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los biol&#243;gicos son mol&#233;culas generadas por c&#233;lulas vivas&#44; de base proteica&#46; Su tama&#241;o y peso molecular resultan variables &#40;desde cadenas pept&#237;dicas hasta mol&#233;culas completas de anticuerpo&#41;&#44; pudiendo ser muy elevados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque&#44; por definici&#243;n&#44; no existen 2 mol&#233;culas de un mismo biol&#243;gico id&#233;nticas al 100&#37;&#44; las diferencias entre miembros de una familia &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; los anti-TNF que comparten una diana terap&#233;utica pueden ser importantes&#46; Las discrepancias radican en su cadena de amino&#225;cidos o &#8212;en el caso de los f&#225;rmacos biosimilares&#44; que en general presentan una secuencia de amino&#225;cidos id&#233;ntica al f&#225;rmaco original&#8212; en las modificaciones &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; glucosilaciones o fucosilaciones&#8212; que sufre la cadena de amino&#225;cidos despu&#233;s de su s&#237;ntesis y que&#44; al condicionar su plegamiento tridimensional&#44; pueden originar variaciones en su afinidad por el sustrato o el grado de inmunogenicidad y ser causa de diferencias en eficacia o seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; De hecho&#44; como ejemplo&#44; se ha descrito una incidencia significativamente m&#225;s alta de anemia apl&#225;sica grave asociada a determinadas formulaciones de eritropoyetina recombinante pero no de otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; recientemente&#44; tambi&#233;n se han demostrado diferencias en el patr&#243;n de afucosilaci&#243;n&#44; en la afinidad por el receptor Fc&#947;RIIIa&#44; y&#44; en estudios in vitro&#44; la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por c&#233;lulas entre infliximab y su biosimilar Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; La Agencia del Medicamento canadiense ha justificado&#44; sobre la base de estos datos&#44; que la aprobaci&#243;n concedida a Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> para enfermedades reum&#225;ticas no se extienda a la EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oferta de f&#225;rmacos biol&#243;gicos ha aumentado r&#225;pidamente en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; tras la caducidad de la patente y el final del periodo de protecci&#243;n de datos de los f&#225;rmacos originales innovadores&#44; han aparecido en el mercado los f&#225;rmacos biosimilares&#44; t&#233;rmino entendido como &#171;las copias de f&#225;rmacos biol&#243;gicos ya autorizados en los que se ha demostrado similares caracter&#237;sticas f&#237;sico-qu&#237;micas&#44; eficacia y seguridad tras efectuar las comparaciones necesarias&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La definici&#243;n hace &#233;nfasis en 2 aspectos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el hecho de que nunca van a ser iguales al f&#225;rmaco original&#44; de ah&#237; el t&#233;rmino &#171;similar&#187; frente al concepto de &#171;id&#233;ntico&#187;&#44; que ser&#237;a aplicable a la comparaci&#243;n de un f&#225;rmaco gen&#233;rico respecto de su mol&#233;cula original&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que trat&#225;ndose de f&#225;rmacos biol&#243;gicos la noci&#243;n farmacol&#243;gica de bioequivalencia &#8212;la demostraci&#243;n de &#225;reas bajo la curva s&#233;ricas similares entre el f&#225;rmaco original y la copia que se utiliza para demostrar la equivalencia terap&#233;utica de los f&#225;rmacos gen&#233;ricos&#8212;&#44; no es un criterio de equivalencia definitivo para considerar que una copia y su biol&#243;gico original tienen la misma eficacia y seguridad&#46; Se requiere&#44; por tanto&#44; una amplia evaluaci&#243;n de cada nuevo f&#225;rmaco&#46; No deben analizarse solamente las caracter&#237;sticas f&#237;sico-qu&#237;micas&#44; sino que tambi&#233;n es necesario realizar una cuidadosa valoraci&#243;n cl&#237;nica de su eficacia y seguridad para considerar una determinada copia como biosimilar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los par&#225;metros a determinar en dicha evaluaci&#243;n son motivo de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;13-19</span></a>&#44; aunque la orientaci&#243;n general de las agencias reguladoras y&#44; en particular&#44; de la European Medicines Agency ha sido la de requerir ensayos cl&#237;nicos aleatorizados de equivalencia cl&#237;nica o no inferioridad comparando la eficacia y la seguridad del biosimilar con la de sus originales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esto contrasta con el proceso de aprobaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos innovadores&#44; donde la mayor&#237;a de los estudios comparan el f&#225;rmaco con un grupo control tratado con placebo&#46; Como norma&#44; los estudios de &#171;equivalencia&#187; o &#171;no inferioridad&#187; pretenden demostrar que estos t&#233;rminos son aplicables para un nuevo f&#225;rmaco frente a un est&#225;ndar terap&#233;utico conocido &#8212;el nuevo f&#225;rmaco es &#171;equivalente&#187; o &#171;no inferior al conocido&#187;&#8212; y en la mayor&#237;a de los casos no se utiliza placebo&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dificultad adicional a la hora de comparar f&#225;rmacos biol&#243;gicos radica en que&#44; hasta hace poco&#44; no se han publicado ensayos cl&#237;nicos comparando directamente la eficacia y la seguridad de 2 biol&#243;gicos&#46; Esta carencia de comparaciones directas ha dado lugar a intentos de contrastarlos utilizando otros m&#233;todos de medicina basada en la evidencia&#44; espec&#237;ficamente el an&#225;lisis mediante comparaciones indirectas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20-23</span></a>&#46; El m&#233;todo indirecto m&#225;s sencillo son las comparaciones indirectas no ajustadas&#46; Consiste en comparar la eficacia de 2 biol&#243;gicos &#8212;que denominaremos A y B&#8212; utilizando la eficacia de A en los estudios que eval&#250;an este f&#225;rmaco compar&#225;ndola directamente con la eficacia del f&#225;rmaco B en sus respectivos estudios en la misma enfermedad&#44; sin efectuar ning&#250;n tipo de correcci&#243;n&#46; Este m&#233;todo da muy a menudo resultados err&#243;neos y&#44; por tanto&#44; se desaconseja totalmente su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Una alternativa m&#225;s correcta desde el punto de vista metodol&#243;gico son las comparaciones indirectas ajustadas&#46; En este caso&#44; debemos de disponer de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados comparando A y B frente al comparador com&#250;n P &#40;en el caso de los biol&#243;gicos habitualmente se trata del placebo&#41;&#46; La eficacia de A y B se compara a trav&#233;s de P con objeto de corregir &#8212;al menos parcialmente&#8212; las diferencias entre las poblaciones de los distintos estudios&#46; Las comparaciones indirectas pueden complicarse mucho m&#225;s&#44; por ejemplo&#44; si evaluamos m&#250;ltiples f&#225;rmacos &#40;an&#225;lisis en red o network analysis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46; Para estas evaluaciones se utilizan t&#233;cnicas estad&#237;sticas m&#225;s complejas&#44; como la metarregresi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; si no se utilizan con un extremo rigor metodol&#243;gico&#44; estas herramientas pueden generar resultados imprecisos&#46; Veremos que un buen ejemplo de ello es la evaluaci&#243;n de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la complejidad de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos crea serias dificultades a la hora de compararlos&#44; la demostraci&#243;n de que 2 f&#225;rmacos son cl&#237;nicamente equivalentes tiene importantes implicaciones asistenciales y econ&#243;micas&#46; El presente art&#237;culo pretende reflexionar sobre algunos aspectos relevantes para facilitar la evaluaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la utilidad y las implicaciones &#233;ticas del dise&#241;o de determinados estudios&#44; y en especial&#44; del uso de placebo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la utilizaci&#243;n de estudios de no inferioridad&#44; las variables de evaluaci&#243;n a considerar y la importancia de establecer qu&#233; diferencia &#40;&#948;&#41; en eficacia o seguridad puede considerarse cl&#237;nicamente no significativa&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la utilidad de los m&#233;todos de medicina basada en la evidencia y especialmente de las comparaciones indirectas&#46; Todo ello se ha realizado a trav&#233;s de un abordaje multidisciplinar mediante una revisi&#243;n no sistem&#225;tica de la literatura y un posterior debate y consenso en el que han participado especialistas en reumatolog&#237;a&#44; dermatolog&#237;a&#44; gastroenterolog&#237;a&#44; farmac&#243;logos cl&#237;nicos y expertos en estad&#237;stica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">M&#233;todo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elaboraci&#243;n del documento se realiz&#243; a partir de una revisi&#243;n no sistem&#225;tica realizada y consensuada por dos de los autores &#40;XC y JVE&#41;&#46; El resto de los participantes en el foro recibieron el documento por correo electr&#243;nico&#44; revisaron el documento y realizaron aportaciones que se recogieron en un documento inicial&#46; En una &#250;nica reuni&#243;n presencial&#44; se discutieron los puntos de debate&#44; se consensuaron la estructura y el contenido final del documento&#44; y se distribuyeron la responsabilidad a cada uno de los participantes&#46; As&#237;&#44; los respectivos especialistas elaboraron las bases para proponer un valor de delta en cada una de las indicaciones de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; Una vez elaborada esta parte&#44; los coordinadores &#40;XC y JVE&#41; integraron las distintas aportaciones elaborando un segundo documento&#44; que se discuti&#243; a trav&#233;s del correo electr&#243;nico&#46; Finalmente&#44; todos los participantes en el foro dieron su aprobaci&#243;n al contenido final del documento&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusiones del consenso</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Aspectos &#233;ticos&#58; el uso de placebo es actualmente inaceptable en la comparaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios en curso contienen un grupo tratado con placebo a pesar de que incluyen a pacientes con enfermedad moderada&#47;grave en los que los biol&#243;gicos son el est&#225;ndar de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3-8</span></a>&#46; Los riesgos inherentes a dejar a pacientes con enfermedad grave sin tratamiento efectivo durante periodos que pueden alcanzar las 12 semanas en EII&#44; las 16 semanas en dermatolog&#237;a o hasta 54 semanas en reumatolog&#237;a resultan&#44; en opini&#243;n de los miembros del foro&#44; inaceptables desde el punto de vista &#233;tico&#46; Parece dif&#237;cilmente justificable que las agencias reguladoras acepten&#44; propongan e incluso exijan todav&#237;a estudios contra placebo para los nuevos f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; M&#225;s si se tiene en cuenta que para evaluar f&#225;rmacos biosimilares las agencias solicitan estudios de no inferioridad comparando el biosimilar con su mol&#233;cula original sin necesidad de incluir un grupo placebo&#46; Tambi&#233;n parece poco razonable que los comit&#233;s &#233;ticos acepten estudios frente a placebo cuando el est&#225;ndar de tratamiento en pacientes con enfermedad moderada a grave es un f&#225;rmaco biol&#243;gico y el uso de un tratamiento sub&#243;ptimo puede tener consecuencias negativas sobre la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Caracter&#237;sticas de los estudios de equivalencia y no inferioridad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; los ensayos cl&#237;nicos comparativos han utilizado la superioridad como criterio de comparaci&#243;n estad&#237;stica directa entre distintos f&#225;rmacos&#46; Sin embargo&#44; este planteamiento puede no ser el &#243;ptimo para la comparaci&#243;n entre biol&#243;gicos o para nuevos biosimilares&#46; En muchas ocasiones &#8212;y por definici&#243;n&#44; en el caso de los biosimilares&#8212;&#44; los nuevos f&#225;rmacos no pretenden ser m&#225;s eficaces que el f&#225;rmaco est&#225;ndar con el que se comparan y a lo que se aspira es a demostrar que su eficacia o seguridad son comparables con los f&#225;rmacos disponibles&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios de no inferioridad no requieren un brazo de tratamiento con placebo&#44; lo que reduce el riesgo que asume el paciente que participa en el estudio&#46; La publicaci&#243;n de unas recomendaciones espec&#237;ficas dentro del <span class="elsevierStyleItalic">CONSORT statement</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a> muestra la importancia creciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> de los estudios de no inferioridad&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica fundamental de los estudios de no inferioridad es la necesidad de establecer &#171;a priori&#187; qu&#233; diferencia &#40;&#948;&#41; en eficacia o seguridad puede considerarse cl&#237;nicamente relevante o significativa&#44; y solo despu&#233;s se puede realizar el an&#225;lisis estad&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; As&#237;&#44; en los estudios de no inferioridad no ocurre lo mismo que en los estudios comparativos convencionales&#44; puesto que cuando estos incluyen un n&#250;mero muy elevado de pacientes&#44; peque&#241;as diferencias en eficacia pueden resultar a la vez estad&#237;sticamente significativas e irrelevantes desde un punto de vista pr&#225;ctico&#46; Un ejemplo es lo que sucedi&#243; con el estudio CAPRIE&#44; que compar&#243; los efectos de clopidogrel con &#225;cido acetil-salic&#237;lico &#40;AAS&#41; en 19&#46;185 pacientes seguidos durante 2 a&#241;os&#46; Se observ&#243; una tasa de eventos cardiovasculares del 5&#44;83&#37; por persona y a&#241;o con AAS y del 5&#44;32&#37; con clopidogrel&#46; La reducci&#243;n del riesgo de eventos cardiovasculares fue del 0&#44;51&#37; por persona y a&#241;o&#44; estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;043&#41; pero de una relevancia cl&#237;nica cuestionable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Utilizaremos este estudio como ejemplo a lo largo de este apartado&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios de no inferioridad&#44; debe calcularse la diferencia de eficacia entre el tratamiento evaluado y el tratamiento est&#225;ndar&#44; y se determina el intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC del 95&#37;&#41; de dicha diferencia&#46; Si el IC de la diferencia est&#225; dentro del intervalo definido por &#177; &#948;&#44; se considera que ambos tratamientos son equivalentes&#46; Si el l&#237;mite inferior del IC de la diferencia est&#225; por encima del valor de &#8211;&#948;&#44; consideramos que el f&#225;rmaco evaluado cumple criterios de no inferioridad&#46; Por ejemplo&#44; imaginemos que en el caso del estudio CAPRIE consideramos clopidogrel como tratamiento est&#225;ndar y AAS como tratamiento evaluado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Podemos utilizar una calculadora online para establecer el IC del 95&#37; de la diferencia entre los 2 f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; que es de &#8211;0&#44;51&#37; &#177; 0&#44;48&#37;&#46; Por tanto&#44; el IC del 95&#37; ir&#237;a del &#8211;0&#44;99&#37; al &#8211;0&#44;02&#37;&#46; Si asumimos que la m&#225;xima diferencia no significativa desde un punto de vista cl&#237;nico es&#44; por ejemplo&#44; del &#177;1&#37; o superior&#44; el AAS cumplir&#237;a criterios tanto de equivalencia cl&#237;nica como de no inferioridad&#46; Si&#44; por el contrario&#44; disminuimos el valor &#948; a 0&#44;5&#37;&#44; la aspirina no cumplir&#237;a criterios ni de equivalencia cl&#237;nica ni de no inferioridad&#46; Vemos&#44; por tanto&#44; una de las caracter&#237;sticas de los estudios de no inferioridad&#58; es fundamental seleccionar adecuadamente el intervalo num&#233;rico de la &#171;relevancia&#187; cl&#237;nica&#44; ya que el resultado de la comparaci&#243;n depender&#225; totalmente del intervalo &#948; que elijamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#243;mo establecer la m&#225;xima diferencia en eficacia que no se considera cl&#237;nicamente relevante &#40;&#948;&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin existir una f&#243;rmula para el c&#225;lculo de &#948; aceptada universalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; s&#237; hay una serie de factores definidos que deben tenerse en cuenta a la hora de determinar la m&#237;nima diferencia cl&#237;nicamente relevante en un determinado par&#225;metro de eficacia o seguridad&#46; En el caso de los biol&#243;gicos estos ser&#237;an&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">El tipo de par&#225;metro de eficacia evaluado&#58;</span> as&#237;&#44; si se eval&#250;a mortalidad&#44; las diferencias que se han considerado cl&#237;nicamente relevantes en los distintos estudios son habitualmente muy peque&#241;as&#44; entre el 0&#44;4 y el 1&#37;&#44; en porcentajes absolutos&#46; En otros par&#225;metros menos &#171;duros&#187; &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; la remisi&#243;n o la respuesta cl&#237;nica en el caso de la EII o la tasa de pacientes con respuesta moderada en AR se considerar&#237;an razonables m&#225;rgenes m&#225;s amplios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La tasa de respuesta y la diferencia observada entre el tratamiento est&#225;ndar y el placebo&#58;</span> en ocasiones&#44; se ha recomendado la mitad del efecto del tratamiento est&#225;ndar vs&#46; placebo&#46; Tambi&#233;n se ha recomendado determinar el intervalo &#948; en funci&#243;n de la dispersi&#243;n de los resultados de los f&#225;rmacos a comparar&#44; por ejemplo&#44; mediante el uso de 0&#44;5 desviaciones est&#225;ndar de la variable que se eval&#250;a&#46; Finalmente&#44; tambi&#233;n se han establecido porcentajes variables del intervalo &#948; en funci&#243;n del grado de eficacia del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; el intervalo &#948; debe ser suficientemente restrictivo para que el placebo no se incluya como no inferior o equivalente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">En caso de comparaciones m&#250;ltiples&#44; los valores &#948; deben calcularse respecto del mismo tratamiento est&#225;ndar</span>&#44; que debe ser el m&#225;s efectivo en t&#233;rminos absolutos&#46; En caso contrario&#44; podr&#237;a producirse lo que se denomina como un efecto de arrastre&#44; de modo que la comparaci&#243;n sucesiva 2 a 2 de f&#225;rmacos progresivamente menos efectivos podr&#237;a llevar a la aceptaci&#243;n de f&#225;rmacos no superiores al placebo como equivalentes al est&#225;ndar inicial&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">&#191;Cu&#225;l debe ser el valor &#948; en enfermedades reum&#225;ticas&#63;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; existen 9 agentes biol&#243;gicos con indicaciones en la ficha t&#233;cnica para el tratamiento de diversas artropat&#237;as inflamatorias cr&#243;nicas&#46; Para la AR&#44; se ha aprobado un antagonista del receptor de interleucina &#40;IL&#41;-1 &#40;anakinra&#41;&#44; 5 agentes inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab&#44; certolizumab&#44; etanercept&#44; golimumab e infliximab&#41;&#44; un agente deplecionante de c&#233;lulas B CD20&#43; &#40;rituximab&#41;&#44; un inhibidor del receptor soluble de IL-6 &#40;tocilizumab&#41; y un inhibidor de mol&#233;culas de coestimulaci&#243;n &#40;abatacept&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AR&#44; la eficacia terap&#233;utica se eval&#250;a habitualmente mediante el uso de &#237;ndices combinados de respuesta que incluyen recuentos articulares&#44; reactantes de fase aguda y valoraciones globales de la actividad de la enfermedad por parte del paciente y del m&#233;dico&#46; Los &#237;ndices de respuesta y actividad m&#225;s utilizados son las respuestas American College of Rheumatology &#40;ACR&#41; 20&#44; 50 y 70&#44; que miden el porcentaje de mejor&#237;a respecto a la situaci&#243;n basal&#44; sin tener en cuenta la actividad final de la enfermedad&#44; el &#237;ndice Disease Activity Score &#40;DAS&#41; 28 y el Simplified Disease Activity Index &#40;SDAI&#41;&#46; Estos &#250;ltimos son medidas absolutas de la actividad de la enfermedad definiendo la respuesta como el porcentaje de pacientes que alcanzan un determinado estado de la enfermedad &#40;baja actividad o remisi&#243;n&#41;&#46; Los desenlaces en los ensayos cl&#237;nicos se cuantifican como el porcentaje de pacientes que alcanzan una determinada respuesta&#59; en el caso del ACR&#44; el porcentaje de pacientes que alcanzan un determinado estado de la enfermedad &#40;baja actividad o remisi&#243;n&#41; o como el descenso medio en el valor del DAS28 o el SDAI&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un valor de &#948; universalmente aceptado como cl&#237;nicamente relevante ni para el porcentaje de pacientes que alcanza una determinada respuesta&#44; por ejemplo&#44; un ACR20 o un DAS28 inferior a 3&#44;2 &#40;que se considera un estado de baja actividad de la AR&#41; ni para la reducci&#243;n m&#237;nima cl&#237;nicamente relevante del valor del DAS28 o del SDAI&#46; No obstante&#44; recientes ensayos cl&#237;nicos de elevada calidad metodol&#243;gica pueden orientar hacia qu&#233; &#948; ser&#237;a razonable elegir como dintel en las comparaciones entre agentes biol&#243;gicos&#46; En el estudio ADACTA&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de comparaci&#243;n directa entre adalimumab y tocilizumab en monoterapia en pacientes con AR con respuesta inadecuada a metotrexato &#40;MTX&#41;&#44; los autores consideraron que la diferencia relevante entre grupos deber&#237;a ser de al menos 0&#44;6 unidades en el DAS28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en el estudio AMPLE&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de comparaci&#243;n directa entre adalimumab y abatacept combinados con MTX&#44; tambi&#233;n en pacientes con AR con respuesta inadecuada a MTX&#44; los autores asumieron &#8212;sin una base cient&#237;fica clara&#8212; que el margen de no inferioridad en el porcentaje de pacientes que alcanzaran una respuesta ACR 20 se situar&#237;a en el 12&#37; entre grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se puede utilizar un delta v&#225;lido en ACR20 para comparar ACR50 y ACR70&#46; El porcentaje de respuesta ACR 50 suele ser del 40&#37; de los pacientes en tratamiento combinado respecto al 20&#37; de los pacientes con placebo o MTX&#44; utilizar un 15&#37; de diferencia en la tasa de respuesta&#44; puede incluir la respuesta placebo y&#44; por tanto&#44; no ser&#237;a un valor de &#948; v&#225;lido&#46; En el caso de ACR70 el margen es todav&#237;a m&#225;s estrecho&#44; 20&#37; vs&#46; 5&#37;-10&#37;&#44; por lo que los valores de &#948; tendr&#237;an que ser a&#250;n inferiores&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la EA y la Aps&#44; se ha aprobado el uso de 4 agentes inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab&#44; etanercept&#44; golimumab e infliximab&#41;&#46; En el caso de la EA&#44; como variable de desenlace en los ensayos cl&#237;nicos se utiliza habitualmente el porcentaje de pacientes que alcanzan un &#237;ndice combinado ASDAS de enfermedad inactiva &#40;&#8804; 1&#44;3&#41; o de enfermedad con actividad baja &#40;&#8804; 2&#44;1&#41; y se considera que un &#948; &#8805; 1&#44;1 es un cambio cl&#237;nicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; por lo que este valor podr&#237;a considerarse una referencia&#46; Otro &#237;ndice de actividad utilizado ampliamente en la EA es el BASDAI&#46; Se considera que un BASDAI &#8804; 2 refleja actividad m&#237;nima&#44; mientras que un BASDAI &#8804; 4 es considerado como de baja actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se ha propuesto que un &#948; cl&#237;nicamente relevante ser&#237;a una variaci&#243;n superior a una unidad absoluta o al 22&#44;5&#37; del valor basal del BASDAI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas axiales de la Aps&#44; se asumen los &#237;ndices de respuesta que se utilizan en la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; mientras que en las formas perif&#233;ricas poliarticulares se asumen los &#237;ndices de respuesta utilizados en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Actualmente&#44; no existe un &#237;ndice de respuesta com&#250;nmente aceptado para valorar la respuesta al tratamiento de las formas oligoarticulares perif&#233;ricas de la Aps&#44; por lo que es dif&#237;cil indicar recomendaciones sobre qu&#233; &#948; ser&#237;a el m&#225;s adecuado en estos casos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">&#191;Cu&#225;l debe ser el valor &#948; en psoriasis&#63;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En dermatolog&#237;a&#44; los f&#225;rmacos actualmente autorizados para psoriasis son 3 f&#225;rmacos anti-TNF&#58; adalimumab&#44; etarnercept e infliximab&#44; y un inhibidor de la p40&#44; prote&#237;na que comparten la IL-12 y la IL-23&#44; ustekinumab&#46; La variable principal de evaluaci&#243;n m&#225;s com&#250;nmente utilizada en ensayos cl&#237;nicos en psoriasis es la respuesta Psoriasis Area and Severity Index &#40;PASI&#41;-75&#44; y como variables secundarias PASI-90 y PASI-100&#44; valores estos &#250;ltimos que se consideran indicativos de remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de cu&#225;l puede ser el valor del incremento de estos par&#225;metros que puede considerarse cl&#237;nicamente irrelevante&#44; hay que tener en cuenta&#44; en primer lugar&#44; la eficacia sobre placebo de los diversos f&#225;rmacos&#46; As&#237;&#44; en distintos metaan&#225;lisis que incluyeron los estudios pivotales&#44; las diferencias en el PASI-75 respecto a placebo del f&#225;rmaco menos efectivo&#44; etanercept a dosis bajas&#44; fueron del 31 al 45&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Para el resto de los f&#225;rmacos&#44; las diferencias con placebo oscilaron entre el 40 y el 78&#37;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen datos en la literatura sobre la diferencia m&#237;nima cl&#237;nicamente relevante en la variable PASI-75 entre 2 medicamentos biol&#243;gicos para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placas&#46; El &#250;nico dato disponible hasta el momento viene del &#250;nico ensayo cl&#237;nico comparando 2 biol&#243;gicos publicado&#46; El estudio ACCEPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> compar&#243; ustekinumab con etanercept en el tratamiento de la psoriasis moderada&#47;severa&#59; en este estudio&#44; aunque no se estableci&#243; un valor &#948;&#44; el c&#225;lculo de la muestra se realiz&#243; sobre una diferencia esperada en t&#233;rminos de PASI-75 entre ustekinumab y etanercept del 14&#37;&#46; El estudio detect&#243; una diferencia entre ustekinumab a dosis bajas y etanercept del 10&#44;7&#37;&#46; Los autores interpretan esta diferencia como claramente relevante desde el punto de vista cl&#237;nico&#46; Finalmente&#44; en otro ensayo cl&#237;nico que compar&#243; adalimumab con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; la diferencia esperada en t&#233;rminos de PASI-75 entre ambos tratamientos fue del 20&#37; de pacientes que alcanzaban dicho grado de respuesta&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; cuando se utiliza la respuesta PASI-75 como variable principal de evaluaci&#243;n&#44; los escasos datos disponibles indican que un valor &#948; apropiado deber&#237;a moverse entre el 5 y el 15&#37;&#44; y es probable que debiera estar ligeramente por debajo del 10&#37; observado en el estudio ACCEPT&#46; Sin embargo&#44; faltan argumentos s&#243;lidos para defender una cifra concreta&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">&#191;Cu&#225;l debe ser el valor &#948; en la enfermedad inflamatoria intestinal&#63;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las escalas que se han empleado m&#225;s a menudo en los ensayos cl&#237;nicos m&#225;s recientes son el Crohn&#39;s Disease Activity Index &#40;CDAI&#41; para la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y el &#237;ndice de Mayo para la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En el caso del CDAI&#44; se considera que el paciente est&#225; en remisi&#243;n cuando los valores disminuyen por debajo de 150 y como respuesta un descenso de entre 70-100 puntos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En el caso del &#237;ndice de Mayo&#44; se considera remisi&#243;n valores de 2 o inferiores y respuesta un descenso de al menos 3 puntos y un 30&#37; de los valores iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la EII&#44; las caracter&#237;sticas de la enfermedad y el dise&#241;o de los estudios condicionan que las diferencias respecto de placebo en los estudios pivotales sea menor que en otras patolog&#237;as&#46; De hecho&#44; en los estudios iniciales de los f&#225;rmacos aprobados para enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa&#44; esta oscila entre el 33 y el 7&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; siendo menor en los pacientes que ya hab&#237;an recibido tratamiento previo con un f&#225;rmaco biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SONIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; se compararon azatioprina&#44; infliximab y la combinaci&#243;n de ambos en pacientes con enfermedad de Crohn que no hab&#237;an recibido previamente inmunosupresores&#46; Las tasas de remisi&#243;n cl&#237;nica a la semana 26 fueron del 30&#37; para azatioprina&#44; el 44&#44;4&#37; para infliximab y el 56&#44;8&#37; para el tratamiento combinado&#46; Se interpretaron como claramente significativas las diferencias entre azatioprina e infliximab&#44; as&#237; como las diferencias con el tratamiento combinado&#46; Finalmente&#44; un consenso internacional que realiz&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica de todos los &#237;ndices para la evaluaci&#243;n de la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> indica un valor de &#948; para no inferioridad del 10&#37;&#44; aunque&#44; sorprendentemente&#44; no especifica para qu&#233; variable de evaluaci&#243;n&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; en el caso de la EII&#44; teniendo en cuenta el menor beneficio sobre placebo que se ha observado generalmente en los ensayos pivotales&#44; se podr&#237;a indicar como orientativos unos valores de &#948; de aproximadamente un 10&#37; para respuesta cl&#237;nica y valores ligeramente inferiores&#44; entre el 5 y el 10&#37;&#44; para el caso de la remisi&#243;n cl&#237;nica&#46;</p></span></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Uso de revisiones sistem&#225;ticas&#44; meta-an&#225;lisis y comparaciones directas e indirectas para establecer equivalencia</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Comparaciones directas</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidentemente&#44; el m&#233;todo m&#225;s eficaz para comparar 2 f&#225;rmacos biol&#243;gicos es la comparaci&#243;n directa dentro de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#46; Sin embargo&#44; como estos ensayos comparativos son&#44; hasta el momento&#44; excepcionales&#44; no es posible realizar revisiones sistem&#225;ticas y metaan&#225;lisis cl&#225;sicos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Comparaciones indirectas</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque son el &#250;nico recurso disponible en ausencia de comparaciones directas&#44; estos estudios tienen importantes limitaciones metodol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; una asunci&#243;n fundamental de los estudios indirectos es la consistencia de la evidencia o la comparabilidad de los estudios incluidos&#46; Diferencias en el dise&#241;o o en la poblaci&#243;n evaluada pueden causar importantes sesgos y condicionar que los resultados de los estudios no puedan ser comparados con estas t&#233;cnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Un problema importante y habitual es el cambio de la poblaci&#243;n de los estudios a lo largo del tiempo&#44; As&#237;&#44; los pacientes que entran en estudios recientes tienen mayor probabilidad de haber fracasado a varios tratamientos biol&#243;gicos previos&#44; lo que los hace m&#225;s refractarios a cualquier nuevo tratamiento y condiciona una peor respuesta&#46; Por ello&#44; se recomienda que en toda comparaci&#243;n indirecta se expliciten y discutan extensivamente todas aquellas diferencias en el dise&#241;o de estudios incluidos que puedan sesgar los resultados del an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Tambi&#233;n existe la posibilidad de intentar controlar estas diferencias entre estudios mediante t&#233;cnicas de metaregresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica&#44; esta posibilidad est&#225; limitada por el reducido n&#250;mero de estudios y por el riesgo a incurrir en sesgos ecol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; las comparaciones indirectas reducen marcadamente la potencia de las comparaciones y requieren muestras mucho mayores que las comparaciones directas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;54</span></a>&#46; As&#237;&#44; una reciente revisi&#243;n comparando m&#233;todos directos e indirectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> evalu&#243; 39 comparaciones entre intervenciones terap&#233;uticas en las que las comparaciones directas encontraban una diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; En 14 de las 39 comparaciones la significaci&#243;n estad&#237;stica desaparec&#237;a cuando se realizaba un an&#225;lisis combinando las estimaciones directas e indirectas&#46; De manera similar&#44; en una evaluaci&#243;n previa&#44; los mismos autores evaluaron 19 comparaciones directas que encontraban diferencias significativas entre 2 intervenciones terap&#233;uticas&#59; &#250;nicamente en 9 de ellas las comparaciones indirectas detectaron diferencias significativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las consecuencia pr&#225;ctica de esta limitada potencia es que es muy dif&#237;cil que&#44; a trav&#233;s de estudios indirectos&#44; 2 f&#225;rmacos resulten significativamente distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;54-56</span></a>&#46; Si esto ocurre &#40;esto es&#44; si un f&#225;rmaco es significativamente superior al otro&#41;&#44; el resultado es razonablemente fiable&#46; Sin embargo&#44; el hecho de que no se detecten diferencias no demuestra la equivalencia entre f&#225;rmacos&#46; Debido a la naturaleza acentuadamente conservadora de los an&#225;lisis indirectos&#44; estos requieren diferencias muy marcadas entre tratamientos y un n&#250;mero muy elevado de pacientes para detectar una diferencia significativa&#46; Este aspecto es muy importante&#44; ya que algunos estudios comparando f&#225;rmacos biol&#243;gicos han interpretado err&#243;neamente esta falta de potencia estad&#237;stica de las comparaciones indirectas como prueba de que los f&#225;rmacos son equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al intenso debate sobre la fiabilidad de las comparaciones indirectas contribuye&#44; y no poco&#44; el hecho de que estudios que valoran el efecto de comparaciones indirectas sobre determinadas enfermedades lleguen a conclusiones divergentes&#46; Como ejemplo&#44; en el caso de la psoriasis&#44; el estudio de Signorovitch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> concluye que adalimumab es superior a etanercept&#44; mientras que un estudio recientemente publicado que plantea la misma comparaci&#243;n concluye que todos los biol&#243;gicos son equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; De hecho&#44; la significaci&#243;n estad&#237;stica e incluso la direcci&#243;n del efecto pueden variar en funci&#243;n del m&#233;todo que se emplee para la comparaci&#243;n indirecta&#46; As&#237;&#44; O&#8217;Regan et al&#46; estudiaron a 51 comparaciones indirectas entre f&#225;rmacos mediante 2 m&#233;todos estad&#237;sticos de an&#225;lisis diferentes&#46; De las 51 comparaciones&#44; encontraron 3 en que con un m&#233;todo la diferencia era significativa y con el otro no&#44; 6 en los que la direcci&#243;n del efecto era distinta dependiendo del m&#233;todo utilizado y 9 donde los IC variaban ampliamente en funci&#243;n del m&#233;todo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por este motivo&#44; se considera recomendable en las comparaciones indirectas analizar no solamente la variable principal&#44; sino tambi&#233;n las variables secundarias de manera conjunta &#40;p&#46; ej&#46;&#44; ACR20&#44; ACR50 y ACR70 en estudios sobre AR&#41;&#46; Los resultados de un an&#225;lisis ser&#225;n m&#225;s consistentes si las diferencias a favor de un f&#225;rmaco se mantienen en los distintos par&#225;metros de medida&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se han detectado importantes deficiencias en la calidad de los estudios indirectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;59</span></a>&#59; Donegan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> propusieron una serie de par&#225;metros espec&#237;ficos para evaluar la calidad de estos estudios&#46; Adicionalmente&#44; ser&#237;a recomendable que&#44; como cualquier otra revisi&#243;n sistem&#225;tica o metaan&#225;lisis&#44; las comparaciones indirectas se realicen de acuerdo con las recomendaciones PRISMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vistos los riesgos de sesgo&#44; resulta comprensible que muchos autores desconf&#237;en de la fiabilidad de las comparaciones indirectas&#46; Todo esto ha llevado a que la <span class="elsevierStyleItalic">International Society for Pharmacoeconomic and Outcomes Research</span>&#44; en un intento de mejorar la fiabilidad de estos estudios&#44; designara un grupo de trabajo espec&#237;fico que ha realizado recomendaciones para la evaluaci&#243;n&#44; la interpretaci&#243;n y la realizaci&#243;n de comparaciones indirectas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; En todo caso&#44; debido a las importantes limitaciones del m&#233;todo&#44; los resultados obtenidos mediante comparaciones indirectas deber&#225;n considerarse como datos exploratorios&#44; &#250;tiles para generar hip&#243;tesis susceptibles de posterior confirmaci&#243;n pero nunca como una prueba definitiva ni de superioridad ni&#44; mucho menos&#44; de equivalencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;55</span></a>&#46; De hecho&#44; las agencias reguladoras en ning&#250;n momento han considerado las comparaciones indirectas como m&#233;todos adecuados para evaluar f&#225;rmacos biosimilares&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n aporta elementos de juicio para la comparaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; Las conclusiones principales del foro han sido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto desde el punto de vista cient&#237;fico como desde el punto de vista &#233;tico&#44; consideramos recomendable modificar las directivas regulatorias en el sentido de favorecer decididamente los estudios aleatorizados de no inferioridad&#44; comparando cara a cara los nuevos biol&#243;gicos con los actuales est&#225;ndares de tratamiento&#44; evitando los ensayos frente a placebo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios aportar&#225;n datos fiables sobre la eficacia y la seguridad comparativas de los distintos f&#225;rmacos de los que actualmente carecemos&#44; dada la escasa fiabilidad y las importantes limitaciones metodol&#243;gicas de las comparaciones indirectas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un elemento clave en este proceso ser&#225; la determinaci&#243;n por consenso con la participaci&#243;n de las agencias reguladoras&#44; las sociedades cient&#237;ficas&#44; la industria farmac&#233;utica y las autoridades sanitarias de las diferencias cl&#237;nicas que deben considerarse relevantes en cada una de las patolog&#237;as evaluadas&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses en el contenido de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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Artículo especial
¿Cómo comparar fármacos biológicos?
How to compare biologic drugs
Xavier Calveta,b,
Autor para correspondencia
xcalvet@tauli.cat

Autor para correspondencia.
, Juan Vicente Espluguesb,c,d, en representación del Foro para la Adecuación de las Técnicas de Evaluación de Nuevos Anticuerpos monoclonaleS (Foro ATENAS)
a Servicio de Aparato Digestivo, Corporació Sanitària Universitària Parc Taulí, Universitat Autònoma de Barcelona, Sabadell, España
b CIBERehd, Madrid, España
c Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, España
d Farmacología Clínica, Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia, España
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los biol&#243;gicos son mol&#233;culas generadas por c&#233;lulas vivas&#44; de base proteica&#46; Su tama&#241;o y peso molecular resultan variables &#40;desde cadenas pept&#237;dicas hasta mol&#233;culas completas de anticuerpo&#41;&#44; pudiendo ser muy elevados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque&#44; por definici&#243;n&#44; no existen 2 mol&#233;culas de un mismo biol&#243;gico id&#233;nticas al 100&#37;&#44; las diferencias entre miembros de una familia &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; los anti-TNF que comparten una diana terap&#233;utica pueden ser importantes&#46; Las discrepancias radican en su cadena de amino&#225;cidos o &#8212;en el caso de los f&#225;rmacos biosimilares&#44; que en general presentan una secuencia de amino&#225;cidos id&#233;ntica al f&#225;rmaco original&#8212; en las modificaciones &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; glucosilaciones o fucosilaciones&#8212; que sufre la cadena de amino&#225;cidos despu&#233;s de su s&#237;ntesis y que&#44; al condicionar su plegamiento tridimensional&#44; pueden originar variaciones en su afinidad por el sustrato o el grado de inmunogenicidad y ser causa de diferencias en eficacia o seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; De hecho&#44; como ejemplo&#44; se ha descrito una incidencia significativamente m&#225;s alta de anemia apl&#225;sica grave asociada a determinadas formulaciones de eritropoyetina recombinante pero no de otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; recientemente&#44; tambi&#233;n se han demostrado diferencias en el patr&#243;n de afucosilaci&#243;n&#44; en la afinidad por el receptor Fc&#947;RIIIa&#44; y&#44; en estudios in vitro&#44; la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por c&#233;lulas entre infliximab y su biosimilar Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; La Agencia del Medicamento canadiense ha justificado&#44; sobre la base de estos datos&#44; que la aprobaci&#243;n concedida a Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> para enfermedades reum&#225;ticas no se extienda a la EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oferta de f&#225;rmacos biol&#243;gicos ha aumentado r&#225;pidamente en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; tras la caducidad de la patente y el final del periodo de protecci&#243;n de datos de los f&#225;rmacos originales innovadores&#44; han aparecido en el mercado los f&#225;rmacos biosimilares&#44; t&#233;rmino entendido como &#171;las copias de f&#225;rmacos biol&#243;gicos ya autorizados en los que se ha demostrado similares caracter&#237;sticas f&#237;sico-qu&#237;micas&#44; eficacia y seguridad tras efectuar las comparaciones necesarias&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La definici&#243;n hace &#233;nfasis en 2 aspectos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el hecho de que nunca van a ser iguales al f&#225;rmaco original&#44; de ah&#237; el t&#233;rmino &#171;similar&#187; frente al concepto de &#171;id&#233;ntico&#187;&#44; que ser&#237;a aplicable a la comparaci&#243;n de un f&#225;rmaco gen&#233;rico respecto de su mol&#233;cula original&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que trat&#225;ndose de f&#225;rmacos biol&#243;gicos la noci&#243;n farmacol&#243;gica de bioequivalencia &#8212;la demostraci&#243;n de &#225;reas bajo la curva s&#233;ricas similares entre el f&#225;rmaco original y la copia que se utiliza para demostrar la equivalencia terap&#233;utica de los f&#225;rmacos gen&#233;ricos&#8212;&#44; no es un criterio de equivalencia definitivo para considerar que una copia y su biol&#243;gico original tienen la misma eficacia y seguridad&#46; Se requiere&#44; por tanto&#44; una amplia evaluaci&#243;n de cada nuevo f&#225;rmaco&#46; No deben analizarse solamente las caracter&#237;sticas f&#237;sico-qu&#237;micas&#44; sino que tambi&#233;n es necesario realizar una cuidadosa valoraci&#243;n cl&#237;nica de su eficacia y seguridad para considerar una determinada copia como biosimilar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los par&#225;metros a determinar en dicha evaluaci&#243;n son motivo de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;13-19</span></a>&#44; aunque la orientaci&#243;n general de las agencias reguladoras y&#44; en particular&#44; de la European Medicines Agency ha sido la de requerir ensayos cl&#237;nicos aleatorizados de equivalencia cl&#237;nica o no inferioridad comparando la eficacia y la seguridad del biosimilar con la de sus originales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esto contrasta con el proceso de aprobaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos innovadores&#44; donde la mayor&#237;a de los estudios comparan el f&#225;rmaco con un grupo control tratado con placebo&#46; Como norma&#44; los estudios de &#171;equivalencia&#187; o &#171;no inferioridad&#187; pretenden demostrar que estos t&#233;rminos son aplicables para un nuevo f&#225;rmaco frente a un est&#225;ndar terap&#233;utico conocido &#8212;el nuevo f&#225;rmaco es &#171;equivalente&#187; o &#171;no inferior al conocido&#187;&#8212; y en la mayor&#237;a de los casos no se utiliza placebo&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dificultad adicional a la hora de comparar f&#225;rmacos biol&#243;gicos radica en que&#44; hasta hace poco&#44; no se han publicado ensayos cl&#237;nicos comparando directamente la eficacia y la seguridad de 2 biol&#243;gicos&#46; Esta carencia de comparaciones directas ha dado lugar a intentos de contrastarlos utilizando otros m&#233;todos de medicina basada en la evidencia&#44; espec&#237;ficamente el an&#225;lisis mediante comparaciones indirectas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20-23</span></a>&#46; El m&#233;todo indirecto m&#225;s sencillo son las comparaciones indirectas no ajustadas&#46; Consiste en comparar la eficacia de 2 biol&#243;gicos &#8212;que denominaremos A y B&#8212; utilizando la eficacia de A en los estudios que eval&#250;an este f&#225;rmaco compar&#225;ndola directamente con la eficacia del f&#225;rmaco B en sus respectivos estudios en la misma enfermedad&#44; sin efectuar ning&#250;n tipo de correcci&#243;n&#46; Este m&#233;todo da muy a menudo resultados err&#243;neos y&#44; por tanto&#44; se desaconseja totalmente su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Una alternativa m&#225;s correcta desde el punto de vista metodol&#243;gico son las comparaciones indirectas ajustadas&#46; En este caso&#44; debemos de disponer de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados comparando A y B frente al comparador com&#250;n P &#40;en el caso de los biol&#243;gicos habitualmente se trata del placebo&#41;&#46; La eficacia de A y B se compara a trav&#233;s de P con objeto de corregir &#8212;al menos parcialmente&#8212; las diferencias entre las poblaciones de los distintos estudios&#46; Las comparaciones indirectas pueden complicarse mucho m&#225;s&#44; por ejemplo&#44; si evaluamos m&#250;ltiples f&#225;rmacos &#40;an&#225;lisis en red o network analysis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46; Para estas evaluaciones se utilizan t&#233;cnicas estad&#237;sticas m&#225;s complejas&#44; como la metarregresi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; si no se utilizan con un extremo rigor metodol&#243;gico&#44; estas herramientas pueden generar resultados imprecisos&#46; Veremos que un buen ejemplo de ello es la evaluaci&#243;n de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la complejidad de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos crea serias dificultades a la hora de compararlos&#44; la demostraci&#243;n de que 2 f&#225;rmacos son cl&#237;nicamente equivalentes tiene importantes implicaciones asistenciales y econ&#243;micas&#46; El presente art&#237;culo pretende reflexionar sobre algunos aspectos relevantes para facilitar la evaluaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la utilidad y las implicaciones &#233;ticas del dise&#241;o de determinados estudios&#44; y en especial&#44; del uso de placebo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la utilizaci&#243;n de estudios de no inferioridad&#44; las variables de evaluaci&#243;n a considerar y la importancia de establecer qu&#233; diferencia &#40;&#948;&#41; en eficacia o seguridad puede considerarse cl&#237;nicamente no significativa&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la utilidad de los m&#233;todos de medicina basada en la evidencia y especialmente de las comparaciones indirectas&#46; Todo ello se ha realizado a trav&#233;s de un abordaje multidisciplinar mediante una revisi&#243;n no sistem&#225;tica de la literatura y un posterior debate y consenso en el que han participado especialistas en reumatolog&#237;a&#44; dermatolog&#237;a&#44; gastroenterolog&#237;a&#44; farmac&#243;logos cl&#237;nicos y expertos en estad&#237;stica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">M&#233;todo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elaboraci&#243;n del documento se realiz&#243; a partir de una revisi&#243;n no sistem&#225;tica realizada y consensuada por dos de los autores &#40;XC y JVE&#41;&#46; El resto de los participantes en el foro recibieron el documento por correo electr&#243;nico&#44; revisaron el documento y realizaron aportaciones que se recogieron en un documento inicial&#46; En una &#250;nica reuni&#243;n presencial&#44; se discutieron los puntos de debate&#44; se consensuaron la estructura y el contenido final del documento&#44; y se distribuyeron la responsabilidad a cada uno de los participantes&#46; As&#237;&#44; los respectivos especialistas elaboraron las bases para proponer un valor de delta en cada una de las indicaciones de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; Una vez elaborada esta parte&#44; los coordinadores &#40;XC y JVE&#41; integraron las distintas aportaciones elaborando un segundo documento&#44; que se discuti&#243; a trav&#233;s del correo electr&#243;nico&#46; Finalmente&#44; todos los participantes en el foro dieron su aprobaci&#243;n al contenido final del documento&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusiones del consenso</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Aspectos &#233;ticos&#58; el uso de placebo es actualmente inaceptable en la comparaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios en curso contienen un grupo tratado con placebo a pesar de que incluyen a pacientes con enfermedad moderada&#47;grave en los que los biol&#243;gicos son el est&#225;ndar de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3-8</span></a>&#46; Los riesgos inherentes a dejar a pacientes con enfermedad grave sin tratamiento efectivo durante periodos que pueden alcanzar las 12 semanas en EII&#44; las 16 semanas en dermatolog&#237;a o hasta 54 semanas en reumatolog&#237;a resultan&#44; en opini&#243;n de los miembros del foro&#44; inaceptables desde el punto de vista &#233;tico&#46; Parece dif&#237;cilmente justificable que las agencias reguladoras acepten&#44; propongan e incluso exijan todav&#237;a estudios contra placebo para los nuevos f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; M&#225;s si se tiene en cuenta que para evaluar f&#225;rmacos biosimilares las agencias solicitan estudios de no inferioridad comparando el biosimilar con su mol&#233;cula original sin necesidad de incluir un grupo placebo&#46; Tambi&#233;n parece poco razonable que los comit&#233;s &#233;ticos acepten estudios frente a placebo cuando el est&#225;ndar de tratamiento en pacientes con enfermedad moderada a grave es un f&#225;rmaco biol&#243;gico y el uso de un tratamiento sub&#243;ptimo puede tener consecuencias negativas sobre la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Caracter&#237;sticas de los estudios de equivalencia y no inferioridad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; los ensayos cl&#237;nicos comparativos han utilizado la superioridad como criterio de comparaci&#243;n estad&#237;stica directa entre distintos f&#225;rmacos&#46; Sin embargo&#44; este planteamiento puede no ser el &#243;ptimo para la comparaci&#243;n entre biol&#243;gicos o para nuevos biosimilares&#46; En muchas ocasiones &#8212;y por definici&#243;n&#44; en el caso de los biosimilares&#8212;&#44; los nuevos f&#225;rmacos no pretenden ser m&#225;s eficaces que el f&#225;rmaco est&#225;ndar con el que se comparan y a lo que se aspira es a demostrar que su eficacia o seguridad son comparables con los f&#225;rmacos disponibles&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios de no inferioridad no requieren un brazo de tratamiento con placebo&#44; lo que reduce el riesgo que asume el paciente que participa en el estudio&#46; La publicaci&#243;n de unas recomendaciones espec&#237;ficas dentro del <span class="elsevierStyleItalic">CONSORT statement</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a> muestra la importancia creciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> de los estudios de no inferioridad&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica fundamental de los estudios de no inferioridad es la necesidad de establecer &#171;a priori&#187; qu&#233; diferencia &#40;&#948;&#41; en eficacia o seguridad puede considerarse cl&#237;nicamente relevante o significativa&#44; y solo despu&#233;s se puede realizar el an&#225;lisis estad&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; As&#237;&#44; en los estudios de no inferioridad no ocurre lo mismo que en los estudios comparativos convencionales&#44; puesto que cuando estos incluyen un n&#250;mero muy elevado de pacientes&#44; peque&#241;as diferencias en eficacia pueden resultar a la vez estad&#237;sticamente significativas e irrelevantes desde un punto de vista pr&#225;ctico&#46; Un ejemplo es lo que sucedi&#243; con el estudio CAPRIE&#44; que compar&#243; los efectos de clopidogrel con &#225;cido acetil-salic&#237;lico &#40;AAS&#41; en 19&#46;185 pacientes seguidos durante 2 a&#241;os&#46; Se observ&#243; una tasa de eventos cardiovasculares del 5&#44;83&#37; por persona y a&#241;o con AAS y del 5&#44;32&#37; con clopidogrel&#46; La reducci&#243;n del riesgo de eventos cardiovasculares fue del 0&#44;51&#37; por persona y a&#241;o&#44; estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;043&#41; pero de una relevancia cl&#237;nica cuestionable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Utilizaremos este estudio como ejemplo a lo largo de este apartado&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios de no inferioridad&#44; debe calcularse la diferencia de eficacia entre el tratamiento evaluado y el tratamiento est&#225;ndar&#44; y se determina el intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC del 95&#37;&#41; de dicha diferencia&#46; Si el IC de la diferencia est&#225; dentro del intervalo definido por &#177; &#948;&#44; se considera que ambos tratamientos son equivalentes&#46; Si el l&#237;mite inferior del IC de la diferencia est&#225; por encima del valor de &#8211;&#948;&#44; consideramos que el f&#225;rmaco evaluado cumple criterios de no inferioridad&#46; Por ejemplo&#44; imaginemos que en el caso del estudio CAPRIE consideramos clopidogrel como tratamiento est&#225;ndar y AAS como tratamiento evaluado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Podemos utilizar una calculadora online para establecer el IC del 95&#37; de la diferencia entre los 2 f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; que es de &#8211;0&#44;51&#37; &#177; 0&#44;48&#37;&#46; Por tanto&#44; el IC del 95&#37; ir&#237;a del &#8211;0&#44;99&#37; al &#8211;0&#44;02&#37;&#46; Si asumimos que la m&#225;xima diferencia no significativa desde un punto de vista cl&#237;nico es&#44; por ejemplo&#44; del &#177;1&#37; o superior&#44; el AAS cumplir&#237;a criterios tanto de equivalencia cl&#237;nica como de no inferioridad&#46; Si&#44; por el contrario&#44; disminuimos el valor &#948; a 0&#44;5&#37;&#44; la aspirina no cumplir&#237;a criterios ni de equivalencia cl&#237;nica ni de no inferioridad&#46; Vemos&#44; por tanto&#44; una de las caracter&#237;sticas de los estudios de no inferioridad&#58; es fundamental seleccionar adecuadamente el intervalo num&#233;rico de la &#171;relevancia&#187; cl&#237;nica&#44; ya que el resultado de la comparaci&#243;n depender&#225; totalmente del intervalo &#948; que elijamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#243;mo establecer la m&#225;xima diferencia en eficacia que no se considera cl&#237;nicamente relevante &#40;&#948;&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin existir una f&#243;rmula para el c&#225;lculo de &#948; aceptada universalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; s&#237; hay una serie de factores definidos que deben tenerse en cuenta a la hora de determinar la m&#237;nima diferencia cl&#237;nicamente relevante en un determinado par&#225;metro de eficacia o seguridad&#46; En el caso de los biol&#243;gicos estos ser&#237;an&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">El tipo de par&#225;metro de eficacia evaluado&#58;</span> as&#237;&#44; si se eval&#250;a mortalidad&#44; las diferencias que se han considerado cl&#237;nicamente relevantes en los distintos estudios son habitualmente muy peque&#241;as&#44; entre el 0&#44;4 y el 1&#37;&#44; en porcentajes absolutos&#46; En otros par&#225;metros menos &#171;duros&#187; &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; la remisi&#243;n o la respuesta cl&#237;nica en el caso de la EII o la tasa de pacientes con respuesta moderada en AR se considerar&#237;an razonables m&#225;rgenes m&#225;s amplios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La tasa de respuesta y la diferencia observada entre el tratamiento est&#225;ndar y el placebo&#58;</span> en ocasiones&#44; se ha recomendado la mitad del efecto del tratamiento est&#225;ndar vs&#46; placebo&#46; Tambi&#233;n se ha recomendado determinar el intervalo &#948; en funci&#243;n de la dispersi&#243;n de los resultados de los f&#225;rmacos a comparar&#44; por ejemplo&#44; mediante el uso de 0&#44;5 desviaciones est&#225;ndar de la variable que se eval&#250;a&#46; Finalmente&#44; tambi&#233;n se han establecido porcentajes variables del intervalo &#948; en funci&#243;n del grado de eficacia del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; el intervalo &#948; debe ser suficientemente restrictivo para que el placebo no se incluya como no inferior o equivalente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">En caso de comparaciones m&#250;ltiples&#44; los valores &#948; deben calcularse respecto del mismo tratamiento est&#225;ndar</span>&#44; que debe ser el m&#225;s efectivo en t&#233;rminos absolutos&#46; En caso contrario&#44; podr&#237;a producirse lo que se denomina como un efecto de arrastre&#44; de modo que la comparaci&#243;n sucesiva 2 a 2 de f&#225;rmacos progresivamente menos efectivos podr&#237;a llevar a la aceptaci&#243;n de f&#225;rmacos no superiores al placebo como equivalentes al est&#225;ndar inicial&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">&#191;Cu&#225;l debe ser el valor &#948; en enfermedades reum&#225;ticas&#63;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; existen 9 agentes biol&#243;gicos con indicaciones en la ficha t&#233;cnica para el tratamiento de diversas artropat&#237;as inflamatorias cr&#243;nicas&#46; Para la AR&#44; se ha aprobado un antagonista del receptor de interleucina &#40;IL&#41;-1 &#40;anakinra&#41;&#44; 5 agentes inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab&#44; certolizumab&#44; etanercept&#44; golimumab e infliximab&#41;&#44; un agente deplecionante de c&#233;lulas B CD20&#43; &#40;rituximab&#41;&#44; un inhibidor del receptor soluble de IL-6 &#40;tocilizumab&#41; y un inhibidor de mol&#233;culas de coestimulaci&#243;n &#40;abatacept&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AR&#44; la eficacia terap&#233;utica se eval&#250;a habitualmente mediante el uso de &#237;ndices combinados de respuesta que incluyen recuentos articulares&#44; reactantes de fase aguda y valoraciones globales de la actividad de la enfermedad por parte del paciente y del m&#233;dico&#46; Los &#237;ndices de respuesta y actividad m&#225;s utilizados son las respuestas American College of Rheumatology &#40;ACR&#41; 20&#44; 50 y 70&#44; que miden el porcentaje de mejor&#237;a respecto a la situaci&#243;n basal&#44; sin tener en cuenta la actividad final de la enfermedad&#44; el &#237;ndice Disease Activity Score &#40;DAS&#41; 28 y el Simplified Disease Activity Index &#40;SDAI&#41;&#46; Estos &#250;ltimos son medidas absolutas de la actividad de la enfermedad definiendo la respuesta como el porcentaje de pacientes que alcanzan un determinado estado de la enfermedad &#40;baja actividad o remisi&#243;n&#41;&#46; Los desenlaces en los ensayos cl&#237;nicos se cuantifican como el porcentaje de pacientes que alcanzan una determinada respuesta&#59; en el caso del ACR&#44; el porcentaje de pacientes que alcanzan un determinado estado de la enfermedad &#40;baja actividad o remisi&#243;n&#41; o como el descenso medio en el valor del DAS28 o el SDAI&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un valor de &#948; universalmente aceptado como cl&#237;nicamente relevante ni para el porcentaje de pacientes que alcanza una determinada respuesta&#44; por ejemplo&#44; un ACR20 o un DAS28 inferior a 3&#44;2 &#40;que se considera un estado de baja actividad de la AR&#41; ni para la reducci&#243;n m&#237;nima cl&#237;nicamente relevante del valor del DAS28 o del SDAI&#46; No obstante&#44; recientes ensayos cl&#237;nicos de elevada calidad metodol&#243;gica pueden orientar hacia qu&#233; &#948; ser&#237;a razonable elegir como dintel en las comparaciones entre agentes biol&#243;gicos&#46; En el estudio ADACTA&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de comparaci&#243;n directa entre adalimumab y tocilizumab en monoterapia en pacientes con AR con respuesta inadecuada a metotrexato &#40;MTX&#41;&#44; los autores consideraron que la diferencia relevante entre grupos deber&#237;a ser de al menos 0&#44;6 unidades en el DAS28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en el estudio AMPLE&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de comparaci&#243;n directa entre adalimumab y abatacept combinados con MTX&#44; tambi&#233;n en pacientes con AR con respuesta inadecuada a MTX&#44; los autores asumieron &#8212;sin una base cient&#237;fica clara&#8212; que el margen de no inferioridad en el porcentaje de pacientes que alcanzaran una respuesta ACR 20 se situar&#237;a en el 12&#37; entre grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se puede utilizar un delta v&#225;lido en ACR20 para comparar ACR50 y ACR70&#46; El porcentaje de respuesta ACR 50 suele ser del 40&#37; de los pacientes en tratamiento combinado respecto al 20&#37; de los pacientes con placebo o MTX&#44; utilizar un 15&#37; de diferencia en la tasa de respuesta&#44; puede incluir la respuesta placebo y&#44; por tanto&#44; no ser&#237;a un valor de &#948; v&#225;lido&#46; En el caso de ACR70 el margen es todav&#237;a m&#225;s estrecho&#44; 20&#37; vs&#46; 5&#37;-10&#37;&#44; por lo que los valores de &#948; tendr&#237;an que ser a&#250;n inferiores&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la EA y la Aps&#44; se ha aprobado el uso de 4 agentes inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab&#44; etanercept&#44; golimumab e infliximab&#41;&#46; En el caso de la EA&#44; como variable de desenlace en los ensayos cl&#237;nicos se utiliza habitualmente el porcentaje de pacientes que alcanzan un &#237;ndice combinado ASDAS de enfermedad inactiva &#40;&#8804; 1&#44;3&#41; o de enfermedad con actividad baja &#40;&#8804; 2&#44;1&#41; y se considera que un &#948; &#8805; 1&#44;1 es un cambio cl&#237;nicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; por lo que este valor podr&#237;a considerarse una referencia&#46; Otro &#237;ndice de actividad utilizado ampliamente en la EA es el BASDAI&#46; Se considera que un BASDAI &#8804; 2 refleja actividad m&#237;nima&#44; mientras que un BASDAI &#8804; 4 es considerado como de baja actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se ha propuesto que un &#948; cl&#237;nicamente relevante ser&#237;a una variaci&#243;n superior a una unidad absoluta o al 22&#44;5&#37; del valor basal del BASDAI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas axiales de la Aps&#44; se asumen los &#237;ndices de respuesta que se utilizan en la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; mientras que en las formas perif&#233;ricas poliarticulares se asumen los &#237;ndices de respuesta utilizados en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Actualmente&#44; no existe un &#237;ndice de respuesta com&#250;nmente aceptado para valorar la respuesta al tratamiento de las formas oligoarticulares perif&#233;ricas de la Aps&#44; por lo que es dif&#237;cil indicar recomendaciones sobre qu&#233; &#948; ser&#237;a el m&#225;s adecuado en estos casos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">&#191;Cu&#225;l debe ser el valor &#948; en psoriasis&#63;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En dermatolog&#237;a&#44; los f&#225;rmacos actualmente autorizados para psoriasis son 3 f&#225;rmacos anti-TNF&#58; adalimumab&#44; etarnercept e infliximab&#44; y un inhibidor de la p40&#44; prote&#237;na que comparten la IL-12 y la IL-23&#44; ustekinumab&#46; La variable principal de evaluaci&#243;n m&#225;s com&#250;nmente utilizada en ensayos cl&#237;nicos en psoriasis es la respuesta Psoriasis Area and Severity Index &#40;PASI&#41;-75&#44; y como variables secundarias PASI-90 y PASI-100&#44; valores estos &#250;ltimos que se consideran indicativos de remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de cu&#225;l puede ser el valor del incremento de estos par&#225;metros que puede considerarse cl&#237;nicamente irrelevante&#44; hay que tener en cuenta&#44; en primer lugar&#44; la eficacia sobre placebo de los diversos f&#225;rmacos&#46; As&#237;&#44; en distintos metaan&#225;lisis que incluyeron los estudios pivotales&#44; las diferencias en el PASI-75 respecto a placebo del f&#225;rmaco menos efectivo&#44; etanercept a dosis bajas&#44; fueron del 31 al 45&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Para el resto de los f&#225;rmacos&#44; las diferencias con placebo oscilaron entre el 40 y el 78&#37;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen datos en la literatura sobre la diferencia m&#237;nima cl&#237;nicamente relevante en la variable PASI-75 entre 2 medicamentos biol&#243;gicos para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placas&#46; El &#250;nico dato disponible hasta el momento viene del &#250;nico ensayo cl&#237;nico comparando 2 biol&#243;gicos publicado&#46; El estudio ACCEPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> compar&#243; ustekinumab con etanercept en el tratamiento de la psoriasis moderada&#47;severa&#59; en este estudio&#44; aunque no se estableci&#243; un valor &#948;&#44; el c&#225;lculo de la muestra se realiz&#243; sobre una diferencia esperada en t&#233;rminos de PASI-75 entre ustekinumab y etanercept del 14&#37;&#46; El estudio detect&#243; una diferencia entre ustekinumab a dosis bajas y etanercept del 10&#44;7&#37;&#46; Los autores interpretan esta diferencia como claramente relevante desde el punto de vista cl&#237;nico&#46; Finalmente&#44; en otro ensayo cl&#237;nico que compar&#243; adalimumab con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; la diferencia esperada en t&#233;rminos de PASI-75 entre ambos tratamientos fue del 20&#37; de pacientes que alcanzaban dicho grado de respuesta&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; cuando se utiliza la respuesta PASI-75 como variable principal de evaluaci&#243;n&#44; los escasos datos disponibles indican que un valor &#948; apropiado deber&#237;a moverse entre el 5 y el 15&#37;&#44; y es probable que debiera estar ligeramente por debajo del 10&#37; observado en el estudio ACCEPT&#46; Sin embargo&#44; faltan argumentos s&#243;lidos para defender una cifra concreta&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">&#191;Cu&#225;l debe ser el valor &#948; en la enfermedad inflamatoria intestinal&#63;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las escalas que se han empleado m&#225;s a menudo en los ensayos cl&#237;nicos m&#225;s recientes son el Crohn&#39;s Disease Activity Index &#40;CDAI&#41; para la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y el &#237;ndice de Mayo para la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En el caso del CDAI&#44; se considera que el paciente est&#225; en remisi&#243;n cuando los valores disminuyen por debajo de 150 y como respuesta un descenso de entre 70-100 puntos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En el caso del &#237;ndice de Mayo&#44; se considera remisi&#243;n valores de 2 o inferiores y respuesta un descenso de al menos 3 puntos y un 30&#37; de los valores iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la EII&#44; las caracter&#237;sticas de la enfermedad y el dise&#241;o de los estudios condicionan que las diferencias respecto de placebo en los estudios pivotales sea menor que en otras patolog&#237;as&#46; De hecho&#44; en los estudios iniciales de los f&#225;rmacos aprobados para enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa&#44; esta oscila entre el 33 y el 7&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; siendo menor en los pacientes que ya hab&#237;an recibido tratamiento previo con un f&#225;rmaco biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SONIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; se compararon azatioprina&#44; infliximab y la combinaci&#243;n de ambos en pacientes con enfermedad de Crohn que no hab&#237;an recibido previamente inmunosupresores&#46; Las tasas de remisi&#243;n cl&#237;nica a la semana 26 fueron del 30&#37; para azatioprina&#44; el 44&#44;4&#37; para infliximab y el 56&#44;8&#37; para el tratamiento combinado&#46; Se interpretaron como claramente significativas las diferencias entre azatioprina e infliximab&#44; as&#237; como las diferencias con el tratamiento combinado&#46; Finalmente&#44; un consenso internacional que realiz&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica de todos los &#237;ndices para la evaluaci&#243;n de la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> indica un valor de &#948; para no inferioridad del 10&#37;&#44; aunque&#44; sorprendentemente&#44; no especifica para qu&#233; variable de evaluaci&#243;n&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; en el caso de la EII&#44; teniendo en cuenta el menor beneficio sobre placebo que se ha observado generalmente en los ensayos pivotales&#44; se podr&#237;a indicar como orientativos unos valores de &#948; de aproximadamente un 10&#37; para respuesta cl&#237;nica y valores ligeramente inferiores&#44; entre el 5 y el 10&#37;&#44; para el caso de la remisi&#243;n cl&#237;nica&#46;</p></span></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Uso de revisiones sistem&#225;ticas&#44; meta-an&#225;lisis y comparaciones directas e indirectas para establecer equivalencia</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Comparaciones directas</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidentemente&#44; el m&#233;todo m&#225;s eficaz para comparar 2 f&#225;rmacos biol&#243;gicos es la comparaci&#243;n directa dentro de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#46; Sin embargo&#44; como estos ensayos comparativos son&#44; hasta el momento&#44; excepcionales&#44; no es posible realizar revisiones sistem&#225;ticas y metaan&#225;lisis cl&#225;sicos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Comparaciones indirectas</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque son el &#250;nico recurso disponible en ausencia de comparaciones directas&#44; estos estudios tienen importantes limitaciones metodol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; una asunci&#243;n fundamental de los estudios indirectos es la consistencia de la evidencia o la comparabilidad de los estudios incluidos&#46; Diferencias en el dise&#241;o o en la poblaci&#243;n evaluada pueden causar importantes sesgos y condicionar que los resultados de los estudios no puedan ser comparados con estas t&#233;cnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Un problema importante y habitual es el cambio de la poblaci&#243;n de los estudios a lo largo del tiempo&#44; As&#237;&#44; los pacientes que entran en estudios recientes tienen mayor probabilidad de haber fracasado a varios tratamientos biol&#243;gicos previos&#44; lo que los hace m&#225;s refractarios a cualquier nuevo tratamiento y condiciona una peor respuesta&#46; Por ello&#44; se recomienda que en toda comparaci&#243;n indirecta se expliciten y discutan extensivamente todas aquellas diferencias en el dise&#241;o de estudios incluidos que puedan sesgar los resultados del an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Tambi&#233;n existe la posibilidad de intentar controlar estas diferencias entre estudios mediante t&#233;cnicas de metaregresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica&#44; esta posibilidad est&#225; limitada por el reducido n&#250;mero de estudios y por el riesgo a incurrir en sesgos ecol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; las comparaciones indirectas reducen marcadamente la potencia de las comparaciones y requieren muestras mucho mayores que las comparaciones directas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;54</span></a>&#46; As&#237;&#44; una reciente revisi&#243;n comparando m&#233;todos directos e indirectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> evalu&#243; 39 comparaciones entre intervenciones terap&#233;uticas en las que las comparaciones directas encontraban una diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; En 14 de las 39 comparaciones la significaci&#243;n estad&#237;stica desaparec&#237;a cuando se realizaba un an&#225;lisis combinando las estimaciones directas e indirectas&#46; De manera similar&#44; en una evaluaci&#243;n previa&#44; los mismos autores evaluaron 19 comparaciones directas que encontraban diferencias significativas entre 2 intervenciones terap&#233;uticas&#59; &#250;nicamente en 9 de ellas las comparaciones indirectas detectaron diferencias significativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las consecuencia pr&#225;ctica de esta limitada potencia es que es muy dif&#237;cil que&#44; a trav&#233;s de estudios indirectos&#44; 2 f&#225;rmacos resulten significativamente distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;54-56</span></a>&#46; Si esto ocurre &#40;esto es&#44; si un f&#225;rmaco es significativamente superior al otro&#41;&#44; el resultado es razonablemente fiable&#46; Sin embargo&#44; el hecho de que no se detecten diferencias no demuestra la equivalencia entre f&#225;rmacos&#46; Debido a la naturaleza acentuadamente conservadora de los an&#225;lisis indirectos&#44; estos requieren diferencias muy marcadas entre tratamientos y un n&#250;mero muy elevado de pacientes para detectar una diferencia significativa&#46; Este aspecto es muy importante&#44; ya que algunos estudios comparando f&#225;rmacos biol&#243;gicos han interpretado err&#243;neamente esta falta de potencia estad&#237;stica de las comparaciones indirectas como prueba de que los f&#225;rmacos son equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al intenso debate sobre la fiabilidad de las comparaciones indirectas contribuye&#44; y no poco&#44; el hecho de que estudios que valoran el efecto de comparaciones indirectas sobre determinadas enfermedades lleguen a conclusiones divergentes&#46; Como ejemplo&#44; en el caso de la psoriasis&#44; el estudio de Signorovitch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> concluye que adalimumab es superior a etanercept&#44; mientras que un estudio recientemente publicado que plantea la misma comparaci&#243;n concluye que todos los biol&#243;gicos son equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; De hecho&#44; la significaci&#243;n estad&#237;stica e incluso la direcci&#243;n del efecto pueden variar en funci&#243;n del m&#233;todo que se emplee para la comparaci&#243;n indirecta&#46; As&#237;&#44; O&#8217;Regan et al&#46; estudiaron a 51 comparaciones indirectas entre f&#225;rmacos mediante 2 m&#233;todos estad&#237;sticos de an&#225;lisis diferentes&#46; De las 51 comparaciones&#44; encontraron 3 en que con un m&#233;todo la diferencia era significativa y con el otro no&#44; 6 en los que la direcci&#243;n del efecto era distinta dependiendo del m&#233;todo utilizado y 9 donde los IC variaban ampliamente en funci&#243;n del m&#233;todo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por este motivo&#44; se considera recomendable en las comparaciones indirectas analizar no solamente la variable principal&#44; sino tambi&#233;n las variables secundarias de manera conjunta &#40;p&#46; ej&#46;&#44; ACR20&#44; ACR50 y ACR70 en estudios sobre AR&#41;&#46; Los resultados de un an&#225;lisis ser&#225;n m&#225;s consistentes si las diferencias a favor de un f&#225;rmaco se mantienen en los distintos par&#225;metros de medida&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se han detectado importantes deficiencias en la calidad de los estudios indirectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;59</span></a>&#59; Donegan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> propusieron una serie de par&#225;metros espec&#237;ficos para evaluar la calidad de estos estudios&#46; Adicionalmente&#44; ser&#237;a recomendable que&#44; como cualquier otra revisi&#243;n sistem&#225;tica o metaan&#225;lisis&#44; las comparaciones indirectas se realicen de acuerdo con las recomendaciones PRISMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vistos los riesgos de sesgo&#44; resulta comprensible que muchos autores desconf&#237;en de la fiabilidad de las comparaciones indirectas&#46; Todo esto ha llevado a que la <span class="elsevierStyleItalic">International Society for Pharmacoeconomic and Outcomes Research</span>&#44; en un intento de mejorar la fiabilidad de estos estudios&#44; designara un grupo de trabajo espec&#237;fico que ha realizado recomendaciones para la evaluaci&#243;n&#44; la interpretaci&#243;n y la realizaci&#243;n de comparaciones indirectas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; En todo caso&#44; debido a las importantes limitaciones del m&#233;todo&#44; los resultados obtenidos mediante comparaciones indirectas deber&#225;n considerarse como datos exploratorios&#44; &#250;tiles para generar hip&#243;tesis susceptibles de posterior confirmaci&#243;n pero nunca como una prueba definitiva ni de superioridad ni&#44; mucho menos&#44; de equivalencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;55</span></a>&#46; De hecho&#44; las agencias reguladoras en ning&#250;n momento han considerado las comparaciones indirectas como m&#233;todos adecuados para evaluar f&#225;rmacos biosimilares&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n aporta elementos de juicio para la comparaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; Las conclusiones principales del foro han sido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto desde el punto de vista cient&#237;fico como desde el punto de vista &#233;tico&#44; consideramos recomendable modificar las directivas regulatorias en el sentido de favorecer decididamente los estudios aleatorizados de no inferioridad&#44; comparando cara a cara los nuevos biol&#243;gicos con los actuales est&#225;ndares de tratamiento&#44; evitando los ensayos frente a placebo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios aportar&#225;n datos fiables sobre la eficacia y la seguridad comparativas de los distintos f&#225;rmacos de los que actualmente carecemos&#44; dada la escasa fiabilidad y las importantes limitaciones metodol&#243;gicas de las comparaciones indirectas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un elemento clave en este proceso ser&#225; la determinaci&#243;n por consenso con la participaci&#243;n de las agencias reguladoras&#44; las sociedades cient&#237;ficas&#44; la industria farmac&#233;utica y las autoridades sanitarias de las diferencias cl&#237;nicas que deben considerarse relevantes en cada una de las patolog&#237;as evaluadas&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses en el contenido de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 7 3 10
2024 Octubre 583 46 629
2024 Septiembre 559 30 589
2024 Agosto 930 49 979
2024 Julio 931 47 978
2024 Junio 409 39 448
2024 Mayo 694 53 747
2024 Abril 942 26 968
2024 Marzo 332 45 377
2024 Febrero 203 25 228
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2023 Noviembre 178 77 255
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2023 Julio 188 31 219
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2021 Diciembre 92 52 144
2021 Noviembre 69 48 117
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2021 Marzo 166 47 213
2021 Febrero 101 40 141
2021 Enero 79 40 119
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2020 Noviembre 121 27 148
2020 Octubre 104 29 133
2020 Septiembre 133 73 206
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2015 Noviembre 1 32 33
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2015 Mayo 178 40 218
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2015 Marzo 170 28 198
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