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de manera singular&#44; con la mayor&#237;a de las dem&#225;s enfermedades musculoesquel&#233;ticas de baja prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La dispersi&#243;n de casos inherente a estos procesos y su gran complejidad&#44; con la dificultad diagn&#243;stica a&#241;adida que ello supone&#44; dificultan mucho llevar a cabo estudios de poblaci&#243;n sobre un censo fiable de casos con un diagn&#243;stico de certeza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un dato que se acepta como v&#225;lido con car&#225;cter universal&#44; a pesar de ser una estimaci&#243;n obtenida por extrapolaci&#243;n a partir de los resultados obtenidos en un &#250;nico estudio pionero&#44; es la prevalencia global&#58; en torno a un caso por cada 2 millones de habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Esta cifra parece consistente en todos los pa&#237;ses y regiones geogr&#225;ficas donde se han realizado estudios comparables&#44; por lo que se considera que no hay una clara predisposici&#243;n &#233;tnica o de g&#233;nero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Igualmente&#44; en un trabajo realizado en Espa&#241;a&#44; los 17 pacientes identificados que sobreviv&#237;an a finales del 2011 &#40;prevalencia puntual &#61; 0&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;6</span>&#41; y los 24 incluidos en el total de la muestra son concordantes con la frecuencia estimada en otras &#225;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; como se ver&#225; en detalle m&#225;s adelante&#44; la inmensa mayor&#237;a de los casos aparecen <span class="elsevierStyleItalic">de nov</span>o&#44; como resultado de una mutaci&#243;n espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; De este modo&#44; la agregaci&#243;n familiar de la FOP es extraordinariamente infrecuente y solo se ha comunicado un n&#250;mero muy peque&#241;o de familias con pocos casos en 2 generaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En distintas ocasiones y en diferentes entornos geogr&#225;ficos se ha comunicado una mayor predisposici&#243;n ligada a la edad paterna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9&#44;10</span></a> que podr&#237;a estar en relaci&#243;n con el conocido efecto universal de una avanzada edad del padre como factor favorecedor de mutaciones&#46; Adicionalmente&#44; se ha comunicado una cierta exposici&#243;n a agentes ambientales potencialmente inductores de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las dificultades y las carencias metodol&#243;gicas inherentes a estos estudios &#40;en los que es muy dif&#237;cil establecer controles apropiados y virtualmente imposible investigar la existencia de un efecto dosis-respuesta&#41; obligan a interpretar estas inferencias con mucha cautela antes de darles valor causal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Cl&#237;nica&#44; diagn&#243;stico y alternativas terap&#233;uticas actuales</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la FOP se caracteriza por malformaciones cong&#233;nitas y por el desarrollo de placas de hueso maduro &#40;con un patr&#243;n de osificaci&#243;n endocondral&#41; en el seno del m&#250;sculo y en otras estructuras ricas en tejido conjuntivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La virulencia de estas alteraciones sit&#250;a la FOP como la causa m&#225;s grave de osificaci&#243;n ect&#243;pica en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reci&#233;n nacidos con FOP tienen un aspecto normal excepto por la presencia &#40;en la pr&#225;ctica totalidad de ellos&#41; de malformaciones en el dedo gordo del pie&#44; siendo el <span class="elsevierStyleItalic">hallux valgus</span> cong&#233;nito el sello m&#225;s caracter&#237;stico de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Aunque se suelen reconocer m&#225;s tarde &#40;e incluso pasan inadvertidas o son err&#243;neamente interpretadas&#41;&#44; el componente displ&#225;sico de la FOP se puede manifestar por diversas anomal&#237;as esquel&#233;ticas cong&#233;nitas que aparecen con una frecuencia variable pero casi siempre elevada&#46; Entre estas malformaciones destacan&#58; otras anomal&#237;as en los dedos de las manos y los pies distintas de las del dedo gordo del pie &#40;acortamiento de falanges&#44; metatarsianos y metacarpianos&#44; sinostosis&#44; clinodactilia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; aumento de tama&#241;o y fusi&#243;n de la facetas posteriores con hipoplasia del cuerpo vertebral en la columna cervical &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; que puede acabar formando un bloque<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#59; osteocondromas&#44; sobre todo evidentes en la regi&#243;n medial de la tibia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; y cuello femoral corto y ancho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; con cierta variabilidad en cuanto a su aparici&#243;n e intensidad&#44; desde los primeros meses o a&#241;os de vida&#44; y a menudo desencadenados por un traumatismo&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentan episodios agudos de formaci&#243;n de n&#243;dulos seudoinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;12</span></a>&#46; Con el tiempo&#44; estas lesiones presentes en el seno del m&#250;sculo estriado&#44; los tendones y los ligamentos se trasforman en placas de hueso maduro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> que progresan y se extienden de forma secuencial seg&#250;n un patr&#243;n anat&#243;mico espec&#237;fico&#58; en direcci&#243;n cef&#225;lica-caudal&#44; proximal-distal y axial-apendicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; As&#237;&#44; aunque el ritmo de progresi&#243;n es variable&#44; entre la segunda y la tercera d&#233;cadas de la vida&#44; las placas al ramificarse acaban formando &#171;un segundo esqueleto&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;22</span></a> con puentes r&#237;gidos que disminuyen la movilidad de las estructuras sobre las que asientan &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46; Como las placas se suelen localizar en regiones anat&#243;micas de gran importancia funcional como el cuello&#44; los hombros&#44; las caderas y las rodillas&#44; casi siempre acaban comprometiendo la movilidad y dificultan actividades b&#225;sicas como la deambulaci&#243;n&#46; Y m&#225;s adelante pueden afectar a regiones vitales&#44; como la zona submandibular &#8212;dando lugar a problemas para la masticaci&#243;n&#44; la degluci&#243;n y el habla&#8212; y la musculatura tor&#225;cica&#44; lo que dificulta la funci&#243;n respiratoria y origina graves complicaciones que pueden acarrear una muerte temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la FOP puede ocasionar otros trastornos que repercuten sobre funciones esenciales&#44; como la p&#233;rdida de audici&#243;n&#44; presente en un elevado porcentaje de los enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recientemente&#44; en un estudio basado en un cuestionario postal enviado a una amplia muestra de pacientes&#44; se ha comunicado una elevada frecuencia de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos cr&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Dentro de esta misma l&#237;nea de trabajo &#40;cuyos hallazgos precisan confirmaci&#243;n&#41;&#44; en 2 modelos animales y mediante t&#233;cnicas de imagen se han observado lesiones desmielinizantes en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; sugiri&#233;ndose que podr&#237;an estar relacionadas con la desregulaci&#243;n de la se&#241;al en la v&#237;a de las prote&#237;nas morfogen&#233;ticas &#243;seas que&#44; como se ver&#225; despu&#233;s&#44; desempe&#241;an un papel b&#225;sico en la patogenia de la FOP&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez se est&#225; llamando m&#225;s la atenci&#243;n sobre la heterogeneidad en la expresi&#243;n cl&#237;nica de la FOP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#44; la cual parece depender de la distinta influencia de factores gen&#233;ticos y ambientales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; As&#237;&#44; en un estudio de 3 parejas de gemelos monocig&#243;ticos se comprob&#243; que en cada par de hermanos la malformaci&#243;n del dedo gordo es id&#233;ntica y diferente de los de las otras parejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Bas&#225;ndose en estas evidencias y en observaciones acerca de la evoluci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#44; estos autores indican que los factores gen&#233;ticos condicionar&#237;an las alteraciones ocasionadas durante el desarrollo fetal&#44; mientras que los agentes ambientales asociados al estilo de vida &#40;los traumatismos repetidos es el factor mejor conocido&#41; determinar&#237;an en parte la intensidad y el ritmo de avance de la osificaci&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las fases iniciales&#44; antes de la formaci&#243;n de placas de hueso heterot&#243;pico&#44; los errores de diagn&#243;stico son frecuentes&#44; confundi&#233;ndose con procesos como la fibromatosis agresiva juvenil&#44; el linfedema o el sarcoma de partes blandas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;32&#44;33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es muy importante tener en cuenta que&#44; aunque los n&#243;dulos incipientes puedan prestarse a confusi&#243;n&#44; la presencia concomitante de la t&#237;pica malformaci&#243;n cong&#233;nita del dedo gordo del pie &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; permite realizar el diagn&#243;stico de certeza&#46; En todo caso&#44; el test gen&#233;tico apropiado confirmar&#237;a la enfermedad&#44; haciendo innecesarias otras pruebas y medidas terap&#233;uticas que pueden ocasionar un da&#241;o irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A este respecto&#44; hay que insistir en la inutilidad de la biopsia&#44; la cual&#44; al igual que los procedimientos quir&#250;rgicos ortop&#233;dicos&#44; deben evitarse&#44; ya que de manera habitual conduce a un empeoramiento de la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33-35</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; no se dispone de un tratamiento efectivo para la FOP&#46; En consecuencia&#44; el esfuerzo se dirige a la prevenci&#243;n y el alivio sintom&#225;tico de los brotes de n&#243;dulos &#40;antes de la formaci&#243;n de placas &#243;seas&#41;&#44; medidas de soporte y recuperaci&#243;n funcional&#44; ayudas&#44; y consejo gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;33</span></a>&#46; Es muy importante evitar o minimizar cualquier factor que pueda desencadenar o agravar el desarrollo de las placas&#44; en particular los traumatismos&#44; las inyecciones intramusculares y cualquier otra maniobra agresiva para la integridad de los tejidos conjuntivos&#46; As&#237; mismo se debe extremar el cuidado dental en evitaci&#243;n de caries&#44; recomend&#225;ndose que los trabajos sean realizados por especialistas familiarizados con situaciones complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; si hubiera necesidad de realizar una anestesia general &#40;cualquier indicaci&#243;n quir&#250;rgica debe estar muy justificada&#41;&#44; el anestesista debe tener en cuenta el riesgo de que se produzca una luxaci&#243;n atlanto-axoidea y dominar t&#233;cnicas de intubaci&#243;n especial a fin de minimizar esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Para una descripci&#243;n detallada de las pautas de tratamiento sintom&#225;tico de los brotes de n&#243;dulos iniciales y el intento de prevenir su conversi&#243;n en placas de hueso mediante tratamiento con corticoides&#44; indicamos la lectura de las gu&#237;as y recomendaciones publicadas por el &#171;Consorcio cl&#237;nico internacional de la FOP&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Para los fines de esta revisi&#243;n&#44; podemos concluir aqu&#237; esta primera parte y pasar a analizar los hallazgos proporcionados por la investigaci&#243;n gen&#233;tica y bioqu&#237;mica m&#225;s reciente&#44; que parecen abrir una puerta a la consecuci&#243;n de un tratamiento que modifique de manera eficaz la historia natural de esta devastadora enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La mutaci&#243;n FOP y la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pr&#225;ctica totalidad de los pacientes que muestran el fenotipo cl&#225;sico de FOP que acabamos de describir tienen id&#233;ntica mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#46;617 G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#8211;en el gen que codifica el receptor de la activina A tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> similar a la activina-cinasa-2 &#40;ACVR1&#47;ALK2&#41;&#44; una mutaci&#243;n heterocigota&#44; recurrente y antisentido en el cod&#243;n 206 &#40;R206H&#41;&#44; dentro del dominio GS del receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; El receptor ACVR1&#47;ALK2 se expresa en tejidos como el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; los vasos sangu&#237;neos &#40;c&#233;lulas endoteliales y pericitos&#41; y el cart&#237;lago&#44; entre otros&#44; lo que explicar&#237;a las alteraciones del desarrollo esquel&#233;tico y las osificaciones heterot&#243;picas caracter&#237;sticas del &#171;fenotipo FOP&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;43&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor transmembrana ACVR1&#47;ALK2 pertenece a la familia de receptores de la prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea &#40;BMP&#41;&#44; los cuales se consideran miembros de la superfamilia de los factores de crecimiento transformante beta &#40;TGF-&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Su conservaci&#243;n a lo largo de la evoluci&#243;n y su presencia en todos los organismos pluricelulares resaltan la importancia de estas citocinas que ejercen sus efectos en m&#250;ltiples tejidos y sistemas&#46; Los receptores de la superfamilia TGF-&#946;&#47;BMP muestran una estructura heterotetram&#233;rica muy compleja y de manera esquem&#225;tica se pueden encuadrar en 2 categor&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipo I&#58; incluye 7 receptores &#40;ALK1-7&#41; con la caracter&#237;stica com&#250;n de ser cinasas del &#171;receptor-activina&#187;&#46; A este tipo pertenece el ACVR1&#47;ALK2&#44; cuya mutaci&#243;n est&#225; presente en la FOP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipo II&#58; del cual se han descrito hasta 5 receptores distintos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica peculiar de todos los receptores TGF-&#946;&#47;BMP de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> es poseer una regi&#243;n rica en residuos de glicina y serina&#44; yuxtapuesta a la membrana citopl&#225;smica&#58; el dominio GS&#46; M&#250;ltiples hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;53</span></a> indican que esta zona es cr&#237;tica en la se&#241;alizaci&#243;n y que&#44; tras la uni&#243;n al ligando&#44; desencadena al menos 2 cascadas de transmisi&#243;n de la se&#241;al&#46; En el caso del receptor ACVR1&#47;ALK2&#44; la interacci&#243;n con los ligandos de BMP &#40;principalmente BMP-2&#44; 4&#44; 6 y 7&#41; conlleva la asociaci&#243;n del receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> con el receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; que es constitutivamente activo y que&#44; a su vez&#44; fosforila al receptor de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en el residuo GS&#46; Esta modificaci&#243;n provoca el desplazamiento de la prote&#237;na inhibidora FKBP12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> y la consecuente transducci&#243;n de la se&#241;al a trav&#233;s de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una ruta can&#243;nica&#44; que se caracteriza por la activaci&#243;n de las prote&#237;nas R-Smads1&#47;5&#47;8&#46; La fosforilaci&#243;n de estos factores permite su acople con el Co-Smad &#40;Smad4&#41; y su translocaci&#243;n al n&#250;cleo&#44; donde dirige la transcripci&#243;n de genes espec&#237;ficos&#44; muchos de ellos directamente involucrados en el establecimiento de un ambiente proosteog&#233;nico&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una ruta no can&#243;nica&#44; caracterizada por una se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de las &#171;prote&#237;nas cinasa mitog&#233;nica activadas&#187; &#40;MAPK&#41;&#44; que incluyen las enzimas p38&#44; &#171;cinasa regulada por se&#241;ales extracelulares&#187; &#40;ERK&#41; y &#171;cinasa terminal de c-jun&#187; &#40;JNK&#41;&#46; Al contrario que la ruta can&#243;nica&#44; la regulaci&#243;n de estas cinasas por los ligandos BMP&#47;TGF-&#946; no ha sido estudiada en profundidad&#46; No obstante&#44; el hecho de que esta cascada de se&#241;alizaci&#243;n &#171;secundaria&#187; no sea exclusiva de la ruta TGF-&#946;&#47;BMP indica que su control podr&#237;a desempe&#241;ar un papel integrador con otras cascadas de transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;rutas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; ligandos de Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> y Notch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#41;&#44; que tambi&#233;n activan MAPK&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En s&#237;ntesis&#44; este conjunto de hechos permite afirmar que los ligandos de la &#171;familia TGF-&#946;&#187; ocupan una posici&#243;n central en la red de se&#241;ales que rigen el crecimiento&#44; la diferenciaci&#243;n y el destino final de las c&#233;lulas progenitoras de una gran variedad de c&#233;lulas y tejidos&#44; tanto durante el desarrollo embrionario como despu&#233;s del nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>&#46; En particular&#44; debido al papel clave de las BMP en la embriog&#233;nesis y en la homeostasis tisular del organismo adulto&#44; sus alteraciones se han implicado en la etiopatogenia de varias enfermedades de naturaleza muy diversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El metamorfog&#233;n de la FOP&#58; desregulaci&#243;n de la se&#241;al &#171;v&#237;a-BMP&#187;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios con modelos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han permitido descubrir que la mutaci&#243;n can&#243;nica de la FOP induce una activaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">cuasi</span> constitutiva del receptor ACVR1&#47;ALK2 que causa una interacci&#243;n amplificadora entre este y una de las enzimas clave en el proceso de transducci&#243;n intracelular de la se&#241;al&#44; la peptidil-prolil-cis-trans-isomerasa &#40;FKBP1A&#47;FKBP12&#41;&#44; aumentando as&#237; la activaci&#243;n de varias prote&#237;nas de la ruta de las BMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;62&#8211;64</span></a>&#44; sin necesidad de interacci&#243;n ligando-receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La simple sustituci&#243;n de un amino&#225;cido &#40;arginina por histidina&#41; que conlleva la mutaci&#243;n can&#243;nica de la FOP transforma el receptor morfogen&#233;tico en un receptor metamorfogen&#233;tico&#44; proporcionando un sustrato que hace posible el desarrollo de las alteraciones ante y posnatales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consonancia con estas premisas&#44; distintos modelos experimentales han mostrado que la activaci&#243;n constitutiva del receptor mutado&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> induce actividad de fosfatasa alcalina en c&#233;lulas madre musculares &#40;c&#233;lulas sat&#233;lite&#41; del m&#250;sculo murino &#40;C2C12&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;65</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> regula al alza la BMP-4 y a la baja los antagonistas de la cascada de se&#241;al de la BMP a trav&#233;s de la v&#237;a Smad &#40;v&#233;ase despu&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> expande elementos articulares&#44; induce condrog&#233;nesis ect&#243;pica y estimula la fusi&#243;n articular de forma similar a lo que ocurre en la FOP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;59&#44;65</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> regula la estabilidad del ARN mensajero de <span class="elsevierStyleItalic">ACVR1&#47;ALK2</span>&#44; actuando como un bucle de refuerzo positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los resultados obtenidos en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span>&#44; en los que se estudi&#243; la regulaci&#243;n de la &#171;ruta de <span class="elsevierStyleItalic">Dpp</span>&#187; &#40;genes hom&#243;logos de BMP&#41; en los mutantes &#171;<span class="elsevierStyleItalic">decapentaplegic&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; al igual que el an&#225;lisis fenot&#237;pico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; indican que la alteraci&#243;n patog&#233;nica afecta tanto al modelado embrionario como a la respuesta posnatal an&#243;mala a est&#237;mulos capaces de ocasionar una lesi&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Algunos de los hallazgos m&#225;s relevantes que apoyan esta teor&#237;a son un aumento en la expresi&#243;n de BMP en c&#233;lulas de lesiones activas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;68&#44;69</span></a> y un incremento en la concentraci&#243;n de receptores de BMP tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en la superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha comunicado un aumento en la diferenciaci&#243;n osteog&#233;nica de c&#233;lulas progenitoras del tejido conjuntivo obtenidas por exfoliaci&#243;n de dientes de leche&#58; c&#233;lulas &#171;SHED&#187; &#40;por su sigla inglesa&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;stem cells from human exfoliated decidous teeth&#187;&#41;</span>&#46; En voluntarios sanos&#44; estas c&#233;lulas transmiten se&#241;ales BMP tanto a trav&#233;s de las v&#237;a Smad como de la ruta MAPK &#40;en particular&#44; a trav&#233;s de la cinasa p38&#41; y responden al tratamiento con BMP-4&#46; En pacientes con FOP muestran una mayor respuesta basal y tras estimulaci&#243;n del ligando&#44; y se diferencian con mayor rapidez que las de los controles hacia un fenotipo osteog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad y el riesgo inherentes a obtener tejidos primarios de pacientes con FOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> han estimulado el desarrollo de modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; As&#237;&#44; gracias a experimentos en un modelo de <span class="elsevierStyleItalic">pez cebra</span> que expresa el receptor mutado&#44; se demostr&#243; que este gen induc&#237;a la condrog&#233;nesis de manera independiente de ligando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Poco despu&#233;s&#44; se confirm&#243; que la expresi&#243;n del receptor humano mutado en FOP ALK2 R206H en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span> provocaba una sobreactivaci&#243;n de la ruta de se&#241;alizaci&#243;n de las BMP&#46; Curiosamente&#44; estos experimentos demostraron que el receptor mutado ACVR1&#47;ALK2 requiere un receptor de BMP tipo 2 funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Recientemente&#44; estos hallazgos se han confirmado en un modelo de FOP en rat&#243;n&#44; que consiste en la expresi&#243;n de un receptor ALK2 constitutivo con la mutaci&#243;n Q207D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; abriendo as&#237; las posibilidades de otra diana terap&#233;utica para el desarrollo de f&#225;rmacos&#46; No obstante&#44; estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado diferencias funcionales entre el receptor ALK2 R206H y el receptor ALK2 Q207D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En la actualidad&#44; no es posible contar con un modelo de mam&#237;feros &#40;preferiblemente&#44; ratones o ratas&#41; que reproduzca en su totalidad el fenotipo humano de FOP&#44; ya que dicha mutaci&#243;n resulta letal durante el desarrollo prenatal de estos animales&#46; Quiz&#225;s el avance de mayor relevancia en este sentido se produjo en 2012 con la publicaci&#243;n de un modelo de ratones quim&#233;ricos ALK2 R206H en los que la expresi&#243;n del gen mutado se lleva a cabo en una etapa posterior del desarrollo prenatal&#44; esquivando de esta manera la letalidad del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este modelo es laborioso y caro&#44; lo que dificulta su empleo para investigar los mecanismos moleculares responsables de la enfermedad&#44; as&#237; como el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#46; En este sentido&#44; recientemente se ha recurrido a la generaci&#243;n de c&#233;lulas madre inducidas a partir de tejido primario de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; Gracias a esta estrategia se pretende contar con material ilimitado de pacientes sobre el cual identificar nuevos compuestos que interfieran con la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismos clave&#58; &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; e inflamaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La plasticidad epitelial y endotelial es clave para el desarrollo embrionario y la progresi&#243;n de ciertas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La p&#233;rdida de los rasgos endoteliales y la adquisici&#243;n de caracter&#237;sticas mesenquimales &#8212;transici&#243;n endotelial-mesenquimal &#40;EndMT&#41;&#8212; ocurre en varios procesos biol&#243;gicos de gran importancia&#44; todos ellos relacionados con alteraciones de las BMP&#46; As&#237;&#44; se ha implicado en la progresi&#243;n del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77-79</span></a>&#44; en la fibrosis cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> y renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81-83</span></a>&#44; en la arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#44; en la hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a> y en el proceso de cicatrizaci&#243;n de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La observaci&#243;n de que los condrocitos y los osteoblastos presentes en la zona de reparaci&#243;n de las fracturas &#243;seas se ti&#241;en con anticuerpos espec&#237;ficos de marcadores endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> permiti&#243; plantear la hip&#243;tesis de que la EndMT&#44; adem&#225;s de contribuir al mecanismo fisiol&#243;gico de reparaci&#243;n&#44; puede estar implicada en ciertos trastornos &#243;seos&#46; En ese sentido&#44; tanto en pacientes con FOP como en modelos animales que remedan la enfermedad&#44; se ha demostrado que la EndMT es un factor esencial en la patogenia&#46; As&#237;&#44; en 2 modelos de rat&#243;n transg&#233;nico &#40;&#171;Nse-BMP-4&#187; y <span class="elsevierStyleItalic">&#171;MyoD</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">iCre</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span>&#41; dise&#241;ados de forma que permiten rastrear el origen de las c&#233;lulas responsables de la esqueletog&#233;nesis&#44; se ha observado que&#44; en un microambiente inflamatorio y como respuesta a las se&#241;ales de la v&#237;a BMP activadas por la mutaci&#243;n ACVR1&#47;ALK2&#44; las c&#233;lulas endoteliales progenitoras se diferencian hacia una l&#237;nea condrocitaria y contribuyen a todos y cada uno de los estadios de la osificaci&#243;n heterot&#243;pica&#44; desde el esbozo mesenquimal hasta la formaci&#243;n de hueso endocondral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Antes&#44; con un m&#233;todo diferente&#44; se hab&#237;a indicado que al menos una parte de las c&#233;lulas mesenquimales involucradas en la metamorfosis esquel&#233;tica que supone la FOP son de origen vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Recientemente&#44; tanto en muestras de pacientes obtenidas por biopsia&#44; como en un modelo animal inducido por la transferencia de un gen ACVR1&#47;ALK2 constitutivamente activado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; se ha demostrado mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas que los condrocitos y los osteoblastos presentes en las lesiones expresan marcadores del endotelio vascular como el Tie-2 y el factor de von Willebrand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; las c&#233;lulas endoteliales que expresan el receptor mutado y el tratamiento con ligandos del receptor como el TGF-&#946;-2 o el BMP-4 ocasionan EndMT y la adquisici&#243;n de un fenotipo similar al de las c&#233;lulas madre mesenquimales&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de estar influida por est&#237;mulos de otras rutas de se&#241;alizaci&#243;n&#44; la EndMT es dependiente de los ligandos de TGF-&#946; y BMP&#44; as&#237; como del receptor mutado en FOP ALK2 R206H&#46; Por ello&#44; los inhibidores qu&#237;micos del TGF-&#946; &#40;SB-431542 y LY-364947<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#41; y de las BMP &#40;basados en dorsomorfina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93-95</span></a>&#44; as&#237; como con una estructura distinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#41; bloquean la EndMT&#46; Es m&#225;s&#44; debido a la falta de especificidad de los compuestos desarrollados hasta el momento por la similitud estructural de los receptores ALK&#44; se han ideado alternativas basadas en terapia g&#233;nica para bloquear el receptor ALK2 sin afectar a otros receptores&#44; evitando as&#237; posibles efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La condrog&#233;neis requiere un microambiente hip&#243;xico y antiangiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Por eso&#44; al ser la hipoxia una de las consecuencias de la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#44; y dado que la activaci&#243;n de esta &#40;en particular un aumento de las citocinas proinflamatorias prostaglandina E2 y factor de necrosis tumoral alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#41; se ha se&#241;alado como necesaria para iniciar la osificaci&#243;n heterot&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; la interacci&#243;n de ambos factores&#44; entre s&#237; y con otros mecanismos&#44; puede ser determinante en la EndMT mediada por la mutaci&#243;n R206H<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;94&#44;102&#44;103</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es bien conocido que las c&#233;lulas troncomesenquimales&#44; susceptibles de diferenciarse en adipocitos&#44; osteocitos y condrocitos&#44; pueden interactuar con c&#233;lulas del sistema inmunitario innato y adaptativo&#44; modulando diversas funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Si bien ciertas c&#233;lulas del sistema inmunitario derivadas de precursores hematopoy&#233;ticos han sido implicadas en la metamorfosis esquel&#233;tica que caracteriza la FOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; falta definir con precisi&#243;n su posible papel patog&#233;nico&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la predisposici&#243;n a desarrollar el hueso heterot&#243;pico endocondral caracter&#237;stico la FOP se debe a la mutaci&#243;n R206H del receptor ACVR1&#47;ALK2&#44; la cual provoca una regulaci&#243;n al alza de la cascada de se&#241;ales de las BMP&#46; Este hecho se ver&#237;a favorecido por un microambiente de hipoxia asociado a la activaci&#243;n inflamatoria que se produce tras un traumatismo&#46; Esta combinaci&#243;n de factores inducir&#237;a una &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; de las c&#233;lulas precursoras del endotelio vascular&#44; dando lugar a c&#233;lulas mesenquimales pluripotenciales con capacidad para diferenciarse en osteoblastos y condrocitos&#46; De esta forma&#44; las c&#233;lulas endoteliales participar&#237;an en todas las etapas de la formaci&#243;n de hueso heterot&#243;pico &#40;acumulaci&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales&#44; formaci&#243;n de osteoblastos y condrocitos&#44; y maduraci&#243;n &#243;sea&#41;&#44; focaliz&#225;ndose en las regiones anat&#243;micas donde el receptor ACVR1&#47;ALK2 se expresa en mayor medida &#40;m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; vasos sangu&#237;neos y cart&#237;lago&#41;&#46; Comprender en profundidad la mutaci&#243;n asociada a la FOP&#44; la ruta de se&#241;alizaci&#243;n de las BMP y el mecanismo de &#171;transici&#243;n endotelial-mesenquimal&#187; no solo proporciona nuevas dianas terap&#233;uticas para obtener f&#225;rmacos eficaces frente a esta enfermedad&#44; sino que supone un esperanzador avance en el conocimiento de una variedad de procesos b&#225;sicos en la metamorfosis y la reparaci&#243;n de tejidos y &#243;rganos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 10. Núm. 6.
Páginas 389-395 (noviembre - diciembre 2014)
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Vol. 10. Núm. 6.
Páginas 389-395 (noviembre - diciembre 2014)
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¿Es la «fibrodisplasia osificante progresiva» una enfermedad de origen vascular? Un modelo patogénico innovador
Is “fibrodysplasia ossificans progressiva” a vascular disease? A groundbreaking pathogenic model
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Antonio Morales-Pigaa,
Autor para correspondencia
amorales@isciii.es

Autor para correspondencia.
, Francisco Javier Bachiller-Corralb, Gonzalo Sánchez-Duffhuesc
a Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España
c Departamento de Biología Molecular y Celular del Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), Leiden, Holanda
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Resumen

La fibrodisplasia osificante progresiva es la causa más grave de osificación ectópica en humanos. Se caracteriza por malformaciones esqueléticas congénitas y placas de hueso maduro (endocondral) en el músculo y en otras estructuras ricas en tejido conjuntivo. Se produce por una mutación espontánea en el gen del receptor de la activina A tipo i, similar a la activina-cinasa-2. A raíz de este hallazgo, se han producido importantes avances en el conocimiento de su base molecular y celular. Además de permitir una mejor comprensión de los mecanismos que gobiernan la osificación, evidencias recientes indican que la alteración primordial radica en mecanismos básicos de la diferenciación celular que son clave en varias vías fisiológicas y en la génesis de enfermedades de gran impacto. En el presente artículo, resumimos los últimos avances con implicaciones que trascienden los límites de esta devastadora enfermedad para postularse como un nuevo modelo dentro de la fisiopatología humana.

Palabras clave:
Fibrodisplasia osificante progresiva
Mutación
Proteína morfogenética ósea
Transición endotelial-mesenquimal
Abstract

Fibrodysplasia ossificans progressiva is the most severe and disabling disorder of ectopic ossification in humans. It is characterized by congenital skeletal abnormalities in association with extraskeletal widespread endochondral osteogenesis. Virtually all patients show the same mutation in the “Activin A type-I/activin-like kinase-2” receptor encoding gene. As a result of this discovery there have been significant advances in the knowledge of the cellular and molecular basis of the disease. Besides allowing a better understanding of ossification process, recent evidence indicates that the primary disturbance lies within basic mechanisms of cell differentiation that are key in several physiological pathways and in the genesis of diseases with a major impact on health. In this article we summarize these breakthroughs, with implications that go beyond the limits of this devastating disease to insinuate a new model of human pathophysiology.

Keywords:
Fibrodysplasia ossificans progressive
Mutation
Bone morphogenetic protein
Endothelial-mesenchymal transition
Texto completo

La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP; MIM #135100) es una de las enfermedades constitucionales óseas más singulares y de mayor significado, hasta el punto de haber sido considerada «el monte Everest de los trastornos músculo-esqueléticos de origen genético»1 y un modelo aplicable a la investigación en medicina regenerativa y en el conocimiento de la metamorfosis de los tejidos2.

Principales rasgos epidemiológicos

La escasez de datos epidemiológicos es una carencia que la FOP comparte con el conjunto de las enfermedades raras y, de manera singular, con la mayoría de las demás enfermedades musculoesqueléticas de baja prevalencia3. La dispersión de casos inherente a estos procesos y su gran complejidad, con la dificultad diagnóstica añadida que ello supone, dificultan mucho llevar a cabo estudios de población sobre un censo fiable de casos con un diagnóstico de certeza4. Sin embargo, un dato que se acepta como válido con carácter universal, a pesar de ser una estimación obtenida por extrapolación a partir de los resultados obtenidos en un único estudio pionero, es la prevalencia global: en torno a un caso por cada 2 millones de habitantes5. Esta cifra parece consistente en todos los países y regiones geográficas donde se han realizado estudios comparables, por lo que se considera que no hay una clara predisposición étnica o de género6–8. Igualmente, en un trabajo realizado en España, los 17 pacientes identificados que sobrevivían a finales del 2011 (prevalencia puntual = 0,36×10−6) y los 24 incluidos en el total de la muestra son concordantes con la frecuencia estimada en otras áreas9. Por otra parte, como se verá en detalle más adelante, la inmensa mayoría de los casos aparecen de novo, como resultado de una mutación espontánea6,7. De este modo, la agregación familiar de la FOP es extraordinariamente infrecuente y solo se ha comunicado un número muy pequeño de familias con pocos casos en 2 generaciones6. En distintas ocasiones y en diferentes entornos geográficos se ha comunicado una mayor predisposición ligada a la edad paterna5,9,10 que podría estar en relación con el conocido efecto universal de una avanzada edad del padre como factor favorecedor de mutaciones. Adicionalmente, se ha comunicado una cierta exposición a agentes ambientales potencialmente inductores de mutaciones9. Sin embargo, las dificultades y las carencias metodológicas inherentes a estos estudios (en los que es muy difícil establecer controles apropiados y virtualmente imposible investigar la existencia de un efecto dosis-respuesta) obligan a interpretar estas inferencias con mucha cautela antes de darles valor causal.

Clínica, diagnóstico y alternativas terapéuticas actuales

Desde el punto de vista clínico, la FOP se caracteriza por malformaciones congénitas y por el desarrollo de placas de hueso maduro (con un patrón de osificación endocondral) en el seno del músculo y en otras estructuras ricas en tejido conjuntivo11. La virulencia de estas alteraciones sitúa la FOP como la causa más grave de osificación ectópica en humanos12.

Los recién nacidos con FOP tienen un aspecto normal excepto por la presencia (en la práctica totalidad de ellos) de malformaciones en el dedo gordo del pie, siendo el hallux valgus congénito el sello más característico de la enfermedad (fig. 1)13,14. Aunque se suelen reconocer más tarde (e incluso pasan inadvertidas o son erróneamente interpretadas), el componente displásico de la FOP se puede manifestar por diversas anomalías esqueléticas congénitas que aparecen con una frecuencia variable pero casi siempre elevada. Entre estas malformaciones destacan: otras anomalías en los dedos de las manos y los pies distintas de las del dedo gordo del pie (acortamiento de falanges, metatarsianos y metacarpianos, sinostosis, clinodactilia)15; aumento de tamaño y fusión de la facetas posteriores con hipoplasia del cuerpo vertebral en la columna cervical (fig. 2), que puede acabar formando un bloque16–18; osteocondromas, sobre todo evidentes en la región medial de la tibia19, y cuello femoral corto y ancho20.

Figura 1.

La displasia del primer metatarsiano con deformidad en hallux valgus es el rasgo constitucional más característico de la FOP. Su correcta identificación desde el nacimiento es de gran importancia diagnóstica y evita procedimientos potencialmente dañinos.

(0.09MB).
Figura 2.

Hipoplasia de los cuerpos vertebrales, con hipertrofia y fusión de elementos vertebrales posteriores, que ocasiona bloque cervical C3-C5 y, como consecuencia, rectificación de la curvatura fisiológica.

(0.13MB).

Por otra parte, con cierta variabilidad en cuanto a su aparición e intensidad, desde los primeros meses o años de vida, y a menudo desencadenados por un traumatismo, la mayoría de los pacientes presentan episodios agudos de formación de nódulos seudoinflamatorios2,7,12. Con el tiempo, estas lesiones presentes en el seno del músculo estriado, los tendones y los ligamentos se trasforman en placas de hueso maduro11 que progresan y se extienden de forma secuencial según un patrón anatómico específico: en dirección cefálica-caudal, proximal-distal y axial-apendicular21. Así, aunque el ritmo de progresión es variable, entre la segunda y la tercera décadas de la vida, las placas al ramificarse acaban formando «un segundo esqueleto»1,22 con puentes rígidos que disminuyen la movilidad de las estructuras sobre las que asientan (fig. 3)7,12. Como las placas se suelen localizar en regiones anatómicas de gran importancia funcional como el cuello, los hombros, las caderas y las rodillas, casi siempre acaban comprometiendo la movilidad y dificultan actividades básicas como la deambulación. Y más adelante pueden afectar a regiones vitales, como la zona submandibular —dando lugar a problemas para la masticación, la deglución y el habla— y la musculatura torácica, lo que dificulta la función respiratoria y origina graves complicaciones que pueden acarrear una muerte temprana12,23. Además, la FOP puede ocasionar otros trastornos que repercuten sobre funciones esenciales, como la pérdida de audición, presente en un elevado porcentaje de los enfermos24. Recientemente, en un estudio basado en un cuestionario postal enviado a una amplia muestra de pacientes, se ha comunicado una elevada frecuencia de síntomas neurológicos crónicos25. Dentro de esta misma línea de trabajo (cuyos hallazgos precisan confirmación), en 2 modelos animales y mediante técnicas de imagen se han observado lesiones desmielinizantes en el sistema nervioso central26, sugiriéndose que podrían estar relacionadas con la desregulación de la señal en la vía de las proteínas morfogenéticas óseas que, como se verá después, desempeñan un papel básico en la patogenia de la FOP.

Figura 3.

Gruesas bandas de hueso heterotópico de aspecto lamelar maduro (patrón de osificación endocondral) que forman de puentes rígidos entre diversas estructuras y acaban formando un verdadero «segundo esqueleto».

(0.09MB).

Cada vez se está llamando más la atención sobre la heterogeneidad en la expresión clínica de la FOP27,28, la cual parece depender de la distinta influencia de factores genéticos y ambientales29,30. Así, en un estudio de 3 parejas de gemelos monocigóticos se comprobó que en cada par de hermanos la malformación del dedo gordo es idéntica y diferente de los de las otras parejas31. Basándose en estas evidencias y en observaciones acerca de la evolución clínica de la enfermedad, estos autores indican que los factores genéticos condicionarían las alteraciones ocasionadas durante el desarrollo fetal, mientras que los agentes ambientales asociados al estilo de vida (los traumatismos repetidos es el factor mejor conocido) determinarían en parte la intensidad y el ritmo de avance de la osificación.

En las fases iniciales, antes de la formación de placas de hueso heterotópico, los errores de diagnóstico son frecuentes, confundiéndose con procesos como la fibromatosis agresiva juvenil, el linfedema o el sarcoma de partes blandas12,32,33. Sin embargo, es muy importante tener en cuenta que, aunque los nódulos incipientes puedan prestarse a confusión, la presencia concomitante de la típica malformación congénita del dedo gordo del pie (fig. 1) permite realizar el diagnóstico de certeza. En todo caso, el test genético apropiado confirmaría la enfermedad, haciendo innecesarias otras pruebas y medidas terapéuticas que pueden ocasionar un daño irreversible34. A este respecto, hay que insistir en la inutilidad de la biopsia, la cual, al igual que los procedimientos quirúrgicos ortopédicos, deben evitarse, ya que de manera habitual conduce a un empeoramiento de la lesión33-35.

En la actualidad, no se dispone de un tratamiento efectivo para la FOP. En consecuencia, el esfuerzo se dirige a la prevención y el alivio sintomático de los brotes de nódulos (antes de la formación de placas óseas), medidas de soporte y recuperación funcional, ayudas, y consejo genético23,33. Es muy importante evitar o minimizar cualquier factor que pueda desencadenar o agravar el desarrollo de las placas, en particular los traumatismos, las inyecciones intramusculares y cualquier otra maniobra agresiva para la integridad de los tejidos conjuntivos. Así mismo se debe extremar el cuidado dental en evitación de caries, recomendándose que los trabajos sean realizados por especialistas familiarizados con situaciones complejas36. Así mismo, si hubiera necesidad de realizar una anestesia general (cualquier indicación quirúrgica debe estar muy justificada), el anestesista debe tener en cuenta el riesgo de que se produzca una luxación atlanto-axoidea y dominar técnicas de intubación especial a fin de minimizar esta complicación37,38. Para una descripción detallada de las pautas de tratamiento sintomático de los brotes de nódulos iniciales y el intento de prevenir su conversión en placas de hueso mediante tratamiento con corticoides, indicamos la lectura de las guías y recomendaciones publicadas por el «Consorcio clínico internacional de la FOP»33. Para los fines de esta revisión, podemos concluir aquí esta primera parte y pasar a analizar los hallazgos proporcionados por la investigación genética y bioquímica más reciente, que parecen abrir una puerta a la consecución de un tratamiento que modifique de manera eficaz la historia natural de esta devastadora enfermedad39,40.

La mutación FOP y la proteína morfogenética ósea

La práctica totalidad de los pacientes que muestran el fenotipo clásico de FOP que acabamos de describir tienen idéntica mutaciónc.617 G>A –en el gen que codifica el receptor de la activina A tipo i similar a la activina-cinasa-2 (ACVR1/ALK2), una mutación heterocigota, recurrente y antisentido en el codón 206 (R206H), dentro del dominio GS del receptor41,42. El receptor ACVR1/ALK2 se expresa en tejidos como el músculo esquelético, los vasos sanguíneos (células endoteliales y pericitos) y el cartílago, entre otros, lo que explicaría las alteraciones del desarrollo esquelético y las osificaciones heterotópicas características del «fenotipo FOP»41,43,44.

El receptor transmembrana ACVR1/ALK2 pertenece a la familia de receptores de la proteína morfogenética ósea (BMP), los cuales se consideran miembros de la superfamilia de los factores de crecimiento transformante beta (TGF-β)45. Su conservación a lo largo de la evolución y su presencia en todos los organismos pluricelulares resaltan la importancia de estas citocinas que ejercen sus efectos en múltiples tejidos y sistemas. Los receptores de la superfamilia TGF-β/BMP muestran una estructura heterotetramérica muy compleja y de manera esquemática se pueden encuadrar en 2 categorías46:

  • Tipo I: incluye 7 receptores (ALK1-7) con la característica común de ser cinasas del «receptor-activina». A este tipo pertenece el ACVR1/ALK2, cuya mutación está presente en la FOP.

  • Tipo II: del cual se han descrito hasta 5 receptores distintos.

Una característica peculiar de todos los receptores TGF-β/BMP de tipo i es poseer una región rica en residuos de glicina y serina, yuxtapuesta a la membrana citoplásmica: el dominio GS. Múltiples hallazgos47–53 indican que esta zona es crítica en la señalización y que, tras la unión al ligando, desencadena al menos 2 cascadas de transmisión de la señal. En el caso del receptor ACVR1/ALK2, la interacción con los ligandos de BMP (principalmente BMP-2, 4, 6 y 7) conlleva la asociación del receptor de tipo i con el receptor de tipo ii, que es constitutivamente activo y que, a su vez, fosforila al receptor de tipo i en el residuo GS. Esta modificación provoca el desplazamiento de la proteína inhibidora FKBP1254 y la consecuente transducción de la señal a través de: a) una ruta canónica, que se caracteriza por la activación de las proteínas R-Smads1/5/8. La fosforilación de estos factores permite su acople con el Co-Smad (Smad4) y su translocación al núcleo, donde dirige la transcripción de genes específicos, muchos de ellos directamente involucrados en el establecimiento de un ambiente proosteogénico, y b) una ruta no canónica, caracterizada por una señalización a través de las «proteínas cinasa mitogénica activadas» (MAPK), que incluyen las enzimas p38, «cinasa regulada por señales extracelulares» (ERK) y «cinasa terminal de c-jun» (JNK). Al contrario que la ruta canónica, la regulación de estas cinasas por los ligandos BMP/TGF-β no ha sido estudiada en profundidad. No obstante, el hecho de que esta cascada de señalización «secundaria» no sea exclusiva de la ruta TGF-β/BMP indica que su control podría desempeñar un papel integrador con otras cascadas de transducción de señales (rutas inflamatorias55, ligandos de Wnt56 y Notch57), que también activan MAPK.

En síntesis, este conjunto de hechos permite afirmar que los ligandos de la «familia TGF-β» ocupan una posición central en la red de señales que rigen el crecimiento, la diferenciación y el destino final de las células progenitoras de una gran variedad de células y tejidos, tanto durante el desarrollo embrionario como después del nacimiento58-60. En particular, debido al papel clave de las BMP en la embriogénesis y en la homeostasis tisular del organismo adulto, sus alteraciones se han implicado en la etiopatogenia de varias enfermedades de naturaleza muy diversa61.

El metamorfogén de la FOP: desregulación de la señal «vía-BMP»

Estudios con modelos celulares in vitro han permitido descubrir que la mutación canónica de la FOP induce una activación cuasi constitutiva del receptor ACVR1/ALK2 que causa una interacción amplificadora entre este y una de las enzimas clave en el proceso de transducción intracelular de la señal, la peptidil-prolil-cis-trans-isomerasa (FKBP1A/FKBP12), aumentando así la activación de varias proteínas de la ruta de las BMP43,62–64, sin necesidad de interacción ligando-receptor44. La simple sustitución de un aminoácido (arginina por histidina) que conlleva la mutación canónica de la FOP transforma el receptor morfogenético en un receptor metamorfogenético, proporcionando un sustrato que hace posible el desarrollo de las alteraciones ante y posnatales de la enfermedad58.

En consonancia con estas premisas, distintos modelos experimentales han mostrado que la activación constitutiva del receptor mutado: a) induce actividad de fosfatasa alcalina en células madre musculares (células satélite) del músculo murino (C2C12)63,65; b) regula al alza la BMP-4 y a la baja los antagonistas de la cascada de señal de la BMP a través de la vía Smad (véase después)44; c) expande elementos articulares, induce condrogénesis ectópica y estimula la fusión articular de forma similar a lo que ocurre en la FOP43,59,65, y d) regula la estabilidad del ARN mensajero de ACVR1/ALK2, actuando como un bucle de refuerzo positivo66.

Por otra parte, los resultados obtenidos en Drosophila melanogaster, en los que se estudió la regulación de la «ruta de Dpp» (genes homólogos de BMP) en los mutantes «decapentaplegic»67, al igual que el análisis fenotípico de los pacientes42, indican que la alteración patogénica afecta tanto al modelado embrionario como a la respuesta posnatal anómala a estímulos capaces de ocasionar una lesión tisular58. Algunos de los hallazgos más relevantes que apoyan esta teoría son un aumento en la expresión de BMP en células de lesiones activas62,68,69 y un incremento en la concentración de receptores de BMP tipo i en la superficie celular70. También se ha comunicado un aumento en la diferenciación osteogénica de células progenitoras del tejido conjuntivo obtenidas por exfoliación de dientes de leche: células «SHED» (por su sigla inglesa: «stem cells from human exfoliated decidous teeth»). En voluntarios sanos, estas células transmiten señales BMP tanto a través de las vía Smad como de la ruta MAPK (en particular, a través de la cinasa p38) y responden al tratamiento con BMP-4. En pacientes con FOP muestran una mayor respuesta basal y tras estimulación del ligando, y se diferencian con mayor rapidez que las de los controles hacia un fenotipo osteogénico71.

La dificultad y el riesgo inherentes a obtener tejidos primarios de pacientes con FOP35 han estimulado el desarrollo de modelos in vivo. Así, gracias a experimentos en un modelo de pez cebra que expresa el receptor mutado, se demostró que este gen inducía la condrogénesis de manera independiente de ligando43. Poco después, se confirmó que la expresión del receptor humano mutado en FOP ALK2 R206H en Drosophila melanogaster provocaba una sobreactivación de la ruta de señalización de las BMP. Curiosamente, estos experimentos demostraron que el receptor mutado ACVR1/ALK2 requiere un receptor de BMP tipo 2 funcional72. Recientemente, estos hallazgos se han confirmado en un modelo de FOP en ratón, que consiste en la expresión de un receptor ALK2 constitutivo con la mutación Q207D73, abriendo así las posibilidades de otra diana terapéutica para el desarrollo de fármacos. No obstante, estudios in vitro han demostrado diferencias funcionales entre el receptor ALK2 R206H y el receptor ALK2 Q207D64. En la actualidad, no es posible contar con un modelo de mamíferos (preferiblemente, ratones o ratas) que reproduzca en su totalidad el fenotipo humano de FOP, ya que dicha mutación resulta letal durante el desarrollo prenatal de estos animales. Quizás el avance de mayor relevancia en este sentido se produjo en 2012 con la publicación de un modelo de ratones quiméricos ALK2 R206H en los que la expresión del gen mutado se lleva a cabo en una etapa posterior del desarrollo prenatal, esquivando de esta manera la letalidad del gen74. Sin embargo, este modelo es laborioso y caro, lo que dificulta su empleo para investigar los mecanismos moleculares responsables de la enfermedad, así como el desarrollo de nuevos fármacos. En este sentido, recientemente se ha recurrido a la generación de células madre inducidas a partir de tejido primario de pacientes75,76. Gracias a esta estrategia se pretende contar con material ilimitado de pacientes sobre el cual identificar nuevos compuestos que interfieran con la progresión de la enfermedad.

Mecanismos clave: «transición endotelial-mesenquimal» e inflamación

La plasticidad epitelial y endotelial es clave para el desarrollo embrionario y la progresión de ciertas enfermedades77. La pérdida de los rasgos endoteliales y la adquisición de características mesenquimales —transición endotelial-mesenquimal (EndMT)— ocurre en varios procesos biológicos de gran importancia, todos ellos relacionados con alteraciones de las BMP. Así, se ha implicado en la progresión del cáncer77-79, en la fibrosis cardiaca80 y renal81-83, en la arteriosclerosis84,85, en la hipertensión pulmonar86,87 y en el proceso de cicatrización de las heridas88.

La observación de que los condrocitos y los osteoblastos presentes en la zona de reparación de las fracturas óseas se tiñen con anticuerpos específicos de marcadores endoteliales89 permitió plantear la hipótesis de que la EndMT, además de contribuir al mecanismo fisiológico de reparación, puede estar implicada en ciertos trastornos óseos. En ese sentido, tanto en pacientes con FOP como en modelos animales que remedan la enfermedad, se ha demostrado que la EndMT es un factor esencial en la patogenia. Así, en 2 modelos de ratón transgénico («Nse-BMP-4» y «MyoDiCre») diseñados de forma que permiten rastrear el origen de las células responsables de la esqueletogénesis, se ha observado que, en un microambiente inflamatorio y como respuesta a las señales de la vía BMP activadas por la mutación ACVR1/ALK2, las células endoteliales progenitoras se diferencian hacia una línea condrocitaria y contribuyen a todos y cada uno de los estadios de la osificación heterotópica, desde el esbozo mesenquimal hasta la formación de hueso endocondral90. Antes, con un método diferente, se había indicado que al menos una parte de las células mesenquimales involucradas en la metamorfosis esquelética que supone la FOP son de origen vascular91. Recientemente, tanto en muestras de pacientes obtenidas por biopsia, como en un modelo animal inducido por la transferencia de un gen ACVR1/ALK2 constitutivamente activado74, se ha demostrado mediante técnicas inmunohistoquímicas que los condrocitos y los osteoblastos presentes en las lesiones expresan marcadores del endotelio vascular como el Tie-2 y el factor de von Willebrand92. Adicionalmente, las células endoteliales que expresan el receptor mutado y el tratamiento con ligandos del receptor como el TGF-β-2 o el BMP-4 ocasionan EndMT y la adquisición de un fenotipo similar al de las células madre mesenquimales.

Además de estar influida por estímulos de otras rutas de señalización, la EndMT es dependiente de los ligandos de TGF-β y BMP, así como del receptor mutado en FOP ALK2 R206H. Por ello, los inhibidores químicos del TGF-β (SB-431542 y LY-36494779) y de las BMP (basados en dorsomorfina93-95, así como con una estructura distinta96) bloquean la EndMT. Es más, debido a la falta de especificidad de los compuestos desarrollados hasta el momento por la similitud estructural de los receptores ALK, se han ideado alternativas basadas en terapia génica para bloquear el receptor ALK2 sin afectar a otros receptores, evitando así posibles efectos secundarios97,98.

La condrogéneis requiere un microambiente hipóxico y antiangiogénico99. Por eso, al ser la hipoxia una de las consecuencias de la inflamación100, y dado que la activación de esta (en particular un aumento de las citocinas proinflamatorias prostaglandina E2 y factor de necrosis tumoral alfa101) se ha señalado como necesaria para iniciar la osificación heterotópica102, la interacción de ambos factores, entre sí y con otros mecanismos, puede ser determinante en la EndMT mediada por la mutación R206H90,94,102,103. Por otra parte, es bien conocido que las células troncomesenquimales, susceptibles de diferenciarse en adipocitos, osteocitos y condrocitos, pueden interactuar con células del sistema inmunitario innato y adaptativo, modulando diversas funciones104. Si bien ciertas células del sistema inmunitario derivadas de precursores hematopoyéticos han sido implicadas en la metamorfosis esquelética que caracteriza la FOP41, falta definir con precisión su posible papel patogénico.

En resumen, la predisposición a desarrollar el hueso heterotópico endocondral característico la FOP se debe a la mutación R206H del receptor ACVR1/ALK2, la cual provoca una regulación al alza de la cascada de señales de las BMP. Este hecho se vería favorecido por un microambiente de hipoxia asociado a la activación inflamatoria que se produce tras un traumatismo. Esta combinación de factores induciría una «transición endotelial-mesenquimal» de las células precursoras del endotelio vascular, dando lugar a células mesenquimales pluripotenciales con capacidad para diferenciarse en osteoblastos y condrocitos. De esta forma, las células endoteliales participarían en todas las etapas de la formación de hueso heterotópico (acumulación de células mesenquimales, formación de osteoblastos y condrocitos, y maduración ósea), focalizándose en las regiones anatómicas donde el receptor ACVR1/ALK2 se expresa en mayor medida (músculo esquelético, vasos sanguíneos y cartílago). Comprender en profundidad la mutación asociada a la FOP, la ruta de señalización de las BMP y el mecanismo de «transición endotelial-mesenquimal» no solo proporciona nuevas dianas terapéuticas para obtener fármacos eficaces frente a esta enfermedad, sino que supone un esperanzador avance en el conocimiento de una variedad de procesos básicos en la metamorfosis y la reparación de tejidos y órganos.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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