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un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico que integra la regi&#243;n variable anti-CD20 de una inmunoglobulina &#40;Ig&#41; murina con la regi&#243;n constante de una IgG1 humana&#44; es una de las alternativas terap&#233;uticas aprobadas para la fase de inducci&#243;n tanto en la GPA como en la PAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; algunos estudios han evaluado el uso de RTX como tratamiento de mantenimiento en estas vasculitis&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo de revisi&#243;n se detalla la informaci&#243;n existente sobre la efectividad del RTX para mantener la remisi&#243;n en las VAA&#46; Para ello&#44; se realiz&#243; una b&#250;squeda en la base de datos de la Librer&#237;a Nacional de Medicina de Estados Unidos de Am&#233;rica &#40;PubMed&#41; de art&#237;culos en ingl&#233;s o castellano publicados entre enero del 2001 y enero del 2015&#46; Los t&#233;rminos incluidos en ambos idiomas fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">ANCA&#44; vasculitis&#44; granulomatosis con poliangitis&#44; poliangitis microsc&#243;pica</span> y <span class="elsevierStyleItalic">granulomatosis de Wegener</span> en combinaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">rituximab&#44; anti-CD20&#44; tratamiento de mantenimiento</span> y <span class="elsevierStyleItalic">terapia biol&#243;gica</span>&#46; Los art&#237;culos relevantes se obtuvieron en su versi&#243;n completa y fueron revisados y analizados por ambos autores&#46; Tambi&#233;n se identific&#243; informaci&#243;n destacada en los res&#250;menes de los congresos internacionales de reumatolog&#237;a realizados durante los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#46; Este trabajo no incluye el empleo de RTX en GEPA&#44; que ha sido revisado recientemente en esta misma revista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos dirigidos contra ant&#237;genos del citoplasma de los neutr&#243;filos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la GPA y PAM incluye 2 etapas distintas&#44; una de inducci&#243;n &#40;con inmunosupresi&#243;n intensa&#41; y una de mantenimiento&#46; El objetivo esta &#250;ltima es prevenir las reca&#237;das y limitar la toxicidad farmacol&#243;gica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el tratamiento inicial con ciclofosfamida &#40;CFM&#41;&#44; RTX o metotrexato &#40;MTX&#41; en combinaci&#243;n con dosis elevadas de glucocorticoides &#40;GC&#41; consigue la remisi&#243;n parcial o completa del 75-90&#37; de los pacientes con VAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; el 11-57&#37; de los mismos presentan reca&#237;das mientras se encuentran en tratamiento con azatioprina &#40;AZA&#41; o MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a son leves&#44; algunas pueden ser graves&#44; lo que puede provocar da&#241;o org&#225;nico agregado&#44; secuelas funcionales permanentes o incluso la muerte&#46; Adem&#225;s de las complicaciones inherentes de la enfermedad&#44; el 40&#37; de los pacientes presentan efectos adversos relacionados directamente con la terapia empleada&#44; por ejemplo&#44; infecciones&#44; osteoporosis o complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con este panorama&#44; es claro que existe la necesidad de mejorar ciertos aspectos de la terapia de mantenimiento&#46; Entre las asignaturas pendientes destacan&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> optimizaci&#243;n en la reducci&#243;n de dosis y duraci&#243;n de la terapia de los f&#225;rmacos que la constituyen&#44; ya que la mayor&#237;a de las reca&#237;das ocurren durante el descenso de los GC&#47;inmunosupresores &#40;IS&#41; o despu&#233;s de su suspensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> identificaci&#243;n temprana de pacientes con alto riesgo de reca&#237;das&#44; por ejemplo aquellos con GPA&#44; enfermedad del tracto respiratorio alto&#44; positividad de PR3-ANCA&#44; colonizaci&#243;n nasal por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> o persistencia de ANCA en el momento de iniciar AZA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12-16</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> desarrollo de tratamientos individualizados donde se tomen en cuenta no solo las diferencias cl&#237;nicas y &#233;tnicas&#44; sino las asociaciones histol&#243;gicas&#44; serol&#243;gicas y gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> evaluaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos&#44; como abatacept <span class="elsevierStyleItalic">&#40;clinicaltrials&#46;gov&#44; NCT02108860o&#41;</span>&#44; belimumab <span class="elsevierStyleItalic">&#40;estudio BREVAS&#44; NCT01663623&#41;</span> o el f&#225;rmaco evaluado en este trabajo&#44; RTX&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fundamentos para el uso de rituximab en las vasculitis asociadas a anticuerpos dirigidos contra ant&#237;genos del citoplasma de los neutr&#243;filos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia a distintos niveles indica que los linfocitos B tienen un papel muy importante en las VAA&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el n&#250;mero de c&#233;lulas B activadas se asocia a la actividad y la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> los ANCA&#44; anticuerpos posiblemente involucrados en la patog&#233;nesis de estas vasculitis&#44; son producidos por linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> en biopsias nasales&#44; pulmonares y tejido orbitario de pacientes con GPA se han identificado c&#233;lulas B autorreactivas&#44; adyacentes a c&#233;lulas PR3-ANCA positivas&#44; que forman estructuras semejantes a fol&#237;culos linfoides&#44; que desaparecen despu&#233;s del tratamiento con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21-24</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> los linfocitos B son el blanco principal de la CFM&#44; f&#225;rmaco fundamental en el tratamiento de estas vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n del RTX al CD20 provoca la depleci&#243;n r&#225;pida y sostenida de los linfocitos B premaduros y maduros &#40;reduciendo los precursores de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#41; por diversos mecanismos&#44; que incluyen citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos &#40;mediada por macr&#243;fagos y c&#233;lulas asesinas naturales&#41;&#44; lisis mediada por complemento&#44; inducci&#243;n de apoptosis y sensibilizaci&#243;n a GC y citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el f&#225;rmaco es capaz de inhibir la interacci&#243;n entre c&#233;lulas B y T autorreactivas e incrementa la poblaci&#243;n de linfocitos T reguladores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27-30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Terapia de mantenimiento con rituximab</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n sobre el uso de RTX como tratamiento de mantenimiento deriva de un reciente ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;MAINRITSAN&#41; y de algunos estudios observacionales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Ensayos cl&#237;nicos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">MAINRITSAN</span> es el primer y &#250;nico estudio aleatorizado que compar&#243; RTX y AZA como tratamiento de mantenimiento en pacientes con GPA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>87&#41;&#44; PAM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#41; o vasculitis limitada al ri&#241;&#243;n &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; El estudio &#40;controlado&#44; abierto y multic&#233;ntrico&#41; incluy&#243; a 115 pacientes &#40;80&#37; con nuevo diagn&#243;stico&#44; 20&#37; con enfermedad recurrente&#41; en remisi&#243;n completa&#44; despu&#233;s de terapia de inducci&#243;n con GC y CFM&#46; El protocolo de mantenimiento se bas&#243; en la administraci&#243;n de prednisona &#40;aproximadamente 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante al menos 18 meses&#41; en combinaci&#243;n con AZA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>58&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante un a&#241;o&#44; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a por 6 meses y 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante los &#250;ltimos 4 meses&#41; o RTX &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57&#44; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg inicialmente en los d&#237;as 0 y 14 y despu&#233;s cada 6 meses&#44; totalizando 5 aplicaciones&#41;&#46; El porcentaje de pacientes con reca&#237;das graves &#40;reaparici&#243;n o empeoramiento de la vasculitis con manifestaciones que pon&#237;an en riesgo la vida o que afectaban un &#243;rgano esencial&#44; como el cerebro o el coraz&#243;n&#41; al mes 28 de seguimiento &#40;desenlace primario&#41; fue del 5&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41; en pacientes tratados con RTX y del 29&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41; en los tratados con AZA&#44; demostr&#225;ndose una clara superioridad del anticuerpo monoclonal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Entre los pacientes que recayeron con AZA&#44; 8 lo hicieron durante el primer a&#241;o&#44; 2 entre los meses 12-22 y 7 despu&#233;s la suspensi&#243;n total del medicamento &#40;meses 24-28&#41;&#46; En el caso de RTX&#44; los pacientes recayeron al mes 8&#44; 22 y 24&#46; En cuanto a reca&#237;das menores&#44; la frecuencia de sucesos adversos o la incidencia de infecciones&#44; no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los resultados del estudio con RTX son muy prometedores&#44; con uno de los &#237;ndices de reca&#237;das m&#225;s bajos reportados en estas vasculitis&#44; resulta llamativo que el 41&#37; de los rebrotes registrados en el grupo de la AZA ocurrieron cuando el medicamento hab&#237;a sido suspendido&#44; subestimando posiblemente el efecto terap&#233;utico del medicamento&#46; Sin embargo&#44; el protocolo de mantenimiento con AZA es semejante al que se utiliz&#243; previamente en 2 ensayos cl&#237;nicos a gran escala con el mismo tipo de pacientes y cuyos resultados son semejantes a lo observado en el MAINRITSAN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8</span></a>&#46; Como ocurre con otros IS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; es posible que el tratamiento con AZA o RTX por un per&#237;odo m&#225;s prolongado que el evaluado en el MAINRITSAN se relacione con un mayor &#237;ndice de remisiones sostenidas&#44; lo cual deber&#225; evaluarse en estudios cl&#237;nicos con mayor tiempo de seguimiento&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; MAINRITSAN demostr&#243; que la combinaci&#243;n de dosis bajas de GC y RTX a intervalos fijos &#40;cada 6 meses&#44; duraci&#243;n promedio del efecto terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#41; puede considerarse una alternativa v&#225;lida&#44; eficaz y segura para mantener la remisi&#243;n de pacientes con VAA&#44; principalmente enfermos con GPA de nuevo diagn&#243;stico&#46; Actualmente&#44; se encuentran en desarrollo 2 estudios cl&#237;nicos que evaluar&#225;n RTX como terapia de mantenimiento&#46; El primero&#44; el MAINRITSAN 2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Clinicaltrials&#46;</span>gov <span class="elsevierStyleItalic">NCT01731561</span>&#41;&#44; comparar&#225; 2 estrategias de administraci&#243;n de RTX &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fijo cada 6 meses vs&#46; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en caso de aumento en los niveles de linfocitos CD19&#43; o ANCA&#41;&#46; El otro estudio&#44; RITAZAREM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;NCT01697267&#41;</span>&#44; evaluar&#225; a pacientes con VAA refractaria a quienes se les administrar&#225; RTX &#40;1 g de cada 4 meses&#41; o AZA durante 2 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estudios observacionales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen algunas diferencias y limitaciones de los estudios que a continuaci&#243;n se revisan&#44; que deben ser tomadas en cuenta para una correcta interpretaci&#243;n de las conclusiones derivadas de los mismos&#46; Estas series han evaluado poblaciones heterog&#233;neas&#44; la dosis y la forma de administraci&#243;n del RTX ha sido variable&#44; y hay diferencias con el protocolo de mantenimiento reportado&#44; ya que el medicamento se utiliz&#243;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> a intervalos fijos&#44; estrategia denominada de <span class="elsevierStyleItalic">prevenci&#243;n</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> dependiendo de marcadores serol&#243;gicos&#44; como la elevaci&#243;n del nivel de ANCA o la reconstituci&#243;n de linfocitos B&#44; o bien <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> solo al momento de las reca&#237;das&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rituximab a intervalos fijos &#40;preventivo&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia se ha convertido en la m&#225;s utilizada durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; report&#225;ndose porcentajes de remisi&#243;n sostenida &#40;seguimiento 36-48 meses&#41; del 74-100&#37; &#40;en comparaci&#243;n con el 19-56&#37; en pacientes no tratados con RTX de manera regular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34-45</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen las caracter&#237;sticas de los principales estudios&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las dosis e intervalos son variables&#44; la administraci&#243;n de 1 g cada 4-6 meses durante 2 a&#241;os es la que se ha utilizado con mayor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39-41&#44;42</span></a>&#46; En algunos protocolos el RTX se continu&#243; por m&#225;s de 24 meses&#44; por lo que estos pacientes pod&#237;an haber recibido &#8805; 10 ciclos del medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;40&#44;43</span></a>&#46; A diferencia del ensayo cl&#237;nico aleatorizado MAINRITSAN&#44; en la gran mayor&#237;a de los estudios observacionales la poblaci&#243;n de estudio predominante fue de pacientes con GPA recurrente o refractaria &#40;edad promedio de 40&#44;5-52 a&#241;os&#41;&#44; con un n&#250;mero menor de pacientes con nuevo diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;41&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con esta forma de administraci&#243;n&#44; el tiempo promedio entre las reca&#237;das y la primera y &#250;ltima dosis del anticuerpo monoclonal es de 11-29 y 9-15 meses&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37&#44;42-45</span></a>&#46; De manera interesante&#44; un estudio con un amplio per&#237;odo de seguimiento &#40;5 a&#241;os&#41; demostr&#243; que despu&#233;s de suspender el medicamento &#40;24 meses&#41;&#44; el 50&#37; de los pacientes se mantuvieron en remisi&#243;n sostenida&#44; mientras que el resto recay&#243; en los 3 a&#241;os posteriores a la &#250;ltima dosis de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la toxicidad farmacol&#243;gica&#44; aunque la dosis acumulada del medicamento es mayor en estos pacientes&#44; la frecuencia de efectos adversos &#40;incluyendo infecciones&#41;&#44; es semejante a la reportada en estudios donde el RTX se administraba solo durante las reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34-45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debe remarcarse que una limitaci&#243;n de la administraci&#243;n preventiva de mantenimiento con RTX es que se corre el riesgo de sobretratar a aquellos pacientes &#40;aproximadamente el 40&#37;&#41; que experimentar&#237;an remisi&#243;n prolongada tras un &#250;nico ciclo de inducci&#243;n con RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; por el momento no existen medios identificar a estos pacientes&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro dato importante derivado de estos estudios es que el uso <span class="elsevierStyleItalic">preventivo</span> de RTX permiti&#243;&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes reportados&#44; la reducci&#243;n de la dosis de PDN &#40;inicialmente de 20-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;qd a &#60; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;qd&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;40&#44;41&#44;43&#44;44</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el 70-95&#37; de los enfermos tratados fueron capaces de suspender totalmente otra terapia inmunosupresora &#40;micofenolato de mofetilo&#44; AZA o MTX&#41; y el 21-48&#37; el tratamiento con GC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39&#44;41&#44;43&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; es importante se&#241;alar el papel coadyuvante que podr&#237;an tener los IS cl&#225;sicos en el tratamiento de mantenimiento con RTX&#44; fundamentalmente en pacientes con enfermedad recurrente o refractaria&#46; La administraci&#243;n de AZA&#44; MTX&#44; leflunomida o micofenolato de mofetilo en combinaci&#243;n con RTX como tratamiento de mantenimiento se ha reportado en algunos estudios no controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40&#44;44&#44;45&#44;47</span></a>&#46; Un estudio con un importante n&#250;mero de enfermos con GPA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>89&#41; report&#243; que despu&#233;s de 2 a&#241;os de seguimiento&#44; aquellos pacientes tratados con AZA o MTX en combinaci&#243;n con RTX ten&#237;an un &#237;ndice de reca&#237;das significativamente menor que aquellos tratados solo con RTX &#40;55&#37; vs&#46; 70&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Estos resultados contrastan con el suban&#225;lisis de 40 pacientes de la serie de <span class="elsevierStyleItalic">Rhee et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; donde la suspensi&#243;n sistem&#225;tica de los inmunosupresores antes del inicio de RTX no se asoci&#243; a un aumento en la frecuencia de rebrotes&#46; En cuanto a las complicaciones terap&#233;uticas&#44; algunos estudios han reportado que el uso concomitante de micofenolato de mofetilo y principalmente CFM est&#225; relacionado con una mayor predisposici&#243;n a infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; mientras que en otras series no hubo un aumento en el n&#250;mero de eventos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Por el momento&#44; los datos disponibles no permiten formular conclusi&#243;n clara sobre el uso coadyuvante de los IS y el RTX&#59; sin embargo&#44; es recomendable evitar la combinaci&#243;n del f&#225;rmaco con CFM a dosis plenas&#44; debido al aumento en el n&#250;mero de efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Rituximab con base en niveles de biomarcadores</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio retrospectivo de pacientes con GPA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41; con enfermedad refractaria &#40;actividad granulomatosa 40&#37;&#44; vascul&#237;tica 60&#37;&#41; compar&#243; la administraci&#243;n de RTX solo en caso de nuevas reca&#237;das &#40;36&#37;&#41; contra un protocolo individualizado &#40;64&#37;&#41; con infusi&#243;n del medicamento con base en el aumento de PR3-ANCA o linfocitos B en mediciones seriadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Al final del per&#237;odo de seguimiento &#40;mediana 4&#44;4 a&#241;os&#44; rango intercuartil 2&#44;7-6&#44;2&#41;&#44; no hubo ning&#250;n episodio de reactivaci&#243;n entre los pacientes tratados con base en el cambio del t&#237;tulo de ANCA o repoblaci&#243;n de linfocitos B &#40;promedio de 4 ciclos recibidos de RTX&#41; en contraste con 32 reca&#237;das &#40;&#237;ndice de reca&#237;das 13&#44;8&#47;100 a&#241;os paciente&#41; en el grupo de pacientes que no recibieron el medicamento de manera regular&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Rituximab en reca&#237;das</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de los pacientes tratados con un &#250;nico ciclo de RTX en el ensayo cl&#237;nico RAVE demostr&#243; que si bien esta terapia tiene resultados semejantes a los obtenidos con la combinaci&#243;n de CFM&#47;AZA&#44; no es suficiente para mantener una remisi&#243;n prolongada&#44; pues aproximadamente el 60&#37; de los enfermos recaer&#225;n durante el seguimiento &#40;18 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante esta evidencia&#44; en algunos centros se adopt&#243; como medida terap&#233;utica el retratamiento con RTX solo en casos de reca&#237;das&#44; observ&#225;ndose que el medicamento &#40;a dosis de linfoma o de artritis reumatoide &#91;AR&#93;&#41; suele ser igual de efectivo &#40;y seguro&#41; que la terapia anti-CD20 inicial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;36&#44;49</span></a>&#46; En la fase abierta del RAVE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;50</span></a>&#44; 26 pacientes &#40;92&#37; GPA&#41; recibieron RTX ante reca&#237;das graves entre los meses 6 a 18 de iniciado el estudio&#44; logr&#225;ndose la remisi&#243;n en aproximadamente el 90&#37; de los casos &#40;el 50&#37; tambi&#233;n logr&#243; suspender el uso concomitante de GC&#41;&#46; Estos estudios tambi&#233;n han demostrado que el RTX es m&#225;s efectivo que la CFM en mantener la remisi&#243;n en pacientes con enfermedad recurrente previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque parece ser que el tratamiento de las reca&#237;das con RTX es efectivo&#44; esta modalidad de administraci&#243;n tiene la desventaja de exponer a los pacientes al da&#241;o derivado de la enfermedad y posiblemente a mayores dosis acumuladas de PDN &#40;f&#225;rmaco que suele incrementarse como medida inicial&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; ya que el RTX suele administrarse a dosis plenas de inducci&#243;n&#44; esto podr&#237;a conllevar un coste econ&#243;mico adicional cuando se compara con dosis menores &#250;nicas administradas 1 o 2 veces al a&#241;o&#44; como se hace en los protocolos de <span class="elsevierStyleItalic">prevenci&#243;n</span>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Predictores de reca&#237;das despu&#233;s del tratamiento con rituximab</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un interrogante persistente es si existen biomarcadores capaces de pronosticar con exactitud aquellos pacientes que recaer&#225;n durante el tratamiento con RTX&#46; Hasta el momento&#44; la evaluaci&#243;n de las 2 pruebas de laboratorio m&#225;s ampliamente exploradas &#40;niveles de linfocitos B y ANCA&#41; ha arrojado conclusiones poco claras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;39&#44;45&#44;51</span></a>&#44; con publicaciones que abogan a favor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;49&#44;52&#44;53</span></a> y en contra de su utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Determinaci&#243;n de anticuerpos dirigidos contra ant&#237;genos del citoplasma de los neutr&#243;filos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la inmensa mayor&#237;a de las series reportadas no ha podido establecerse una asociaci&#243;n entre el cambio en los niveles de ANCA y el desarrollo de recurrencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34&#44;36&#44;37&#44;39&#44;41&#44;44&#44;45&#44;50&#44;54-56</span></a>&#46; En estos estudios&#44; el porcentaje de pacientes en quienes estos anticuerpos se tornaron positivos o incrementaron sus niveles&#44; sufriendo reca&#237;das o manteni&#233;ndose en remisi&#243;n fue del 33-77&#37; y del 38-66&#37;&#44; respectivamente&#44; haciendo poco sensible su uso para guiar el tratamiento de mantenimiento&#46; En el &#250;nico estudio que encontr&#243; una asociaci&#243;n entre los niveles de ANCA y las recurrencias se report&#243; que la seroconversi&#243;n de estos autoanticuerpos durante el per&#237;odo postratamiento con RTX se asoci&#243; a un riesgo 7 veces mayor de presentar reca&#237;das graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la especificidad de los ANCA&#44; recientemente se ha publicado que la presencia de PR3-ANCA&#44; pero no un cambio en el nivel de estos anticuerpos&#44; se relacion&#243; con m&#225;s riesgo de reca&#237;das a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;43&#44;46&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una conclusi&#243;n importante derivada de los estudios de extensi&#243;n del RAVE es que la posibilidad de desarrollar una reca&#237;da en pacientes tratados con RTX es extremadamente baja si los ANCA son negativos y los linfocitos B permanecen indetectables en sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;50</span></a>&#46; De hecho&#44; solo uno de los 76 pacientes reportados en estos estudios desarroll&#243; un rebrote mientras ambos marcadores estuvieron por debajo del nivel de detecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Linfocitos B</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en el caso de los ANCA&#44; las cifras en sangre perif&#233;rica de estas c&#233;lulas no han mostrado ser una prueba con la precisi&#243;n necesaria para anticipar rebrotes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;37&#44;39&#44;41&#44;44&#44;56</span></a>&#46; Dependiendo del trabajo analizado&#44; se ha descrito que aproximadamente el 50&#37; de las reca&#237;das ocurren antes de la repoblaci&#243;n de c&#233;lulas B&#44; que el 44-88&#37; de los pacientes que recaen tienen linfocitos B detectables y que entre el 25 y el 66&#37; de aquellos pacientes en quienes se detectan valores normales de linfocitos B no experimentan reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34&#44;36&#44;37&#44;45&#44;46</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el tiempo entre la reconstituci&#243;n y el desarrollo de reca&#237;das tampoco es constante&#44; pues algunos pacientes recaen coincidiendo con la repoblaci&#243;n linfocitaria&#44; mientras que otros lo hacen tiempo despu&#233;s &#40;promedio 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85 d&#237;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una de las pocas series donde se encontr&#243; una buena correlaci&#243;n entre la reactivaci&#243;n de la VAA y la repoblaci&#243;n de los linfocitos B se report&#243; que el desarrollo de los rebrotes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32&#41; estaba siempre precedido por la detecci&#243;n perif&#233;rica de estas c&#233;lulas&#44; con una mediana entre ambos eventos de 8&#44;5 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; De manera interesante&#44; en este trabajo todas las recurrencias fueron precedidas o asociadas con aumento de PR3-ANCA&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reporte reciente hall&#243; que los pacientes cuyos linfocitos B eran detectables durante el primer a&#241;o despu&#233;s del tratamiento con RTX ten&#237;an per&#237;odos de remisi&#243;n m&#225;s breves en comparaci&#243;n con aquellos que tuvieron repoblaci&#243;n en un tiempo mayor a 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las posibles hip&#243;tesis que existen para explicar la mala correlaci&#243;n entre el n&#250;mero de linfocitos B y la actividad de las VAA se incluyen&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la existencia de nichos de c&#233;lulas B autorreactivas en tejidos o sitios con inflamaci&#243;n activa &#40;principalmente granulomatosa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#59; estos grupos celulares estar&#237;an protegidos de la actividad farmacol&#243;gica del RTX&#44; persistiendo activos antes de observarse un aumento linfocitario a nivel perif&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;58</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> una din&#225;mica alterada de los niveles de c&#233;lulas B debido al efecto sin&#233;rgico entre el RTX y otros IS convencionales&#44; como la AZA o la CFM&#44; utilizados frecuentemente en pacientes con enfermedad resistente o refractaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> diferencias raciales entre las poblaciones estudiadas&#44; ya que la eliminaci&#243;n de los linfocitos B depende no solo de la dosis de RTX&#44; sino tambi&#233;n de polimorfismos en los receptores de superficie celular &#40;Fc&#947;RIIIa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> definiciones heterog&#233;neas entre los estudios con diversos valores absolutos de c&#233;lulas B en sangre perif&#233;rica y diversos fenotipos evaluados &#40;CD19&#43; o CD20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#41;&#44; resultado del uso de t&#233;cnicas de detecci&#243;n &#40;citometr&#237;a de flujo&#41; con mayor o menor sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Nuevos biomarcadores</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado que el an&#225;lisis fenot&#237;pico detallado de subpoblaciones de linfocitos B podr&#237;a tener potencial para la predicci&#243;n de reca&#237;das&#46; En un estudio de 54 pacientes con AAV se observ&#243; que cuando la repoblaci&#243;n de linfocitos B estaba constituida con &#60; 30&#37; de c&#233;lulas CD5&#43; &#40;posiblemente B reguladoras&#41;&#44; el tiempo a la primera recurrencia era menor&#46; Esta subpoblaci&#243;n celular tambi&#233;n se correlacion&#243; negativamente con la actividad general de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; De manera semejante&#44; se ha reportado que cuando la reconstituci&#243;n de linfocitos B se compone principalmente de c&#233;lulas de memoria existe un riesgo aumentado de recurrencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Esto es similar a lo que ocurre en el lupus eritematoso generalizado&#44; donde la repoblaci&#243;n con una mayor proporci&#243;n de linfocitos B CD27&#43; &#40;de memoria&#41; se ha relacionado con un mayor riesgo de rebrotes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Seguridad</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia acumulada en el tratamiento de las neoplasias hematol&#243;gicas y de la AR indica que el RTX tiene un buen margen de seguridad&#46; En el caso de las VAA&#44; esto parece ser semejante&#44; aunque la seguridad a largo plazo con administraciones repetidas de RTX a&#250;n no ha sido demostrada pues la mayor&#237;a de los estudios tienen un tiempo de seguimiento relativamente corto&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios de mantenimiento&#44; el tratamiento anti-CD20&#43; provoc&#243; efectos adversos en el 13-60&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;42&#44;43</span></a>&#44; siendo las infecciones graves&#44; hipogammaglobulinemia&#44; neutropenia grave o falta de eficacia las principales causas de suspensi&#243;n&#44; temporal o definitiva&#44; del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Reacciones asociadas a la administraci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones al&#233;rgicas leves son el efecto adverso m&#225;s frecuentemente observado &#40;10-50&#37; de los enfermos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;64&#44;51</span></a>&#46; Estas ocurren usualmente durante las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a su aplicaci&#243;n&#44; manifest&#225;ndose con fiebre&#44; escalofr&#237;o&#44; hiper o hipotensi&#243;n&#44; fatiga&#44; cefalea&#44; eritema&#44; urticaria&#44; n&#225;usea o v&#243;mito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Infecciones</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son la complicaci&#243;n de mayor importancia&#44; report&#225;ndose episodios leves o graves en el 7-50&#37; de los enfermos &#40;incidencia de 2&#44;6-15&#44;5&#47;100 a&#241;os paciente&#44; similar a la CFM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;36&#44;37&#44;42&#44;46&#44;49&#44;50&#44;56&#44;57&#44;65-67</span></a>&#46; Las infecciones respiratorias &#40;principalmente de origen viral&#41; y de las v&#237;as urinarias son las m&#225;s frecuentes&#44; seguidas por infecciones mucocut&#225;neas &#40;herpes simple&#44; z&#243;ster o candidosis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;36&#44;37&#44;41&#44;46&#44;49&#44;50&#44;65</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de los episodios son leves&#44; el 14-27&#37; de los casos presentan infecciones graves y el 3-29&#37; desarrollan infecciones cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;42-45</span></a>&#46; Las infecciones por microorganismos oportunistas son raras&#44; siendo el medicamento seguro en pacientes con historia de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39&#44;68</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores de riesgo reportados para el desarrollo de infecciones graves en estos pacientes son&#58; altas dosis acumuladas de CFM y combinaci&#243;n de RTX con otros citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;69</span></a>&#46; Aunque la presencia de neutropenia o hipogammaglobulinemia podr&#237;a asociarse con mayor susceptibilidad a complicaciones infecciosas&#44; por el momento no existe evidencia contundente que lo demuestre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38&#44;44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Hipogammaglobulinemia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este efecto adverso se ha reportado en el 26-41&#37; de los pacientes durante alg&#250;n momento del mantenimiento con RTX&#44; siendo en m&#225;s del 50&#37; de los casos un evento transitorio y autolimitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;43&#44;70</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los enfermos&#44; el descenso m&#225;s notorio en el nivel de inmunoglobulinas se observ&#243; en los primeros ciclos del tratamiento &#40;60&#37; del total de los episodios con dosis totales &#8804; 2 g y 70&#37; con dosis &#8804; 6 g&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la hipogammaglobulinemia suele ser leve a moderada&#44; aproximadamente el 7&#37; de los enfermos presentan deficiencia grave y&#47;o permanente&#44; que requiere la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco y sustituci&#243;n con gammaglobulina por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44&#44;57&#44;65&#44;72</span></a>&#46; En este sentido&#44; este efecto adverso no se ha relacionado directamente con un aumento en el desarrollo de infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38&#44;44</span></a>&#44; aunque podr&#237;a ser un elemento que contribuya en pacientes con otras condiciones predisponentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de riesgo que se han asociado con la presencia de hipogammaglobulinemia destacan una dosis acumulada elevada de CFM &#40;previa al inicio de RTX&#41;&#44; concentraci&#243;n basal baja de inmunoglobulinas y linfocitos CD4&#43; y el uso concomitante del anticuerpo monoclonal con citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;70</span></a>&#46; De manera interesante&#44; algunos estudios han reportado que la hipogammaglobulinemia se relaciona con el n&#250;mero de ciclos de RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en series con mayor seguimiento&#44; este dato no ha sido corroborado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;65&#44;70&#44;71</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Neutropenia de inicio tard&#237;o</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta en el 3-5&#37; de los pacientes&#44; siendo generalmente de car&#225;cter transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos no existen repercusiones cl&#237;nicas&#44; aunque puede haber casos que requieran del empleo de factor estimulador de colonias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;44&#44;76&#44;77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Otros efectos adversos</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA&#44; se han publicado casos de pancitopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;39</span></a>&#44; edema macular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> o complicaciones pulmonares graves &#40;enfermedad intersticial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen reportes de pacientes con lupus eritematoso generalizado y AR con leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;80</span></a>&#46; En VAA&#44; ya hay un caso &#40;no publicado&#41; con esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RTX ha demostrado ser un medicamento efectivo y seguro en el tratamiento de mantenimiento de las VAA&#44; tanto en enfermedad de reciente diagn&#243;stico como en pacientes con reca&#237;das frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Sobre la base de lo publicado hasta el momento&#44; la administraci&#243;n de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a intervalos fijos &#40;2 veces al a&#241;o&#41; podr&#237;a ser el modo de administraci&#243;n a recomendar&#44; por su alta eficacia y seguridad&#44; m&#225;s tambi&#233;n es posible que dosis menores puedan ser eficaces en mantener remisi&#243;n&#44; como se ha descrito en otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#44; o a intervalos mayores de aplicaci&#243;n&#44; lo cual podr&#237;a ser guiado con el empleo de mejores biomarcadores&#44; as&#237; como la respuesta individual al tratamiento&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n queda por resolver si el medicamento es m&#225;s efectivo en grupos espec&#237;ficos&#44; por ejemplo mujeres en edad f&#233;rtil o pacientes susceptibles de reca&#237;das frecuentes o con mayor riesgo de infecciones&#46; Tambi&#233;n debe explorarse cu&#225;l es la duraci&#243;n id&#243;nea del mantenimiento con RTX&#46; En este sentido&#44; y por analog&#237;a con el tratamiento convencional&#44; se recomienda que sea un per&#237;odo entre 18 a 24 meses&#44; aunque no se tiene certeza al respecto en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Finalmente&#44; a&#250;n queda por saber cu&#225;l es el efecto de la dosis acumulada o el impacto econ&#243;mico de diferentes protocolos de administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esquema de mantenimiento RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reca&#237;das&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;24 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA&#47;PAMRec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 4 meses por 2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;6&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 5&#44;0&#47;100 a&#241;os-paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#37; EA graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n del 87&#37; al 30&#37; de pacientes con IS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 &#40;21-97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;85&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref &#40;90&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;10&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX o MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 6 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g bianual &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 12 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;Otros esquemas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;Infusiones promedio&#58; 4 &#40;2-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 2&#44;0&#47;100 a&#241;os-paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 EA grave &#40;infecci&#243;n&#41;3 pacientes con infecciones leves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso concomitante de IS en m&#225;s del 50&#37; de los pacientes tratados con RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&#44;8 &#40;32&#44;4-74&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPARec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#40;90&#37;&#41; o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 2 semanas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;10&#37;&#41; cuando hab&#237;a reconstituci&#243;n de linfocitos B o aumento de ANCA-PR3 vs&#46; RTX solo en reca&#237;das&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#37; pacientes tratados de forma <span class="elsevierStyleItalic">preventiva</span> vs&#46; 32 reca&#237;das en no protocolizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 infecciones &#40;9 respiratorias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tratamiento basado en biomarcadoresTodos los rebrotes precedidos por aumento en ANCA o linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55 &#40;19-62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA&#47;PAMRec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#250;ltiples&#44; incluyendo biol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#41; vs&#46; RTX solo en reca&#237;das &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;Dosis acumulada tratados regularmente&#58; 6 &#40;2-11&#41; g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#37; en tratados de forma <span class="elsevierStyleItalic">preventiva</span> vs&#46; 72&#37; no protocolizados a los 24 meses &#40;26&#37; vs&#46; 81&#37; a 48 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EA graves 47&#37; RTX vs&#46; 32&#37; no-RTX &#40;infecciones graves 27&#37; vs&#46; 21&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descenso importante de GC&#44; el 38&#37; suspende completamenteIS se suspenden en el 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47 &#40;2-88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPARec&#47;Ref &#40;80&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;20&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 15 d&#237;as 1 vez al a&#241;o1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g bianualDosis acumulada&#58; 8 &#40;2-13&#41; g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 6&#44;6&#47;100 a&#241;os-paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#37; infecciones graves37&#37; suspenden RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de GC de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; el 21&#37; suspende completamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;2 &#40;8-60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPARec&#47;Ref &#40;95&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;5&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5 a&#241;osDosis acumulada&#58; 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 11&#44;2&#47;100 a&#241;os-pacienteSolo 5 pacientes recayeron en los primeros 2 a&#241;os de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 EA gravesEl 13&#44;6&#37; de los pacientes con infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 50&#37; con enf&#46; granulomatosaDescenso importante de GC con el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">59 &#40;44&#44;5-73&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;90&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref &#40;97&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;3&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;osDosis acumulada&#58; 6 g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#37;El 40&#37; despu&#233;s de la suspensi&#243;n total de RTX &#40;34 meses promedio remisi&#243;n continua&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">93 EA graves en 36 pacientesEl 29&#37; infecciones graves &#40;57&#37; del tracto respiratorio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 90&#37; de los pacientes logran suspender IS y el 48&#37; GCIncluye a pacientes de la serie &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;43&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref y Nuevo Dx&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>172&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#37; &#40;reca&#237;das graves 5&#37;&#41;Promedio en remisi&#243;n&#58; 2&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 14&#37; infecciones graves &#40;36&#37; pulmonares&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Supervivencia comparable con poblaci&#243;n generalIncluye a pacientes de la serie &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#40;12-37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;88&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#250;ltiples&#44; incluyendo RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 6 meses &#40;26&#37;&#41;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6 meses &#40;14&#37;&#41;1 g cada 6 meses &#40;11&#37;&#41;Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 20&#37; tratados con RTX vs&#46; 44&#37; sin el f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 EA graves15&#37; infecciones5&#37; pacientes fallecieron&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Demuestra la gran variabilidad en la administraci&#243;n de RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Rituximab como terapia de mantenimiento en las vasculitis asociadas a ANCA: ¿cómo, cuándo y por qué?
Rituximab as maintenance therapy for ANCA associated vasculitis: how, when and why?
Marco A. Alba, Luis Felipe Flores-Suárez
Autor para correspondencia
felipe98@prodigy.net.mx

Autor para correspondencia.
Clínica de Vasculitis Sistémicas Primarias, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, México Distrito Federal, México
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un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico que integra la regi&#243;n variable anti-CD20 de una inmunoglobulina &#40;Ig&#41; murina con la regi&#243;n constante de una IgG1 humana&#44; es una de las alternativas terap&#233;uticas aprobadas para la fase de inducci&#243;n tanto en la GPA como en la PAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; algunos estudios han evaluado el uso de RTX como tratamiento de mantenimiento en estas vasculitis&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo de revisi&#243;n se detalla la informaci&#243;n existente sobre la efectividad del RTX para mantener la remisi&#243;n en las VAA&#46; Para ello&#44; se realiz&#243; una b&#250;squeda en la base de datos de la Librer&#237;a Nacional de Medicina de Estados Unidos de Am&#233;rica &#40;PubMed&#41; de art&#237;culos en ingl&#233;s o castellano publicados entre enero del 2001 y enero del 2015&#46; Los t&#233;rminos incluidos en ambos idiomas fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">ANCA&#44; vasculitis&#44; granulomatosis con poliangitis&#44; poliangitis microsc&#243;pica</span> y <span class="elsevierStyleItalic">granulomatosis de Wegener</span> en combinaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">rituximab&#44; anti-CD20&#44; tratamiento de mantenimiento</span> y <span class="elsevierStyleItalic">terapia biol&#243;gica</span>&#46; Los art&#237;culos relevantes se obtuvieron en su versi&#243;n completa y fueron revisados y analizados por ambos autores&#46; Tambi&#233;n se identific&#243; informaci&#243;n destacada en los res&#250;menes de los congresos internacionales de reumatolog&#237;a realizados durante los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#46; Este trabajo no incluye el empleo de RTX en GEPA&#44; que ha sido revisado recientemente en esta misma revista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos dirigidos contra ant&#237;genos del citoplasma de los neutr&#243;filos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la GPA y PAM incluye 2 etapas distintas&#44; una de inducci&#243;n &#40;con inmunosupresi&#243;n intensa&#41; y una de mantenimiento&#46; El objetivo esta &#250;ltima es prevenir las reca&#237;das y limitar la toxicidad farmacol&#243;gica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el tratamiento inicial con ciclofosfamida &#40;CFM&#41;&#44; RTX o metotrexato &#40;MTX&#41; en combinaci&#243;n con dosis elevadas de glucocorticoides &#40;GC&#41; consigue la remisi&#243;n parcial o completa del 75-90&#37; de los pacientes con VAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; el 11-57&#37; de los mismos presentan reca&#237;das mientras se encuentran en tratamiento con azatioprina &#40;AZA&#41; o MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a son leves&#44; algunas pueden ser graves&#44; lo que puede provocar da&#241;o org&#225;nico agregado&#44; secuelas funcionales permanentes o incluso la muerte&#46; Adem&#225;s de las complicaciones inherentes de la enfermedad&#44; el 40&#37; de los pacientes presentan efectos adversos relacionados directamente con la terapia empleada&#44; por ejemplo&#44; infecciones&#44; osteoporosis o complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con este panorama&#44; es claro que existe la necesidad de mejorar ciertos aspectos de la terapia de mantenimiento&#46; Entre las asignaturas pendientes destacan&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> optimizaci&#243;n en la reducci&#243;n de dosis y duraci&#243;n de la terapia de los f&#225;rmacos que la constituyen&#44; ya que la mayor&#237;a de las reca&#237;das ocurren durante el descenso de los GC&#47;inmunosupresores &#40;IS&#41; o despu&#233;s de su suspensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> identificaci&#243;n temprana de pacientes con alto riesgo de reca&#237;das&#44; por ejemplo aquellos con GPA&#44; enfermedad del tracto respiratorio alto&#44; positividad de PR3-ANCA&#44; colonizaci&#243;n nasal por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> o persistencia de ANCA en el momento de iniciar AZA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12-16</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> desarrollo de tratamientos individualizados donde se tomen en cuenta no solo las diferencias cl&#237;nicas y &#233;tnicas&#44; sino las asociaciones histol&#243;gicas&#44; serol&#243;gicas y gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> evaluaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos&#44; como abatacept <span class="elsevierStyleItalic">&#40;clinicaltrials&#46;gov&#44; NCT02108860o&#41;</span>&#44; belimumab <span class="elsevierStyleItalic">&#40;estudio BREVAS&#44; NCT01663623&#41;</span> o el f&#225;rmaco evaluado en este trabajo&#44; RTX&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fundamentos para el uso de rituximab en las vasculitis asociadas a anticuerpos dirigidos contra ant&#237;genos del citoplasma de los neutr&#243;filos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia a distintos niveles indica que los linfocitos B tienen un papel muy importante en las VAA&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el n&#250;mero de c&#233;lulas B activadas se asocia a la actividad y la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> los ANCA&#44; anticuerpos posiblemente involucrados en la patog&#233;nesis de estas vasculitis&#44; son producidos por linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> en biopsias nasales&#44; pulmonares y tejido orbitario de pacientes con GPA se han identificado c&#233;lulas B autorreactivas&#44; adyacentes a c&#233;lulas PR3-ANCA positivas&#44; que forman estructuras semejantes a fol&#237;culos linfoides&#44; que desaparecen despu&#233;s del tratamiento con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21-24</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> los linfocitos B son el blanco principal de la CFM&#44; f&#225;rmaco fundamental en el tratamiento de estas vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n del RTX al CD20 provoca la depleci&#243;n r&#225;pida y sostenida de los linfocitos B premaduros y maduros &#40;reduciendo los precursores de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#41; por diversos mecanismos&#44; que incluyen citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos &#40;mediada por macr&#243;fagos y c&#233;lulas asesinas naturales&#41;&#44; lisis mediada por complemento&#44; inducci&#243;n de apoptosis y sensibilizaci&#243;n a GC y citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el f&#225;rmaco es capaz de inhibir la interacci&#243;n entre c&#233;lulas B y T autorreactivas e incrementa la poblaci&#243;n de linfocitos T reguladores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27-30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Terapia de mantenimiento con rituximab</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n sobre el uso de RTX como tratamiento de mantenimiento deriva de un reciente ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;MAINRITSAN&#41; y de algunos estudios observacionales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Ensayos cl&#237;nicos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">MAINRITSAN</span> es el primer y &#250;nico estudio aleatorizado que compar&#243; RTX y AZA como tratamiento de mantenimiento en pacientes con GPA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>87&#41;&#44; PAM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#41; o vasculitis limitada al ri&#241;&#243;n &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; El estudio &#40;controlado&#44; abierto y multic&#233;ntrico&#41; incluy&#243; a 115 pacientes &#40;80&#37; con nuevo diagn&#243;stico&#44; 20&#37; con enfermedad recurrente&#41; en remisi&#243;n completa&#44; despu&#233;s de terapia de inducci&#243;n con GC y CFM&#46; El protocolo de mantenimiento se bas&#243; en la administraci&#243;n de prednisona &#40;aproximadamente 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante al menos 18 meses&#41; en combinaci&#243;n con AZA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>58&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante un a&#241;o&#44; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a por 6 meses y 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante los &#250;ltimos 4 meses&#41; o RTX &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57&#44; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg inicialmente en los d&#237;as 0 y 14 y despu&#233;s cada 6 meses&#44; totalizando 5 aplicaciones&#41;&#46; El porcentaje de pacientes con reca&#237;das graves &#40;reaparici&#243;n o empeoramiento de la vasculitis con manifestaciones que pon&#237;an en riesgo la vida o que afectaban un &#243;rgano esencial&#44; como el cerebro o el coraz&#243;n&#41; al mes 28 de seguimiento &#40;desenlace primario&#41; fue del 5&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41; en pacientes tratados con RTX y del 29&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41; en los tratados con AZA&#44; demostr&#225;ndose una clara superioridad del anticuerpo monoclonal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Entre los pacientes que recayeron con AZA&#44; 8 lo hicieron durante el primer a&#241;o&#44; 2 entre los meses 12-22 y 7 despu&#233;s la suspensi&#243;n total del medicamento &#40;meses 24-28&#41;&#46; En el caso de RTX&#44; los pacientes recayeron al mes 8&#44; 22 y 24&#46; En cuanto a reca&#237;das menores&#44; la frecuencia de sucesos adversos o la incidencia de infecciones&#44; no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los resultados del estudio con RTX son muy prometedores&#44; con uno de los &#237;ndices de reca&#237;das m&#225;s bajos reportados en estas vasculitis&#44; resulta llamativo que el 41&#37; de los rebrotes registrados en el grupo de la AZA ocurrieron cuando el medicamento hab&#237;a sido suspendido&#44; subestimando posiblemente el efecto terap&#233;utico del medicamento&#46; Sin embargo&#44; el protocolo de mantenimiento con AZA es semejante al que se utiliz&#243; previamente en 2 ensayos cl&#237;nicos a gran escala con el mismo tipo de pacientes y cuyos resultados son semejantes a lo observado en el MAINRITSAN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8</span></a>&#46; Como ocurre con otros IS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; es posible que el tratamiento con AZA o RTX por un per&#237;odo m&#225;s prolongado que el evaluado en el MAINRITSAN se relacione con un mayor &#237;ndice de remisiones sostenidas&#44; lo cual deber&#225; evaluarse en estudios cl&#237;nicos con mayor tiempo de seguimiento&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; MAINRITSAN demostr&#243; que la combinaci&#243;n de dosis bajas de GC y RTX a intervalos fijos &#40;cada 6 meses&#44; duraci&#243;n promedio del efecto terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#41; puede considerarse una alternativa v&#225;lida&#44; eficaz y segura para mantener la remisi&#243;n de pacientes con VAA&#44; principalmente enfermos con GPA de nuevo diagn&#243;stico&#46; Actualmente&#44; se encuentran en desarrollo 2 estudios cl&#237;nicos que evaluar&#225;n RTX como terapia de mantenimiento&#46; El primero&#44; el MAINRITSAN 2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Clinicaltrials&#46;</span>gov <span class="elsevierStyleItalic">NCT01731561</span>&#41;&#44; comparar&#225; 2 estrategias de administraci&#243;n de RTX &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fijo cada 6 meses vs&#46; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en caso de aumento en los niveles de linfocitos CD19&#43; o ANCA&#41;&#46; El otro estudio&#44; RITAZAREM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;NCT01697267&#41;</span>&#44; evaluar&#225; a pacientes con VAA refractaria a quienes se les administrar&#225; RTX &#40;1 g de cada 4 meses&#41; o AZA durante 2 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estudios observacionales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen algunas diferencias y limitaciones de los estudios que a continuaci&#243;n se revisan&#44; que deben ser tomadas en cuenta para una correcta interpretaci&#243;n de las conclusiones derivadas de los mismos&#46; Estas series han evaluado poblaciones heterog&#233;neas&#44; la dosis y la forma de administraci&#243;n del RTX ha sido variable&#44; y hay diferencias con el protocolo de mantenimiento reportado&#44; ya que el medicamento se utiliz&#243;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> a intervalos fijos&#44; estrategia denominada de <span class="elsevierStyleItalic">prevenci&#243;n</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> dependiendo de marcadores serol&#243;gicos&#44; como la elevaci&#243;n del nivel de ANCA o la reconstituci&#243;n de linfocitos B&#44; o bien <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> solo al momento de las reca&#237;das&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rituximab a intervalos fijos &#40;preventivo&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia se ha convertido en la m&#225;s utilizada durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; report&#225;ndose porcentajes de remisi&#243;n sostenida &#40;seguimiento 36-48 meses&#41; del 74-100&#37; &#40;en comparaci&#243;n con el 19-56&#37; en pacientes no tratados con RTX de manera regular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34-45</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen las caracter&#237;sticas de los principales estudios&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las dosis e intervalos son variables&#44; la administraci&#243;n de 1 g cada 4-6 meses durante 2 a&#241;os es la que se ha utilizado con mayor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39-41&#44;42</span></a>&#46; En algunos protocolos el RTX se continu&#243; por m&#225;s de 24 meses&#44; por lo que estos pacientes pod&#237;an haber recibido &#8805; 10 ciclos del medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;40&#44;43</span></a>&#46; A diferencia del ensayo cl&#237;nico aleatorizado MAINRITSAN&#44; en la gran mayor&#237;a de los estudios observacionales la poblaci&#243;n de estudio predominante fue de pacientes con GPA recurrente o refractaria &#40;edad promedio de 40&#44;5-52 a&#241;os&#41;&#44; con un n&#250;mero menor de pacientes con nuevo diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;41&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con esta forma de administraci&#243;n&#44; el tiempo promedio entre las reca&#237;das y la primera y &#250;ltima dosis del anticuerpo monoclonal es de 11-29 y 9-15 meses&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37&#44;42-45</span></a>&#46; De manera interesante&#44; un estudio con un amplio per&#237;odo de seguimiento &#40;5 a&#241;os&#41; demostr&#243; que despu&#233;s de suspender el medicamento &#40;24 meses&#41;&#44; el 50&#37; de los pacientes se mantuvieron en remisi&#243;n sostenida&#44; mientras que el resto recay&#243; en los 3 a&#241;os posteriores a la &#250;ltima dosis de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la toxicidad farmacol&#243;gica&#44; aunque la dosis acumulada del medicamento es mayor en estos pacientes&#44; la frecuencia de efectos adversos &#40;incluyendo infecciones&#41;&#44; es semejante a la reportada en estudios donde el RTX se administraba solo durante las reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34-45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debe remarcarse que una limitaci&#243;n de la administraci&#243;n preventiva de mantenimiento con RTX es que se corre el riesgo de sobretratar a aquellos pacientes &#40;aproximadamente el 40&#37;&#41; que experimentar&#237;an remisi&#243;n prolongada tras un &#250;nico ciclo de inducci&#243;n con RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; por el momento no existen medios identificar a estos pacientes&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro dato importante derivado de estos estudios es que el uso <span class="elsevierStyleItalic">preventivo</span> de RTX permiti&#243;&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes reportados&#44; la reducci&#243;n de la dosis de PDN &#40;inicialmente de 20-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;qd a &#60; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;qd&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;40&#44;41&#44;43&#44;44</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el 70-95&#37; de los enfermos tratados fueron capaces de suspender totalmente otra terapia inmunosupresora &#40;micofenolato de mofetilo&#44; AZA o MTX&#41; y el 21-48&#37; el tratamiento con GC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39&#44;41&#44;43&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; es importante se&#241;alar el papel coadyuvante que podr&#237;an tener los IS cl&#225;sicos en el tratamiento de mantenimiento con RTX&#44; fundamentalmente en pacientes con enfermedad recurrente o refractaria&#46; La administraci&#243;n de AZA&#44; MTX&#44; leflunomida o micofenolato de mofetilo en combinaci&#243;n con RTX como tratamiento de mantenimiento se ha reportado en algunos estudios no controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40&#44;44&#44;45&#44;47</span></a>&#46; Un estudio con un importante n&#250;mero de enfermos con GPA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>89&#41; report&#243; que despu&#233;s de 2 a&#241;os de seguimiento&#44; aquellos pacientes tratados con AZA o MTX en combinaci&#243;n con RTX ten&#237;an un &#237;ndice de reca&#237;das significativamente menor que aquellos tratados solo con RTX &#40;55&#37; vs&#46; 70&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Estos resultados contrastan con el suban&#225;lisis de 40 pacientes de la serie de <span class="elsevierStyleItalic">Rhee et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; donde la suspensi&#243;n sistem&#225;tica de los inmunosupresores antes del inicio de RTX no se asoci&#243; a un aumento en la frecuencia de rebrotes&#46; En cuanto a las complicaciones terap&#233;uticas&#44; algunos estudios han reportado que el uso concomitante de micofenolato de mofetilo y principalmente CFM est&#225; relacionado con una mayor predisposici&#243;n a infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; mientras que en otras series no hubo un aumento en el n&#250;mero de eventos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Por el momento&#44; los datos disponibles no permiten formular conclusi&#243;n clara sobre el uso coadyuvante de los IS y el RTX&#59; sin embargo&#44; es recomendable evitar la combinaci&#243;n del f&#225;rmaco con CFM a dosis plenas&#44; debido al aumento en el n&#250;mero de efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Rituximab con base en niveles de biomarcadores</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio retrospectivo de pacientes con GPA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41; con enfermedad refractaria &#40;actividad granulomatosa 40&#37;&#44; vascul&#237;tica 60&#37;&#41; compar&#243; la administraci&#243;n de RTX solo en caso de nuevas reca&#237;das &#40;36&#37;&#41; contra un protocolo individualizado &#40;64&#37;&#41; con infusi&#243;n del medicamento con base en el aumento de PR3-ANCA o linfocitos B en mediciones seriadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Al final del per&#237;odo de seguimiento &#40;mediana 4&#44;4 a&#241;os&#44; rango intercuartil 2&#44;7-6&#44;2&#41;&#44; no hubo ning&#250;n episodio de reactivaci&#243;n entre los pacientes tratados con base en el cambio del t&#237;tulo de ANCA o repoblaci&#243;n de linfocitos B &#40;promedio de 4 ciclos recibidos de RTX&#41; en contraste con 32 reca&#237;das &#40;&#237;ndice de reca&#237;das 13&#44;8&#47;100 a&#241;os paciente&#41; en el grupo de pacientes que no recibieron el medicamento de manera regular&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Rituximab en reca&#237;das</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de los pacientes tratados con un &#250;nico ciclo de RTX en el ensayo cl&#237;nico RAVE demostr&#243; que si bien esta terapia tiene resultados semejantes a los obtenidos con la combinaci&#243;n de CFM&#47;AZA&#44; no es suficiente para mantener una remisi&#243;n prolongada&#44; pues aproximadamente el 60&#37; de los enfermos recaer&#225;n durante el seguimiento &#40;18 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante esta evidencia&#44; en algunos centros se adopt&#243; como medida terap&#233;utica el retratamiento con RTX solo en casos de reca&#237;das&#44; observ&#225;ndose que el medicamento &#40;a dosis de linfoma o de artritis reumatoide &#91;AR&#93;&#41; suele ser igual de efectivo &#40;y seguro&#41; que la terapia anti-CD20 inicial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;36&#44;49</span></a>&#46; En la fase abierta del RAVE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;50</span></a>&#44; 26 pacientes &#40;92&#37; GPA&#41; recibieron RTX ante reca&#237;das graves entre los meses 6 a 18 de iniciado el estudio&#44; logr&#225;ndose la remisi&#243;n en aproximadamente el 90&#37; de los casos &#40;el 50&#37; tambi&#233;n logr&#243; suspender el uso concomitante de GC&#41;&#46; Estos estudios tambi&#233;n han demostrado que el RTX es m&#225;s efectivo que la CFM en mantener la remisi&#243;n en pacientes con enfermedad recurrente previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque parece ser que el tratamiento de las reca&#237;das con RTX es efectivo&#44; esta modalidad de administraci&#243;n tiene la desventaja de exponer a los pacientes al da&#241;o derivado de la enfermedad y posiblemente a mayores dosis acumuladas de PDN &#40;f&#225;rmaco que suele incrementarse como medida inicial&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; ya que el RTX suele administrarse a dosis plenas de inducci&#243;n&#44; esto podr&#237;a conllevar un coste econ&#243;mico adicional cuando se compara con dosis menores &#250;nicas administradas 1 o 2 veces al a&#241;o&#44; como se hace en los protocolos de <span class="elsevierStyleItalic">prevenci&#243;n</span>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Predictores de reca&#237;das despu&#233;s del tratamiento con rituximab</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un interrogante persistente es si existen biomarcadores capaces de pronosticar con exactitud aquellos pacientes que recaer&#225;n durante el tratamiento con RTX&#46; Hasta el momento&#44; la evaluaci&#243;n de las 2 pruebas de laboratorio m&#225;s ampliamente exploradas &#40;niveles de linfocitos B y ANCA&#41; ha arrojado conclusiones poco claras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;39&#44;45&#44;51</span></a>&#44; con publicaciones que abogan a favor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;49&#44;52&#44;53</span></a> y en contra de su utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Determinaci&#243;n de anticuerpos dirigidos contra ant&#237;genos del citoplasma de los neutr&#243;filos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la inmensa mayor&#237;a de las series reportadas no ha podido establecerse una asociaci&#243;n entre el cambio en los niveles de ANCA y el desarrollo de recurrencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34&#44;36&#44;37&#44;39&#44;41&#44;44&#44;45&#44;50&#44;54-56</span></a>&#46; En estos estudios&#44; el porcentaje de pacientes en quienes estos anticuerpos se tornaron positivos o incrementaron sus niveles&#44; sufriendo reca&#237;das o manteni&#233;ndose en remisi&#243;n fue del 33-77&#37; y del 38-66&#37;&#44; respectivamente&#44; haciendo poco sensible su uso para guiar el tratamiento de mantenimiento&#46; En el &#250;nico estudio que encontr&#243; una asociaci&#243;n entre los niveles de ANCA y las recurrencias se report&#243; que la seroconversi&#243;n de estos autoanticuerpos durante el per&#237;odo postratamiento con RTX se asoci&#243; a un riesgo 7 veces mayor de presentar reca&#237;das graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la especificidad de los ANCA&#44; recientemente se ha publicado que la presencia de PR3-ANCA&#44; pero no un cambio en el nivel de estos anticuerpos&#44; se relacion&#243; con m&#225;s riesgo de reca&#237;das a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;43&#44;46&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una conclusi&#243;n importante derivada de los estudios de extensi&#243;n del RAVE es que la posibilidad de desarrollar una reca&#237;da en pacientes tratados con RTX es extremadamente baja si los ANCA son negativos y los linfocitos B permanecen indetectables en sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;50</span></a>&#46; De hecho&#44; solo uno de los 76 pacientes reportados en estos estudios desarroll&#243; un rebrote mientras ambos marcadores estuvieron por debajo del nivel de detecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Linfocitos B</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en el caso de los ANCA&#44; las cifras en sangre perif&#233;rica de estas c&#233;lulas no han mostrado ser una prueba con la precisi&#243;n necesaria para anticipar rebrotes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;37&#44;39&#44;41&#44;44&#44;56</span></a>&#46; Dependiendo del trabajo analizado&#44; se ha descrito que aproximadamente el 50&#37; de las reca&#237;das ocurren antes de la repoblaci&#243;n de c&#233;lulas B&#44; que el 44-88&#37; de los pacientes que recaen tienen linfocitos B detectables y que entre el 25 y el 66&#37; de aquellos pacientes en quienes se detectan valores normales de linfocitos B no experimentan reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34&#44;36&#44;37&#44;45&#44;46</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el tiempo entre la reconstituci&#243;n y el desarrollo de reca&#237;das tampoco es constante&#44; pues algunos pacientes recaen coincidiendo con la repoblaci&#243;n linfocitaria&#44; mientras que otros lo hacen tiempo despu&#233;s &#40;promedio 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85 d&#237;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una de las pocas series donde se encontr&#243; una buena correlaci&#243;n entre la reactivaci&#243;n de la VAA y la repoblaci&#243;n de los linfocitos B se report&#243; que el desarrollo de los rebrotes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32&#41; estaba siempre precedido por la detecci&#243;n perif&#233;rica de estas c&#233;lulas&#44; con una mediana entre ambos eventos de 8&#44;5 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; De manera interesante&#44; en este trabajo todas las recurrencias fueron precedidas o asociadas con aumento de PR3-ANCA&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reporte reciente hall&#243; que los pacientes cuyos linfocitos B eran detectables durante el primer a&#241;o despu&#233;s del tratamiento con RTX ten&#237;an per&#237;odos de remisi&#243;n m&#225;s breves en comparaci&#243;n con aquellos que tuvieron repoblaci&#243;n en un tiempo mayor a 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las posibles hip&#243;tesis que existen para explicar la mala correlaci&#243;n entre el n&#250;mero de linfocitos B y la actividad de las VAA se incluyen&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la existencia de nichos de c&#233;lulas B autorreactivas en tejidos o sitios con inflamaci&#243;n activa &#40;principalmente granulomatosa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#59; estos grupos celulares estar&#237;an protegidos de la actividad farmacol&#243;gica del RTX&#44; persistiendo activos antes de observarse un aumento linfocitario a nivel perif&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;58</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> una din&#225;mica alterada de los niveles de c&#233;lulas B debido al efecto sin&#233;rgico entre el RTX y otros IS convencionales&#44; como la AZA o la CFM&#44; utilizados frecuentemente en pacientes con enfermedad resistente o refractaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> diferencias raciales entre las poblaciones estudiadas&#44; ya que la eliminaci&#243;n de los linfocitos B depende no solo de la dosis de RTX&#44; sino tambi&#233;n de polimorfismos en los receptores de superficie celular &#40;Fc&#947;RIIIa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> definiciones heterog&#233;neas entre los estudios con diversos valores absolutos de c&#233;lulas B en sangre perif&#233;rica y diversos fenotipos evaluados &#40;CD19&#43; o CD20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#41;&#44; resultado del uso de t&#233;cnicas de detecci&#243;n &#40;citometr&#237;a de flujo&#41; con mayor o menor sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Nuevos biomarcadores</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado que el an&#225;lisis fenot&#237;pico detallado de subpoblaciones de linfocitos B podr&#237;a tener potencial para la predicci&#243;n de reca&#237;das&#46; En un estudio de 54 pacientes con AAV se observ&#243; que cuando la repoblaci&#243;n de linfocitos B estaba constituida con &#60; 30&#37; de c&#233;lulas CD5&#43; &#40;posiblemente B reguladoras&#41;&#44; el tiempo a la primera recurrencia era menor&#46; Esta subpoblaci&#243;n celular tambi&#233;n se correlacion&#243; negativamente con la actividad general de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; De manera semejante&#44; se ha reportado que cuando la reconstituci&#243;n de linfocitos B se compone principalmente de c&#233;lulas de memoria existe un riesgo aumentado de recurrencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Esto es similar a lo que ocurre en el lupus eritematoso generalizado&#44; donde la repoblaci&#243;n con una mayor proporci&#243;n de linfocitos B CD27&#43; &#40;de memoria&#41; se ha relacionado con un mayor riesgo de rebrotes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Seguridad</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia acumulada en el tratamiento de las neoplasias hematol&#243;gicas y de la AR indica que el RTX tiene un buen margen de seguridad&#46; En el caso de las VAA&#44; esto parece ser semejante&#44; aunque la seguridad a largo plazo con administraciones repetidas de RTX a&#250;n no ha sido demostrada pues la mayor&#237;a de los estudios tienen un tiempo de seguimiento relativamente corto&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios de mantenimiento&#44; el tratamiento anti-CD20&#43; provoc&#243; efectos adversos en el 13-60&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;42&#44;43</span></a>&#44; siendo las infecciones graves&#44; hipogammaglobulinemia&#44; neutropenia grave o falta de eficacia las principales causas de suspensi&#243;n&#44; temporal o definitiva&#44; del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Reacciones asociadas a la administraci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones al&#233;rgicas leves son el efecto adverso m&#225;s frecuentemente observado &#40;10-50&#37; de los enfermos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;64&#44;51</span></a>&#46; Estas ocurren usualmente durante las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a su aplicaci&#243;n&#44; manifest&#225;ndose con fiebre&#44; escalofr&#237;o&#44; hiper o hipotensi&#243;n&#44; fatiga&#44; cefalea&#44; eritema&#44; urticaria&#44; n&#225;usea o v&#243;mito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Infecciones</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son la complicaci&#243;n de mayor importancia&#44; report&#225;ndose episodios leves o graves en el 7-50&#37; de los enfermos &#40;incidencia de 2&#44;6-15&#44;5&#47;100 a&#241;os paciente&#44; similar a la CFM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;36&#44;37&#44;42&#44;46&#44;49&#44;50&#44;56&#44;57&#44;65-67</span></a>&#46; Las infecciones respiratorias &#40;principalmente de origen viral&#41; y de las v&#237;as urinarias son las m&#225;s frecuentes&#44; seguidas por infecciones mucocut&#225;neas &#40;herpes simple&#44; z&#243;ster o candidosis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;36&#44;37&#44;41&#44;46&#44;49&#44;50&#44;65</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de los episodios son leves&#44; el 14-27&#37; de los casos presentan infecciones graves y el 3-29&#37; desarrollan infecciones cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;42-45</span></a>&#46; Las infecciones por microorganismos oportunistas son raras&#44; siendo el medicamento seguro en pacientes con historia de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39&#44;68</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores de riesgo reportados para el desarrollo de infecciones graves en estos pacientes son&#58; altas dosis acumuladas de CFM y combinaci&#243;n de RTX con otros citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;69</span></a>&#46; Aunque la presencia de neutropenia o hipogammaglobulinemia podr&#237;a asociarse con mayor susceptibilidad a complicaciones infecciosas&#44; por el momento no existe evidencia contundente que lo demuestre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38&#44;44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Hipogammaglobulinemia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este efecto adverso se ha reportado en el 26-41&#37; de los pacientes durante alg&#250;n momento del mantenimiento con RTX&#44; siendo en m&#225;s del 50&#37; de los casos un evento transitorio y autolimitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;43&#44;70</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los enfermos&#44; el descenso m&#225;s notorio en el nivel de inmunoglobulinas se observ&#243; en los primeros ciclos del tratamiento &#40;60&#37; del total de los episodios con dosis totales &#8804; 2 g y 70&#37; con dosis &#8804; 6 g&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la hipogammaglobulinemia suele ser leve a moderada&#44; aproximadamente el 7&#37; de los enfermos presentan deficiencia grave y&#47;o permanente&#44; que requiere la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco y sustituci&#243;n con gammaglobulina por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44&#44;57&#44;65&#44;72</span></a>&#46; En este sentido&#44; este efecto adverso no se ha relacionado directamente con un aumento en el desarrollo de infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38&#44;44</span></a>&#44; aunque podr&#237;a ser un elemento que contribuya en pacientes con otras condiciones predisponentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de riesgo que se han asociado con la presencia de hipogammaglobulinemia destacan una dosis acumulada elevada de CFM &#40;previa al inicio de RTX&#41;&#44; concentraci&#243;n basal baja de inmunoglobulinas y linfocitos CD4&#43; y el uso concomitante del anticuerpo monoclonal con citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;70</span></a>&#46; De manera interesante&#44; algunos estudios han reportado que la hipogammaglobulinemia se relaciona con el n&#250;mero de ciclos de RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en series con mayor seguimiento&#44; este dato no ha sido corroborado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;65&#44;70&#44;71</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Neutropenia de inicio tard&#237;o</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta en el 3-5&#37; de los pacientes&#44; siendo generalmente de car&#225;cter transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos no existen repercusiones cl&#237;nicas&#44; aunque puede haber casos que requieran del empleo de factor estimulador de colonias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;44&#44;76&#44;77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Otros efectos adversos</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA&#44; se han publicado casos de pancitopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;39</span></a>&#44; edema macular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> o complicaciones pulmonares graves &#40;enfermedad intersticial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen reportes de pacientes con lupus eritematoso generalizado y AR con leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;80</span></a>&#46; En VAA&#44; ya hay un caso &#40;no publicado&#41; con esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RTX ha demostrado ser un medicamento efectivo y seguro en el tratamiento de mantenimiento de las VAA&#44; tanto en enfermedad de reciente diagn&#243;stico como en pacientes con reca&#237;das frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Sobre la base de lo publicado hasta el momento&#44; la administraci&#243;n de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a intervalos fijos &#40;2 veces al a&#241;o&#41; podr&#237;a ser el modo de administraci&#243;n a recomendar&#44; por su alta eficacia y seguridad&#44; m&#225;s tambi&#233;n es posible que dosis menores puedan ser eficaces en mantener remisi&#243;n&#44; como se ha descrito en otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#44; o a intervalos mayores de aplicaci&#243;n&#44; lo cual podr&#237;a ser guiado con el empleo de mejores biomarcadores&#44; as&#237; como la respuesta individual al tratamiento&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n queda por resolver si el medicamento es m&#225;s efectivo en grupos espec&#237;ficos&#44; por ejemplo mujeres en edad f&#233;rtil o pacientes susceptibles de reca&#237;das frecuentes o con mayor riesgo de infecciones&#46; Tambi&#233;n debe explorarse cu&#225;l es la duraci&#243;n id&#243;nea del mantenimiento con RTX&#46; En este sentido&#44; y por analog&#237;a con el tratamiento convencional&#44; se recomienda que sea un per&#237;odo entre 18 a 24 meses&#44; aunque no se tiene certeza al respecto en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Finalmente&#44; a&#250;n queda por saber cu&#225;l es el efecto de la dosis acumulada o el impacto econ&#243;mico de diferentes protocolos de administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las vasculitis asociadas a ANCA son enfermedades autoinmunes cr&#243;nicas que se caracterizan por inflamaci&#243;n y destrucci&#243;n de vasos de peque&#241;o tama&#241;o&#46; El rituximab es un tratamiento efectivo para la fase de inducci&#243;n de estas patolog&#237;as&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; varios estudios no controlados han reportado que tambi&#233;n es eficaz durante la fase de mantenimiento terap&#233;utico&#46; En estas series&#44; el f&#225;rmaco se administr&#243; solo durante las reca&#237;das&#44; a intervalos fijos o sobre la base en cambios en algunos biomarcadores&#46; Los resultados del estudio MAINRITSAN mostraron que el rituximab es superior a la azatioprina como terapia de mantenimiento en estas enfermedades&#46; Este trabajo de revisi&#243;n resume la informaci&#243;n m&#225;s reciente sobre el uso de rituximab como opci&#243;n para la fase de mantenimiento de las vasculitis asociadas a ANCA&#44; detallando su efectividad&#44; los diversos protocolos de administraci&#243;n&#44; el perfil de seguridad y el uso potencial de biomarcadores para guiar el tratamiento&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esquema de mantenimiento RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reca&#237;das&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;24 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA&#47;PAMRec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 4 meses por 2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;6&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 5&#44;0&#47;100 a&#241;os-paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#37; EA graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n del 87&#37; al 30&#37; de pacientes con IS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 &#40;21-97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;85&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref &#40;90&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;10&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX o MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 6 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g bianual &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 12 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;Otros esquemas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;Infusiones promedio&#58; 4 &#40;2-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 2&#44;0&#47;100 a&#241;os-paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 EA grave &#40;infecci&#243;n&#41;3 pacientes con infecciones leves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso concomitante de IS en m&#225;s del 50&#37; de los pacientes tratados con RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&#44;8 &#40;32&#44;4-74&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPARec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#40;90&#37;&#41; o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 2 semanas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;10&#37;&#41; cuando hab&#237;a reconstituci&#243;n de linfocitos B o aumento de ANCA-PR3 vs&#46; RTX solo en reca&#237;das&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#37; pacientes tratados de forma <span class="elsevierStyleItalic">preventiva</span> vs&#46; 32 reca&#237;das en no protocolizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 infecciones &#40;9 respiratorias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tratamiento basado en biomarcadoresTodos los rebrotes precedidos por aumento en ANCA o linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55 &#40;19-62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA&#47;PAMRec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#250;ltiples&#44; incluyendo biol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#41; vs&#46; RTX solo en reca&#237;das &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;Dosis acumulada tratados regularmente&#58; 6 &#40;2-11&#41; g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#37; en tratados de forma <span class="elsevierStyleItalic">preventiva</span> vs&#46; 72&#37; no protocolizados a los 24 meses &#40;26&#37; vs&#46; 81&#37; a 48 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EA graves 47&#37; RTX vs&#46; 32&#37; no-RTX &#40;infecciones graves 27&#37; vs&#46; 21&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descenso importante de GC&#44; el 38&#37; suspende completamenteIS se suspenden en el 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47 &#40;2-88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPARec&#47;Ref &#40;80&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;20&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 15 d&#237;as 1 vez al a&#241;o1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g bianualDosis acumulada&#58; 8 &#40;2-13&#41; g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 6&#44;6&#47;100 a&#241;os-paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#37; infecciones graves37&#37; suspenden RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de GC de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; el 21&#37; suspende completamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;2 &#40;8-60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPARec&#47;Ref &#40;95&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;5&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5 a&#241;osDosis acumulada&#58; 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#37;&#205;ndice de reca&#237;da&#58; 11&#44;2&#47;100 a&#241;os-pacienteSolo 5 pacientes recayeron en los primeros 2 a&#241;os de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 EA gravesEl 13&#44;6&#37; de los pacientes con infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 50&#37; con enf&#46; granulomatosaDescenso importante de GC con el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">59 &#40;44&#44;5-73&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;90&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref &#40;97&#37;&#41;Nuevo Dx &#40;3&#37;&#41;&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;osDosis acumulada&#58; 6 g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#37;El 40&#37; despu&#233;s de la suspensi&#243;n total de RTX &#40;34 meses promedio remisi&#243;n continua&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">93 EA graves en 36 pacientesEl 29&#37; infecciones graves &#40;57&#37; del tracto respiratorio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 90&#37; de los pacientes logran suspender IS y el 48&#37; GCIncluye a pacientes de la serie &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;43&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref y Nuevo Dx&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>172&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CFM o RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#37; &#40;reca&#237;das graves 5&#37;&#41;Promedio en remisi&#243;n&#58; 2&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 14&#37; infecciones graves &#40;36&#37; pulmonares&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Supervivencia comparable con poblaci&#243;n generalIncluye a pacientes de la serie &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#40;12-37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GPA &#40;88&#37;&#41;&#47;PAMRec&#47;Ref&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#250;ltiples&#44; incluyendo RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 6 meses &#40;26&#37;&#41;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6 meses &#40;14&#37;&#41;1 g cada 6 meses &#40;11&#37;&#41;Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El 20&#37; tratados con RTX vs&#46; 44&#37; sin el f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 EA graves15&#37; infecciones5&#37; pacientes fallecieron&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Demuestra la gran variabilidad en la administraci&#243;n de RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.reuma.2015.06.002
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2024 Noviembre 39 13 52
2024 Octubre 402 78 480
2024 Septiembre 358 63 421
2024 Agosto 339 77 416
2024 Julio 312 62 374
2024 Junio 332 74 406
2024 Mayo 351 91 442
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2016 Noviembre 126 27 153
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