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de manera singular&#44; con la mayor&#237;a de las dem&#225;s enfermedades musculoesquel&#233;ticas de baja prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La dispersi&#243;n de casos inherente a estos procesos y su gran complejidad&#44; con la dificultad diagn&#243;stica a&#241;adida que ello supone&#44; dificultan mucho llevar a cabo estudios de poblaci&#243;n sobre un censo fiable de casos con un diagn&#243;stico de certeza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un dato que se acepta como v&#225;lido con car&#225;cter universal&#44; a pesar de ser una estimaci&#243;n obtenida por extrapolaci&#243;n a partir de los resultados obtenidos en un &#250;nico estudio pionero&#44; es la prevalencia global&#58; en torno a un caso por cada 2 millones de habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Esta cifra parece consistente en todos los pa&#237;ses y regiones geogr&#225;ficas donde se han realizado estudios comparables&#44; por lo que se considera que no hay una clara predisposici&#243;n &#233;tnica o de g&#233;nero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Igualmente&#44; en un trabajo realizado en Espa&#241;a&#44; los 17 pacientes identificados que sobreviv&#237;an a finales del 2011 &#40;prevalencia puntual &#61; 0&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;6</span>&#41; y los 24 incluidos en el total de la muestra son concordantes con la frecuencia estimada en otras &#225;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; como se ver&#225; en detalle m&#225;s adelante&#44; la inmensa mayor&#237;a de los casos aparecen <span class="elsevierStyleItalic">de nov</span>o&#44; como resultado de una mutaci&#243;n espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; De este modo&#44; la agregaci&#243;n familiar de la FOP es extraordinariamente infrecuente y solo se ha comunicado un n&#250;mero muy peque&#241;o de familias con pocos casos en 2 generaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En distintas ocasiones y en diferentes entornos geogr&#225;ficos se ha comunicado una mayor predisposici&#243;n ligada a la edad paterna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9&#44;10</span></a> que podr&#237;a estar en relaci&#243;n con el conocido efecto universal de una avanzada edad del padre como factor favorecedor de mutaciones&#46; Adicionalmente&#44; se ha comunicado una cierta exposici&#243;n a agentes ambientales potencialmente inductores de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las dificultades y las carencias metodol&#243;gicas inherentes a estos estudios &#40;en los que es muy dif&#237;cil establecer controles apropiados y virtualmente imposible investigar la existencia de un efecto dosis-respuesta&#41; obligan a interpretar estas inferencias con mucha cautela antes de darles valor causal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Cl&#237;nica&#44; diagn&#243;stico y alternativas terap&#233;uticas actuales</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la FOP se caracteriza por malformaciones cong&#233;nitas y por el desarrollo de placas de hueso maduro &#40;con un patr&#243;n de osificaci&#243;n endocondral&#41; en el seno del m&#250;sculo y en otras estructuras ricas en tejido conjuntivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La virulencia de estas alteraciones sit&#250;a la FOP como la causa m&#225;s grave de osificaci&#243;n ect&#243;pica en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reci&#233;n nacidos con FOP tienen un aspecto normal excepto por la presencia &#40;en la pr&#225;ctica totalidad de ellos&#41; de malformaciones en el dedo gordo del pie&#44; siendo el <span class="elsevierStyleItalic">hallux valgus</span> cong&#233;nito el sello m&#225;s caracter&#237;stico de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Aunque se suelen reconocer m&#225;s tarde &#40;e incluso pasan inadvertidas o son err&#243;neamente interpretadas&#41;&#44; el componente displ&#225;sico de la FOP se puede manifestar por diversas anomal&#237;as esquel&#233;ticas cong&#233;nitas que aparecen con una frecuencia variable pero casi siempre elevada&#46; Entre estas malformaciones destacan&#58; otras anomal&#237;as en los dedos de las manos y los pies distintas de las del dedo gordo del pie &#40;acortamiento de falanges&#44; metatarsianos y metacarpianos&#44; sinostosis&#44; clinodactilia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; aumento de tama&#241;o y fusi&#243;n de la facetas posteriores con hipoplasia del cuerpo vertebral en la columna cervical &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; que puede acabar formando un bloque<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#59; osteocondromas&#44; sobre todo evidentes en la regi&#243;n medial de la tibia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; y cuello femoral corto y ancho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; con cierta variabilidad en cuanto a su aparici&#243;n e intensidad&#44; desde los primeros meses o a&#241;os de vida&#44; y a menudo desencadenados por un traumatismo&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentan episodios agudos de formaci&#243;n de n&#243;dulos seudoinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;12</span></a>&#46; Con el tiempo&#44; estas lesiones presentes en el seno del m&#250;sculo estriado&#44; los tendones y los ligamentos se trasforman en placas de hueso maduro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> que progresan y se extienden de forma secuencial seg&#250;n un patr&#243;n anat&#243;mico espec&#237;fico&#58; en direcci&#243;n cef&#225;lica-caudal&#44; proximal-distal y axial-apendicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; As&#237;&#44; aunque el ritmo de progresi&#243;n es variable&#44; entre la segunda y la tercera d&#233;cadas de la vida&#44; las placas al ramificarse acaban formando &#171;un segundo esqueleto&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;22</span></a> con puentes r&#237;gidos que disminuyen la movilidad de las estructuras sobre las que asientan &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46; Como las placas se suelen localizar en regiones anat&#243;micas de gran importancia funcional como el cuello&#44; los hombros&#44; las caderas y las rodillas&#44; casi siempre acaban comprometiendo la movilidad y dificultan actividades b&#225;sicas como la deambulaci&#243;n&#46; Y m&#225;s adelante pueden afectar a regiones vitales&#44; como la zona submandibular &#8212;dando lugar a problemas para la masticaci&#243;n&#44; la degluci&#243;n y el habla&#8212; y la musculatura tor&#225;cica&#44; lo que dificulta la funci&#243;n respiratoria y origina graves complicaciones que pueden acarrear una muerte temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la FOP puede ocasionar otros trastornos que repercuten sobre funciones esenciales&#44; como la p&#233;rdida de audici&#243;n&#44; presente en un elevado porcentaje de los enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recientemente&#44; en un estudio basado en un cuestionario postal enviado a una amplia muestra de pacientes&#44; se ha comunicado una elevada frecuencia de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos cr&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Dentro de esta misma l&#237;nea de trabajo &#40;cuyos hallazgos precisan confirmaci&#243;n&#41;&#44; en 2 modelos animales y mediante t&#233;cnicas de imagen se han observado lesiones desmielinizantes en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; sugiri&#233;ndose que podr&#237;an estar relacionadas con la desregulaci&#243;n de la se&#241;al en la v&#237;a de las prote&#237;nas morfogen&#233;ticas &#243;seas que&#44; como se ver&#225; despu&#233;s&#44; desempe&#241;an un papel b&#225;sico en la patogenia de la FOP&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez se est&#225; llamando m&#225;s la atenci&#243;n sobre la heterogeneidad en la expresi&#243;n cl&#237;nica de la FOP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#44; la cual parece depender de la distinta influencia de factores gen&#233;ticos y ambientales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; As&#237;&#44; en un estudio de 3 parejas de gemelos monocig&#243;ticos se comprob&#243; que en cada par de hermanos la malformaci&#243;n del dedo gordo es id&#233;ntica y diferente de los de las otras parejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Bas&#225;ndose en estas evidencias y en observaciones acerca de la evoluci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#44; estos autores indican que los factores gen&#233;ticos condicionar&#237;an las alteraciones ocasionadas durante el desarrollo fetal&#44; mientras que los agentes ambientales asociados al estilo de vida &#40;los traumatismos repetidos es el factor mejor conocido&#41; determinar&#237;an en parte la intensidad y el ritmo de avance de la osificaci&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las fases iniciales&#44; antes de la formaci&#243;n de placas de hueso heterot&#243;pico&#44; los errores de diagn&#243;stico son frecuentes&#44; confundi&#233;ndose con procesos como la fibromatosis agresiva juvenil&#44; el linfedema o el sarcoma de partes blandas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;32&#44;33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es muy importante tener en cuenta que&#44; aunque los n&#243;dulos incipientes puedan prestarse a confusi&#243;n&#44; la presencia concomitante de la t&#237;pica malformaci&#243;n cong&#233;nita del dedo gordo del pie &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; permite realizar el diagn&#243;stico de certeza&#46; En todo caso&#44; el test gen&#233;tico apropiado confirmar&#237;a la enfermedad&#44; haciendo innecesarias otras pruebas y medidas terap&#233;uticas que pueden ocasionar un da&#241;o irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A este respecto&#44; hay que insistir en la inutilidad de la biopsia&#44; la cual&#44; al igual que los procedimientos quir&#250;rgicos ortop&#233;dicos&#44; deben evitarse&#44; ya que de manera habitual conduce a un empeoramiento de la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33-35</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; no se dispone de un tratamiento efectivo para la FOP&#46; En consecuencia&#44; el esfuerzo se dirige a la prevenci&#243;n y el alivio sintom&#225;tico de los brotes de n&#243;dulos &#40;antes de la formaci&#243;n de placas &#243;seas&#41;&#44; medidas de soporte y recuperaci&#243;n funcional&#44; ayudas&#44; y consejo gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;33</span></a>&#46; Es muy importante evitar o minimizar cualquier factor que pueda desencadenar o agravar el desarrollo de las placas&#44; en particular los traumatismos&#44; las inyecciones intramusculares y cualquier otra maniobra agresiva para la integridad de los tejidos conjuntivos&#46; As&#237; mismo se debe extremar el cuidado dental en evitaci&#243;n de caries&#44; recomend&#225;ndose que los trabajos sean realizados por especialistas familiarizados con situaciones complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; si hubiera necesidad de realizar una anestesia general &#40;cualquier indicaci&#243;n quir&#250;rgica debe estar muy justificada&#41;&#44; el anestesista debe tener en cuenta el riesgo de que se produzca una luxaci&#243;n atlanto-axoidea y dominar t&#233;cnicas de intubaci&#243;n especial a fin de minimizar esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Para una descripci&#243;n detallada de las pautas de tratamiento sintom&#225;tico de los brotes de n&#243;dulos iniciales y el intento de prevenir su conversi&#243;n en placas de hueso mediante tratamiento con corticoides&#44; indicamos la lectura de las gu&#237;as y recomendaciones publicadas por el &#171;Consorcio cl&#237;nico internacional de la FOP&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Para los fines de esta revisi&#243;n&#44; podemos concluir aqu&#237; esta primera parte y pasar a analizar los hallazgos proporcionados por la investigaci&#243;n gen&#233;tica y bioqu&#237;mica m&#225;s reciente&#44; que parecen abrir una puerta a la consecuci&#243;n de un tratamiento que modifique de manera eficaz la historia natural de esta devastadora enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La mutaci&#243;n FOP y la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pr&#225;ctica totalidad de los pacientes que muestran el fenotipo cl&#225;sico de FOP que acabamos de describir tienen id&#233;ntica mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#46;617 G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#8211;en el gen que codifica el receptor de la activina A tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> similar a la activina-cinasa-2 &#40;ACVR1&#47;ALK2&#41;&#44; una mutaci&#243;n heterocigota&#44; recurrente y antisentido en el cod&#243;n 206 &#40;R206H&#41;&#44; dentro del dominio GS del receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; El receptor ACVR1&#47;ALK2 se expresa en tejidos como el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; los vasos sangu&#237;neos &#40;c&#233;lulas endoteliales y pericitos&#41; y el cart&#237;lago&#44; entre otros&#44; lo que explicar&#237;a las alteraciones del desarrollo esquel&#233;tico y las osificaciones heterot&#243;picas caracter&#237;sticas del &#171;fenotipo FOP&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;43&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor transmembrana ACVR1&#47;ALK2 pertenece a la familia de receptores de la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea &#40;BMP&#41;&#44; los cuales se consideran miembros de la superfamilia de los factores de crecimiento transformante beta &#40;TGF-&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Su conservaci&#243;n a lo largo de la evoluci&#243;n y su presencia en todos los organismos pluricelulares resaltan la importancia de estas citocinas que ejercen sus efectos en m&#250;ltiples tejidos y sistemas&#46; Los receptores de la superfamilia TGF-&#946;&#47;BMP muestran una estructura heterotetram&#233;rica muy compleja y de manera esquem&#225;tica se pueden encuadrar en 2 categor&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipo I&#58; incluye 7 receptores &#40;ALK1-7&#41; con la caracter&#237;stica com&#250;n de ser cinasas del &#171;receptor-activina&#187;&#46; A este tipo pertenece el ACVR1&#47;ALK2&#44; cuya mutaci&#243;n est&#225; presente en la FOP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipo II&#58; del cual se han descrito hasta 5 receptores distintos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica peculiar de todos los receptores TGF-&#946;&#47;BMP de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> es poseer una regi&#243;n rica en residuos de glicina y serina&#44; yuxtapuesta a la membrana citopl&#225;smica&#58; el dominio GS&#46; M&#250;ltiples hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;53</span></a> indican que esta zona es cr&#237;tica en la se&#241;alizaci&#243;n y que&#44; tras la uni&#243;n al ligando&#44; desencadena al menos 2 cascadas de transmisi&#243;n de la se&#241;al&#46; En el caso del receptor ACVR1&#47;ALK2&#44; la interacci&#243;n con los ligandos de BMP &#40;principalmente BMP-2&#44; 4&#44; 6 y 7&#41; conlleva la asociaci&#243;n del receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> con el receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; que es constitutivamente activo y que&#44; a su vez&#44; fosforila al receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en el residuo GS&#46; Esta modificaci&#243;n provoca el desplazamiento de la prote&#237;na inhibidora FKBP12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> y la consecuente transducci&#243;n de la se&#241;al a trav&#233;s de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una ruta can&#243;nica&#44; que se caracteriza por la activaci&#243;n de las prote&#237;nas R-Smads1&#47;5&#47;8&#46; La fosforilaci&#243;n de estos factores permite su acople con el Co-Smad &#40;Smad4&#41; y su translocaci&#243;n al n&#250;cleo&#44; donde dirige la transcripci&#243;n de genes espec&#237;ficos&#44; muchos de ellos directamente involucrados en el establecimiento de un ambiente proosteog&#233;nico&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una ruta no can&#243;nica&#44; caracterizada por una se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de las &#171;prote&#237;nas cinasa mitog&#233;nica activadas&#187; &#40;MAPK&#41;&#44; que incluyen las enzimas p38&#44; &#171;cinasa regulada por se&#241;ales extracelulares&#187; &#40;ERK&#41; y &#171;cinasa terminal de c-jun&#187; &#40;JNK&#41;&#46; Al contrario que la ruta can&#243;nica&#44; la regulaci&#243;n de estas cinasas por los ligandos BMP&#47;TGF-&#946; no ha sido estudiada en profundidad&#46; No obstante&#44; el hecho de que esta cascada de se&#241;alizaci&#243;n &#171;secundaria&#187; no sea exclusiva de la ruta TGF-&#946;&#47;BMP indica que su control podr&#237;a desempe&#241;ar un papel integrador con otras cascadas de transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;rutas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; ligandos de Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> y Notch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#41;&#44; que tambi&#233;n activan MAPK&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En s&#237;ntesis&#44; este conjunto de hechos permite afirmar que los ligandos de la &#171;familia TGF-&#946;&#187; ocupan una posici&#243;n central en la red de se&#241;ales que rigen el crecimiento&#44; la diferenciaci&#243;n y el destino final de las c&#233;lulas progenitoras de una gran variedad de c&#233;lulas y tejidos&#44; tanto durante el desarrollo embrionario como despu&#233;s del nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>&#46; En particular&#44; debido al papel clave de las BMP en la embriog&#233;nesis y en la homeostasis tisular del organismo adulto&#44; sus alteraciones se han implicado en la etiopatogenia de varias enfermedades de naturaleza muy diversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El metamorfog&#233;n de la FOP&#58; desregulaci&#243;n de la se&#241;al &#171;v&#237;a-BMP&#187;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios con modelos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han permitido descubrir que la mutaci&#243;n can&#243;nica de la FOP induce una activaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">cuasi</span> constitutiva del receptor ACVR1&#47;ALK2 que causa una interacci&#243;n amplificadora entre este y una de las enzimas clave en el proceso de transducci&#243;n intracelular de la se&#241;al&#44; la peptidil-prolil-cis-trans-isomerasa &#40;FKBP1A&#47;FKBP12&#41;&#44; aumentando as&#237; la activaci&#243;n de varias prote&#237;nas de la ruta de las BMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;62&#8211;64</span></a>&#44; sin necesidad de interacci&#243;n ligando-receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La simple sustituci&#243;n de un amino&#225;cido &#40;arginina por histidina&#41; que conlleva la mutaci&#243;n can&#243;nica de la FOP transforma el receptor morfogen&#233;tico en un receptor metamorfogen&#233;tico&#44; proporcionando un sustrato que hace posible el desarrollo de las alteraciones ante y posnatales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consonancia con estas premisas&#44; distintos modelos experimentales han mostrado que la activaci&#243;n constitutiva del receptor mutado&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> induce actividad de fosfatasa alcalina en c&#233;lulas madre musculares &#40;c&#233;lulas sat&#233;lite&#41; del m&#250;sculo murino &#40;C2C12&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;65</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> regula al alza la BMP-4 y a la baja los antagonistas de la cascada de se&#241;al de la BMP a trav&#233;s de la v&#237;a Smad &#40;v&#233;ase despu&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> expande elementos articulares&#44; induce condrog&#233;nesis ect&#243;pica y estimula la fusi&#243;n articular de forma similar a lo que ocurre en la FOP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;59&#44;65</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> regula la estabilidad del ARN mensajero de <span class="elsevierStyleItalic">ACVR1&#47;ALK2</span>&#44; actuando como un bucle de refuerzo positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los resultados obtenidos en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span>&#44; en los que se estudi&#243; la regulaci&#243;n de la &#171;ruta de <span class="elsevierStyleItalic">Dpp</span>&#187; &#40;genes hom&#243;logos de BMP&#41; en los mutantes &#171;<span class="elsevierStyleItalic">decapentaplegic&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; al igual que el an&#225;lisis fenot&#237;pico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; indican que la alteraci&#243;n patog&#233;nica afecta tanto al modelado embrionario como a la respuesta posnatal an&#243;mala a est&#237;mulos capaces de ocasionar una lesi&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Algunos de los hallazgos m&#225;s relevantes que apoyan esta teor&#237;a son un aumento en la expresi&#243;n de BMP en c&#233;lulas de lesiones activas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;68&#44;69</span></a> y un incremento en la concentraci&#243;n de receptores de BMP tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha comunicado un aumento en la diferenciaci&#243;n osteog&#233;nica de c&#233;lulas progenitoras del tejido conjuntivo obtenidas por exfoliaci&#243;n de dientes de leche&#58; c&#233;lulas &#171;SHED&#187; &#40;por su sigla inglesa&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;stem cells from human exfoliated decidous teeth&#187;&#41;</span>&#46; En voluntarios sanos&#44; estas c&#233;lulas transmiten se&#241;ales BMP tanto a trav&#233;s de las v&#237;a Smad como de la ruta MAPK &#40;en particular&#44; a trav&#233;s de la cinasa p38&#41; y responden al tratamiento con BMP-4&#46; En pacientes con FOP muestran una mayor respuesta basal y tras estimulaci&#243;n del ligando&#44; y se diferencian con mayor rapidez que las de los controles hacia un fenotipo osteog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad y el riesgo inherentes a obtener tejidos primarios de pacientes con FOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> han estimulado el desarrollo de modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; As&#237;&#44; gracias a experimentos en un modelo de <span class="elsevierStyleItalic">pez cebra</span> que expresa el receptor mutado&#44; se demostr&#243; que este gen induc&#237;a la condrog&#233;nesis de manera independiente de ligando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Poco despu&#233;s&#44; se confirm&#243; que la expresi&#243;n del receptor humano mutado en FOP ALK2 R206H en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span> provocaba una sobreactivaci&#243;n de la ruta de se&#241;alizaci&#243;n de las BMP&#46; Curiosamente&#44; estos experimentos demostraron que el receptor mutado ACVR1&#47;ALK2 requiere un receptor de BMP tipo 2 funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Recientemente&#44; estos hallazgos se han confirmado en un modelo de FOP en rat&#243;n&#44; que consiste en la expresi&#243;n de un receptor ALK2 constitutivo con la mutaci&#243;n Q207D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; abriendo as&#237; las posibilidades de otra diana terap&#233;utica para el desarrollo de f&#225;rmacos&#46; No obstante&#44; estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado diferencias funcionales entre el receptor ALK2 R206H y el receptor ALK2 Q207D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En la actualidad&#44; no es posible contar con un modelo de mam&#237;feros &#40;preferiblemente&#44; ratones o ratas&#41; que reproduzca en su totalidad el fenotipo humano de FOP&#44; ya que dicha mutaci&#243;n resulta letal durante el desarrollo prenatal de estos animales&#46; Quiz&#225;s el avance de mayor relevancia en este sentido se produjo en 2012 con la publicaci&#243;n de un modelo de ratones quim&#233;ricos ALK2 R206H en los que la expresi&#243;n del gen mutado se lleva a cabo en una etapa posterior del desarrollo prenatal&#44; esquivando de esta manera la letalidad del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este modelo es laborioso y caro&#44; lo que dificulta su empleo para investigar los mecanismos moleculares responsables de la enfermedad&#44; as&#237; como el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#46; En este sentido&#44; recientemente se ha recurrido a la generaci&#243;n de c&#233;lulas madre inducidas a partir de tejido primario de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; Gracias a esta estrategia se pretende contar con material ilimitado de pacientes sobre el cual identificar nuevos compuestos que interfieran con la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismos clave&#58; &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; e inflamaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La plasticidad epitelial y endotelial es clave para el desarrollo embrionario y la progresi&#243;n de ciertas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La p&#233;rdida de los rasgos endoteliales y la adquisici&#243;n de caracter&#237;sticas mesenquimales &#8212;transici&#243;n endotelial-mesenquimal &#40;EndMT&#41;&#8212; ocurre en varios procesos biol&#243;gicos de gran importancia&#44; todos ellos relacionados con alteraciones de las BMP&#46; As&#237;&#44; se ha implicado en la progresi&#243;n del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77-79</span></a>&#44; en la fibrosis cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> y renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81-83</span></a>&#44; en la arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#44; en la hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a> y en el proceso de cicatrizaci&#243;n de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La observaci&#243;n de que los condrocitos y los osteoblastos presentes en la zona de reparaci&#243;n de las fracturas &#243;seas se ti&#241;en con anticuerpos espec&#237;ficos de marcadores endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> permiti&#243; plantear la hip&#243;tesis de que la EndMT&#44; adem&#225;s de contribuir al mecanismo fisiol&#243;gico de reparaci&#243;n&#44; puede estar implicada en ciertos trastornos &#243;seos&#46; En ese sentido&#44; tanto en pacientes con FOP como en modelos animales que remedan la enfermedad&#44; se ha demostrado que la EndMT es un factor esencial en la patogenia&#46; As&#237;&#44; en 2 modelos de rat&#243;n transg&#233;nico &#40;&#171;Nse-BMP-4&#187; y <span class="elsevierStyleItalic">&#171;MyoD</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">iCre</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span>&#41; dise&#241;ados de forma que permiten rastrear el origen de las c&#233;lulas responsables de la esqueletog&#233;nesis&#44; se ha observado que&#44; en un microambiente inflamatorio y como respuesta a las se&#241;ales de la v&#237;a BMP activadas por la mutaci&#243;n ACVR1&#47;ALK2&#44; las c&#233;lulas endoteliales progenitoras se diferencian hacia una l&#237;nea condrocitaria y contribuyen a todos y cada uno de los estadios de la osificaci&#243;n heterot&#243;pica&#44; desde el esbozo mesenquimal hasta la formaci&#243;n de hueso endocondral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Antes&#44; con un m&#233;todo diferente&#44; se hab&#237;a indicado que al menos una parte de las c&#233;lulas mesenquimales involucradas en la metamorfosis esquel&#233;tica que supone la FOP son de origen vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Recientemente&#44; tanto en muestras de pacientes obtenidas por biopsia&#44; como en un modelo animal inducido por la transferencia de un gen ACVR1&#47;ALK2 constitutivamente activado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; se ha demostrado mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas que los condrocitos y los osteoblastos presentes en las lesiones expresan marcadores del endotelio vascular como el Tie-2 y el factor de von Willebrand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; las c&#233;lulas endoteliales que expresan el receptor mutado y el tratamiento con ligandos del receptor como el TGF-&#946;-2 o el BMP-4 ocasionan EndMT y la adquisici&#243;n de un fenotipo similar al de las c&#233;lulas madre mesenquimales&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de estar influida por est&#237;mulos de otras rutas de se&#241;alizaci&#243;n&#44; la EndMT es dependiente de los ligandos de TGF-&#946; y BMP&#44; as&#237; como del receptor mutado en FOP ALK2 R206H&#46; Por ello&#44; los inhibidores qu&#237;micos del TGF-&#946; &#40;SB-431542 y LY-364947<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#41; y de las BMP &#40;basados en dorsomorfina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93-95</span></a>&#44; as&#237; como con una estructura distinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#41; bloquean la EndMT&#46; Es m&#225;s&#44; debido a la falta de especificidad de los compuestos desarrollados hasta el momento por la similitud estructural de los receptores ALK&#44; se han ideado alternativas basadas en terapia g&#233;nica para bloquear el receptor ALK2 sin afectar a otros receptores&#44; evitando as&#237; posibles efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La condrog&#233;neis requiere un microambiente hip&#243;xico y antiangiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Por eso&#44; al ser la hipoxia una de las consecuencias de la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#44; y dado que la activaci&#243;n de esta &#40;en particular un aumento de las citocinas proinflamatorias prostaglandina E2 y factor de necrosis tumoral alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#41; se ha se&#241;alado como necesaria para iniciar la osificaci&#243;n heterot&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; la interacci&#243;n de ambos factores&#44; entre s&#237; y con otros mecanismos&#44; puede ser determinante en la EndMT mediada por la mutaci&#243;n R206H<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;94&#44;102&#44;103</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es bien conocido que las c&#233;lulas troncomesenquimales&#44; susceptibles de diferenciarse en adipocitos&#44; osteocitos y condrocitos&#44; pueden interactuar con c&#233;lulas del sistema inmunitario innato y adaptativo&#44; modulando diversas funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Si bien ciertas c&#233;lulas del sistema inmunitario derivadas de precursores hematopoy&#233;ticos han sido implicadas en la metamorfosis esquel&#233;tica que caracteriza la FOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; falta definir con precisi&#243;n su posible papel patog&#233;nico&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la predisposici&#243;n a desarrollar el hueso heterot&#243;pico endocondral caracter&#237;stico la FOP se debe a la mutaci&#243;n R206H del receptor ACVR1&#47;ALK2&#44; la cual provoca una regulaci&#243;n al alza de la cascada de se&#241;ales de las BMP&#46; Este hecho se ver&#237;a favorecido por un microambiente de hipoxia asociado a la activaci&#243;n inflamatoria que se produce tras un traumatismo&#46; Esta combinaci&#243;n de factores inducir&#237;a una &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; de las c&#233;lulas precursoras del endotelio vascular&#44; dando lugar a c&#233;lulas mesenquimales pluripotenciales con capacidad para diferenciarse en osteoblastos y condrocitos&#46; De esta forma&#44; las c&#233;lulas endoteliales participar&#237;an en todas las etapas de la formaci&#243;n de hueso heterot&#243;pico &#40;acumulaci&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales&#44; formaci&#243;n de osteoblastos y condrocitos&#44; y maduraci&#243;n &#243;sea&#41;&#44; focaliz&#225;ndose en las regiones anat&#243;micas donde el receptor ACVR1&#47;ALK2 se expresa en mayor medida &#40;m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; vasos sangu&#237;neos y cart&#237;lago&#41;&#46; Comprender en profundidad la mutaci&#243;n asociada a la FOP&#44; la ruta de se&#241;alizaci&#243;n de las BMP y el mecanismo de &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; no solo proporciona nuevas dianas terap&#233;uticas para obtener f&#225;rmacos eficaces frente a esta enfermedad&#44; sino que supone un esperanzador avance en el conocimiento de una variedad de procesos b&#225;sicos en la metamorfosis y la reparaci&#243;n de tejidos y &#243;rganos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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¿Es la «fibrodisplasia osificante progresiva» una enfermedad de origen vascular? Un modelo patogénico innovador
Is “fibrodysplasia ossificans progressiva” a vascular disease? A groundbreaking pathogenic model
Antonio Morales-Pigaa,
Autor para correspondencia
amorales@isciii.es

Autor para correspondencia.
, Francisco Javier Bachiller-Corralb, Gonzalo Sánchez-Duffhuesc
a Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España
c Departamento de Biología Molecular y Celular del Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), Leiden, Holanda
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de manera singular&#44; con la mayor&#237;a de las dem&#225;s enfermedades musculoesquel&#233;ticas de baja prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La dispersi&#243;n de casos inherente a estos procesos y su gran complejidad&#44; con la dificultad diagn&#243;stica a&#241;adida que ello supone&#44; dificultan mucho llevar a cabo estudios de poblaci&#243;n sobre un censo fiable de casos con un diagn&#243;stico de certeza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un dato que se acepta como v&#225;lido con car&#225;cter universal&#44; a pesar de ser una estimaci&#243;n obtenida por extrapolaci&#243;n a partir de los resultados obtenidos en un &#250;nico estudio pionero&#44; es la prevalencia global&#58; en torno a un caso por cada 2 millones de habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Esta cifra parece consistente en todos los pa&#237;ses y regiones geogr&#225;ficas donde se han realizado estudios comparables&#44; por lo que se considera que no hay una clara predisposici&#243;n &#233;tnica o de g&#233;nero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Igualmente&#44; en un trabajo realizado en Espa&#241;a&#44; los 17 pacientes identificados que sobreviv&#237;an a finales del 2011 &#40;prevalencia puntual &#61; 0&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;6</span>&#41; y los 24 incluidos en el total de la muestra son concordantes con la frecuencia estimada en otras &#225;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; como se ver&#225; en detalle m&#225;s adelante&#44; la inmensa mayor&#237;a de los casos aparecen <span class="elsevierStyleItalic">de nov</span>o&#44; como resultado de una mutaci&#243;n espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; De este modo&#44; la agregaci&#243;n familiar de la FOP es extraordinariamente infrecuente y solo se ha comunicado un n&#250;mero muy peque&#241;o de familias con pocos casos en 2 generaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En distintas ocasiones y en diferentes entornos geogr&#225;ficos se ha comunicado una mayor predisposici&#243;n ligada a la edad paterna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9&#44;10</span></a> que podr&#237;a estar en relaci&#243;n con el conocido efecto universal de una avanzada edad del padre como factor favorecedor de mutaciones&#46; Adicionalmente&#44; se ha comunicado una cierta exposici&#243;n a agentes ambientales potencialmente inductores de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las dificultades y las carencias metodol&#243;gicas inherentes a estos estudios &#40;en los que es muy dif&#237;cil establecer controles apropiados y virtualmente imposible investigar la existencia de un efecto dosis-respuesta&#41; obligan a interpretar estas inferencias con mucha cautela antes de darles valor causal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Cl&#237;nica&#44; diagn&#243;stico y alternativas terap&#233;uticas actuales</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la FOP se caracteriza por malformaciones cong&#233;nitas y por el desarrollo de placas de hueso maduro &#40;con un patr&#243;n de osificaci&#243;n endocondral&#41; en el seno del m&#250;sculo y en otras estructuras ricas en tejido conjuntivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La virulencia de estas alteraciones sit&#250;a la FOP como la causa m&#225;s grave de osificaci&#243;n ect&#243;pica en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reci&#233;n nacidos con FOP tienen un aspecto normal excepto por la presencia &#40;en la pr&#225;ctica totalidad de ellos&#41; de malformaciones en el dedo gordo del pie&#44; siendo el <span class="elsevierStyleItalic">hallux valgus</span> cong&#233;nito el sello m&#225;s caracter&#237;stico de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Aunque se suelen reconocer m&#225;s tarde &#40;e incluso pasan inadvertidas o son err&#243;neamente interpretadas&#41;&#44; el componente displ&#225;sico de la FOP se puede manifestar por diversas anomal&#237;as esquel&#233;ticas cong&#233;nitas que aparecen con una frecuencia variable pero casi siempre elevada&#46; Entre estas malformaciones destacan&#58; otras anomal&#237;as en los dedos de las manos y los pies distintas de las del dedo gordo del pie &#40;acortamiento de falanges&#44; metatarsianos y metacarpianos&#44; sinostosis&#44; clinodactilia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; aumento de tama&#241;o y fusi&#243;n de la facetas posteriores con hipoplasia del cuerpo vertebral en la columna cervical &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; que puede acabar formando un bloque<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#59; osteocondromas&#44; sobre todo evidentes en la regi&#243;n medial de la tibia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; y cuello femoral corto y ancho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; con cierta variabilidad en cuanto a su aparici&#243;n e intensidad&#44; desde los primeros meses o a&#241;os de vida&#44; y a menudo desencadenados por un traumatismo&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentan episodios agudos de formaci&#243;n de n&#243;dulos seudoinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;12</span></a>&#46; Con el tiempo&#44; estas lesiones presentes en el seno del m&#250;sculo estriado&#44; los tendones y los ligamentos se trasforman en placas de hueso maduro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> que progresan y se extienden de forma secuencial seg&#250;n un patr&#243;n anat&#243;mico espec&#237;fico&#58; en direcci&#243;n cef&#225;lica-caudal&#44; proximal-distal y axial-apendicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; As&#237;&#44; aunque el ritmo de progresi&#243;n es variable&#44; entre la segunda y la tercera d&#233;cadas de la vida&#44; las placas al ramificarse acaban formando &#171;un segundo esqueleto&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;22</span></a> con puentes r&#237;gidos que disminuyen la movilidad de las estructuras sobre las que asientan &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46; Como las placas se suelen localizar en regiones anat&#243;micas de gran importancia funcional como el cuello&#44; los hombros&#44; las caderas y las rodillas&#44; casi siempre acaban comprometiendo la movilidad y dificultan actividades b&#225;sicas como la deambulaci&#243;n&#46; Y m&#225;s adelante pueden afectar a regiones vitales&#44; como la zona submandibular &#8212;dando lugar a problemas para la masticaci&#243;n&#44; la degluci&#243;n y el habla&#8212; y la musculatura tor&#225;cica&#44; lo que dificulta la funci&#243;n respiratoria y origina graves complicaciones que pueden acarrear una muerte temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la FOP puede ocasionar otros trastornos que repercuten sobre funciones esenciales&#44; como la p&#233;rdida de audici&#243;n&#44; presente en un elevado porcentaje de los enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recientemente&#44; en un estudio basado en un cuestionario postal enviado a una amplia muestra de pacientes&#44; se ha comunicado una elevada frecuencia de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos cr&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Dentro de esta misma l&#237;nea de trabajo &#40;cuyos hallazgos precisan confirmaci&#243;n&#41;&#44; en 2 modelos animales y mediante t&#233;cnicas de imagen se han observado lesiones desmielinizantes en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; sugiri&#233;ndose que podr&#237;an estar relacionadas con la desregulaci&#243;n de la se&#241;al en la v&#237;a de las prote&#237;nas morfogen&#233;ticas &#243;seas que&#44; como se ver&#225; despu&#233;s&#44; desempe&#241;an un papel b&#225;sico en la patogenia de la FOP&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez se est&#225; llamando m&#225;s la atenci&#243;n sobre la heterogeneidad en la expresi&#243;n cl&#237;nica de la FOP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#44; la cual parece depender de la distinta influencia de factores gen&#233;ticos y ambientales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; As&#237;&#44; en un estudio de 3 parejas de gemelos monocig&#243;ticos se comprob&#243; que en cada par de hermanos la malformaci&#243;n del dedo gordo es id&#233;ntica y diferente de los de las otras parejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Bas&#225;ndose en estas evidencias y en observaciones acerca de la evoluci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#44; estos autores indican que los factores gen&#233;ticos condicionar&#237;an las alteraciones ocasionadas durante el desarrollo fetal&#44; mientras que los agentes ambientales asociados al estilo de vida &#40;los traumatismos repetidos es el factor mejor conocido&#41; determinar&#237;an en parte la intensidad y el ritmo de avance de la osificaci&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las fases iniciales&#44; antes de la formaci&#243;n de placas de hueso heterot&#243;pico&#44; los errores de diagn&#243;stico son frecuentes&#44; confundi&#233;ndose con procesos como la fibromatosis agresiva juvenil&#44; el linfedema o el sarcoma de partes blandas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;32&#44;33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es muy importante tener en cuenta que&#44; aunque los n&#243;dulos incipientes puedan prestarse a confusi&#243;n&#44; la presencia concomitante de la t&#237;pica malformaci&#243;n cong&#233;nita del dedo gordo del pie &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; permite realizar el diagn&#243;stico de certeza&#46; En todo caso&#44; el test gen&#233;tico apropiado confirmar&#237;a la enfermedad&#44; haciendo innecesarias otras pruebas y medidas terap&#233;uticas que pueden ocasionar un da&#241;o irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A este respecto&#44; hay que insistir en la inutilidad de la biopsia&#44; la cual&#44; al igual que los procedimientos quir&#250;rgicos ortop&#233;dicos&#44; deben evitarse&#44; ya que de manera habitual conduce a un empeoramiento de la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33-35</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; no se dispone de un tratamiento efectivo para la FOP&#46; En consecuencia&#44; el esfuerzo se dirige a la prevenci&#243;n y el alivio sintom&#225;tico de los brotes de n&#243;dulos &#40;antes de la formaci&#243;n de placas &#243;seas&#41;&#44; medidas de soporte y recuperaci&#243;n funcional&#44; ayudas&#44; y consejo gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;33</span></a>&#46; Es muy importante evitar o minimizar cualquier factor que pueda desencadenar o agravar el desarrollo de las placas&#44; en particular los traumatismos&#44; las inyecciones intramusculares y cualquier otra maniobra agresiva para la integridad de los tejidos conjuntivos&#46; As&#237; mismo se debe extremar el cuidado dental en evitaci&#243;n de caries&#44; recomend&#225;ndose que los trabajos sean realizados por especialistas familiarizados con situaciones complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; si hubiera necesidad de realizar una anestesia general &#40;cualquier indicaci&#243;n quir&#250;rgica debe estar muy justificada&#41;&#44; el anestesista debe tener en cuenta el riesgo de que se produzca una luxaci&#243;n atlanto-axoidea y dominar t&#233;cnicas de intubaci&#243;n especial a fin de minimizar esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Para una descripci&#243;n detallada de las pautas de tratamiento sintom&#225;tico de los brotes de n&#243;dulos iniciales y el intento de prevenir su conversi&#243;n en placas de hueso mediante tratamiento con corticoides&#44; indicamos la lectura de las gu&#237;as y recomendaciones publicadas por el &#171;Consorcio cl&#237;nico internacional de la FOP&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Para los fines de esta revisi&#243;n&#44; podemos concluir aqu&#237; esta primera parte y pasar a analizar los hallazgos proporcionados por la investigaci&#243;n gen&#233;tica y bioqu&#237;mica m&#225;s reciente&#44; que parecen abrir una puerta a la consecuci&#243;n de un tratamiento que modifique de manera eficaz la historia natural de esta devastadora enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La mutaci&#243;n FOP y la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pr&#225;ctica totalidad de los pacientes que muestran el fenotipo cl&#225;sico de FOP que acabamos de describir tienen id&#233;ntica mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#46;617 G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#8211;en el gen que codifica el receptor de la activina A tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> similar a la activina-cinasa-2 &#40;ACVR1&#47;ALK2&#41;&#44; una mutaci&#243;n heterocigota&#44; recurrente y antisentido en el cod&#243;n 206 &#40;R206H&#41;&#44; dentro del dominio GS del receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; El receptor ACVR1&#47;ALK2 se expresa en tejidos como el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; los vasos sangu&#237;neos &#40;c&#233;lulas endoteliales y pericitos&#41; y el cart&#237;lago&#44; entre otros&#44; lo que explicar&#237;a las alteraciones del desarrollo esquel&#233;tico y las osificaciones heterot&#243;picas caracter&#237;sticas del &#171;fenotipo FOP&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;43&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor transmembrana ACVR1&#47;ALK2 pertenece a la familia de receptores de la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea &#40;BMP&#41;&#44; los cuales se consideran miembros de la superfamilia de los factores de crecimiento transformante beta &#40;TGF-&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Su conservaci&#243;n a lo largo de la evoluci&#243;n y su presencia en todos los organismos pluricelulares resaltan la importancia de estas citocinas que ejercen sus efectos en m&#250;ltiples tejidos y sistemas&#46; Los receptores de la superfamilia TGF-&#946;&#47;BMP muestran una estructura heterotetram&#233;rica muy compleja y de manera esquem&#225;tica se pueden encuadrar en 2 categor&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipo I&#58; incluye 7 receptores &#40;ALK1-7&#41; con la caracter&#237;stica com&#250;n de ser cinasas del &#171;receptor-activina&#187;&#46; A este tipo pertenece el ACVR1&#47;ALK2&#44; cuya mutaci&#243;n est&#225; presente en la FOP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipo II&#58; del cual se han descrito hasta 5 receptores distintos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica peculiar de todos los receptores TGF-&#946;&#47;BMP de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> es poseer una regi&#243;n rica en residuos de glicina y serina&#44; yuxtapuesta a la membrana citopl&#225;smica&#58; el dominio GS&#46; M&#250;ltiples hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;53</span></a> indican que esta zona es cr&#237;tica en la se&#241;alizaci&#243;n y que&#44; tras la uni&#243;n al ligando&#44; desencadena al menos 2 cascadas de transmisi&#243;n de la se&#241;al&#46; En el caso del receptor ACVR1&#47;ALK2&#44; la interacci&#243;n con los ligandos de BMP &#40;principalmente BMP-2&#44; 4&#44; 6 y 7&#41; conlleva la asociaci&#243;n del receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> con el receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; que es constitutivamente activo y que&#44; a su vez&#44; fosforila al receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en el residuo GS&#46; Esta modificaci&#243;n provoca el desplazamiento de la prote&#237;na inhibidora FKBP12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> y la consecuente transducci&#243;n de la se&#241;al a trav&#233;s de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una ruta can&#243;nica&#44; que se caracteriza por la activaci&#243;n de las prote&#237;nas R-Smads1&#47;5&#47;8&#46; La fosforilaci&#243;n de estos factores permite su acople con el Co-Smad &#40;Smad4&#41; y su translocaci&#243;n al n&#250;cleo&#44; donde dirige la transcripci&#243;n de genes espec&#237;ficos&#44; muchos de ellos directamente involucrados en el establecimiento de un ambiente proosteog&#233;nico&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una ruta no can&#243;nica&#44; caracterizada por una se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de las &#171;prote&#237;nas cinasa mitog&#233;nica activadas&#187; &#40;MAPK&#41;&#44; que incluyen las enzimas p38&#44; &#171;cinasa regulada por se&#241;ales extracelulares&#187; &#40;ERK&#41; y &#171;cinasa terminal de c-jun&#187; &#40;JNK&#41;&#46; Al contrario que la ruta can&#243;nica&#44; la regulaci&#243;n de estas cinasas por los ligandos BMP&#47;TGF-&#946; no ha sido estudiada en profundidad&#46; No obstante&#44; el hecho de que esta cascada de se&#241;alizaci&#243;n &#171;secundaria&#187; no sea exclusiva de la ruta TGF-&#946;&#47;BMP indica que su control podr&#237;a desempe&#241;ar un papel integrador con otras cascadas de transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;rutas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; ligandos de Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> y Notch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#41;&#44; que tambi&#233;n activan MAPK&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En s&#237;ntesis&#44; este conjunto de hechos permite afirmar que los ligandos de la &#171;familia TGF-&#946;&#187; ocupan una posici&#243;n central en la red de se&#241;ales que rigen el crecimiento&#44; la diferenciaci&#243;n y el destino final de las c&#233;lulas progenitoras de una gran variedad de c&#233;lulas y tejidos&#44; tanto durante el desarrollo embrionario como despu&#233;s del nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>&#46; En particular&#44; debido al papel clave de las BMP en la embriog&#233;nesis y en la homeostasis tisular del organismo adulto&#44; sus alteraciones se han implicado en la etiopatogenia de varias enfermedades de naturaleza muy diversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El metamorfog&#233;n de la FOP&#58; desregulaci&#243;n de la se&#241;al &#171;v&#237;a-BMP&#187;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios con modelos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han permitido descubrir que la mutaci&#243;n can&#243;nica de la FOP induce una activaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">cuasi</span> constitutiva del receptor ACVR1&#47;ALK2 que causa una interacci&#243;n amplificadora entre este y una de las enzimas clave en el proceso de transducci&#243;n intracelular de la se&#241;al&#44; la peptidil-prolil-cis-trans-isomerasa &#40;FKBP1A&#47;FKBP12&#41;&#44; aumentando as&#237; la activaci&#243;n de varias prote&#237;nas de la ruta de las BMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;62&#8211;64</span></a>&#44; sin necesidad de interacci&#243;n ligando-receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La simple sustituci&#243;n de un amino&#225;cido &#40;arginina por histidina&#41; que conlleva la mutaci&#243;n can&#243;nica de la FOP transforma el receptor morfogen&#233;tico en un receptor metamorfogen&#233;tico&#44; proporcionando un sustrato que hace posible el desarrollo de las alteraciones ante y posnatales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consonancia con estas premisas&#44; distintos modelos experimentales han mostrado que la activaci&#243;n constitutiva del receptor mutado&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> induce actividad de fosfatasa alcalina en c&#233;lulas madre musculares &#40;c&#233;lulas sat&#233;lite&#41; del m&#250;sculo murino &#40;C2C12&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;65</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> regula al alza la BMP-4 y a la baja los antagonistas de la cascada de se&#241;al de la BMP a trav&#233;s de la v&#237;a Smad &#40;v&#233;ase despu&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> expande elementos articulares&#44; induce condrog&#233;nesis ect&#243;pica y estimula la fusi&#243;n articular de forma similar a lo que ocurre en la FOP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;59&#44;65</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> regula la estabilidad del ARN mensajero de <span class="elsevierStyleItalic">ACVR1&#47;ALK2</span>&#44; actuando como un bucle de refuerzo positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los resultados obtenidos en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span>&#44; en los que se estudi&#243; la regulaci&#243;n de la &#171;ruta de <span class="elsevierStyleItalic">Dpp</span>&#187; &#40;genes hom&#243;logos de BMP&#41; en los mutantes &#171;<span class="elsevierStyleItalic">decapentaplegic&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; al igual que el an&#225;lisis fenot&#237;pico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; indican que la alteraci&#243;n patog&#233;nica afecta tanto al modelado embrionario como a la respuesta posnatal an&#243;mala a est&#237;mulos capaces de ocasionar una lesi&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Algunos de los hallazgos m&#225;s relevantes que apoyan esta teor&#237;a son un aumento en la expresi&#243;n de BMP en c&#233;lulas de lesiones activas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;68&#44;69</span></a> y un incremento en la concentraci&#243;n de receptores de BMP tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha comunicado un aumento en la diferenciaci&#243;n osteog&#233;nica de c&#233;lulas progenitoras del tejido conjuntivo obtenidas por exfoliaci&#243;n de dientes de leche&#58; c&#233;lulas &#171;SHED&#187; &#40;por su sigla inglesa&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;stem cells from human exfoliated decidous teeth&#187;&#41;</span>&#46; En voluntarios sanos&#44; estas c&#233;lulas transmiten se&#241;ales BMP tanto a trav&#233;s de las v&#237;a Smad como de la ruta MAPK &#40;en particular&#44; a trav&#233;s de la cinasa p38&#41; y responden al tratamiento con BMP-4&#46; En pacientes con FOP muestran una mayor respuesta basal y tras estimulaci&#243;n del ligando&#44; y se diferencian con mayor rapidez que las de los controles hacia un fenotipo osteog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad y el riesgo inherentes a obtener tejidos primarios de pacientes con FOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> han estimulado el desarrollo de modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; As&#237;&#44; gracias a experimentos en un modelo de <span class="elsevierStyleItalic">pez cebra</span> que expresa el receptor mutado&#44; se demostr&#243; que este gen induc&#237;a la condrog&#233;nesis de manera independiente de ligando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Poco despu&#233;s&#44; se confirm&#243; que la expresi&#243;n del receptor humano mutado en FOP ALK2 R206H en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span> provocaba una sobreactivaci&#243;n de la ruta de se&#241;alizaci&#243;n de las BMP&#46; Curiosamente&#44; estos experimentos demostraron que el receptor mutado ACVR1&#47;ALK2 requiere un receptor de BMP tipo 2 funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Recientemente&#44; estos hallazgos se han confirmado en un modelo de FOP en rat&#243;n&#44; que consiste en la expresi&#243;n de un receptor ALK2 constitutivo con la mutaci&#243;n Q207D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; abriendo as&#237; las posibilidades de otra diana terap&#233;utica para el desarrollo de f&#225;rmacos&#46; No obstante&#44; estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado diferencias funcionales entre el receptor ALK2 R206H y el receptor ALK2 Q207D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En la actualidad&#44; no es posible contar con un modelo de mam&#237;feros &#40;preferiblemente&#44; ratones o ratas&#41; que reproduzca en su totalidad el fenotipo humano de FOP&#44; ya que dicha mutaci&#243;n resulta letal durante el desarrollo prenatal de estos animales&#46; Quiz&#225;s el avance de mayor relevancia en este sentido se produjo en 2012 con la publicaci&#243;n de un modelo de ratones quim&#233;ricos ALK2 R206H en los que la expresi&#243;n del gen mutado se lleva a cabo en una etapa posterior del desarrollo prenatal&#44; esquivando de esta manera la letalidad del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este modelo es laborioso y caro&#44; lo que dificulta su empleo para investigar los mecanismos moleculares responsables de la enfermedad&#44; as&#237; como el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#46; En este sentido&#44; recientemente se ha recurrido a la generaci&#243;n de c&#233;lulas madre inducidas a partir de tejido primario de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; Gracias a esta estrategia se pretende contar con material ilimitado de pacientes sobre el cual identificar nuevos compuestos que interfieran con la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismos clave&#58; &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; e inflamaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La plasticidad epitelial y endotelial es clave para el desarrollo embrionario y la progresi&#243;n de ciertas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La p&#233;rdida de los rasgos endoteliales y la adquisici&#243;n de caracter&#237;sticas mesenquimales &#8212;transici&#243;n endotelial-mesenquimal &#40;EndMT&#41;&#8212; ocurre en varios procesos biol&#243;gicos de gran importancia&#44; todos ellos relacionados con alteraciones de las BMP&#46; As&#237;&#44; se ha implicado en la progresi&#243;n del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77-79</span></a>&#44; en la fibrosis cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> y renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81-83</span></a>&#44; en la arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#44; en la hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a> y en el proceso de cicatrizaci&#243;n de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La observaci&#243;n de que los condrocitos y los osteoblastos presentes en la zona de reparaci&#243;n de las fracturas &#243;seas se ti&#241;en con anticuerpos espec&#237;ficos de marcadores endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> permiti&#243; plantear la hip&#243;tesis de que la EndMT&#44; adem&#225;s de contribuir al mecanismo fisiol&#243;gico de reparaci&#243;n&#44; puede estar implicada en ciertos trastornos &#243;seos&#46; En ese sentido&#44; tanto en pacientes con FOP como en modelos animales que remedan la enfermedad&#44; se ha demostrado que la EndMT es un factor esencial en la patogenia&#46; As&#237;&#44; en 2 modelos de rat&#243;n transg&#233;nico &#40;&#171;Nse-BMP-4&#187; y <span class="elsevierStyleItalic">&#171;MyoD</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">iCre</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span>&#41; dise&#241;ados de forma que permiten rastrear el origen de las c&#233;lulas responsables de la esqueletog&#233;nesis&#44; se ha observado que&#44; en un microambiente inflamatorio y como respuesta a las se&#241;ales de la v&#237;a BMP activadas por la mutaci&#243;n ACVR1&#47;ALK2&#44; las c&#233;lulas endoteliales progenitoras se diferencian hacia una l&#237;nea condrocitaria y contribuyen a todos y cada uno de los estadios de la osificaci&#243;n heterot&#243;pica&#44; desde el esbozo mesenquimal hasta la formaci&#243;n de hueso endocondral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Antes&#44; con un m&#233;todo diferente&#44; se hab&#237;a indicado que al menos una parte de las c&#233;lulas mesenquimales involucradas en la metamorfosis esquel&#233;tica que supone la FOP son de origen vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Recientemente&#44; tanto en muestras de pacientes obtenidas por biopsia&#44; como en un modelo animal inducido por la transferencia de un gen ACVR1&#47;ALK2 constitutivamente activado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; se ha demostrado mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas que los condrocitos y los osteoblastos presentes en las lesiones expresan marcadores del endotelio vascular como el Tie-2 y el factor de von Willebrand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; las c&#233;lulas endoteliales que expresan el receptor mutado y el tratamiento con ligandos del receptor como el TGF-&#946;-2 o el BMP-4 ocasionan EndMT y la adquisici&#243;n de un fenotipo similar al de las c&#233;lulas madre mesenquimales&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de estar influida por est&#237;mulos de otras rutas de se&#241;alizaci&#243;n&#44; la EndMT es dependiente de los ligandos de TGF-&#946; y BMP&#44; as&#237; como del receptor mutado en FOP ALK2 R206H&#46; Por ello&#44; los inhibidores qu&#237;micos del TGF-&#946; &#40;SB-431542 y LY-364947<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#41; y de las BMP &#40;basados en dorsomorfina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93-95</span></a>&#44; as&#237; como con una estructura distinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#41; bloquean la EndMT&#46; Es m&#225;s&#44; debido a la falta de especificidad de los compuestos desarrollados hasta el momento por la similitud estructural de los receptores ALK&#44; se han ideado alternativas basadas en terapia g&#233;nica para bloquear el receptor ALK2 sin afectar a otros receptores&#44; evitando as&#237; posibles efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La condrog&#233;neis requiere un microambiente hip&#243;xico y antiangiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Por eso&#44; al ser la hipoxia una de las consecuencias de la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#44; y dado que la activaci&#243;n de esta &#40;en particular un aumento de las citocinas proinflamatorias prostaglandina E2 y factor de necrosis tumoral alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#41; se ha se&#241;alado como necesaria para iniciar la osificaci&#243;n heterot&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; la interacci&#243;n de ambos factores&#44; entre s&#237; y con otros mecanismos&#44; puede ser determinante en la EndMT mediada por la mutaci&#243;n R206H<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;94&#44;102&#44;103</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es bien conocido que las c&#233;lulas troncomesenquimales&#44; susceptibles de diferenciarse en adipocitos&#44; osteocitos y condrocitos&#44; pueden interactuar con c&#233;lulas del sistema inmunitario innato y adaptativo&#44; modulando diversas funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Si bien ciertas c&#233;lulas del sistema inmunitario derivadas de precursores hematopoy&#233;ticos han sido implicadas en la metamorfosis esquel&#233;tica que caracteriza la FOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; falta definir con precisi&#243;n su posible papel patog&#233;nico&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la predisposici&#243;n a desarrollar el hueso heterot&#243;pico endocondral caracter&#237;stico la FOP se debe a la mutaci&#243;n R206H del receptor ACVR1&#47;ALK2&#44; la cual provoca una regulaci&#243;n al alza de la cascada de se&#241;ales de las BMP&#46; Este hecho se ver&#237;a favorecido por un microambiente de hipoxia asociado a la activaci&#243;n inflamatoria que se produce tras un traumatismo&#46; Esta combinaci&#243;n de factores inducir&#237;a una &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; de las c&#233;lulas precursoras del endotelio vascular&#44; dando lugar a c&#233;lulas mesenquimales pluripotenciales con capacidad para diferenciarse en osteoblastos y condrocitos&#46; De esta forma&#44; las c&#233;lulas endoteliales participar&#237;an en todas las etapas de la formaci&#243;n de hueso heterot&#243;pico &#40;acumulaci&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales&#44; formaci&#243;n de osteoblastos y condrocitos&#44; y maduraci&#243;n &#243;sea&#41;&#44; focaliz&#225;ndose en las regiones anat&#243;micas donde el receptor ACVR1&#47;ALK2 se expresa en mayor medida &#40;m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; vasos sangu&#237;neos y cart&#237;lago&#41;&#46; Comprender en profundidad la mutaci&#243;n asociada a la FOP&#44; la ruta de se&#241;alizaci&#243;n de las BMP y el mecanismo de &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; no solo proporciona nuevas dianas terap&#233;uticas para obtener f&#225;rmacos eficaces frente a esta enfermedad&#44; sino que supone un esperanzador avance en el conocimiento de una variedad de procesos b&#225;sicos en la metamorfosis y la reparaci&#243;n de tejidos y &#243;rganos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.reuma.2014.05.001
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2020 Enero 1443 65 1508
2019 Diciembre 515 25 540
2019 Noviembre 963 39 1002
2019 Octubre 824 42 866
2019 Septiembre 576 51 627
2019 Agosto 783 38 821
2019 Julio 570 48 618
2019 Junio 893 56 949
2019 Mayo 915 143 1058
2019 Abril 484 107 591
2019 Marzo 374 34 408
2019 Febrero 295 40 335
2019 Enero 548 57 605
2018 Diciembre 357 62 419
2018 Noviembre 433 16 449
2018 Octubre 289 17 306
2018 Septiembre 262 28 290
2018 Agosto 162 34 196
2018 Julio 102 15 117
2018 Mayo 16 4 20
2018 Abril 104 44 148
2018 Marzo 98 17 115
2018 Febrero 75 13 88
2018 Enero 82 23 105
2017 Diciembre 106 37 143
2017 Noviembre 182 92 274
2017 Octubre 184 68 252
2017 Septiembre 174 103 277
2017 Agosto 200 167 367
2017 Julio 141 176 317
2017 Junio 174 146 320
2017 Mayo 214 120 334
2017 Abril 214 123 337
2017 Marzo 299 173 472
2017 Febrero 140 186 326
2017 Enero 127 116 243
2016 Diciembre 266 79 345
2016 Noviembre 484 150 634
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2016 Septiembre 376 139 515
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2016 Julio 153 68 221
2016 Marzo 1 0 1
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2015 Agosto 2 0 2
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2015 Junio 257 99 356
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2015 Abril 299 67 366
2015 Marzo 400 44 444
2015 Febrero 207 18 225
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