44; mientras que diferentes modelos murinos han confirmado el relevante papel de estas citocinas en la osteopenia inducida por la ovariectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; La funci&#243;n de otras citocinas&#44; como IL-6 o IL-7 no ha sido suficientemente aclarada&#44; aunque es probable que desempe&#241;en tambi&#233;n un cierto papel prorresortivo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Mecanismos de da&#241;o &#243;seo en la artritis reumatoide</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La membrana sinovial&#44; compuesta por una poblaci&#243;n mixta de c&#233;lulas con caracter&#237;sticas fenot&#237;picas de fibroblastos y macr&#243;fagos&#44; es el sitio en el que se inicia el proceso inflamatorio articular&#46; Este fen&#243;meno se produce tras la infiltraci&#243;n sinovial por linfocitos T y B&#44; c&#233;lulas endoteliales y macr&#243;fagos activados&#44; y conduce a una hiperplasia sinovial marcada y a la destrucci&#243;n del hueso situado en las zonas de contacto osteosinoviales&#44; que ocasiona las t&#237;picas erosiones y la invasi&#243;n de los espacios medulares adyacentes por el tejido inflamatorio neoformado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; se conocen otras 2 formas de p&#233;rdida &#243;sea en la AR&#58; la osteopenia periarticular que afecta al hueso trabecular y cortical situados en la vecindad del proceso inflamatorio&#44; y la osteopenia generalizada que se produce en regiones alejadas del tejido articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En ambos casos se observa una disminuci&#243;n de la masa &#243;sea&#44; aunque por mecanismos diferentes&#46; En la osteopenia sist&#233;mica el remodelado se acelera aunque permanece acoplado&#44; con un balance final negativo&#44; mientras que en la p&#233;rdida &#243;sea periarticular existe un d&#233;ficit osteoformador primario&#44; probablemente asociado a un disbalance en el acoplamiento mediado&#44; entre otros&#44; por Dkk-1&#46; En esta revisi&#243;n nos centraremos en la lesi&#243;n focal que da lugar a la erosi&#243;n&#44; como caracter&#237;stica primordial de la enfermedad&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas efectoras de la erosi&#243;n&#44; situadas en la zona de contacto entre el pannus sinovial y el hueso marginal&#44; expresan catepsina K&#44; fosfatasa &#225;cida resistente al tartrato&#44; integrina &#946;3 y mRNA del receptor de calcitonina&#44; que son marcadores fenot&#237;picos caracter&#237;sticos de los OC maduros&#46; En la sinovial reumatoide se producen m&#250;ltiples citocinas con actividad osteoclastog&#233;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; entre ellas RANKL&#44; M-CSF&#44; IL-1&#44; IL-17 y TNF&#44; aunque los mecanismos que conducen a la erosi&#243;n todav&#237;a son mal conocidos&#46; Es un hecho demostrado que la infiltraci&#243;n sinovial por c&#233;lulas T es una de las principales caracter&#237;sticas de la AR y que estas c&#233;lulas activadas expresan RANKL&#44; lo que las convierte en candidatas para la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46; Sin embargo&#44; estas c&#233;lulas segregan otras citocinas&#44; algunas como IFN-&#947; &#40;Th1&#41; e IL-4 &#40;Th2&#41;&#44; que ejercen un potente efecto inhibidor de la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica a partir de sus precursores de la l&#237;nea monocito-macrof&#225;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros hallazgos experimentales han a&#241;adido pruebas negativas sobre el papel de las c&#233;lulas T&#44; tanto Th1 como Th2&#44; como efectoras directas de la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#44; y en definitiva&#44; de la producci&#243;n de erosiones&#46; Por ejemplo&#44; en cocultivos de c&#233;lulas T activadas con precursores de OC se observa un efecto de predominio inhibidor de las primeras sobre las segundas&#44; mientras que en modelos murinos de artritis inducida por col&#225;geno&#44; la gravedad del da&#241;o &#243;seo local pod&#237;a estar incrementada en ausencia de se&#241;al IFN-&#947; o IL-4&#46; Todos estos datos sugieren que tanto las c&#233;lulas Th1 como las Th2 no intervienen directamente en la destrucci&#243;n &#243;sea local<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas Th17&#44; consideradas el tercer brazo efector de la poblaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4&#43; activadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; cumplen una serie de caracter&#237;sticas que las implican directamente en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica local en la AR&#58; no producen cantidades significativas de IFN-&#947;&#44; provocan simult&#225;neamente inflamaci&#243;n local y citocinas que inducen expresi&#243;n de RANKL en los fibroblastos sinoviales y ellas mismas expresan RANKL con capacidad de activar directamente a los precursores osteocl&#225;sticos&#46; Su diferenciaci&#243;n es desencadenada por la combinaci&#243;n de IL-6 y TGF-&#946;&#44; mientras que IL-23 es requerida para su desarrollo y funciones efectoras&#44; pero no es imprescindible para el inicio de su diferenciaci&#243;n desde la c&#233;lula na&#239;ve&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas Th17 maduras producen IL-17&#44; IL-21 e IL-22&#44; citocinas con actividad proinflamatoria y&#44; en el momento actual&#44; pueden considerarse el largamente buscado subtipo Th osteoclastog&#233;nico&#46; Para ello&#44; estas c&#233;lulas producen IL-17 que induce expresi&#243;n de RANKL en los fibroblastos sinoviales que&#44; principalmente de forma directa&#44; contacta con el RANK de los precursores provocando la diferenciaci&#243;n de OC que migran hacia la zona marginal donde inician la erosi&#243;n &#243;sea&#46; Adem&#225;s&#44; la IL-17 incrementa la inflamaci&#243;n local mediante la producci&#243;n de citocinas inflamatorias&#44; como TNF&#44; IL-1 e IL-6&#46; En definitiva&#44; podemos concluir que las c&#233;lulas Th17 tienen capacidad de provocar tanto inflamaci&#243;n como destrucci&#243;n &#243;sea local&#44; y constituyen una interesante diana terap&#233;utica&#44; que actualmente&#44; avanza en su desarrollo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#8211;61</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las caracter&#237;sticas propias de la erosi&#243;n reumatoide es la llamativa ausencia de reparaci&#243;n perilesional&#44; en oposici&#243;n a lo que se observa en otras enfermedades inflamatorias como la artritis psori&#225;sica o la espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Tradicionalmente se ha relacionado con la actividad inflamatoria local que frenar&#237;a el trabajo osteobl&#225;stico en la proximidad de la erosi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la utilizaci&#243;n de potentes f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; como los inhibidores del TNF o de la IL-6&#44; aunque frene la evoluci&#243;n de la erosi&#243;n&#44; solamente provoca ligeros signos de reparaci&#243;n&#44; en forma de aposici&#243;n de hueso nuevo&#44; situado en la base de la erosi&#243;n&#44; adyacente a la m&#233;dula &#243;sea yuxtaarticular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#8211;67</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En modelos murinos se ha observado que la poblaci&#243;n de precursores osteobl&#225;sticos expresando Runx2 es elevada en las zonas inflamadas&#44; pero muy escasa la presencia de OB maduros&#44; con muy baja expresi&#243;n de fosfatasa alcalina que indicar&#237;a mineralizaci&#243;n activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas inmaduras podr&#237;an producir osteoide pero no mineralizarlo&#44; conservando&#44; a su vez&#44; la expresi&#243;n normal de RANKL y&#44; por consiguiente&#44; su capacidad de activar OC&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su conjunto&#44; los resultados obtenidos sugieren que el proceso inflamatorio de la AR provoca un desequilibrio entre la resorci&#243;n y formaci&#243;n &#243;seas&#44; con freno en la formaci&#243;n de OB maduros&#44; pero no en la llegada de precursores Runx2 positivos&#46; Estas c&#233;lulas presentan un fenotipo que recuerda al observado en ratones con se&#241;alizaci&#243;n de &#946;-catenina deficiente&#44; lo que ha disparado el inter&#233;s de la v&#237;a Wnt como posible v&#237;a disfuncional implicada en la ausencia de reparaci&#243;n de la erosi&#243;n reumatoide&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; se conocen varias familias de inhibidores end&#243;genos de la v&#237;a Wnt que&#44; por su papel extraordinariamente relevante en m&#250;ltiples funciones del desarrollo y de la activaci&#243;n de varios sistemas celulares&#44; est&#225; fuertemente regulada&#46; Entre ellos&#44; esclerostina&#44; Dkk-1 y sFRP&#44; son los mejor conocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46; En la AR se encuentran niveles s&#233;ricos elevados de estas mol&#233;culas y el tratamiento con un anticuerpo monoclonal neutralizante de Dkk-1 mejora la erosi&#243;n local en el rat&#243;n hTNF&#46;Tg RA&#44; invirtiendo el patr&#243;n &#171;ast&#233;nico&#187; de la lesi&#243;n t&#237;pica que se convierte en una erosi&#243;n proliferativa&#46; Una hip&#243;tesis muy interesante ser&#237;a considerar que estos inhibidores ser&#237;an los responsables de la escasa reparaci&#243;n caracter&#237;stica de la erosi&#243;n reumatoide&#44; pero el papel espec&#237;fico de cada uno&#44; su procedencia y las consecuencias de su inhibici&#243;n son aspectos aun mal conocidos que deber&#225;n ser analizados en profundidad por su enorme inter&#233;s patog&#233;nico y terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Funciones inmunomoduladoras de RANKL</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de RANKL en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica ha quedado plenamente establecido en enfermedades como la osteoporosis PM o la AR&#46; Su expresi&#243;n final va a depender del perfil de citocinas existente en el microambiente circulante&#46; En entornos con gran componente inflamatorio&#44; como en la sinovial reumatoide&#44; la expresi&#243;n de RANKL est&#225; incrementada&#44; con diferentes v&#237;as de est&#237;mulo&#46; Tambi&#233;n puede ser inducido por se&#241;ales dependientes de est&#237;mulos mec&#225;nicos o por d&#233;ficits hormonales como en la osteoporosis por inmovilizaci&#243;n o PM&#44; respectivamente&#46; De hecho&#44; la demostraci&#243;n del papel protagonista de RANKL en estos procesos y su regulaci&#243;n por IFN-&#947; constituy&#243; el punto de partida de la osteoinmunolog&#237;a&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje RANKL&#47;RANK controla el desarrollo de las c&#233;lulas lobuloalveolares de la mama durante la gestaci&#243;n&#44; a trav&#233;s de Ikk-&#945;&#44; una proteincinasa necesaria para la renovaci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras y tambi&#233;n relacionada con la progresi&#243;n del c&#225;ncer de mama y las met&#225;stasis del c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; El origen de RANKL en estas circunstancias no hab&#237;a sido aclarado&#44; hasta que Tan et al&#46;&#44; en un modelo murino de c&#225;ncer de mama&#44; demostraron que su fuente principal en el estroma tumoral eran las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span> CD4&#43; CD25&#43; FOXP3&#43;&#44; tradicionalmente asociadas a mal pron&#243;stico&#44; y que RANKL estaba implicado en la extensi&#243;n local y capacidad metast&#225;sica de las c&#233;lulas carcinomatosas que expresan RANK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; El papel paracrino de RANKL en la tumorog&#233;nesis mamaria ha sido confirmado en otros estudios con metodolog&#237;as diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otras circunstancias&#44; la relaci&#243;n de RANKL con las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span> tambi&#233;n parece evidente&#46; Por ejemplo&#44; en un modelo murino de diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> se observ&#243; que la administraci&#243;n de estas c&#233;lulas preven&#237;a la destrucci&#243;n de c&#233;lulas beta en los islotes pancre&#225;ticos&#44; mientras que la inhibici&#243;n del eje RANKL&#47;RANK inhib&#237;a la acumulaci&#243;n local de c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span>&#44; lo que provocaba activaci&#243;n de c&#233;lulas T citot&#243;xicas y destrucci&#243;n de c&#233;lulas beta&#46; Una acci&#243;n similar fue observada en colitis&#44; donde la inhibici&#243;n de RANKL frenaba la expansi&#243;n de c&#233;lulas reguladoras&#44; empeorando la inflamaci&#243;n intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio global de los fenotipos de mutantes murinos tambi&#233;n ha sido una relevante fuente de informaci&#243;n sobre el papel extraesquel&#233;tico del eje RANKL&#47;RANK&#47;OPG&#46; Los ratones RANKL KO&#44; adem&#225;s de presentar osteopetrosis y ausencia de la erupci&#243;n dental&#44; muestran un cociente CD4&#43;&#47;CD8&#43; normal&#44; pero&#44; tanto la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T como el desarrollo de los linfocitos B est&#225;n alterados&#46; Adem&#225;s se observan defectos en los ganglios linf&#225;ticos perif&#233;ricos y un reducido tama&#241;o de las placas de Peyer&#44; mientras que la arquitectura espl&#233;nica es normal&#46; Obviamente&#44; no hay OC y&#44; por tanto&#44; no se observan erosiones en este modelo de artritis inducida&#46; Cuando se silencia el gen de RANK&#44; los resultados son muy similares&#46; En cuanto a los ratones OPG KO&#44; las consecuencias no son sim&#233;tricamente opuestas&#46; Por un lado&#44; s&#237; presentan osteoporosis&#44; con acusada fragilidad &#243;sea&#44; pero adem&#225;s padecen calcificaci&#243;n arterial e hipoacusia&#44; no existiendo suficientes datos&#44; por el momento&#44; sobre las caracter&#237;sticas de los efectores inmunes en este modelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; el RANKL expresado en las c&#233;lulas T es necesario para la formaci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales medulares del timo que son responsables de la selecci&#243;n negativa de c&#233;lulas autorreactivas&#44; un papel cuya relevancia en el desarrollo embrionario es indudable&#44; aunque su importancia en la funci&#243;n del sistema inmune adulto es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; RANKL es una citocina que participa en el desarrollo del sistema inmune y de la gl&#225;ndula mamaria&#46; Su papel en la extensi&#243;n local y capacidad de diseminaci&#243;n a distancia en determinados c&#225;nceres es muy destacado y parece relacionado con la funci&#243;n negativa atribuida a la infiltraci&#243;n del estroma tumoral por las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span>&#46; En otros &#243;rganos y funciones&#44; su papel es m&#225;s confuso y podr&#237;a desempe&#241;ar una funci&#243;n tejido-espec&#237;fica&#44; actuando como mol&#233;cula proinflamatoria o antiinflamatoria&#44; en relaci&#243;n directa con las c&#233;lulas reguladoras&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">C&#233;lulas &#243;seas como inmunomoduladoras</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las funciones del esqueleto&#44; enumeradas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; es el soporte de estructuras vitales&#44; entre ellas&#44; la m&#233;dula &#243;sea&#46; Aunque&#44; cl&#225;sicamente&#44; considerado como una simple estructura protectora&#44; en el momento actual est&#225; plenamente demostrado que el tejido &#243;seo participa de manera destacada en la fisiopatolog&#237;a medular&#44; al formar parte de los NCM hematopoy&#233;ticas&#44; donde interviene en las decisiones sobre el destino de estas&#44; fuertemente dependiente del microambiente local&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1994 se demostr&#243; por primera que los OB manten&#237;an la proliferaci&#243;n de progenitores hematopoy&#233;ticos primitivos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; a trav&#233;s de G-CSF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; y&#44; desde entonces&#44; ha crecido significativamente el inter&#233;s por conocer el papel de estas c&#233;lulas en el determinismo de los progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; sobre todo en las l&#237;neas relacionadas con el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Una subclase de OB&#44; que por sus caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas y de expresi&#243;n g&#233;nica son denominados spindle-shaped N-cadherin&#43; osteoblastic cells&#44; tienen capacidad funcional para interaccionar con receptores de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas y soportar estructuralmente su anclaje en el interior de los nichos situados en el endostio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; como Notch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> y algunas mol&#233;culas segregadas por el OB&#44; como angiopoyetina-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; han sido tambi&#233;n implicadas tanto en la regulaci&#243;n del pool de CMH como en el equilibrio entre c&#233;lulas en fase quiescente o en fase de desarrollo&#44; aunque con resultados contradictorios&#46; Podr&#237;amos concluir que los OB desempe&#241;an un papel relevante en los nichos end&#243;sticos&#44; aunque su funci&#243;n precisa aun no ha podido ser definida con claridad&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los OC&#44; con su funci&#243;n exclusiva de resorci&#243;n&#44; podr&#237;an ser los encargados de degradar la superficie end&#243;stica proporcionando &#171;sitios&#187; estructuralmente adecuados en los que se situar&#237;an los NCM hematopoy&#233;tica&#46; De esta forma&#44; RO y hematopoyesis estar&#237;an &#237;ntimamente conectados&#46; No obstante&#44; estudios m&#225;s recientes no han podido demostrar la participaci&#243;n necesaria de los OC en el mantenimiento y movilizaci&#243;n de las c&#233;lulas madre&#44; y su funci&#243;n ser&#237;a puramente estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Otras funciones como su posible papel en el mantenimiento de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; tras la demostraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de un aumento de la supervivencia de estas c&#233;lulas en presencia de OC&#44; acci&#243;n que requiere contacto celular y mecanismos independientes de BAFF y APRIL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; as&#237; como sus funciones como c&#233;lula presentadora de ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> con capacidad de activar c&#233;lulas T CD4&#43; y CD8&#43; indican la necesidad de ampliar estudios que determinen con exactitud el papel de los OC en la regulaci&#243;n del sistema inmune&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Perspectivas futuras</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que la agrupaci&#243;n de los conocimientos que han ido surgiendo desde diferentes disciplinas cient&#237;ficas y que relacionan el sistema inmune con el esqueleto&#44; ha sido muy beneficiosa para el desarrollo de nuevas dianas terap&#233;uticas&#46; Por ejemplo&#44; la enorme capacidad secretora del OS indica que sus funciones transcienden el esqueleto y van mucho m&#225;s all&#225; de su papel en el RO&#46; Es intrigante observar las consecuencias de la anulaci&#243;n del gen de la esclerostina&#44; teniendo en cuenta que es una diana terap&#233;utica en muy avanzado estado de investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; En un reciente estudio realizado en el modelo murino SOST &#40;-&#47;-&#41;&#44; Cain et al&#46; observaron que el desarrollo de la estirpe linfocitaria B estaba afectado en todas sus fases&#44; a causa del aumento de la apoptosis de estas c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; El an&#225;lisis de la expresi&#243;n de este gen &#40;cuyo producto es la esclerostina&#41; confirm&#243; su origen osteocitario y su ausencia en la l&#237;nea hematopoy&#233;tica&#46; Adem&#225;s&#44; la alteraci&#243;n descrita era independiente de Wnt&#46; Podr&#237;amos decir que el OS&#44; a trav&#233;s de la esclerostina&#44; desempe&#241;a un papel en la maduraci&#243;n de la estirpe linfocitaria B&#44; antes desconocido&#44; cuyo estudio es de vital inter&#233;s&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto relevante que extiende aun m&#225;s si cabe el per&#237;metro de la osteoinmunolog&#237;a ha sido puesto de manifiesto recientemente por Buchwald et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Este grupo hab&#237;a demostrado previamente que los OC murinos pueden reclutar c&#233;lulas CD8 na&#239;ves bajo condiciones no inflamatorias y activarlas para inducir linfocitos T CD8 FoxP3&#43; &#40;Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span>&#41; y tambi&#233;n producir citocinas como IL-2&#44; IL-6&#44; IL-10 o IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#44; cuyas acciones individuales sobre la osteoclastog&#233;nesis pueden ser positivas o negativas&#46; En un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> determinaron que el efecto neto de estas c&#233;lulas es supresor y directo&#44; inhibiendo la diferenciaci&#243;n de OC maduros&#44; que pierden su capacidad resortiva&#44; sin afectar a su supervivencia&#46; Mientras que la inducci&#243;n de linfocitos Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span> por OC es ant&#237;geno-dependiente&#44; la supresi&#243;n de OC por Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span> no requiere ant&#237;geno o reestimulaci&#243;n&#46; El bloqueo de las citocinas citadas reduc&#237;a parcialmente su efecto inhibidor&#46; La confirmaci&#243;n de estos hallazgos indicar&#237;a que existe un feed-back regulador osteoinmunol&#243;gico en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica y que este subtipo de c&#233;lulas T reguladoras participar&#237;a no solo en el sistema inmune y en la patogenia de la artritis&#44; sino tambi&#233;n en la homeostasis esquel&#233;tica&#46; Estos resultados muestran que existe un complejo equilibrio entre las acciones directas de los linfocitos Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span> y las indirectas a trav&#233;s de citocinas con funciones antag&#243;nicas a nivel individual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comunicaci&#243;n intercelular es otro de los aspectos que est&#225;n situ&#225;ndose como diana terap&#233;utica de primer nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Al papel ya conocido de la familia de efrinas&#44; ligandos unidos a membrana y sus receptores Ephs en la transmisi&#243;n de se&#241;ales entre OC y OB se a&#241;ade un nuevo grupo de mol&#233;culas de enorme inter&#233;s&#46; Se trata de las semaforinas&#44; identificadas inicialmente como un sistema de gu&#237;a ax&#243;nica necesario para que las neuronas alcancen sus dianas y&#44; posteriormente&#44; implicadas en numerosas funciones org&#225;nicas&#44; entre ellas el sistema inmune y el esqueleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Hasta el momento&#44; no se ha hallado ninguna mol&#233;cula con acci&#243;n &#171;protectora&#187; del esqueleto que act&#250;e a nivel local sobre OC y OB&#44; lo que impide romper el acoplamiento entre resorci&#243;n y formaci&#243;n y condena de forma repetitiva a los diferentes f&#225;rmacos a un techo terap&#233;utico debido al freno en la actividad osteobl&#225;stica que sigue al uso de antirresortivos y&#44; en el otro extremo de la balanza&#44; al est&#237;mulo osteocl&#225;stico que sigue al tratamiento anab&#243;lico&#46; La semaforina 3 A &#40;Sema 3 A&#41; se une a la neuropilina 1 &#40;NRP-1&#41; bloqueando la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica inducida por RANKL al inhibir las v&#237;as de se&#241;al proximal ITAM y RhoA&#44; mientras que simult&#225;neamente estimula al OB a trav&#233;s de la v&#237;a Wnt can&#243;nica&#46; Los ratones Sema 3A -&#47;- tienen fenotipo osteop&#233;nico que puede ser reproducido alterando la se&#241;al Sema 3A&#47;NRP-1&#44; mientras que la infusi&#243;n intravenosa de esta semaforina incrementa el volumen &#243;seo y acelera la osteoregeneraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoinmunolog&#237;a es una nueva disciplina cient&#237;fica&#44; de evoluci&#243;n vertiginosa&#44; que estudia los efectos mutuos del esqueleto y el sistema immune a nivel celular y molecular&#44; tanto en condiciones fisiol&#243;gicas como en las enfermedades &#243;seas&#46; La osteoinmunolog&#237;a ha puesto de manifiesto que existe un amplio repertorio de mol&#233;culas e interacciones celulares&#44; cuyo conocimiento detallado est&#225; proporcionando s&#243;lidas bases cient&#237;ficas para un cambio de paradigma en el campo de las enfermedades osteoinmunes&#44; lo que permitir&#225; el desarrollo de aproximaciones terap&#233;uticas m&#225;s eficaces y seguras en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses en relaci&#243;n con el presente trabajo&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Responsabilidades &#233;ticas</span><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protecci&#243;n de personas y animales&#46;</span> Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span>"
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Su disfunci&#243;n puede provocar formas graves de osteopetrosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ATF4 &#40;activating transcription factor 4&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que desempe&#241;a un papel relevante en las c&#233;lulas del linaje osteobl&#225;stico m&#225;s maduras&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BAFF &#40;B cell activating factor belonging to the TNF family&#41;&#58;</span> Citocina implicada en la maduraci&#243;n y supervivencia de los linfocitos B perif&#233;ricos y en la activaci&#243;n de los linfocitos B y T&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BAPX1 &#40;bagpipe homeobox protein homologue 1&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que estimula la osteoblastog&#233;nesis en esqueleto axial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Bcl-2 &#40;B-cell CLL&#47;lymphoma 2&#41;&#58;</span> Mol&#233;cula antiapopt&#243;tica por su acci&#243;n inhibidora de la liberaci&#243;n de citocromo C mitocondrial&#44; que promueve la diferenciaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y supervivencia de osteoclastos y osteoblastos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">&#946;-Catenina&#58;</span> Prote&#237;na citoplasm&#225;tica multifuncional que media en la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BMP &#40;bone morphogenic protein&#41;&#58;</span> Son un grupo de citocinas&#44; originalmente descubiertas por su papel como potentes inductoras de la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Actualmente su papel es muy amplio&#44; estando relacionadas con se&#241;ales morfogen&#233;ticas fundamentales en muchos tejidos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">c-Fos&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n implicado en la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&#46; Dimeriza con la prote&#237;na c-Jun para formar el factor de transcripci&#243;n AP-1&#44; el cual activa la transcripci&#243;n de numerosos y diversos genes implicados en procesos relacionados con la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caderinas&#58;</span> Familia de glucoprote&#237;nas transmembrana que median en la adhesi&#243;n intercelular y tambi&#233;n act&#250;an como receptores de se&#241;al que afectan a la diferenciaci&#243;n y proliferaci&#243;n celular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Catepsina K&#58;</span> Ciste&#237;na-proteasa que segrega el osteoclasto al ribete en cepillo y provoca la primera fase de la disoluci&#243;n del col&#225;geno de la matriz &#243;sea&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CK1 &#40;casein kinase 1&#41;</span>&#58; Familia de cinasas que funcionan como reguladores de la transducci&#243;n de la se&#241;al en m&#250;ltiples v&#237;as&#44; entre ellas la Wnt-&#946;-catenina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ClC7 &#40;canal de cloro 7&#41;&#58;</span> Uno de los miembros m&#225;s relevantes de la superfamilia de los canales de cloro&#44; que participa en el intercambio de cloro por protones&#44; un proceso fundamental para la resorci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CREB &#40;cAMP response element-binding&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n implicado en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">DAP12 &#40;DNAX-activating protein de 12 kDa&#41;&#58;</span> Prote&#237;na adaptadora que contiene ITAM &#40;immunoreceptor tyrosine-based activation motifs&#41; y que desempe&#241;a un papel esencial en la transducci&#243;n de la se&#241;al RANK&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">DC-STAMP &#40;dendritic cell specific transmembrane protein&#41;&#58;</span> Proteina transmembrana fundamental para la fusi&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dmp1 &#40;Dentin matrix acidic phosphoprotein 1&#41;&#58;</span> Prote&#237;na de la matriz extracelular que desempe&#241;a un papel muy relevante en la mineralizaci&#243;n del hueso y de la dentina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dsh &#40;disheveled&#41;&#58;</span> Es una fosfoprote&#237;na citoplasm&#225;tica que desempe&#241;a un papel relevante en la se&#241;al intracelular de los receptores frizzled&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dkk &#40;Dickkopf&#41;&#58;</span> Familia de prote&#237;nas compuesta por 4 miembros&#44; que contienen entre 206 y 366 aa&#46; Los denominados Dkk-1 y 4 inhiben las v&#237;as de se&#241;al Wnt&#44; uni&#233;ndose al LRP 6 a trav&#233;s de su dominio CRD1&#44; con lo que son antagonistas naturales de la v&#237;a Wnt can&#243;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">FcR-&#947; &#40;receptores gamma para el Fc&#41;&#58;</span> Receptores que reconocen la porci&#243;n Fc de la IgG y son importantes en la respuesta de los leucocitos a los inmunocomplejos&#44; participando adem&#225;s en el desarrollo del linaje osteocl&#225;stico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">FGF &#40;fibroblast growth factor&#41;&#58;</span> Familia de citocinas que desempe&#241;an un papel clave en diversos procesos relacionados con la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#46; Se han identificado 22 miembros en humanos y su acci&#243;n se realiza a trav&#233;s de receptores con dominios extracelulares Ig-like y trasmisi&#243;n de la se&#241;al intracelular a trav&#233;s de tirosina-cinasas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Frizzled&#58;</span> Receptor de la superfamilia de receptores acoplados a prote&#237;nas G&#44; de 7 dominios transmembrana&#44; que transmite la se&#241;al intracelular de los ligandos Wnt&#46; Se conocen 10 miembros&#44; enumerados correlativamente del 1 al 10&#44; con un tama&#241;o variable que oscila entre los 500 y 700 aa&#46; El dominio rico en ciste&#237;na de la regi&#243;n aminoterminal extracelular est&#225; altamente conservado entre especies y es imprescindible para la uni&#243;n a Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gab-2 &#40;GRB2-associated binding protein 2&#41;&#58;</span> Prote&#237;na adaptadora que participa en la trasmisi&#243;n intracelular de diversas se&#241;ales en respuesta a est&#237;mulos procedentes de receptores de citocinas y factores de crecimiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">GH&#47;IGF-1&#40;growth hormona&#47;insulin-like growth factor 1&#41;&#58;</span> Eje endocrino que desempe&#241;a un papel relevante en la osteoformaci&#243;n&#46; Existe una forma circulante de IGF-1&#44; segregada por el h&#237;gado en respuesta a GH y una forma local que act&#250;a en m&#250;ltiples procesos celulares como factor autrocrino o paracrino&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">GSK3 &#946; &#40;glycogen synthase kinase 3 beta&#41;&#58;</span> ver Apc&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">H</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">-ATPasa&#58;</span> ATPasa del osteoclasto que provoca el paso de protones a trav&#233;s de la membrana para acidificar la laguna y disolver el material calcificado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">IFN-&#947; &#40;interfer&#243;n gamma&#41;&#58;</span> citocina producida principalmente por los linfocitos T y c&#233;lulas NK&#44; cuya funci&#243;n m&#225;s importante es la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos&#44; tanto en las respuestas inmunitarias innatas como en las adquiridas&#46; En el osteoclasto inactiva TRAF6&#44; impidiendo la transducci&#243;n de la se&#241;al RANK y&#44; de esta forma&#44; tiene acci&#243;n antiosteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Integrinas&#59;</span> Mol&#233;culas expresadas en la membrana del osteoclasto y que facilitan su adhesi&#243;n al tejido mineralizado&#44; mediante su interacci&#243;n con prote&#237;nas de la matriz &#243;sea&#46; La integrina a<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> se une al col&#225;geno&#44; mientras que la integrina a<span class="elsevierStyleInf">v</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">3</span> lo hace con la vitronectina&#44; osteopontina y sialoprote&#237;na &#243;sea</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ITAM &#40;intracellular tyrosine-based activation motif&#41;&#58;</span> Motivos presentes en diferentes adaptadores&#44; entre ellos TRAF6&#44; de importancia en la transducci&#243;n de la se&#241;al RANK&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Jnk &#40;c-Jun N-terminal kinase&#41;&#58;</span> Pertenece a la fam&#237;lia de cinasas activadas por mit&#243;geno y desempe&#241;an un papel relevante en la se&#241;alizaci&#243;n de est&#237;mulos de estr&#233;s&#44; entre ellos la respuesta inflamatoria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Krm &#40;kremen&#41;</span> Prote&#237;nas transmembrana implicadas en la se&#241;al Wnt&#47;Dkk&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Lef1 &#40;Lymphoid enhancer binding factor&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n implicado en la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Lrp 5&#47;6 &#40;low-density lipoprotein receptor-related protein 5&#47;6&#41;&#58;</span> Prote&#237;nas transmembrana&#44; pertenecientes a la familia de LDLR&#44; de 1&#46;615 y 1&#46;613 aa respectivamente&#46; A diferencia de otros miembros de la familia&#44; Lrp 5 y 6 act&#250;an como correceptores de frizzled en la transmisi&#243;n de la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">M-CSF &#40;macrophage-colony stimulating factor&#41;&#58;</span> implicado en los estadios iniciales de la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">MITF &#40;microphthalmia-associated transcription factor&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que participa&#44; entre otros procesos celulares&#44; en los estadios tempranos de la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NFATc1 &#40;nuclear factor of activated T cells&#44; cytoplasmatic&#41;</span>&#58; Factor de transcripci&#243;n que act&#250;a como regulador m&#225;ster de la diferenciaci&#243;n y activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NIK &#40;NF-&#954;B inducing kinase&#41;</span>&#58; Cinasa que participa en la activaci&#243;n del NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">OPG &#40;osteoprotegerin&#41;&#58;</span> Tambi&#233;n conocida como miembro 11B de la superfamilia del receptor de TNF&#44; es una citocina que act&#250;a como receptor se&#241;uelo para RANKL&#46; Tras su uni&#243;n a este&#44; inhibe NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B y la activaci&#243;n de genes relacionados con la respuesta inmune y la activaci&#243;n del osteoclasto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">OSCAR &#40;osteoclast-associated receptor&#41;&#58;</span> Receptor IgG-like&#44; sin ligando conocido hasta el momento&#44; expresado principalmente en osteoclastos&#44; monocitos&#44; granulocitos&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Participa en se&#241;ales activadoras de osteoclastos de manera complementaria a RANKL&#47;RANK&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Osx &#40;osterix&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n principal que estimula la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&#44; actuando en un nivel distal a Runx2&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">PCP &#40;planar cell polarity&#41;&#58;</span> V&#237;a alternativa de transducci&#243;n de la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">PU&#46;1&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que regula la funci&#243;n de las c&#233;lulas B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">RANK &#40;receptor cctivador del factor nuclear &#954;B&#41;&#58;</span> Receptor de membrana de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> expresado en la superficie de los osteoclastos&#46; Su ligando es <span class="elsevierStyleItalic">RANKL</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores se&#241;uelo&#58;</span> Son receptores que reconocen citocinas con elevada afinidad y especificidad&#44; pero son estructuralmente incapaces de inducir se&#241;alizaci&#243;n o de presentar el agonista a los complejos receptores de se&#241;al&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">OPG &#40;osteoprotegerina&#41;</span> es un receptor se&#241;uelo que regula el remodelado atrapando el RANKL y ejerciendo&#44; por tanto&#44; un papel &#171;osteoprotector&#187;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ROR 1 y 2 &#40;tyrosine kinase orphan receptor&#41;&#58;</span> Pertenecen a la familia de receptores tirosina-cinasa &#40;Trk&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Runx2 &#40;runt-related transcription factor 2&#41;&#58;</span> Es el regulador m&#225;ster y&#44; tambi&#233;n&#44; el que aparece m&#225;s precozmente en el proceso de diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&#46; Es necesario pero no suficiente para que una c&#233;lula progenitora se diferencie&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SATB2 &#40;special AT-rich sequence-binding 2&#41;&#58;</span> Prote&#237;na de la matriz nuclear que estimula la osteoblastog&#233;nesis a trav&#233;s de Runx2&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240"><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Scl &#40;esclerostina&#41;&#58;</span> Hormona segregada por los osteocitos maduros que desempe&#241;a un papel de relevancia creciente en el remodelado &#243;seo&#44; tanto por su papel antagonistas de la v&#237;a Wnt como su m&#225;s reciente funci&#243;n autocrina y paracrina sobre RANKL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245"><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">sFRP &#40;secreted frizzled-related protein&#41;&#58;</span> Familia compuesta por 5 miembros de 286 a 325 aa&#44; que son antagonistas de la v&#237;a Wnt&#44; al unirse directamente al ligando&#44; bloqueando su interacci&#243;n con frizzled&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250"><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SQSTM1&#47;p62 &#40;sequestosome 1&#41;&#58;</span> Modulador de se&#241;al implicado en la transducci&#243;n de se&#241;ales mediadas por receptor&#46; En el osteoclasto participa en la degradaci&#243;n autof&#225;gica del inhibidor de NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B&#44; que permite la activaci&#243;n de esta c&#233;lula&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0255"><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SOST &#40;gen de la esclerostina&#41;&#58;</span> Es el gen que codifica la esclerostina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0260"><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TCF&#47;Lef &#40;cell-specific transcription factor&#47;lymphoid enhancer binding factor&#41;&#58;</span> Familia de factores de transcripci&#243;n implicados en la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0265"><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TGF-&#946; &#40;transforming growth factor 1&#41;&#58;</span> Prote&#237;na multifuncional que desempe&#241;a un papel relevante en los procesos de proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de diversos tipos celulares&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0270"><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TRAP &#40;tartrate-resistant acid phosphatase&#41;&#58;</span> Marcador enzim&#225;tico de los osteoclastos maduros&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0275"><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TRAF6 &#40;TNF receptor associated factor 6&#41;&#58;</span> Prote&#237;na adaptadora que tiene una funci&#243;n cr&#237;tica en la transducci&#243;n de la se&#241;al intracelular de los miembros de las superfamilias IL-1R&#47;TLR y TNFR&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0280"><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TREM2 &#40;triggering receptor expressed in myeloid cells-2&#41;&#58;</span> Receptor sin ligando conocido&#44; de estructura IgG-like&#44; que participa&#44; como tambi&#233;n lo hace OSCAR&#44; en la coestimulaci&#243;n osteocl&#225;stica</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0285"><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Unidad multicelular b&#225;sica &#40;UMB&#41;&#58;</span> Conjunto de c&#233;lulas que participan de forma coordinada en el remodelado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0290"><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Wif &#40;Wnt inhibitory factor&#41;&#58;</span> Antagonista natural de los ligandos Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0295"><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Wise &#40;Wnt modulator in surface ectoderm&#41;&#58;</span> Modulador de la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0300"><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Wnt&#58;</span> Familia de glucoprote&#237;nas segregadas y modificadas a nivel postranslacional mediante la adici&#243;n de l&#237;pidos &#40;palmitato&#41;&#46; Act&#250;an como ligandos naturales&#44; desencadenando m&#250;ltiples cascadas de se&#241;al que intervienen en procesos clave del desarrollo embrionario y la regeneraci&#243;n tisular&#46; Son muy inestables y dif&#237;ciles de aislar&#46; Hasta el momento&#44; se han descrito&#44; en mam&#237;feros&#44; 19 prote&#237;nas Wnt distintas que act&#250;an en 4 v&#237;as de se&#241;al diferentes&#46; La v&#237;a Wnt-&#946;-catenina es la m&#225;s conocida y desempe&#241;a un papel clave en el desarrollo y funci&#243;n osteobl&#225;stica&#46;</p></li></ul></p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Propiedades del tejido &#243;seo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Funciones principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rigidez&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Soporte de estructuras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Resistencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Soporte de cargasPropulsi&#243;n contra gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ligereza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Locomoci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Flexibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Absorci&#243;n de energ&#237;a&#47;recuperaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Capacidad de autorreparaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Formaci&#243;n de callo en las fracturasManejo de la fatiga y del microda&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo muy activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Homeostasis del calcio&#47;otros ionesReservorio factores de crecimiento y citocinasAcci&#243;n endocrina &#40;funci&#243;n renal&#44; metabolismo energ&#233;tico&#41;Hematopoyesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Citocina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n celular de origen en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto inflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto osteoactivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CK proinflamatoria principal en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta a trav&#233;s de RANKL&#46; Directa probable a trav&#233;s de receptor de TNF 1&#46; Inhibe osteoformaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TGF-&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Treg y dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirectaInhibe diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GM-CSF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#46; Probable papel en activaci&#243;n local y reclutamiento de macr&#243;fagos y PMN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN-&#1091;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1C&#233;lulas NK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimulador potente de la osteoclastog&#233;nesis y activaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M-CSF&#47;IL-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1 y Th2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th2Mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pro y antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y fibroblastos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CK proinflamatoria principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RANKL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fibroblastos sinoviales&#44; osteoblastos y c&#233;lulas Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica directa a trav&#233;s de RANK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas Th2&#44; c&#233;lulas Treg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acci&#243;n anti-inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acci&#243;n antiosteocl&#225;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acci&#243;n pro-inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-17A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17&#44; c&#233;lulas T&#1091;&#948;&#44; mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocina efectora principal de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta a trav&#233;s de RANKL y mediante la inhibici&#243;n de IL-4&#44; IFN-&#1091; e IL-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-17F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17&#44; monocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediador d&#233;bil de inflamaci&#243;n a trav&#233;s de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Probable acci&#243;n osteoclastog&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17 y c&#233;lulas NK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; a trav&#233;s de amplificaci&#243;n autocrina de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta dependiente de RANKL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17&#44; c&#233;lulas NK&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; a trav&#233;s de inducci&#243;n de TNF e IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; a trav&#233;s de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Funci&#243;n dual&#44; dependiente del microambiente de citocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe formaci&#243;n de precursores osteocl&#225;sticos&#44; bloqueando se&#241;ales intracelulares dependientes de RANK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas NK&#44; fibroblastos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#46; Funciones de predominio intracelular&#46; Dependencia mutua de TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Promueve diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica pero no activaci&#243;n directa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fibroblastos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acciones mixtas no bien definidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibici&#243;n de osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dkk-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Osteocitos y osteoblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor soluble y global de la v&#237;a Wnt&#46; No claras acciones inflamatorias en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor clave de la osteoformaci&#243;n en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Osteoinmunología: el estudio de la relación entre el sistema inmune y el tejido óseo
Osteoimmunology: The study of the relationship between the immune system and bone tissue
Luis Arboleyaa,
Autor para correspondencia
arboleya@ser.es

Autor para correspondencia.
, Santos Castañedab
a Sección de Reumatología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de La Princesa, IIS-Princesa, Madrid, España
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el tejido &#243;seo es fuente de una gran actividad secretora&#44; a trav&#233;s de la cual participa tanto en procesos locales como a distancia&#44; mediante la producci&#243;n de diversas prote&#237;nas con actividad hormonal que intervienen en procesos tan variados como la homeostasis del calcio&#44; la funci&#243;n renal o el metabolismo energ&#233;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerado durante mucho tiempo como una estructura est&#225;tica&#44; el tejido &#243;seo se comporta realmente como un &#243;rgano muy activo&#44; que se relaciona durante todo el ciclo vital con otros &#243;rganos y sistemas&#44; con una actividad celular permanente&#46; Para conseguir realizar con &#233;xito las complejas funciones citadas&#44; el esqueleto utiliza un sistema biol&#243;gico &#250;nico&#44; denominado remodelado &#243;seo &#40;RO&#41;&#44; mediante el cual se renueva en su totalidad cada 10 a&#241;os&#44; a lo largo de toda la vida adulta&#46; Este proceso&#44; que comienza antes del nacimiento&#44; es crucial en la adolescencia&#44; etapa en la que la formaci&#243;n &#243;sea supera a la resorci&#243;n&#44; lo que permite la adquisici&#243;n del 40&#37; de la masa &#243;sea total y llegar al pico de masa &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En los a&#241;os posteriores se alcanza el equilibrio y la masa &#243;sea permanece estable&#44; hasta que&#44; unos a&#241;os antes de la menopausia en mujeres y a edades m&#225;s avanzadas en hombres&#44; el RO se invierte&#44; con un resultado final de predominio de la resorci&#243;n sobre la formaci&#243;n&#44; lo que provoca la disminuci&#243;n paulatina de la masa &#243;sea alcanzada al final de la maduraci&#243;n &#243;sea&#46; Esta aceleraci&#243;n del remodelado&#44; cuando es excesiva&#44; constituye la causa principal de la osteoporosis involutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RO es un proceso imprescindible y fuertemente regulado&#44; en el que intervienen factores mec&#225;nicos y un delicado cortejo de c&#233;lulas y mol&#233;culas&#44; que proceden de la m&#233;dula &#243;sea local y de regiones distantes del propio tejido &#243;seo&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada se han sentado las bases fisiopatol&#243;gicas que nos han permitido incrementar el conocimiento de los mecanismos que controlan las relaciones entre las c&#233;lulas y mol&#233;culas protagonistas de la respuesta inmune y las c&#233;lulas &#243;seas&#44; y hemos aprendido que estas complejas interacciones son fundamentales para comprender el mecanismo &#237;ntimo que caracteriza a enfermedades tan diferentes en su expresi&#243;n cl&#237;nica&#44; como la artritis&#44; la osteoporosis o el c&#225;ncer&#46; Con la intenci&#243;n de agrupar todos estos conocimientos&#44; se ha desarrollado una nueva disciplina cient&#237;fica&#44; denominada &#171;osteoinmunolog&#237;a&#187;&#44; t&#233;rmino acu&#241;ado por vez primera por Arron y Choi en el a&#241;o 2000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoinmunolog&#237;a se encarga del estudio de las conexiones entre los sistemas inmune y esquel&#233;tico &#40;sistema osteoinmune&#41;&#44; analizando su interdependencia a nivel anat&#243;mico&#44; vascular&#44; celular y molecular&#44; con especial &#233;nfasis en el desarrollo del conocimiento de los ligandos&#44; receptores y mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular que gobiernan estos procesos&#46; Su campo de inter&#233;s cl&#237;nico es muy amplio y alcanza un protagonismo esencial en procesos como la artritis&#44; enfermedad inflamatoria intestinal&#44; osteoporosis&#44; c&#225;ncer y enfermedad periodontal&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la presente revisi&#243;n hemos tratado de resumir los avances m&#225;s relevantes que se han producido en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; sobre todo en aquellos aspectos que interesan de manera preferente a la reumatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conexiones anatomofuncionales entre el sistema immune y el tejido &#243;seo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples contactos anat&#243;micos y vasculares&#44; as&#237; como diferentes mecanismos moleculares y celulares&#44; que permiten la interacci&#243;n permanente entre el tejido &#243;seo y el sistema inmune&#44; de tal forma que podemos considerarlos como un conjunto funcional integrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;sistema osteoinmune&#41;&#46; El hueso&#44; en virtud de su estructura&#44; se relaciona interiormente con la m&#233;dula &#243;sea&#44; participando en la hematopoyesis y permitiendo la cooperaci&#243;n local de c&#233;lulas &#243;seas e inmunes&#44; tanto a nivel local como a distancia a trav&#233;s de vasos nutricios y peri&#243;sticos&#44; mientras que&#44; a trav&#233;s de las entesis y el esqueleto yuxtaarticular&#44; se conecta con estructuras decisivas en el proceso de destrucci&#243;n articular que caracteriza a las enfermedades inflamatorias articulares cr&#243;nicas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas de ambos sistemas comparten or&#237;genes comunes&#44; ya que los osteoclastos &#40;OC&#41; proceden de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas y comparten su linaje con los monocitos y los macr&#243;fagos&#44; mientras que las c&#233;lulas madre mesenquimales son las precursoras de los osteoblastos &#40;OB&#41;&#44; que&#44; a su vez&#44; desempe&#241;an un papel central en la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas en los nichos adyacentes a la superficie end&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Algunas v&#237;as moleculares que participan en el remodelado&#44; como la parathormona &#40;PTH&#41;&#44; las prote&#237;nas morfogen&#233;ticas del hueso y la v&#237;a Wnt&#44; lo hacen tambi&#233;n en la regulaci&#243;n de la hematopoyesis&#46; Por otro lado&#44; m&#250;ltiples citocinas procedentes de linfocitos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&#44; act&#250;an sobre las c&#233;lulas del RO&#44; tanto en su vertiente resortiva&#44; generalmente a trav&#233;s de la v&#237;a RANK&#47;RANKL&#47;OPG&#44; como en su vertiente osteoformadora&#44; directa o indirectamente a trav&#233;s de la se&#241;al Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las cuestiones relevantes&#44; aun sin resolver&#44; es el papel del sistema inmune en el desarrollo esquel&#233;tico normal&#46; Desde un punto de vista ontog&#233;nico&#44; el esqueleto precede al desarrollo del sistema inmune&#44; por lo que es improbable que exista intervenci&#243;n relevante de este&#44; al menos&#44; en las fases tempranas de la formaci&#243;n y adquisici&#243;n de las funciones del tejido &#243;seo&#46; Sin embargo&#44; es sobradamente conocido que modelado y remodelado ocurren durante toda la vida adulta y que se producen en espacios concretos que comparten cierto parecido con los compartimentos cerrados donde se desarrolla la hematopoyesis&#44; otro proceso que se mantiene activo hasta la muerte&#46; Estos espacios medulares&#44; denominados &#171;nichos de c&#233;lulas madre&#187; &#40;NCM&#41;&#44; cuyo soporte estructural y mantenimiento es fuertemente dependiente de las c&#233;lulas &#243;seas&#44; son imprescindibles para el desarrollo del sistema inmune y permiten la interacci&#243;n de las c&#233;lulas inmunes y &#243;seas&#44; de manera bidireccional&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La homeostasis &#243;sea&#44; en gran parte dependiente de los sitios de remodelado&#44; est&#225; regulada por respuestas inmunes&#44; sobre todo si estas est&#225;n provocadas por situaciones patol&#243;gicas&#46; Con el envejecimiento se produce una acumulaci&#243;n de linfocitos T de memoria en la m&#233;dula &#243;sea&#44; que han sido activados a lo largo de una vida de exposici&#243;n antig&#233;nica continua&#44; que expresan RANKL en su superficie y que podr&#237;an facilitar la activaci&#243;n del RO que se observa en ciertas situaciones asociadas a la edad avanzada&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Remodelado &#243;seo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RO se produce en lugares concretos llamados compartimentos de remodelado &#243;seo&#44; que est&#225;n compuestos por una cohorte funcional de c&#233;lulas que act&#250;an de forma coordinada&#44; denominada unidad multicelular b&#225;sica y que contiene OC&#44; OB&#44; osteocitos &#40;OS&#41;&#44; c&#233;lulas de la superficie &#243;sea &#40;&#171;linning&#187;&#41; y c&#233;lulas de los capilares de soporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El ciclo se estructura en 4 fases consecutivas&#44; pero no sim&#233;tricas ni de la misma duraci&#243;n&#44; inici&#225;ndose con el reclutamiento de precursores de OC hacia un lugar de las superficies quiescentes&#44; en la superficie trabecular o end&#243;stica o en la profundidad de una osteona&#46; Los OC maduros activan su maquinaria resortiva y labran una laguna &#40;laguna de Howship&#41;&#44; que en la siguiente fase &#40;fase de inversi&#243;n&#41; es &#171;allanada&#187; por la colaboraci&#243;n de c&#233;lulas de estirpe macrof&#225;gica con las c&#233;lulas del linning&#44; lo que permite acudir a los OB maduros que rellenan la cavidad de osteoide&#46; Finalmente&#44; se produce la mineralizaci&#243;n y la formaci&#243;n de hueso maduro&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de enfermedad&#44; la diferencia entre el corto periodo de resorci&#243;n y el largo periodo de formaci&#243;n &#40;espacio de remodelado&#41; no provoca consecuencias estructurales relevantes&#46; Sin embargo&#44; cuando existe un desequilibrio entre ambos procesos y se incrementa la frecuencia de activaci&#243;n de unidades de remodelado&#44; como ocurre en la menopausia&#44; el espacio de remodelado alcanza unas dimensiones considerables y puede provocar aumento de la fragilidad &#243;sea &#40;muchas lagunas abiertas&#44; sin que haya finalizado el proceso de relleno osteobl&#225;stico&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el esqueleto adulto normal hay unos 2 millones de sitios de remodelado que trabajan a una velocidad de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m por d&#237;a y reemplazan un volumen &#243;seo en cada micrositio de 0&#44;025<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El intervalo entre ciclos en la misma localizaci&#243;n oscila entre 2 y 5 a&#241;os y la tasa de remodelado del esqueleto completo es del 10&#37; anual &#40;3&#37; en hueso cortical y 30&#37; en el trabecular&#41;&#46; La vida media de los OC es de 2 semanas y su destino final&#44; en condiciones normales&#44; es la apoptosis&#44; mientras que la vida media de los OB activos es de 3 meses y su destino es triple&#44; pues pueden sufrir apoptosis o quedar inactivos como c&#233;lulas del linning o enterrados en la profundidad de la matriz mineralizada por ellos mismos fabricada&#44; transform&#225;ndose en OS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Las c&#233;lulas &#243;seas</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Osteoclastos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los OC comprenden solamente el 1-2&#37; de las c&#233;lulas &#243;seas&#46; Su morfolog&#237;a es caracter&#237;stica cuando se activan y se reconocen f&#225;cilmente en las muestras sin decalcificar&#44; como estructuras multinucleadas fuertemente polarizadas&#44; con una regi&#243;n basal de intercambio de se&#241;ales externas y una zona unida al tejido &#243;seo calcificado&#44; que posee una estructura espec&#237;fica denominada ribete en cepillo&#46; Pertenecen a la estirpe monocito-macrof&#225;gica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; aunque&#44; a diferencia de otros miembros de la familia&#44; en su estado maduro tienen la capacidad de uni&#243;n al hueso a trav&#233;s de las integrinas &#945;v&#946;3 que se expresan en la superficie de los podosomas y que tienen la propiedad de interactuar con prote&#237;nas de la matriz&#44; como osteopontina y vitronectina&#46; Tras la se&#241;al de activaci&#243;n primaria&#44; se produce el anillo de actina y el sellado herm&#233;tico de la zona&#44; que va permitir el intercambio de iones y proteasas necesario para la resorci&#243;n &#243;sea&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el citoplasma osteocl&#225;stico&#44; la anhidrasa carb&#243;nica <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> va a disociar el &#225;cido carb&#243;nico citos&#243;lico en protones &#40;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y bicarbonato &#40;HCO3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41;&#44; siendo este &#250;ltimo intercambiado por cloro &#40;Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; mediante un canal espec&#237;fico&#44; lo que permite la conservaci&#243;n del estado isoel&#233;ctrico intracelular&#46; El prot&#243;n se dirige al ribete en cepillo&#44; donde es captado por una bomba de protones dependiente de una ATPasa espec&#237;fica &#40;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa&#41; que lo transporta a la laguna osteocl&#225;stica&#46; En la vecindad de esta bomba se sit&#250;a un canal i&#243;nico&#58; canal de cloro 7 o ClC7&#46; En concreto&#44; este canal&#44; intercambia 2 Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> por un H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y est&#225; considerado como fundamental en los procesos de acidificaci&#243;n lisos&#243;mica en general y en la resorci&#243;n &#243;sea en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Su p&#233;rdida de funci&#243;n es una de las causas m&#225;s frecuentes de osteopetrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y constituye&#44; junto a la bomba de protones&#44; una interesante diana terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> por el momento limitada por sus acciones extraesquel&#233;ticas derivadas&#44; sobre todo&#44; del riesgo de producci&#243;n de enfermedades lisos&#243;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la laguna osteocl&#225;stica&#44; mediante la uni&#243;n de estos 2 iones&#44; se forma &#225;cido clorh&#237;drico que va a acidificar el medio y provocar la disoluci&#243;n de la hidroxiapatita y la liberaci&#243;n de calcio y fosfato&#44; manteniendo a la vez la carga i&#243;nica citoplasm&#225;tica en equilibrio&#46; Por &#250;ltimo&#44; a trav&#233;s de lisosomas&#44; se segrega una cisteinproteasa&#44; la catepsina K&#44; y una serie de metaloproteasas que&#44; finalmente&#44; van a provocar la disoluci&#243;n de la matriz org&#225;nica&#46; Los productos de degradaci&#243;n resultantes entran en el OC por endocitosis y son transportados a la regi&#243;n basolateral en ves&#237;culas ricas en fosfatasa &#225;cida resistente al tartrato y liberados al exterior por exocitosis&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual se conocen una serie de mol&#233;culas de se&#241;al que participan en la diferenciaci&#243;n y activaci&#243;n osteocl&#225;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; En su diferenciaci&#243;n&#44; es necesaria la intervenci&#243;n inicial del M-CSF&#46; En una segunda fase&#44; la expresi&#243;n de RANK en la membrana caracteriza definitivamente a la poblaci&#243;n que va a diferenciarse en OC&#46; Cuando este receptor se une a su ligando &#40;RANKL&#41;&#44; la c&#233;lula precursora comienza su maduraci&#243;n&#44; convirti&#233;ndose en una c&#233;lula multinucleada y polarizada&#44; capaz de activar toda su maquinaria resortiva&#46; La activaci&#243;n de RANK desencadena una se&#241;al intracelular a trav&#233;s del factor adaptador TRAF6 y tambi&#233;n&#44; mediante varias cascadas de se&#241;al paralelas en las que&#44; finalmente&#44; se va a provocar activaci&#243;n de NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B&#44; c-Fos&#44; fosfolipasa C y NFATc1&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el origen cl&#225;sico del RANKL se sit&#250;a en el OB&#44; recientes estudios han mostrado que es realmente el OS quien aporta una mayor cantidad de esta citocina&#44; lo que&#44; por otra parte es m&#225;s l&#243;gico&#44; debido al papel conocido de estas c&#233;lulas en la detecci&#243;n de se&#241;ales tanto mec&#225;nicas como hormonales&#44; que indican que los OS podr&#237;an ser los verdaderos reguladores del RO&#44; al menos en condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Los linfocitos T y B tambi&#233;n producen RANKL&#44; aunque es muy probable que su papel sea relevante &#250;nicamente en situaciones patol&#243;gicas&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; el IFN-&#947; segregado por linfocitos T inactiva TRAF6&#44; el factor adaptador principal de la se&#241;al intracelular de RANK&#44; lo que constituye un factor regulador de particular relevancia para impedir una sobreactivaci&#243;n osteocl&#225;stica provocada por el RANKL linfocitario&#46; Este hallazgo es tambi&#233;n importante por su dimensi&#243;n hist&#243;rica&#44; pues la publicaci&#243;n de las evidencias experimentales de este mecanismo dio lugar a un editorial acompa&#241;ante en el que Arron y Choi utilizaron por primera vez el t&#233;rmino osteoinmunolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Existe adem&#225;s una serie de v&#237;as coestimuladoras&#44; como la que utiliza el osteoclast-associated receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y el triggering receptor expressed in myeloid cells-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; cuyos ligandos y control de activaci&#243;n se desconocen&#44; pero que podr&#237;an ser necesarias en estados inflamatorios&#44; aunque su an&#225;lisis excede el alcance de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Osteoblastos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n &#243;sea es dependiente del reclutamiento de un n&#250;mero suficiente de OB a las superficies que han sido sometidas al ataque de los OC&#46; Proceden de un subgrupo de c&#233;lulas madre mesenquimales con capacidad de diferenciaci&#243;n osteog&#233;nica&#46; Aunque la localizaci&#243;n exacta de estas c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> no se conoce&#44; recientes estudios sugieren que podr&#237;an situarse en la superficie externa de los sinusoides medulares y que alcanzar&#237;an las superficies &#243;seas a trav&#233;s de canales vasculares en respuesta a se&#241;ales procedentes de los sitios de remodelado&#44; bien de la matriz reabsorbida o de los propios OC activos&#46; Una vez situados en la superficie &#243;sea&#44; los OB producen la matriz org&#225;nica &#40;osteoide&#41; y finalmente mueren por apoptosis o son &#171;enterrados&#187; en la matriz calcificada&#44; transform&#225;ndose en OS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El regulador m&#225;ster de la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica es Runx2&#44; marcador que se expresa precozmente en este linaje celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es un factor necesario&#44; pero no suficiente&#44; para que una c&#233;lula progenitora se diferencie &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s es imprescindible para que se produzca tanto la osificaci&#243;n encondral como la intramembranosa&#44; ya que los ratones nulicig&#243;ticos para Runx2 no forman hueso mineralizado en ninguna regi&#243;n del esqueleto y carecen de OB as&#237; como de fosfatasa alcalina&#44; osteopontina y osteocalcina&#46; En un estadio m&#225;s avanzado de diferenciaci&#243;n intervienen otros factores&#44; aunque los m&#225;s relevantes son PTH&#47;PTHrp&#44; GH&#47;IGF-1 &#40;que desempe&#241;a un papel muy destacado en el mantenimiento de la masa muscular y &#243;sea&#44; y en el envejecimiento&#41;&#44; la gran familia de las BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;que pertenecen a la superfamilia del TGF-&#946; y son los factores osteog&#233;nicos m&#225;s potentes que se conocen en la actualidad&#41; y la v&#237;a Wnt &#40;ver m&#225;s adelante&#41;&#46; En cl&#237;nica&#44; la BMP2 y la BMP7 se utilizan&#44; a nivel local&#44; en fusi&#243;n espinal y en defectos de uni&#243;n de los huesos largos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Osteocitos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los OS son las c&#233;lulas &#243;seas m&#225;s abundantes &#40;90-95&#37;&#41; y las m&#225;s longevas&#44; pues pueden alcanzar los 25 a&#241;os de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Cada OS posee un elevado n&#250;mero &#40;hasta 50&#41; de prolongaciones de morfolog&#237;a dendr&#237;tica que se distribuyen por el tejido circundante y alcanzan la superficie&#44; utilizando canal&#237;culos por los que circulan peque&#241;as mol&#233;culas&#44; como &#243;xido n&#237;trico y prostaglandinas&#44; que participan en una extensa red de se&#241;alizaci&#243;n que empieza a ser reconocida como una parte fundamental del control del remodelado&#46; Estas dendritas sirven de uni&#243;n con otros OS cercanos y tambi&#233;n con los OB&#44; c&#233;lulas endoteliales y OC superficiales&#44; para lo que se sirven de estructuras nodales especializadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> que contienen integrinas y conexinas &#40;principalmente la conexina 43&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es obvio que esta red osteocito-canalicular funciona como un sincitio situado y distribuido idealmente para detectar cambios mec&#225;nicos o lesiones en la profundidad del hueso y establecer un sistema de comunicaci&#243;n necesario para atraer a la zona las c&#233;lulas precisas para adaptar la forma del hueso a la carga &#40;modelado&#41; o iniciar una nueva unidad de remodelado que repare el da&#241;o ocasionado&#44; proporcione hueso nuevo al organismo o responda a necesidades hormonales sist&#233;micas como la homeostasis del calcio o la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad secretora del OS es muy intensa&#44; habi&#233;ndose detectado una gran cantidad de mol&#233;culas en los canal&#237;culos&#44; entre las que destacan RANKL y OPG &#40;se&#241;alizaci&#243;n de inicio de activaci&#243;n de un sitio de remodelado en respuesta al est&#237;mulo mec&#225;nico&#41;&#44; ATP &#40;modulaci&#243;n del Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> intracelular&#41;&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;promueve la osteoformaci&#243;n&#41;&#44; &#243;xido n&#237;trico &#40;promueve la osteoformaci&#243;n e inhibe la resorci&#243;n&#41;&#44; FGF23 &#40;modula la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#44; con acciones sist&#233;micas de naturaleza hormonal&#41; y la DMP-1 &#40;que inhibe la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha puesto de manifiesto el protagonismo del RANKL osteoc&#237;tico en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46; Adem&#225;s&#44; la v&#237;a Wnt&#47;&#946;-catenina desempe&#241;a un destacado papel en la osteoformaci&#243;n&#44; constituyendo una atractiva diana terap&#233;utica&#46; Esta ruta&#44; tambi&#233;n conocida como v&#237;a Wnt can&#243;nica&#44; es fundamental para el desarrollo normal del hueso y el cart&#237;lago&#46; Tambi&#233;n posee un papel relevante en el esqueleto del adulto&#44; aun mal conocido&#44; pero de importancia indiscutible en el RO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las Wnt son una serie de ligandos naturales &#40;actualmente se conocen al menos 19 diferentes&#41; que se unen a receptores de la membrana celular y desencadenan acciones intracelulares que conducen a la liberaci&#243;n de la &#946;-catenina y su translocaci&#243;n al n&#250;cleo celular&#46; El receptor de membrana consiste en un complejo dual formado por la Lrp 5&#47;6 y el frizzled&#44; un receptor que contiene 7 dominios transmembrana&#44; cuya estructura tridimensional ha sido recientemente caracterizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Cuando el ligando Wnt se une a esta estructura se produce una cascada de se&#241;ales que conduce a la inhibici&#243;n de la GSK3 &#946; citoplasm&#225;tica&#44; la cual libera &#946;-catenina&#44; el mediador clave de la v&#237;a Wnt can&#243;nica&#44; que&#44; en ausencia de esta se&#241;al&#44; permanece anclada en una estructura que provoca su destrucci&#243;n proteos&#243;mica y evita su acumulaci&#243;n&#46; Cuando la &#946;-catenina llega al n&#250;cleo va a interaccionar con miembros de la familia de factores de transcripci&#243;n TCF&#47;Lef y a provocar la s&#237;ntesis de prote&#237;nas que intervienen principalmente en la osteoformaci&#243;n&#46; En esta v&#237;a&#44; el OS interviene mediante la secreci&#243;n de esclerostina&#44; un potente inhibidor de la v&#237;a Wnt&#44; el cual representa una atractiva diana terap&#233;utica&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">C&#233;lulas inmunes y fisiopatolog&#237;a &#243;sea</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enorme progreso en el conocimiento de las funciones de RANKL y sus receptores&#44; observado en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; ha sido el factor m&#225;s decisivo para el desarrollo de la osteoinmunolog&#237;a&#46; El RANKL es esencial para la diferenciaci&#243;n&#44; activaci&#243;n&#44; polarizaci&#243;n y supervivencia del OC&#44; en condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Su papel en las enfermedades caracterizadas por una destrucci&#243;n &#243;sea acelerada&#44; como la osteoporosis&#44; artritis o met&#225;stasis &#243;seas&#44; es tambi&#233;n muy importante&#44; aunque se han observado algunas peculiaridades que van a tener una enorme relevancia cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se estudian modelos animales de artritis&#44; los ratones deficientes en RANKL o c-fms &#40;ambas progenies carecen de OC&#44; ya que no responden a los ligandos RANK o M-CSF&#44; respectivamente&#41;&#44; no sufren destrucci&#243;n &#243;sea&#44; incluso cuando son cruzados con ratones transg&#233;nicos para TNF&#44; que desarrollan artritis erosiva espont&#225;neamente&#46; Sin embargo&#44; en ambos casos se observa un nivel similar de inflamaci&#243;n&#44; que indica que OC y RANKL son imprescindibles para la destrucci&#243;n &#243;sea pero no para la inflamaci&#243;n&#44; la cual est&#225; regulada por v&#237;as patog&#233;nicas diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Esta observaci&#243;n experimental ha sido corroborada en la cl&#237;nica&#44; ya que las terapias antiosteocl&#225;sticas reducen la p&#233;rdida &#243;sea pero no la inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se silencia el gen Tnfsf11&#44; que codifica la citocina RANKL&#44; adem&#225;s de desarrollarse una osteopetrosis por carencia de OC&#44; se producen alteraciones en el desarrollo de los linfocitos y en la organog&#233;nesis de los ganglios linf&#225;ticos&#46; La deleci&#243;n dirigida de otras mol&#233;culas tambi&#233;n provoca efectos en ambos sistemas&#46; Por ejemplo&#44; los ratones que carecen de PU&#46;1&#44; un factor de transcripci&#243;n que regula la funci&#243;n de las c&#233;lulas B&#44; muestran un fallo en la diferenciaci&#243;n de los macr&#243;fagos y una inhibici&#243;n de la osteoclastog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La deficiencia de adaptadores de se&#241;al transmembrana que contengan motivos ITAM&#44; como DAP12&#44; o de FcR-&#947;&#44; provoca fallos en la activaci&#243;n de OC&#44; y cuando el defecto implica a ambas mol&#233;culas se produce una osteopetrosis grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe&#44; adem&#225;s&#44; una serie de mol&#233;culas coestimuladoras&#44; cuyo papel no se conoce con claridad&#44; pero que podr&#237;a ser importante sobre todo en estados patol&#243;gicos de activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46; Una de estas mol&#233;culas&#44; denominada osteoclast-associated receptor&#44; un receptor IgG-like cuyo ligando se desconoce&#44; transmite una se&#241;al intracelular complementaria a la de RANK&#44; a trav&#233;s de NFATc1&#44; y tambi&#233;n modula la activaci&#243;n y maduraci&#243;n de las c&#233;lulas de la estirpe monocito-macrof&#225;gica&#46; Este receptor podr&#237;a ser relevante en la patog&#233;nesis y gravedad de las enfermedades osteoinmunes y la identificaci&#243;n de su ligando&#44; aun desconocido&#44; es un campo de enorme inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En resumen&#44; existen m&#250;ltiples evidencias experimentales que indican que el esqueleto y el sistema inmune emplean los mismos sistemas de se&#241;alizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infiltraci&#243;n de linfocitos T es una de las caracter&#237;sticas principales de la sinovial reumatoide&#44; aunque su papel en la osteoclastog&#233;nesis &#40;y por consiguiente&#44; en la erosi&#243;n yuxtaarticular&#41; ha sido motivo de larga controversia&#46; Estas c&#233;lulas&#44; cuando son activadas&#44; expresan RANKL&#44; pero&#44; dependiendo de su perfil tambi&#233;n segregan otras citocinas como IFN-&#947; en el caso de los linfocitos Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; que posee una acci&#243;n antiosteoclastog&#233;nica&#44; incluso a concentraciones muy bajas&#44; a trav&#233;s de la degradaci&#243;n de TRAF6 mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n de IFN-&#947; en la sinovial reumatoide es baja&#44; lo que sumado a lo anterior&#44; convierte a la c&#233;lula Th1 en un candidato muy improbable de activaci&#243;n de OC&#44; en este escenario&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto&#44; queremos destacar los trabajos realizados en laboratorio de Takayanagi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; uno de los pioneros de la osteoinmunolog&#237;a&#44; en los que se muestra la relevancia de la subpoblaci&#243;n Th17 como principal reguladora de la activaci&#243;n osteocl&#225;stica local en la artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#46; Estas c&#233;lulas&#44; que cronol&#243;gicamente podemos definir como el tercer brazo efector &#40;tras el descubrimiento inicial de las Th1 y Th2&#41; de la poblaci&#243;n de c&#233;lulas T helper CD4&#43;&#44; son muy relevantes en la defensa frente a infecciones bacterianas y f&#250;ngicas&#44; pero su desequilibrio puede promover la aparici&#243;n de enfermedades autoinmunes&#46; Su desarrollo se produce en respuesta a IL-6 y TGF-&#946;&#44; mientras que IL-23 promueve su expansi&#243;n&#46; La deficiencia transg&#233;nica de IL-17 en modelos murinos o el bloqueo terap&#233;utico mediante anticuerpos reduce marcadamente el desarrollo de AR&#44; hechos que sugieren que estas c&#233;lulas tienen un papel patog&#233;nico muy relevante en la patogenia de esta enfermedad&#44; que se analizar&#225; en otro apartado&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Papel del sistema inmune en la osteoporosis posmenop&#225;usica</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas &#243;seas poseen receptores estrog&#233;nicos y se ha observado que estas hormonas pueden actuar directamente sobre el esqueleto&#44; mediante funciones protectoras mal conocidas&#44; cuya disfunci&#243;n ser&#237;a determinante en la patogenia de la osteoporosis posmenop&#225;usica &#40;PM&#41;&#46; Adem&#225;s de esta acci&#243;n&#44; los estr&#243;genos ejercen acciones indirectas regulando la producci&#243;n de citocinas por las propias c&#233;lulas &#243;seas y tambi&#233;n por los linfocitos T y B&#44; que finalmente van a interaccionar&#44; provocando cambios en el perfil de remodelado&#46; Hace una d&#233;cada se observ&#243; un incremento en los niveles de TNF-&#945; en el microambiente esquel&#233;tico provocado por la expansi&#243;n de c&#233;lulas T asociada al d&#233;ficit estrog&#233;nico&#44; postul&#225;ndose esta citocina como actor principal de la p&#233;rdida &#243;sea climat&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el estudio de modelos murinos deficitarios en TNF-&#945; mostr&#243; resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a> y situ&#243; el inter&#233;s en la b&#250;squeda de otras citocinas protagonistas de la resorci&#243;n acelerada que caracteriza al periodo PM&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias que muestran una sobrerregulaci&#243;n de RANKL tras la ovariectom&#237;a&#44; tanto en c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea PM como en c&#233;lulas sinoviales de ratones con artritis experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;42</span></a>&#46; La expresi&#243;n de RANKL en mujeres con menopausia reciente se triplica en c&#233;lulas mononucleares de la m&#233;dula &#243;sea&#44; tanto en los preosteoblastos como en los linfocitos T y B&#44; cuando se compara con mujeres premenop&#225;usicas o con PM tratadas con estr&#243;genos&#46; Por otro lado&#44; Yoneda et al&#46; proporcionaron pruebas adicionales del relevante efecto de los estr&#243;genos sobre RANKL al observar un marcado incremento de esta citocina en c&#233;lulas sinoviales en un modelo murino de AR sometido a ovariectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estr&#243;genos ejercen tambi&#233;n acciones sobre RANK de membrana en precursores osetocl&#225;sticos y en OC maduros&#44; aunque los resultados del an&#225;lisis de la expresi&#243;n de este receptor&#44; en situaciones de d&#233;ficit hormonal&#44; han sido contradictorios&#46; Existen pruebas de que los estr&#243;genos intervienen en la se&#241;al RANKL-RANK intracelular por mecanismos que comienzan a ser actualmente desvelados&#46; Mediante experimentos efectuados en monocitos murinos se ha observado que estas hormonas bloquean la transcripci&#243;n de la se&#241;al dependiente de AP-1 al suprimir la expresi&#243;n de c-Jun y su fosforilaci&#243;n por cinasas&#46; Los estr&#243;genos inhiben tambi&#233;n la degradaci&#243;n de IkB&#44; impidiendo la localizaci&#243;n nuclear de NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B en los OC&#44; probablemente a trav&#233;s de efectos no gen&#243;micos que promueven secuestro de TRAF6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;46</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; son numerosas las pruebas que confirman la potente acci&#243;n antirresortiva de los estr&#243;genos y que&#44; parte de estas acciones&#44; est&#225;n relacionadas con el sistema RANKL&#47;OPG&#47;RANK&#46; Sin embargo&#44; aun no ha sido suficientemente aclarado si estas acciones son directas o se producen de forma indirecta&#44; implicando a otras citocinas&#46; Es un hecho aceptado que la producci&#243;n de RANKL por c&#233;lulas osteobl&#225;sticas es estimulada en presencia de TNF-&#945;&#44; IL-1b&#44; IL-11 y PGE2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> e inhibida por TGF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n de etanercept o anakinra a mujeres con menopausia reciente reduce en un 50&#37; los marcadores de resorci&#243;n&#44; mientras que diferentes modelos murinos han confirmado el relevante papel de estas citocinas en la osteopenia inducida por la ovariectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; La funci&#243;n de otras citocinas&#44; como IL-6 o IL-7 no ha sido suficientemente aclarada&#44; aunque es probable que desempe&#241;en tambi&#233;n un cierto papel prorresortivo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Mecanismos de da&#241;o &#243;seo en la artritis reumatoide</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La membrana sinovial&#44; compuesta por una poblaci&#243;n mixta de c&#233;lulas con caracter&#237;sticas fenot&#237;picas de fibroblastos y macr&#243;fagos&#44; es el sitio en el que se inicia el proceso inflamatorio articular&#46; Este fen&#243;meno se produce tras la infiltraci&#243;n sinovial por linfocitos T y B&#44; c&#233;lulas endoteliales y macr&#243;fagos activados&#44; y conduce a una hiperplasia sinovial marcada y a la destrucci&#243;n del hueso situado en las zonas de contacto osteosinoviales&#44; que ocasiona las t&#237;picas erosiones y la invasi&#243;n de los espacios medulares adyacentes por el tejido inflamatorio neoformado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; se conocen otras 2 formas de p&#233;rdida &#243;sea en la AR&#58; la osteopenia periarticular que afecta al hueso trabecular y cortical situados en la vecindad del proceso inflamatorio&#44; y la osteopenia generalizada que se produce en regiones alejadas del tejido articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En ambos casos se observa una disminuci&#243;n de la masa &#243;sea&#44; aunque por mecanismos diferentes&#46; En la osteopenia sist&#233;mica el remodelado se acelera aunque permanece acoplado&#44; con un balance final negativo&#44; mientras que en la p&#233;rdida &#243;sea periarticular existe un d&#233;ficit osteoformador primario&#44; probablemente asociado a un disbalance en el acoplamiento mediado&#44; entre otros&#44; por Dkk-1&#46; En esta revisi&#243;n nos centraremos en la lesi&#243;n focal que da lugar a la erosi&#243;n&#44; como caracter&#237;stica primordial de la enfermedad&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas efectoras de la erosi&#243;n&#44; situadas en la zona de contacto entre el pannus sinovial y el hueso marginal&#44; expresan catepsina K&#44; fosfatasa &#225;cida resistente al tartrato&#44; integrina &#946;3 y mRNA del receptor de calcitonina&#44; que son marcadores fenot&#237;picos caracter&#237;sticos de los OC maduros&#46; En la sinovial reumatoide se producen m&#250;ltiples citocinas con actividad osteoclastog&#233;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; entre ellas RANKL&#44; M-CSF&#44; IL-1&#44; IL-17 y TNF&#44; aunque los mecanismos que conducen a la erosi&#243;n todav&#237;a son mal conocidos&#46; Es un hecho demostrado que la infiltraci&#243;n sinovial por c&#233;lulas T es una de las principales caracter&#237;sticas de la AR y que estas c&#233;lulas activadas expresan RANKL&#44; lo que las convierte en candidatas para la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46; Sin embargo&#44; estas c&#233;lulas segregan otras citocinas&#44; algunas como IFN-&#947; &#40;Th1&#41; e IL-4 &#40;Th2&#41;&#44; que ejercen un potente efecto inhibidor de la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica a partir de sus precursores de la l&#237;nea monocito-macrof&#225;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros hallazgos experimentales han a&#241;adido pruebas negativas sobre el papel de las c&#233;lulas T&#44; tanto Th1 como Th2&#44; como efectoras directas de la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#44; y en definitiva&#44; de la producci&#243;n de erosiones&#46; Por ejemplo&#44; en cocultivos de c&#233;lulas T activadas con precursores de OC se observa un efecto de predominio inhibidor de las primeras sobre las segundas&#44; mientras que en modelos murinos de artritis inducida por col&#225;geno&#44; la gravedad del da&#241;o &#243;seo local pod&#237;a estar incrementada en ausencia de se&#241;al IFN-&#947; o IL-4&#46; Todos estos datos sugieren que tanto las c&#233;lulas Th1 como las Th2 no intervienen directamente en la destrucci&#243;n &#243;sea local<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas Th17&#44; consideradas el tercer brazo efector de la poblaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4&#43; activadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; cumplen una serie de caracter&#237;sticas que las implican directamente en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica local en la AR&#58; no producen cantidades significativas de IFN-&#947;&#44; provocan simult&#225;neamente inflamaci&#243;n local y citocinas que inducen expresi&#243;n de RANKL en los fibroblastos sinoviales y ellas mismas expresan RANKL con capacidad de activar directamente a los precursores osteocl&#225;sticos&#46; Su diferenciaci&#243;n es desencadenada por la combinaci&#243;n de IL-6 y TGF-&#946;&#44; mientras que IL-23 es requerida para su desarrollo y funciones efectoras&#44; pero no es imprescindible para el inicio de su diferenciaci&#243;n desde la c&#233;lula na&#239;ve&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas Th17 maduras producen IL-17&#44; IL-21 e IL-22&#44; citocinas con actividad proinflamatoria y&#44; en el momento actual&#44; pueden considerarse el largamente buscado subtipo Th osteoclastog&#233;nico&#46; Para ello&#44; estas c&#233;lulas producen IL-17 que induce expresi&#243;n de RANKL en los fibroblastos sinoviales que&#44; principalmente de forma directa&#44; contacta con el RANK de los precursores provocando la diferenciaci&#243;n de OC que migran hacia la zona marginal donde inician la erosi&#243;n &#243;sea&#46; Adem&#225;s&#44; la IL-17 incrementa la inflamaci&#243;n local mediante la producci&#243;n de citocinas inflamatorias&#44; como TNF&#44; IL-1 e IL-6&#46; En definitiva&#44; podemos concluir que las c&#233;lulas Th17 tienen capacidad de provocar tanto inflamaci&#243;n como destrucci&#243;n &#243;sea local&#44; y constituyen una interesante diana terap&#233;utica&#44; que actualmente&#44; avanza en su desarrollo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#8211;61</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las caracter&#237;sticas propias de la erosi&#243;n reumatoide es la llamativa ausencia de reparaci&#243;n perilesional&#44; en oposici&#243;n a lo que se observa en otras enfermedades inflamatorias como la artritis psori&#225;sica o la espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Tradicionalmente se ha relacionado con la actividad inflamatoria local que frenar&#237;a el trabajo osteobl&#225;stico en la proximidad de la erosi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la utilizaci&#243;n de potentes f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; como los inhibidores del TNF o de la IL-6&#44; aunque frene la evoluci&#243;n de la erosi&#243;n&#44; solamente provoca ligeros signos de reparaci&#243;n&#44; en forma de aposici&#243;n de hueso nuevo&#44; situado en la base de la erosi&#243;n&#44; adyacente a la m&#233;dula &#243;sea yuxtaarticular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#8211;67</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En modelos murinos se ha observado que la poblaci&#243;n de precursores osteobl&#225;sticos expresando Runx2 es elevada en las zonas inflamadas&#44; pero muy escasa la presencia de OB maduros&#44; con muy baja expresi&#243;n de fosfatasa alcalina que indicar&#237;a mineralizaci&#243;n activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas inmaduras podr&#237;an producir osteoide pero no mineralizarlo&#44; conservando&#44; a su vez&#44; la expresi&#243;n normal de RANKL y&#44; por consiguiente&#44; su capacidad de activar OC&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su conjunto&#44; los resultados obtenidos sugieren que el proceso inflamatorio de la AR provoca un desequilibrio entre la resorci&#243;n y formaci&#243;n &#243;seas&#44; con freno en la formaci&#243;n de OB maduros&#44; pero no en la llegada de precursores Runx2 positivos&#46; Estas c&#233;lulas presentan un fenotipo que recuerda al observado en ratones con se&#241;alizaci&#243;n de &#946;-catenina deficiente&#44; lo que ha disparado el inter&#233;s de la v&#237;a Wnt como posible v&#237;a disfuncional implicada en la ausencia de reparaci&#243;n de la erosi&#243;n reumatoide&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; se conocen varias familias de inhibidores end&#243;genos de la v&#237;a Wnt que&#44; por su papel extraordinariamente relevante en m&#250;ltiples funciones del desarrollo y de la activaci&#243;n de varios sistemas celulares&#44; est&#225; fuertemente regulada&#46; Entre ellos&#44; esclerostina&#44; Dkk-1 y sFRP&#44; son los mejor conocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46; En la AR se encuentran niveles s&#233;ricos elevados de estas mol&#233;culas y el tratamiento con un anticuerpo monoclonal neutralizante de Dkk-1 mejora la erosi&#243;n local en el rat&#243;n hTNF&#46;Tg RA&#44; invirtiendo el patr&#243;n &#171;ast&#233;nico&#187; de la lesi&#243;n t&#237;pica que se convierte en una erosi&#243;n proliferativa&#46; Una hip&#243;tesis muy interesante ser&#237;a considerar que estos inhibidores ser&#237;an los responsables de la escasa reparaci&#243;n caracter&#237;stica de la erosi&#243;n reumatoide&#44; pero el papel espec&#237;fico de cada uno&#44; su procedencia y las consecuencias de su inhibici&#243;n son aspectos aun mal conocidos que deber&#225;n ser analizados en profundidad por su enorme inter&#233;s patog&#233;nico y terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Funciones inmunomoduladoras de RANKL</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de RANKL en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica ha quedado plenamente establecido en enfermedades como la osteoporosis PM o la AR&#46; Su expresi&#243;n final va a depender del perfil de citocinas existente en el microambiente circulante&#46; En entornos con gran componente inflamatorio&#44; como en la sinovial reumatoide&#44; la expresi&#243;n de RANKL est&#225; incrementada&#44; con diferentes v&#237;as de est&#237;mulo&#46; Tambi&#233;n puede ser inducido por se&#241;ales dependientes de est&#237;mulos mec&#225;nicos o por d&#233;ficits hormonales como en la osteoporosis por inmovilizaci&#243;n o PM&#44; respectivamente&#46; De hecho&#44; la demostraci&#243;n del papel protagonista de RANKL en estos procesos y su regulaci&#243;n por IFN-&#947; constituy&#243; el punto de partida de la osteoinmunolog&#237;a&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje RANKL&#47;RANK controla el desarrollo de las c&#233;lulas lobuloalveolares de la mama durante la gestaci&#243;n&#44; a trav&#233;s de Ikk-&#945;&#44; una proteincinasa necesaria para la renovaci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras y tambi&#233;n relacionada con la progresi&#243;n del c&#225;ncer de mama y las met&#225;stasis del c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; El origen de RANKL en estas circunstancias no hab&#237;a sido aclarado&#44; hasta que Tan et al&#46;&#44; en un modelo murino de c&#225;ncer de mama&#44; demostraron que su fuente principal en el estroma tumoral eran las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span> CD4&#43; CD25&#43; FOXP3&#43;&#44; tradicionalmente asociadas a mal pron&#243;stico&#44; y que RANKL estaba implicado en la extensi&#243;n local y capacidad metast&#225;sica de las c&#233;lulas carcinomatosas que expresan RANK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; El papel paracrino de RANKL en la tumorog&#233;nesis mamaria ha sido confirmado en otros estudios con metodolog&#237;as diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otras circunstancias&#44; la relaci&#243;n de RANKL con las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span> tambi&#233;n parece evidente&#46; Por ejemplo&#44; en un modelo murino de diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> se observ&#243; que la administraci&#243;n de estas c&#233;lulas preven&#237;a la destrucci&#243;n de c&#233;lulas beta en los islotes pancre&#225;ticos&#44; mientras que la inhibici&#243;n del eje RANKL&#47;RANK inhib&#237;a la acumulaci&#243;n local de c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span>&#44; lo que provocaba activaci&#243;n de c&#233;lulas T citot&#243;xicas y destrucci&#243;n de c&#233;lulas beta&#46; Una acci&#243;n similar fue observada en colitis&#44; donde la inhibici&#243;n de RANKL frenaba la expansi&#243;n de c&#233;lulas reguladoras&#44; empeorando la inflamaci&#243;n intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio global de los fenotipos de mutantes murinos tambi&#233;n ha sido una relevante fuente de informaci&#243;n sobre el papel extraesquel&#233;tico del eje RANKL&#47;RANK&#47;OPG&#46; Los ratones RANKL KO&#44; adem&#225;s de presentar osteopetrosis y ausencia de la erupci&#243;n dental&#44; muestran un cociente CD4&#43;&#47;CD8&#43; normal&#44; pero&#44; tanto la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T como el desarrollo de los linfocitos B est&#225;n alterados&#46; Adem&#225;s se observan defectos en los ganglios linf&#225;ticos perif&#233;ricos y un reducido tama&#241;o de las placas de Peyer&#44; mientras que la arquitectura espl&#233;nica es normal&#46; Obviamente&#44; no hay OC y&#44; por tanto&#44; no se observan erosiones en este modelo de artritis inducida&#46; Cuando se silencia el gen de RANK&#44; los resultados son muy similares&#46; En cuanto a los ratones OPG KO&#44; las consecuencias no son sim&#233;tricamente opuestas&#46; Por un lado&#44; s&#237; presentan osteoporosis&#44; con acusada fragilidad &#243;sea&#44; pero adem&#225;s padecen calcificaci&#243;n arterial e hipoacusia&#44; no existiendo suficientes datos&#44; por el momento&#44; sobre las caracter&#237;sticas de los efectores inmunes en este modelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; el RANKL expresado en las c&#233;lulas T es necesario para la formaci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales medulares del timo que son responsables de la selecci&#243;n negativa de c&#233;lulas autorreactivas&#44; un papel cuya relevancia en el desarrollo embrionario es indudable&#44; aunque su importancia en la funci&#243;n del sistema inmune adulto es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; RANKL es una citocina que participa en el desarrollo del sistema inmune y de la gl&#225;ndula mamaria&#46; Su papel en la extensi&#243;n local y capacidad de diseminaci&#243;n a distancia en determinados c&#225;nceres es muy destacado y parece relacionado con la funci&#243;n negativa atribuida a la infiltraci&#243;n del estroma tumoral por las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleInf">REG</span>&#46; En otros &#243;rganos y funciones&#44; su papel es m&#225;s confuso y podr&#237;a desempe&#241;ar una funci&#243;n tejido-espec&#237;fica&#44; actuando como mol&#233;cula proinflamatoria o antiinflamatoria&#44; en relaci&#243;n directa con las c&#233;lulas reguladoras&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">C&#233;lulas &#243;seas como inmunomoduladoras</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las funciones del esqueleto&#44; enumeradas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; es el soporte de estructuras vitales&#44; entre ellas&#44; la m&#233;dula &#243;sea&#46; Aunque&#44; cl&#225;sicamente&#44; considerado como una simple estructura protectora&#44; en el momento actual est&#225; plenamente demostrado que el tejido &#243;seo participa de manera destacada en la fisiopatolog&#237;a medular&#44; al formar parte de los NCM hematopoy&#233;ticas&#44; donde interviene en las decisiones sobre el destino de estas&#44; fuertemente dependiente del microambiente local&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1994 se demostr&#243; por primera que los OB manten&#237;an la proliferaci&#243;n de progenitores hematopoy&#233;ticos primitivos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; a trav&#233;s de G-CSF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; y&#44; desde entonces&#44; ha crecido significativamente el inter&#233;s por conocer el papel de estas c&#233;lulas en el determinismo de los progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; sobre todo en las l&#237;neas relacionadas con el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Una subclase de OB&#44; que por sus caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas y de expresi&#243;n g&#233;nica son denominados spindle-shaped N-cadherin&#43; osteoblastic cells&#44; tienen capacidad funcional para interaccionar con receptores de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas y soportar estructuralmente su anclaje en el interior de los nichos situados en el endostio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; como Notch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> y algunas mol&#233;culas segregadas por el OB&#44; como angiopoyetina-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; han sido tambi&#233;n implicadas tanto en la regulaci&#243;n del pool de CMH como en el equilibrio entre c&#233;lulas en fase quiescente o en fase de desarrollo&#44; aunque con resultados contradictorios&#46; Podr&#237;amos concluir que los OB desempe&#241;an un papel relevante en los nichos end&#243;sticos&#44; aunque su funci&#243;n precisa aun no ha podido ser definida con claridad&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los OC&#44; con su funci&#243;n exclusiva de resorci&#243;n&#44; podr&#237;an ser los encargados de degradar la superficie end&#243;stica proporcionando &#171;sitios&#187; estructuralmente adecuados en los que se situar&#237;an los NCM hematopoy&#233;tica&#46; De esta forma&#44; RO y hematopoyesis estar&#237;an &#237;ntimamente conectados&#46; No obstante&#44; estudios m&#225;s recientes no han podido demostrar la participaci&#243;n necesaria de los OC en el mantenimiento y movilizaci&#243;n de las c&#233;lulas madre&#44; y su funci&#243;n ser&#237;a puramente estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Otras funciones como su posible papel en el mantenimiento de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; tras la demostraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de un aumento de la supervivencia de estas c&#233;lulas en presencia de OC&#44; acci&#243;n que requiere contacto celular y mecanismos independientes de BAFF y APRIL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; as&#237; como sus funciones como c&#233;lula presentadora de ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> con capacidad de activar c&#233;lulas T CD4&#43; y CD8&#43; indican la necesidad de ampliar estudios que determinen con exactitud el papel de los OC en la regulaci&#243;n del sistema inmune&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Perspectivas futuras</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que la agrupaci&#243;n de los conocimientos que han ido surgiendo desde diferentes disciplinas cient&#237;ficas y que relacionan el sistema inmune con el esqueleto&#44; ha sido muy beneficiosa para el desarrollo de nuevas dianas terap&#233;uticas&#46; Por ejemplo&#44; la enorme capacidad secretora del OS indica que sus funciones transcienden el esqueleto y van mucho m&#225;s all&#225; de su papel en el RO&#46; Es intrigante observar las consecuencias de la anulaci&#243;n del gen de la esclerostina&#44; teniendo en cuenta que es una diana terap&#233;utica en muy avanzado estado de investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; En un reciente estudio realizado en el modelo murino SOST &#40;-&#47;-&#41;&#44; Cain et al&#46; observaron que el desarrollo de la estirpe linfocitaria B estaba afectado en todas sus fases&#44; a causa del aumento de la apoptosis de estas c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; El an&#225;lisis de la expresi&#243;n de este gen &#40;cuyo producto es la esclerostina&#41; confirm&#243; su origen osteocitario y su ausencia en la l&#237;nea hematopoy&#233;tica&#46; Adem&#225;s&#44; la alteraci&#243;n descrita era independiente de Wnt&#46; Podr&#237;amos decir que el OS&#44; a trav&#233;s de la esclerostina&#44; desempe&#241;a un papel en la maduraci&#243;n de la estirpe linfocitaria B&#44; antes desconocido&#44; cuyo estudio es de vital inter&#233;s&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto relevante que extiende aun m&#225;s si cabe el per&#237;metro de la osteoinmunolog&#237;a ha sido puesto de manifiesto recientemente por Buchwald et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Este grupo hab&#237;a demostrado previamente que los OC murinos pueden reclutar c&#233;lulas CD8 na&#239;ves bajo condiciones no inflamatorias y activarlas para inducir linfocitos T CD8 FoxP3&#43; &#40;Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span>&#41; y tambi&#233;n producir citocinas como IL-2&#44; IL-6&#44; IL-10 o IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#44; cuyas acciones individuales sobre la osteoclastog&#233;nesis pueden ser positivas o negativas&#46; En un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> determinaron que el efecto neto de estas c&#233;lulas es supresor y directo&#44; inhibiendo la diferenciaci&#243;n de OC maduros&#44; que pierden su capacidad resortiva&#44; sin afectar a su supervivencia&#46; Mientras que la inducci&#243;n de linfocitos Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span> por OC es ant&#237;geno-dependiente&#44; la supresi&#243;n de OC por Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span> no requiere ant&#237;geno o reestimulaci&#243;n&#46; El bloqueo de las citocinas citadas reduc&#237;a parcialmente su efecto inhibidor&#46; La confirmaci&#243;n de estos hallazgos indicar&#237;a que existe un feed-back regulador osteoinmunol&#243;gico en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica y que este subtipo de c&#233;lulas T reguladoras participar&#237;a no solo en el sistema inmune y en la patogenia de la artritis&#44; sino tambi&#233;n en la homeostasis esquel&#233;tica&#46; Estos resultados muestran que existe un complejo equilibrio entre las acciones directas de los linfocitos Tc<span class="elsevierStyleInf">REG</span> y las indirectas a trav&#233;s de citocinas con funciones antag&#243;nicas a nivel individual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comunicaci&#243;n intercelular es otro de los aspectos que est&#225;n situ&#225;ndose como diana terap&#233;utica de primer nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Al papel ya conocido de la familia de efrinas&#44; ligandos unidos a membrana y sus receptores Ephs en la transmisi&#243;n de se&#241;ales entre OC y OB se a&#241;ade un nuevo grupo de mol&#233;culas de enorme inter&#233;s&#46; Se trata de las semaforinas&#44; identificadas inicialmente como un sistema de gu&#237;a ax&#243;nica necesario para que las neuronas alcancen sus dianas y&#44; posteriormente&#44; implicadas en numerosas funciones org&#225;nicas&#44; entre ellas el sistema inmune y el esqueleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Hasta el momento&#44; no se ha hallado ninguna mol&#233;cula con acci&#243;n &#171;protectora&#187; del esqueleto que act&#250;e a nivel local sobre OC y OB&#44; lo que impide romper el acoplamiento entre resorci&#243;n y formaci&#243;n y condena de forma repetitiva a los diferentes f&#225;rmacos a un techo terap&#233;utico debido al freno en la actividad osteobl&#225;stica que sigue al uso de antirresortivos y&#44; en el otro extremo de la balanza&#44; al est&#237;mulo osteocl&#225;stico que sigue al tratamiento anab&#243;lico&#46; La semaforina 3 A &#40;Sema 3 A&#41; se une a la neuropilina 1 &#40;NRP-1&#41; bloqueando la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica inducida por RANKL al inhibir las v&#237;as de se&#241;al proximal ITAM y RhoA&#44; mientras que simult&#225;neamente estimula al OB a trav&#233;s de la v&#237;a Wnt can&#243;nica&#46; Los ratones Sema 3A -&#47;- tienen fenotipo osteop&#233;nico que puede ser reproducido alterando la se&#241;al Sema 3A&#47;NRP-1&#44; mientras que la infusi&#243;n intravenosa de esta semaforina incrementa el volumen &#243;seo y acelera la osteoregeneraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoinmunolog&#237;a es una nueva disciplina cient&#237;fica&#44; de evoluci&#243;n vertiginosa&#44; que estudia los efectos mutuos del esqueleto y el sistema immune a nivel celular y molecular&#44; tanto en condiciones fisiol&#243;gicas como en las enfermedades &#243;seas&#46; La osteoinmunolog&#237;a ha puesto de manifiesto que existe un amplio repertorio de mol&#233;culas e interacciones celulares&#44; cuyo conocimiento detallado est&#225; proporcionando s&#243;lidas bases cient&#237;ficas para un cambio de paradigma en el campo de las enfermedades osteoinmunes&#44; lo que permitir&#225; el desarrollo de aproximaciones terap&#233;uticas m&#225;s eficaces y seguras en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses en relaci&#243;n con el presente trabajo&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Responsabilidades &#233;ticas</span><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protecci&#243;n de personas y animales&#46;</span> Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span>"
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Su disfunci&#243;n puede provocar formas graves de osteopetrosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ATF4 &#40;activating transcription factor 4&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que desempe&#241;a un papel relevante en las c&#233;lulas del linaje osteobl&#225;stico m&#225;s maduras&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BAFF &#40;B cell activating factor belonging to the TNF family&#41;&#58;</span> Citocina implicada en la maduraci&#243;n y supervivencia de los linfocitos B perif&#233;ricos y en la activaci&#243;n de los linfocitos B y T&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BAPX1 &#40;bagpipe homeobox protein homologue 1&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que estimula la osteoblastog&#233;nesis en esqueleto axial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Bcl-2 &#40;B-cell CLL&#47;lymphoma 2&#41;&#58;</span> Mol&#233;cula antiapopt&#243;tica por su acci&#243;n inhibidora de la liberaci&#243;n de citocromo C mitocondrial&#44; que promueve la diferenciaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y supervivencia de osteoclastos y osteoblastos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">&#946;-Catenina&#58;</span> Prote&#237;na citoplasm&#225;tica multifuncional que media en la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">BMP &#40;bone morphogenic protein&#41;&#58;</span> Son un grupo de citocinas&#44; originalmente descubiertas por su papel como potentes inductoras de la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Actualmente su papel es muy amplio&#44; estando relacionadas con se&#241;ales morfogen&#233;ticas fundamentales en muchos tejidos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">c-Fos&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n implicado en la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&#46; Dimeriza con la prote&#237;na c-Jun para formar el factor de transcripci&#243;n AP-1&#44; el cual activa la transcripci&#243;n de numerosos y diversos genes implicados en procesos relacionados con la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caderinas&#58;</span> Familia de glucoprote&#237;nas transmembrana que median en la adhesi&#243;n intercelular y tambi&#233;n act&#250;an como receptores de se&#241;al que afectan a la diferenciaci&#243;n y proliferaci&#243;n celular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Catepsina K&#58;</span> Ciste&#237;na-proteasa que segrega el osteoclasto al ribete en cepillo y provoca la primera fase de la disoluci&#243;n del col&#225;geno de la matriz &#243;sea&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CK1 &#40;casein kinase 1&#41;</span>&#58; Familia de cinasas que funcionan como reguladores de la transducci&#243;n de la se&#241;al en m&#250;ltiples v&#237;as&#44; entre ellas la Wnt-&#946;-catenina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ClC7 &#40;canal de cloro 7&#41;&#58;</span> Uno de los miembros m&#225;s relevantes de la superfamilia de los canales de cloro&#44; que participa en el intercambio de cloro por protones&#44; un proceso fundamental para la resorci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">CREB &#40;cAMP response element-binding&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n implicado en la activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">DAP12 &#40;DNAX-activating protein de 12 kDa&#41;&#58;</span> Prote&#237;na adaptadora que contiene ITAM &#40;immunoreceptor tyrosine-based activation motifs&#41; y que desempe&#241;a un papel esencial en la transducci&#243;n de la se&#241;al RANK&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">DC-STAMP &#40;dendritic cell specific transmembrane protein&#41;&#58;</span> Proteina transmembrana fundamental para la fusi&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dmp1 &#40;Dentin matrix acidic phosphoprotein 1&#41;&#58;</span> Prote&#237;na de la matriz extracelular que desempe&#241;a un papel muy relevante en la mineralizaci&#243;n del hueso y de la dentina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dsh &#40;disheveled&#41;&#58;</span> Es una fosfoprote&#237;na citoplasm&#225;tica que desempe&#241;a un papel relevante en la se&#241;al intracelular de los receptores frizzled&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dkk &#40;Dickkopf&#41;&#58;</span> Familia de prote&#237;nas compuesta por 4 miembros&#44; que contienen entre 206 y 366 aa&#46; Los denominados Dkk-1 y 4 inhiben las v&#237;as de se&#241;al Wnt&#44; uni&#233;ndose al LRP 6 a trav&#233;s de su dominio CRD1&#44; con lo que son antagonistas naturales de la v&#237;a Wnt can&#243;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">FcR-&#947; &#40;receptores gamma para el Fc&#41;&#58;</span> Receptores que reconocen la porci&#243;n Fc de la IgG y son importantes en la respuesta de los leucocitos a los inmunocomplejos&#44; participando adem&#225;s en el desarrollo del linaje osteocl&#225;stico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">FGF &#40;fibroblast growth factor&#41;&#58;</span> Familia de citocinas que desempe&#241;an un papel clave en diversos procesos relacionados con la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#46; Se han identificado 22 miembros en humanos y su acci&#243;n se realiza a trav&#233;s de receptores con dominios extracelulares Ig-like y trasmisi&#243;n de la se&#241;al intracelular a trav&#233;s de tirosina-cinasas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Frizzled&#58;</span> Receptor de la superfamilia de receptores acoplados a prote&#237;nas G&#44; de 7 dominios transmembrana&#44; que transmite la se&#241;al intracelular de los ligandos Wnt&#46; Se conocen 10 miembros&#44; enumerados correlativamente del 1 al 10&#44; con un tama&#241;o variable que oscila entre los 500 y 700 aa&#46; El dominio rico en ciste&#237;na de la regi&#243;n aminoterminal extracelular est&#225; altamente conservado entre especies y es imprescindible para la uni&#243;n a Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gab-2 &#40;GRB2-associated binding protein 2&#41;&#58;</span> Prote&#237;na adaptadora que participa en la trasmisi&#243;n intracelular de diversas se&#241;ales en respuesta a est&#237;mulos procedentes de receptores de citocinas y factores de crecimiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">GH&#47;IGF-1&#40;growth hormona&#47;insulin-like growth factor 1&#41;&#58;</span> Eje endocrino que desempe&#241;a un papel relevante en la osteoformaci&#243;n&#46; Existe una forma circulante de IGF-1&#44; segregada por el h&#237;gado en respuesta a GH y una forma local que act&#250;a en m&#250;ltiples procesos celulares como factor autrocrino o paracrino&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">GSK3 &#946; &#40;glycogen synthase kinase 3 beta&#41;&#58;</span> ver Apc&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">H</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">-ATPasa&#58;</span> ATPasa del osteoclasto que provoca el paso de protones a trav&#233;s de la membrana para acidificar la laguna y disolver el material calcificado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">IFN-&#947; &#40;interfer&#243;n gamma&#41;&#58;</span> citocina producida principalmente por los linfocitos T y c&#233;lulas NK&#44; cuya funci&#243;n m&#225;s importante es la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos&#44; tanto en las respuestas inmunitarias innatas como en las adquiridas&#46; En el osteoclasto inactiva TRAF6&#44; impidiendo la transducci&#243;n de la se&#241;al RANK y&#44; de esta forma&#44; tiene acci&#243;n antiosteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Integrinas&#59;</span> Mol&#233;culas expresadas en la membrana del osteoclasto y que facilitan su adhesi&#243;n al tejido mineralizado&#44; mediante su interacci&#243;n con prote&#237;nas de la matriz &#243;sea&#46; La integrina a<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> se une al col&#225;geno&#44; mientras que la integrina a<span class="elsevierStyleInf">v</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">3</span> lo hace con la vitronectina&#44; osteopontina y sialoprote&#237;na &#243;sea</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ITAM &#40;intracellular tyrosine-based activation motif&#41;&#58;</span> Motivos presentes en diferentes adaptadores&#44; entre ellos TRAF6&#44; de importancia en la transducci&#243;n de la se&#241;al RANK&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Jnk &#40;c-Jun N-terminal kinase&#41;&#58;</span> Pertenece a la fam&#237;lia de cinasas activadas por mit&#243;geno y desempe&#241;an un papel relevante en la se&#241;alizaci&#243;n de est&#237;mulos de estr&#233;s&#44; entre ellos la respuesta inflamatoria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Krm &#40;kremen&#41;</span> Prote&#237;nas transmembrana implicadas en la se&#241;al Wnt&#47;Dkk&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Lef1 &#40;Lymphoid enhancer binding factor&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n implicado en la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Lrp 5&#47;6 &#40;low-density lipoprotein receptor-related protein 5&#47;6&#41;&#58;</span> Prote&#237;nas transmembrana&#44; pertenecientes a la familia de LDLR&#44; de 1&#46;615 y 1&#46;613 aa respectivamente&#46; A diferencia de otros miembros de la familia&#44; Lrp 5 y 6 act&#250;an como correceptores de frizzled en la transmisi&#243;n de la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">M-CSF &#40;macrophage-colony stimulating factor&#41;&#58;</span> implicado en los estadios iniciales de la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">MITF &#40;microphthalmia-associated transcription factor&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que participa&#44; entre otros procesos celulares&#44; en los estadios tempranos de la diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NFATc1 &#40;nuclear factor of activated T cells&#44; cytoplasmatic&#41;</span>&#58; Factor de transcripci&#243;n que act&#250;a como regulador m&#225;ster de la diferenciaci&#243;n y activaci&#243;n osteocl&#225;stica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NIK &#40;NF-&#954;B inducing kinase&#41;</span>&#58; Cinasa que participa en la activaci&#243;n del NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">OPG &#40;osteoprotegerin&#41;&#58;</span> Tambi&#233;n conocida como miembro 11B de la superfamilia del receptor de TNF&#44; es una citocina que act&#250;a como receptor se&#241;uelo para RANKL&#46; Tras su uni&#243;n a este&#44; inhibe NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B y la activaci&#243;n de genes relacionados con la respuesta inmune y la activaci&#243;n del osteoclasto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">OSCAR &#40;osteoclast-associated receptor&#41;&#58;</span> Receptor IgG-like&#44; sin ligando conocido hasta el momento&#44; expresado principalmente en osteoclastos&#44; monocitos&#44; granulocitos&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Participa en se&#241;ales activadoras de osteoclastos de manera complementaria a RANKL&#47;RANK&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Osx &#40;osterix&#41;&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n principal que estimula la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&#44; actuando en un nivel distal a Runx2&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">PCP &#40;planar cell polarity&#41;&#58;</span> V&#237;a alternativa de transducci&#243;n de la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">PU&#46;1&#58;</span> Factor de transcripci&#243;n que regula la funci&#243;n de las c&#233;lulas B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">RANK &#40;receptor cctivador del factor nuclear &#954;B&#41;&#58;</span> Receptor de membrana de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> expresado en la superficie de los osteoclastos&#46; Su ligando es <span class="elsevierStyleItalic">RANKL</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores se&#241;uelo&#58;</span> Son receptores que reconocen citocinas con elevada afinidad y especificidad&#44; pero son estructuralmente incapaces de inducir se&#241;alizaci&#243;n o de presentar el agonista a los complejos receptores de se&#241;al&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">OPG &#40;osteoprotegerina&#41;</span> es un receptor se&#241;uelo que regula el remodelado atrapando el RANKL y ejerciendo&#44; por tanto&#44; un papel &#171;osteoprotector&#187;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ROR 1 y 2 &#40;tyrosine kinase orphan receptor&#41;&#58;</span> Pertenecen a la familia de receptores tirosina-cinasa &#40;Trk&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Runx2 &#40;runt-related transcription factor 2&#41;&#58;</span> Es el regulador m&#225;ster y&#44; tambi&#233;n&#44; el que aparece m&#225;s precozmente en el proceso de diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&#46; Es necesario pero no suficiente para que una c&#233;lula progenitora se diferencie&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SATB2 &#40;special AT-rich sequence-binding 2&#41;&#58;</span> Prote&#237;na de la matriz nuclear que estimula la osteoblastog&#233;nesis a trav&#233;s de Runx2&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240"><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Scl &#40;esclerostina&#41;&#58;</span> Hormona segregada por los osteocitos maduros que desempe&#241;a un papel de relevancia creciente en el remodelado &#243;seo&#44; tanto por su papel antagonistas de la v&#237;a Wnt como su m&#225;s reciente funci&#243;n autocrina y paracrina sobre RANKL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245"><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">sFRP &#40;secreted frizzled-related protein&#41;&#58;</span> Familia compuesta por 5 miembros de 286 a 325 aa&#44; que son antagonistas de la v&#237;a Wnt&#44; al unirse directamente al ligando&#44; bloqueando su interacci&#243;n con frizzled&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250"><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SQSTM1&#47;p62 &#40;sequestosome 1&#41;&#58;</span> Modulador de se&#241;al implicado en la transducci&#243;n de se&#241;ales mediadas por receptor&#46; En el osteoclasto participa en la degradaci&#243;n autof&#225;gica del inhibidor de NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#954;</span>B&#44; que permite la activaci&#243;n de esta c&#233;lula&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0255"><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SOST &#40;gen de la esclerostina&#41;&#58;</span> Es el gen que codifica la esclerostina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0260"><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TCF&#47;Lef &#40;cell-specific transcription factor&#47;lymphoid enhancer binding factor&#41;&#58;</span> Familia de factores de transcripci&#243;n implicados en la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0265"><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TGF-&#946; &#40;transforming growth factor 1&#41;&#58;</span> Prote&#237;na multifuncional que desempe&#241;a un papel relevante en los procesos de proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de diversos tipos celulares&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0270"><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TRAP &#40;tartrate-resistant acid phosphatase&#41;&#58;</span> Marcador enzim&#225;tico de los osteoclastos maduros&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0275"><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TRAF6 &#40;TNF receptor associated factor 6&#41;&#58;</span> Prote&#237;na adaptadora que tiene una funci&#243;n cr&#237;tica en la transducci&#243;n de la se&#241;al intracelular de los miembros de las superfamilias IL-1R&#47;TLR y TNFR&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0280"><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">TREM2 &#40;triggering receptor expressed in myeloid cells-2&#41;&#58;</span> Receptor sin ligando conocido&#44; de estructura IgG-like&#44; que participa&#44; como tambi&#233;n lo hace OSCAR&#44; en la coestimulaci&#243;n osteocl&#225;stica</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0285"><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Unidad multicelular b&#225;sica &#40;UMB&#41;&#58;</span> Conjunto de c&#233;lulas que participan de forma coordinada en el remodelado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0290"><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Wif &#40;Wnt inhibitory factor&#41;&#58;</span> Antagonista natural de los ligandos Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0295"><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Wise &#40;Wnt modulator in surface ectoderm&#41;&#58;</span> Modulador de la se&#241;al Wnt&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0300"><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Wnt&#58;</span> Familia de glucoprote&#237;nas segregadas y modificadas a nivel postranslacional mediante la adici&#243;n de l&#237;pidos &#40;palmitato&#41;&#46; Act&#250;an como ligandos naturales&#44; desencadenando m&#250;ltiples cascadas de se&#241;al que intervienen en procesos clave del desarrollo embrionario y la regeneraci&#243;n tisular&#46; Son muy inestables y dif&#237;ciles de aislar&#46; Hasta el momento&#44; se han descrito&#44; en mam&#237;feros&#44; 19 prote&#237;nas Wnt distintas que act&#250;an en 4 v&#237;as de se&#241;al diferentes&#46; La v&#237;a Wnt-&#946;-catenina es la m&#225;s conocida y desempe&#241;a un papel clave en el desarrollo y funci&#243;n osteobl&#225;stica&#46;</p></li></ul></p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Propiedades del tejido &#243;seo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Funciones principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rigidez&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Soporte de estructuras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Resistencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Soporte de cargasPropulsi&#243;n contra gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ligereza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Locomoci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Flexibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Absorci&#243;n de energ&#237;a&#47;recuperaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Capacidad de autorreparaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Formaci&#243;n de callo en las fracturasManejo de la fatiga y del microda&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metabolismo muy activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Homeostasis del calcio&#47;otros ionesReservorio factores de crecimiento y citocinasAcci&#243;n endocrina &#40;funci&#243;n renal&#44; metabolismo energ&#233;tico&#41;Hematopoyesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Citocina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n celular de origen en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto inflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto osteoactivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CK proinflamatoria principal en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta a trav&#233;s de RANKL&#46; Directa probable a trav&#233;s de receptor de TNF 1&#46; Inhibe osteoformaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TGF-&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Treg y dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirectaInhibe diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GM-CSF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#46; Probable papel en activaci&#243;n local y reclutamiento de macr&#243;fagos y PMN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN-&#1091;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1C&#233;lulas NK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimulador potente de la osteoclastog&#233;nesis y activaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M-CSF&#47;IL-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th1 y Th2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th2Mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pro y antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y fibroblastos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CK proinflamatoria principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RANKL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fibroblastos sinoviales&#44; osteoblastos y c&#233;lulas Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica directa a trav&#233;s de RANK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas Th2&#44; c&#233;lulas Treg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acci&#243;n anti-inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acci&#243;n antiosteocl&#225;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acci&#243;n pro-inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-17A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17&#44; c&#233;lulas T&#1091;&#948;&#44; mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocina efectora principal de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta a trav&#233;s de RANKL y mediante la inhibici&#243;n de IL-4&#44; IFN-&#1091; e IL-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-17F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17&#44; monocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediador d&#233;bil de inflamaci&#243;n a trav&#233;s de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Probable acci&#243;n osteoclastog&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17 y c&#233;lulas NK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; a trav&#233;s de amplificaci&#243;n autocrina de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta dependiente de RANKL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas Th17&#44; c&#233;lulas NK&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; a trav&#233;s de inducci&#243;n de TNF e IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; a trav&#233;s de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n osteocl&#225;stica indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Funci&#243;n dual&#44; dependiente del microambiente de citocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe formaci&#243;n de precursores osteocl&#225;sticos&#44; bloqueando se&#241;ales intracelulares dependientes de RANK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#233;lulas NK&#44; fibroblastos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#46; Funciones de predominio intracelular&#46; Dependencia mutua de TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Promueve diferenciaci&#243;n osteocl&#225;stica pero no activaci&#243;n directa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fibroblastos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Acciones mixtas no bien definidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibici&#243;n de osteoclastog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dkk-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Osteocitos y osteoblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor soluble y global de la v&#237;a Wnt&#46; No claras acciones inflamatorias en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor clave de la osteoformaci&#243;n en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">sFRP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fibroblastos y macr&#243;fagos sinoviales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor soluble v&#237;a Wnt sin efecto sobre inflamaci&#243;n en AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor de la osteoformaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Esclerostina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Osteocitos&#44; condrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor de la v&#237;a Wnt&#44; con acciones m&#225;s selectivas que Dkk-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor de la osteoformaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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