Documento de Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología para el manejo clínico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato

array:23 ["pii" => "S1699258X16301310" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2016.10.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-05-01" "aid" => "977" "copyrightAnyo" => "2016" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:127-38" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 9693 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 212 "HTML" => 7448 "PDF" => 2033 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2173574317300540" "issn" => "21735743" "doi" => "10.1016/j.reumae.2016.10.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-05-01" "aid" => "977" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Reumatología y Colegio Mexicano de Reumatología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:127-38" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 861 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 59 "HTML" => 569 "PDF" => 233 ] ] "en" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Special Article" "titulo" => "Recommendations by the Spanish Rheumatology Society for the Management of Patients Diagnosed With Rheumatoid Arthritis who Cannot Be Treated With Methotrexate" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "127" "paginaFinal" => "138" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Documento de Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología para el manejo clínico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Rosario García-Vicuña, María Auxiliadora Martín-Martínez, María Rosa Gonzalez-Crespo, Jesús Tornero-Molina, Antonio Fernández-Nebro, Francisco Javier Blanco-García, Ricardo Blanco-Alonso, Sara Marsal-Barril" "autores" => array:9 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Rosario" "apellidos" => "García-Vicuña" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "María Auxiliadora" "apellidos" => "Martín-Martínez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "María Rosa" "apellidos" => "Gonzalez-Crespo" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Jesús" "apellidos" => "Tornero-Molina" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Fernández-Nebro" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Francisco Javier" "apellidos" => "Blanco-García" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "Blanco-Alonso" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Sara" "apellidos" => "Marsal-Barril" ] 8 => array:1 [ "colaborador" => "in representation of the Scientific Committee of the work of Recommendations of the Spanish Society of Rheumatology for the clinical management of the patient with rheumatoid arthritis who cannot use methotrexate" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S1699258X16301310" "doi" => "10.1016/j.reuma.2016.10.002" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X16301310?idApp=UINPBA00004M" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574317300540?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/21735743/0000001300000003/v1_201705040052/S2173574317300540/v1_201705040052/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S1699258X16300250" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2016.04.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-05-01" "aid" => "923" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Reumatología y Colegio Mexicano de Reumatología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:139-44" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 3872 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 223 "HTML" => 2649 "PDF" => 1000 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Legibilidad, relevancia y calidad de la información en español en la Web para pacientes con artritis reumatoide" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "139" "paginaFinal" => "144" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Readability, relevance and quality of the information in Spanish on the Web for patients with rheumatoid arthritis" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Jose Dionisio Castillo-Ortiz, Jose de Jesus Valdivia-Nuno, Andrea Ramirez-Gomez, Heber Garagarza-Mariscal, Carlos Gallegos-Rios, Gabriel Flores-Hernandez, Luis Hernandez-Sanchez, Victor Brambila-Barba, Jose Juan Castaneda-Sanchez, Zalathiel Barajas-Ochoa, Angel Suarez-Rico, Jorge Manuel Sanchez-Gonzalez, Cesar Ramos-Remus" "autores" => array:13 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Jose Dionisio" "apellidos" => "Castillo-Ortiz" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Jose de Jesus" "apellidos" => "Valdivia-Nuno" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Andrea" "apellidos" => "Ramirez-Gomez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Heber" "apellidos" => "Garagarza-Mariscal" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Gallegos-Rios" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Gabriel" "apellidos" => "Flores-Hernandez" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Luis" "apellidos" => "Hernandez-Sanchez" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Victor" "apellidos" => "Brambila-Barba" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Jose Juan" "apellidos" => "Castaneda-Sanchez" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Zalathiel" "apellidos" => "Barajas-Ochoa" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Angel" "apellidos" => "Suarez-Rico" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Jorge Manuel" "apellidos" => "Sanchez-Gonzalez" ] 12 => array:2 [ "nombre" => "Cesar" "apellidos" => "Ramos-Remus" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2173574317300424" "doi" => "10.1016/j.reumae.2016.04.010" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574317300424?idApp=UINPBA00004M" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X16300250?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X16300250/v1_201704290027/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S1699258X17300864" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2017.03.016" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-05-01" "aid" => "1044" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Reumatología y Colegio Mexicano de Reumatología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:125-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 3701 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 210 "HTML" => 2404 "PDF" => 1087 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Editorial" "titulo" => "Artrosis. Su turno" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "125" "paginaFinal" => "126" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Osteoarthritis. Your turn" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Montserrat Romera Baures" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Montserrat" "apellidos" => "Romera Baures" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S217357431730059X" "doi" => "10.1016/j.reumae.2017.03.001" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S217357431730059X?idApp=UINPBA00004M" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X17300864?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X17300864/v1_201704290027/es/main.assets" ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artículo especial" "titulo" => "Documento de Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología para el manejo clínico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "127" "paginaFinal" => "138" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Rosario García-Vicuña, María Auxiliadora Martín-Martínez, María Rosa Gonzalez-Crespo, Jesús Tornero-Molina, Antonio Fernández-Nebro, Francisco Javier Blanco-García, Ricardo Blanco-Alonso, Sara Marsal-Barril" "autores" => array:9 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Rosario" "apellidos" => "García-Vicuña" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "María Auxiliadora" "apellidos" => "Martín-Martínez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "María Rosa" "apellidos" => "Gonzalez-Crespo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Jesús" "apellidos" => "Tornero-Molina" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Fernández-Nebro" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "Francisco Javier" "apellidos" => "Blanco-García" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] ] ] 6 => array:3 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "Blanco-Alonso" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "g" "identificador" => "aff0035" ] ] ] 7 => array:4 [ "nombre" => "Sara" "apellidos" => "Marsal-Barril" "email" => array:1 [ 0 => "smarsal@grr.pcb.ub.cat" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "h" "identificador" => "aff0040" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 8 => array:1 [ "colaborador" => "en representación del Comité Científico del trabajo de Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología para el manejo clínico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato" ] ] "afiliaciones" => array:8 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de la Princesa, IIS-IP, Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Unidad de Investigación, Sociedad Española de Reumatología, Madrid, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Regional de Málaga, Málaga, España" "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] 5 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Complejo Hospitalario A Coruña, A Coruña, España" "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] 6 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España" "etiqueta" => "g" "identificador" => "aff0035" ] 7 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España" "etiqueta" => "h" "identificador" => "aff0040" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Recommendations by the Spanish Society of Rheumatology for the management of patients diagnosed with rheumatoid arthritis who cannot be treated with methotrexate" ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al 0,5% de la población española y que, dejada a su libre evolución, causa dolor y discapacidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. En el año 2010, la AR ocupó el puesto 42 de las 291 patologías analizadas en el estudio de la carga de enfermedad global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>, representando el 0,49% (0,36-0,62%) del total de años vividos con discapacidad. Los años vividos con discapacidad ajustados por la edad y por el incremento de la población durante el periodo 1990-2010 pasaron de 48/100.000 habitantes en 1990 a 55/100.000 habitantes en 2010. En términos de años de vida ajustados a discapacidad, en el año 2010 la AR se situó en el puesto 74 del ranking, lo que supone el 0,19% del total de años de vida ajustados a discapacidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. En términos económicos, la AR también origina un importante coste al Sistema Sanitario. En el año 2001, los costes derivados de la AR en España superaron los 2.250 millones de euros, y los costes directos atribuibles a la AR calculados ascendían a 1.575 millones de euros, representando el 70% del total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.El objetivo principal en el manejo de los pacientes con AR es conseguir la remisión clínica o un estado de baja actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>, lo que se ha asociado con un mejor pronóstico funcional a medio plazo, aunque la reducción de la esperanza de vida de estos pacientes no parece haber mejorado a lo largo de los últimos 20años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Las recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR) para el tratamiento de la AR incluyen el uso de metotrexato (MTX) como primera opción terapéutica en pacientes activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. No obstante, en entre el 10 y el 36% de los pacientes que reciben tratamiento con MTX, este debe ser retirado por las reacciones adversas el medicamento (RAM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7-10</a>.Otro motivo por el que los pacientes con AR no pueden tomar MTX es su contraindicación, y finalmente la falta de adherencia farmacológica, que, como ya se ha demostrado en otras enfermedades crónicas, ocasiona peores resultados en salud y elevados costes derivados de los cuidados médicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Todo ello implica que algunos pacientes presenten limitaciones para el tratamiento con MTX, lo que hace preciso considerar otras alterativas terapéuticas.El objetivo del presente trabajo es elaborar unas recomendaciones basadas en la evidencia científica y en la opinión de expertos para el manejo del paciente con AR que no puede utilizar MTX por contraindicación, toxicidad o falta de adherencia farmacológica, y establecer estrategias terapéuticas eficaces y seguras que contribuyan a alcanzar un mejor control de la enfermedad y una atención de calidad en estos pacientes.Material y métodosSe realizó una síntesis cualitativa de la evidencia científica actualmente disponible hasta junio de 2015. Se utilizó una técnica de consenso Delphi a 2 rondas para recoger y consolidar la opinión de expertos de las recomendaciones en las que no existía evidencia científica o esta era de baja calidad.Búsqueda bibliográficaSe realizaron las búsquedas bibliografías en las bases de datos: MEDLINE (PubMed) (1950-2015), EMBASE (1980-2015) y la Cochrane Library (Wiley Online) (hasta el 2015), para las 5 revisiones sistemáticas (RS) que se precisaron: 1)contraindicación a MTX; 2)toxicidad de MTX; 3)falta de adherencia a MTX; 4)estrategias terapéuticas con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos diferentes a MTX en pacientes que no pueden utilizar MTX, y 5)estrategias terapéuticas con fármacos biológicos en pacientes que no pueden tomar MTX. Las búsquedas bibliográficas se completaron con una búsqueda manual de las referencias de artículos que se consideraron de interés por el revisor. Las estrategias de búsquedas bibliográficas de las 5 RS pueden consultarte en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>.Para las RS se utilizaron las siguientes definiciones: 1)contraindicación: situación específica en la cual no se debe utilizar un fármaco, ya que puede ser dañino para el paciente; 2)toxicidad farmacológica: capacidad de un fármaco de producir efectos perjudiciales sobre un individuo; 3)reacciones adversas: la Organización Mundial de la Salud (OMS) define las reacciones adversas como un efecto perjudicial o no deseado que se presente tras la administración de un fármaco a las dosis normalmente utilizadas en el hombre para prevenir, diagnosticar y/o tratar una enfermedad; 4)intolerancia farmacológica: RAM de tipoB según la clasificación de la OMS, caracterizada por no estar relacionada con la acción farmacológica y ser imprevisible; estas reacciones solo se presentan en individuos susceptibles y se deben a 2 mecanismos: inmunológico y farmacogenético, y son independientes de la dosis del medicamento e incluso pueden presentarse con dosis subterapéuticas, y 5)adherencia farmacológica: grado en el cual el comportamiento del paciente, con respecto a la toma de la medicación, se corresponde con las recomendaciones acordadas con su médico.Análisis y síntesis de la evidencia científicaSe evaluó la calidad de los estudios incluidos mediante la lectura crítica de los artículos seleccionados a texto completo siguiendo un cuaderno de recogida de datos elaborado a partir de las plantillas de lectura crítica de The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).Para la evaluación y síntesis de la evidencia científica se consideró la validez interna de los estudios, la existencia o no de significación estadística, la precisión de los resultados y su aplicabilidad. El sistema escogido para clasificar la evidencia científica es el propugnado por el SIGN (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">disponible en el material suplementario</a>).Consenso DelphiEl objetivo de esta metodología de consenso es comprobar el grado de acuerdo existente entre el grupo de 17 reumatólogos expertos respecto de las recomendaciones sustentadas por un bajo nivel de evidencia científica (SIGN<2++) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Disponible en el material suplementario</a>). Aquellas en las que hubo un alto grado de acuerdo formaron parte directamente del conjunto de recomendaciones finales.Se realizó un Delphi a 2 rondas. El primer cuestionario recoge 11 recomendaciones que se organizan en 4 bloques: contraindicación de MTX, toxicidad de MTX, adherencia a MTX y estrategias terapéuticas en pacientes con AR que no pueden tomar MTX. Los ítems se formularon como aseveraciones breves e independientes, de modo que fuera posible responder cada uno de ellos mediante una escala Likert que midiera el grado de acuerdo con el enunciado, graduándolo de 1 (absolutamente en desacuerdo) a 5 (absolutamente de acuerdo). Además de esta valoración, el panelista podía aportar comentarios a cada una de los ítems propuestos en base a su práctica clínica habitual o a evidencias científicas. Se realizó un análisis cualitativo y cuantitativo de las respuestas de la primera ronda, tras el cual se envió un segundo cuestionario a los panelistas participantes de la primera ronda, tomando en consideración los resultados globales de la primera, es decir, la opinión del conjunto de panelistas, y la información aportada. Se solicitó la valoración de las 4 recomendaciones con menor grado de acuerdo grupal: mediana ≤4, rango intercuartílico (RI:Q1-Q3) ≥2 y grado de acuerdo (≥4) ≤80% y la formulación de las recomendaciones finales. Además se enviaron los comentarios ofrecidos por los panelistas en la primera ronda, de forma anónima y en formato verbatim, reproduciendo exactamente la sentencia, frase o cita.Formulación de recomendaciones finalesLas recomendaciones finales se formularon a partir de los resultados extraídos de las 5 RS y del consenso Delphi. A cada recomendación se le aplicó su correspondiente nivel de evidencia y el grado de recomendación, utilizando el sistema del SIGN (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">disponible en el material suplementario</a>).Resultados y discusiónEl total de recomendaciones formuladas para el manejo clínico del paciente con AR que no puede utilizar MTX es de 18 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Contraindicaciones para el uso de metotrexatoEl flujograma de selección de las RS que aborda este bloque de recomendaciones puede consultarse en la revisión sistemática 1 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>. De las 193 citas iniciales se eliminaron las duplicadas (9), quedando un total de 184 citas. Se excluyeron 137 tras la lectura de títulos y 5 tras la lectura del abstract. De las 42 citas restantes, se excluyeron 32 al realizar la lectura de texto completo y se incorporaron 4 a partir de una búsqueda manual. El total de artículos incluidos en la RS fue de 14.Recomendación 1. Los pacientes con AR no deben iniciar tratamiento con MTX si presentan alteraciones pulmonares sugestivas de patología intersticial, un aclaramiento de creatinina inferior a 30ml/min, leucopenia (<3,0×109/l), trombocitopenia (<100×109/l) o hipoalbuminemia. Tampoco deben comenzar a utilizar MTX los pacientes que padezcan infección aguda o crónica, hepatopatía viral o consumo abusivo de alcohol.Resumen de la evidencia. La utilización de MTX incrementa el riesgo de desarrollar patología pulmonar, citopenia celular, infecciones y hepatopatía.La evidencia científica para decidir si un paciente puede comenzar un tratamiento con MTX no deriva de estudios ad hoc, sino que se apoya en la evidencia indirecta de estudios de buena calidad científica en los que se analizan los factores de riesgo para desarrollar toxicidad grave. Los resultados de una RS con metaanálisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> indicaron un pequeño incremento en el riesgo de desarrollar patología pulmonar (riesgo relativo (RR): 1,1; IC95%: 1,02-1,19) y patología pulmonar infecciosa (RR: 1,11; IC95%: 1,02-1,20) en pacientes en tratamiento con MTX vs pacientes con otros FAME o con terapia biológica, aunque no se observó incremento en el riesgo de mortalidad por enfermedad pulmonar (RR: 1,53; IC95%: 0,46-5,01). En este mismo trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, los pacientes con MTX presentaban un incremento en el riesgo de desarrollar neumonitis (RR: 1,78; IC95%: 1,76-34,72), aunque estos resultados derivan, tan solo, de 4 de los 22 estudios incluidos en la RS y todos los casos de neumonitis son anteriores al año 2002. Los autores informan que las características de los pacientes reclutados en los ECA, antes y después del 2002, podrían ser diferentes y que falta información para valorar adecuadamente los sesgos de selección; por ello, en los pacientes incluidos en los estudios más antiguos la atribución de neumonitis al MTX podría derivar de la presencia de más factores de riesgo para complicaciones pulmonares, y el MA no es concluyente en este punto. En la RS de Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> se analizó la neumonitis por MTX en pacientes incluidos en 21 estudios prospectivos y solo se objetivaron 15 casos de los 3.463 pacientes con AR que recibieron MTX durante 36,5meses. En la RS de Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, el 5,2% de los 3.463 pacientes analizados mostraron citopenia de una línea celular en los pacientes que recibieron MTX. La actualización del año 2014 de la RS y MA de ECA de López-Olivo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, que incluye 7 estudios de calidad científica moderada-alta, muestra que un motivo para interrumpir el tratamiento con MTX fue la elevación anormal de las enzimas hepáticas (8% vs 2%; RR: 3,8; IC95%: 1,6-8,8)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15-18</a>. Los pacientes en tratamiento con MTX mostraron un mayor riesgo de elevar enzimas hepáticas que los pacientes con placebo (15% vs 3%; RR: 4,8; IC95%: 2,3-10,0)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,19</a>. El grupo internacional de reumatólogos de la iniciativa 3E elaboró en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> un conjunto de recomendaciones basadas en la evidencia científica para el uso de MTX en pacientes con enfermedades reumáticas, donde recomiendan realizar un conjunto de pruebas para identificar los factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad por MTX cuando un paciente va a iniciar este tratamiento, que incluyen: alanino amino transferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), albúmina, creatinina, hemograma y disponer de una radiografía de tórax realizada durante el año previo al inicio del tratamiento. En este trabajo se recoge el listado de contraindicaciones absolutas para comenzar con MTX en los pacientes incluidos en los ECA en los últimos años: aclaramiento de creatinina inferior a 20ml/min, leucopenia (<3,0×109/l), trombocitopenia (<100×109/l), hipoalbuminemia, y en los pacientes que padezcan infección aguda o crónica o hepatopatía viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>.Con toda esta información, el grupo de expertos gradúan la recomendación como «buena práctica clínica» y no se cuestionaría evitar el inicio de tratamiento con MTX en los pacientes con determinados perfiles clínicos.Recomendación 2. Los pacientes que inician tratamiento con MTX, sin historia conocida de consumo abusivo de alcohol, no deberían sobrepasar las unidades de bebida estándar consideradas como consumo responsable según las autoridades sanitarias.Resumen de la evidencia. El consumo de alcohol en pacientes en tratamiento con MTX no incrementa los niveles de ALT.Un MA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> que proporciona resultados de biopsias hepáticas secuenciadas realizadas sistemáticamente a pacientes con AR y artritis psoriásica en tratamiento con MTX concluye que el 3% desarrollaron fibrosis grave o cirrosis tras 55 meses de tratamiento, especialmente en aquellos que consumían más de 100g de alcohol a la semana. No obstante, estos resultados han de interpretarse con cautela puesto que los autores informan que en algunos pacientes no se disponía de biopsias hepáticas basales. En el estudio de Rajakulendran et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a> de 2008, cuyo objetivo es determinar el consumo de alcohol y su influencia en la elevación de ALT en pacientes con AR tratados con leflunomida (LFN) o MTX, no se encontró ningún efecto del consumo de alcohol sobre los niveles de las concentraciones de ALT. No obstante, a pesar de estos resultados, el grupo de expertos considera que es preciso que se lleven a cabo estudios con diseños más sólidos que permitan confirmar estos datos, ya que proceden de estudios de baja calidad, como encuestas.Recomendación 3. En los pacientes con AR en tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias no debe usarse MTX, mientras que la asociación con otros fármacos antiinflamatorios puede ser segura.Resumen de la evidencia. La combinación de MTX con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias produce alteraciones de la función hepática y renal, mientras que la combinación con otros antinflamatorios no esteroideos (AINE) a dosis estándar puede ser segura.Respecto a la interacción con otros medicamentos, una RS que incluye 17ECA y estudios no aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> donde se analiza la seguridad de los AINE en pacientes con AR en tratamiento con MTX concluye que el tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias no debería emplearse, ya que se han informado alteraciones de la función hepática y renal, mientras que la combinación con otros antiinflamatorios a dosis estándar puede ser segura. La mayoría de estudios incluidos en la RS de Colebatch et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> cuentan con un nivel de calidad científica baja-moderada, y en ninguno de estos trabajos se identificó la combinación de MTX y paracetamol, aunque los expertos consideran que esta puede ser segura.Recomendación 4. La administración de MTX no debe interrumpirse durante el periodo perioperatorio en pacientes con AR sometidos a cirugía ortopédica programada.Recomendación 5. En los pacientes sometidos a una cirugía mayor diferente a la ortopédica, la decisión de mantener el MTX durante el periodo perioperatorio debe consensuarse con el cirujano, teniendo en cuenta el riesgo global de complicaciones y el tipo de intervención.Resumen de la evidencia. La utilización de MTX durante el perioperatorio de cirugías programadas ortopédicas mantiene el control de la AR y no incrementa el riesgo de complicaciones posquirúrgicas.Respecto a la interrupción del MTX en el periodo perioperatorio de cirugía ortopédica programada, la RS de ECA y estudios de cohortes de alta calidad, de Loza et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>, llevada a cabo en 2009 en pacientes con AR, concluye que administrar MTX a dosis bajas (≤10mg/semana) es seguro durante el periodo perioperatorio y mantiene el control de la enfermedad, al menos en los pacientes sin complicaciones. Grennan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> demostraron en 2001 que mantener el MTX a cualquier dosis antes de una cirugía o interrumpirlo no se asoció a un incremento de complicación posquirúrgica (OR: 1,15; IC95%: 0,34-1,40). Resultados similares se observaron en el trabajo de Sany et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>, en el que no se encontraron diferencias significativas en el desarrollo de infección de la herida quirúrgica (19% en el grupo que discontinuo tratamiento vs 13% en el grupo que lo mantuvo).Recomendación 6. El tratamiento con MTX está contraindicado durante el embarazo y debe recomendarse un método anticonceptivo eficaz en pacientes en edad fértil. En caso de producirse la concepción bajo su exposición, debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente.Recomendación 7. Ante el deseo gestacional, el tratamiento con MTX debe interrumpirse, al menos 3meses antes.Resumen de la evidencia. La exposición materna a MTX (≤30mg/semana) durante la posconcepción incrementa el riesgo de aborto espontáneo; sin embargo, no parece que aumente el riesgo de teratogenicidad. La exposición materna preconcepción de MTX (≤30mg/semana) no incrementa el riesgo de aborto espontáneo.Según la Guía elaborada por the British Society for Rheumatology y British Health Professionals in Rheumatology para la prescripción de fármacos durante el embarazo y la lactancia en pacientes con enfermedades reumatológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, el riesgo en el embarazo asociado al MTX es dosis-dependiente (riesgo alto: >20mg/semana; riesgo bajo: ≤20mg/semana). En general, la dosis de MTX para el tratamiento de enfermedades reumatológicas es baja, sin que se observen efectos teratogénicos asociados al MTX cuando se emplean dosis inferiores a 10mg/semana, aunque el número de casos a partir de los cuales se obtuvo esta información es aún demasiado pequeño para establecer la dosis semanal de MTX a utilizar con seguridad. En el estudio de cohortes prospectivo con bajo riesgo de sesgo, recientemente publicado por Weber-Schoendorfer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, se observó que las pacientes con exposición posconcepcional a MTX (≤30mg/semana) incrementaron en 2,1veces el riesgo de desarrollar un aborto espontáneo (hazard ratio [HR] ajustado: 2,1; IC95%: 1,3-3,2) respecto al grupo de pacientes pareado por patología, y 2,5 veces respecto al grupo de mujeres sin enfermedad autoinmune (HR ajustado: 2,5; IC95%: 1,4-4,3). En este trabajo también se evaluó el riesgo de aborto espontáneo en las pacientes, solo con exposición preconcepción, y no se objetivó un incremento estadísticamente significativo en comparación con los otros 2 grupos: pareado por enfermedad y sin patología autoinmune, respectivamente (HR ajustado: 0,8; IC95%: 0,4-1,4, y HR ajustado: 1,3; IC95%: 0,6-3,0). En cuanto a las malformaciones al nacimiento, se observó un incremento significativo de los defectos mayores en el grupo de mujeres expuestas a MTX posconcepción vs al grupo sin enfermedades autoinmunes (6,6% vs 2,9%) (OR ajustado: 3,1; IC95%: 1,03-9,5). Tras ajustar por variables confusoras, el tratamiento con FAME convencionales y/o glucocorticoesteroides no incrementaró el riesgo de desarrollar teratogenicidad (OR ajustado: 1,2; IC95%: 0,4-4,1). En el estudio de Martínez-López et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> de 2009, una RS que incluye 6 artículos (series de casos y encuestas a médicos y pacientes) cuyo objetivo fue analizar la seguridad de MTX en la AR sobre el sistema reproductor (fertilidad, embarazo y lactancia), los autores concluyen que ante la baja calidad científica disponible no está claro que el aborto inducido sea mejor opción que continuar con el embarazo e insisten en la necesidad de diseñar estudios que confirmen los hallazgos obtenidos. Con esta información, el grupo de expertos recomiendan tener una actitud prudente interrumpiendo el tratamiento con MTX antes de la concepción.Recomendación 8. Ante el deseo de ser padres, sería prudente evitar la exposición preconcepción de MTX en varones como mínimo durante 3 meses.Resumen de la evidencia. La exposición paterna a bajas dosis de MTX preconcepción (≤30mg/semana en los 3 meses previos a la concepción) no se asocia ni a un incremento de abortos espontáneos ni de defectos mayores al nacimiento.En el caso de los varones en tratamiento con MTX no existe evidencia científica de alta calidad que haya podido relacionar este fármaco a dosis bajas con infertilidad del varón o anomalías durante la gestación o el desarrollo fetal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Tampoco hay ninguna evidencia que soporte que la fertilidad masculina, bajo la exposición, es absolutamente normal. Solo se ha recuperado un estudio con diseño de cohortes prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> en el que se confirma que la exposición paterna a bajas dosis de MTX preconcepción (≤30mg/semana en los 3 meses previos a la concepción) no se asocia a un incremento de abortos espontáneos o defectos mayores al nacimiento. No obstante, estos resultados deben interpretarse con cautela, puesto que el tamaño muestral no fue suficiente para detectar el efecto de la exposición paterna en el feto, incluyendo malformaciones o alteraciones genéticas. Otra limitación del estudio es que los resultados no se ajustaron por posibles factores de confusión paternos como la edad, el consumo de tabaco, alcohol, drogas o exposiciones ocupacionales.Con estos datos, el grupo elaborador de las recomendaciones recomienda que se tenga una actitud prudente en la exposición preconcepcional en los varones en tratamiento con MTX.Recomendación 9. Se recomienda la suspensión de MTX durante la lactancia, ya que se excreta a bajas concentraciones en la leche materna.Resumen de la evidencia. El MTX se excreta en bajas concentraciones en la leche materna.No hay estudios con alta calidad científica que examinen la seguridad de la lactancia en las pacientes en tratamiento con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, pero puesto que se ha observado que el MTX puede excretarse en bajas concentraciones en la leche materna, el grupo de expertos del presente trabajo consideran una buena práctica clínica retirar el MTX durante la lactancia.Toxicidad del metotrexatoEl proceso de selección de los artículos se refleja en la revisión sistemática 2 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>. Se leyeron los títulos de las 890 referencias seleccionadas inicialmente y se excluyeron 99 artículos que estaban duplicados en las 3 bases de datos. Se eliminaron 517 por no responder al objetivo o por no cumplir los criterios de selección de la población de estudio. Se leyeron 274 abstracts completos y se excluyeron 254 por no ser adecuados ni la intervención ni el comparador, o por ser revisiones narrativas. De los 20 artículos que se leyeron íntegramente se excluyeron 12, por no ser adecuado el comparador. Se leyeron 2 artículos tras búsqueda manual que no se incluyeron, finalmente, por no ser el comparador adecuado o no responder al objetivo de la revisión. El número de artículos incluidos en la RS fue de 8.Recomendación 10. En los pacientes con mayor edad o que padecen comorbilidades, el uso del MTX puede producir mayor toxicidad o intolerancia, por lo que sería conveniente ajustar la dosis mediante la realización de controles más frecuentes.Recomendación 11. En los pacientes con deterioro de la función renal se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de MTX. En caso de realizar escalada terapéutica, hacerla de manera más lenta.Resumen de la evidencia. La exposición a MTX produce afectación pulmonar (patología intersticial), elevación de las enzimas hepáticas, infecciones no graves, estomatitis, aftas orales, alopecia y malestar gastrointestinal. El tratamiento con MTX muestra mayor control de la enfermedad y más riesgo de interrupción por toxicidad que cuando se utiliza placebo. Al comparar con otros FAME, la tasa de interrupción del MTX es similar o inferior a la de LFN, SSZ, D-penicilamina y sales de oro y superior a la hidroxicloroquina.Las recomendaciones se han formulado teniendo en cuenta la evidencia científica indirecta de buena calidad, ya que no se han encontrado trabajos en los que la población de estudio fueran pacientes con características sociodemográficas y clínicas específicas, como mayores de edad o grupos de pacientes con determinadas comorbilidades. En este caso, a diferencia de las recomendaciones formuladas en el bloque de contraindicación a MTX, no imposibilita que el paciente comience a utilizar el MTX, pero sí que se adopte una actitud más conservadora.En un reciente estudio de la fundación Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a> se hace una RS con MA para evaluar la eficacia y los efectos adversos del MTX comparado con placebo durante un periodo de estudio de 12 a 52semanas, donde se concluye que el MTX a dosis de 5-25mg a la semana demostró un beneficio clínico y estadístico respecto a placebo, aunque los pacientes con MTX tienen 2 veces más riesgo de interrumpirlo por RAM en comparación con el grupo placebo (16% vs 8%; RR: 2,1; IC95%: 1,3-3,3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>. La tasa de RAM globales fue 3 veces superior en el grupo con MTX vs el grupo placebo (45% vs 15%; RR: 3,0; IC95%: 1,4-6,4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas al estratificar por RAM graves (3% vs 2%; RR: 1,44; IC95%: 0,36-5,74)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>. Otros RAM frecuentes en pacientes con MTX fueron la estomatitis y las úlceras orales (9% vs 4%: RR; 2,0; IC95%: 1,0-4,0), las infecciones (49% vs 35% RR; 1,3; IC95%: 1,0-1,6), siendo las más comunes infecciones de vías respiratorias altas, bronquitis y neumonías. La alopecia (6% vs 1%; RR: 6,51; IC95%: 1,20-35,33)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,18</a> y el malestar gastrointestinal (9% vs 4%; RR: 2,20; IC95%: 1,03-4,68)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a> también fueron más frecuentes en pacientes en tratamiento con MTX.En otros estudios en los que el comparador no fue un placebo sino otros FAME, la tasa de interrupción fue menor en los pacientes con MTX, excepto cuando se comparaba con hidroxicloroquina (HCQ). Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> publicaron en 2009 una RS que incluye estudios de cohortes y otros de baja calidad para evaluar la seguridad del MTX en monoterapia a largo plazo en pacientes con AR (12,7años de tratamiento), donde demuestran que la tasa de interrupción del MTX por toxicidad (10-37%) es menor que la observada en los pacientes en tratamiento con sulfasalazina (SSZ) (17-52%), D-penicilamina (24-55%) y sales de oro (22-64%), pero mayor que en pacientes con HCQ (10-14%). Hay 3 ECA de buena calidad que comparan el MTX con LFN en pacientes con AR. En el ECA de Emery et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>, de 2años de seguimiento, los autores concluyen que no existen diferencias entre ambos fármacos, tanto en el porcentaje de RAM como en la tasa de retiradas. El ECA de Cohen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>, también realizado durante un periodo de 2años, describe los RAM conocidos para MTX, y concluye que el perfil de seguridad es similar y aceptable en ambos grupos, aunque la tasa de interrupción por LFN fue mayor. El tercer ECA, de un año de duración, que compara LFN con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, describe las RAM y concluye que la tasa de RAM fue similar en los 2 grupos y que estos fueron leves, aunque se usaron dosis bajas de MTX y el tamaño muestral fue limitado.En cuanto a los RAM del MTX, en la RS de Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> las infecciones se presentaron en el 8,3% de los pacientes de los 6 estudios incluidos en la RS (duración de tratamiento, 3años). Los autores concluyen que el MTX no parece ser un factor de riesgo para infecciones en general, para las graves (incluida la de herpes zoster) ni para las posquirúrgicas de prótesis de rodilla o cadera.Respecto a la toxicidad hepática, la elevación de enzimas hepáticas fue el segundo RAM más frecuente después de las alteraciones gastrointestinales en los pacientes con MTX. Los resultados de 27 estudios prospectivos que evaluaron a 3.808 pacientes con AR que recibieron dosis bajas de MTX (10,5mg/semana) durante un promedio de 55,8 meses demostraron que el 20,2% de los pacientes (769) presentaron al menos un episodio de elevación de enzimas hepáticas, el 12,9% tuvieron elevación de enzimas por encima de 2 veces el límite superior y el 3,7% tuvieron que retirar el tratamiento por toxicidad hepática.El ECA de Genovese et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>, donde se compara el MTX (20mg/semana) vs tratamiento con etanercept (ETN) (25mg/semana), con una duración de 2años de seguimiento, se describen los efectos ya conocidos del MTX y se demuestra que los pacientes con MTX presentaron un mayor porcentaje de RAM (náuseas, alopecia y úlceras orales). Además, se produjeron 2 casos de neumonitis en el grupo tratado con MTX. En el ECA de Edwards et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>, donde se compara rituximab (RTX) en 3brazos con MTX, los autores se refieren fundamentalmente a las RAM atribuibles a RTX y concluyen que no hay diferencias, aunque la tasa de infecciones graves es mayor en los grupos de RTX. Por último, el ECA publicado por Jones et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> compara MTX vs tocilizumab (TCZ) durante 24semanas. Las RAM del MTX son las ya descritas y no hubo diferencias en cuanto a seguridad entre los 2 grupos, aunque los autores concluyen que el TCZ fue más eficaz.Recomendación 12. En los pacientes que estén en tratamiento con MTX oral y presenten síntomas de intolerancia o toxicidad leve se podría cambiar la vía de administración a vía subcutánea, manteniendo las mismas dosis o reduciéndola hasta la dosis eficaz mínima.Resumen de la evidencia. Comenzar con dosis más bajas de MTX, realizar escalamientos terapéuticos más lentos y cambiar la vía de administración, pasando de vía oral a vía subcutánea, son estrategias terapéuticas que permiten disminuir la toxicidad del MTX.Tres ECA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40-42</a> han demostrado que la eficacia y la toxicidad del MTX es dosis-dependiente. Así, comenzar con dosis de 12,5-20mg/semana vs 5-10mg/semana muestra mayor eficacia en el primer grupo, con un significativo incremento de la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Utilizar dosis de inicio de 25mg/semana vs 15mg/semana resulta más efectivo, pero se asocia una mayor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Por otra parte, realizar escaladas terapéuticas rápidas, de 5mg/mes a 25-30mg/semana, se asoció con una mayor eficacia pero también mostró mayor toxicidad, en comparación con escaladas más lentas de 5mg/3meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. En cuanto a la vía de administración, varios estudios retrospectivos sugieren que la utilización de MTX por vía parenteral está asociada a una mayor eficacia y una menor toxicidad gastrointestinal en comparación con la administración oral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43,44</a>, lo cual podría deberse a la mayor biodisponibilidad de la vía parenteral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,46</a>. El único ECA de 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> que compara MTX administrado vía oral vs subcutánea (15mg/semana) demostró una mayor eficacia clínica en los pacientes que utilizaron el MTX subcutáneo pero también presentaron un mayor porcentaje de interrupción por toxicidad.Recomendación 13. Se recomienda la prescripción de al menos 5mg de ácido fólico a la semana en pacientes que inician tratamiento con MTX.Resumen de la evidencia. La administración de ácido fólico en pacientes en tratamiento con MTX reduce los efectos secundarios del MTX.Una RS de ECA publicada por Shea et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a> en 2013, que incluye 6 estudios con 624 pacientes con AR, demuestra que la administración exógena de folatos (ácido fólico o ácido folínico ≤7mg/semana) reduce en un 26% la incidencia de efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos o dolor abdominal (RR: 0,74; IC95%: 0,59-0,92). También reduce la elevación de enzimas hepáticas en un 76,9% (RR: 0,23; IC95%: 0,15-0,34) y la interrupción del MTX por cualquier causa (RR: 0,39; IC95%: 0,28-0,53). Se analizó la incidencia de estomatitis y úlceras orales, y aunque se objetivó una tendencia descendente no alcanzó significación estadística (RR: 0,72; IC95%: 0,49-1,06). El grupo internacional de reumatólogos en la iniciativa 3E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> incluye entre sus recomendaciones para la utilización de MTX en pacientes con enfermedades reumatológicas prescribir al menos 5mg/semana de ácido fólico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">49,50</a> para reducir la toxicidad del MTX.Recomendación 14. Sería recomendable que se llevaran a cabo estudios de desarrollo y validación de cuestionarios o escalas que evalúen la intolerancia a MTX.Resumen de la evidencia: No se han identificado estudios de diseño y validación de escalas o cuestionarios para evaluar la toxicidad del MTX en pacientes con AR.Falta de adherencia terapéutica del metotrexatoDe un total de 258 artículos seleccionados inicialmente para la RS, se excluyeron los duplicados (28) y aquellos que tras la lectura del título (102) y de los resúmenes (118) no respondían a la pregunta de investigación. Se excluyeron 3 artículos tras la lectura a texto completo y se incluyeron 3 artículos tras búsqueda manual. El total de artículos incluidos en la revisión fue de 10. El flujograma de selección de artículos se presenta en la revisión sistemática 3 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>.Recomendación 15. Se recomienda habilitar estrategias para asegurar o reforzar la adherencia al MTX, ya que una buena adherencia al medicamento se asocia a corto plazo con un mejor control de la enfermedad.Resumen de la evidencia. Una buena adherencia al tratamiento con MTX se asocia a corto plazo con mejores resultados de Diease Activiy Score 28 (DAS28) y Health Assessment Questionnaire (HAQ) y valores más bajos de proteína C reactiva (PCR).Uno de los principales motivos de falta de adherencia o interrupción del tratamiento con MTX es el desarrollo de reacciones adversas asociadas al medicamento.En cuanto a la evaluación de la adherencia y la repercusión en el control de la enfermedad, de los 10 artículos incluidos en la RS, 8 abordaron esta relación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">51-57</a>, aunque todos ellos presentaron alto riesgo de sesgo o son estudios no analíticos, como series de casos. El estudio de Waimann et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a> es una serie de casos en la que estudiaron a 201 pacientes con AR establecida en tratamiento con glucocorticoesteroides y/o FAME durante 2años. Un total de 107 pacientes aceptaron la monitorización mediante Medication Event Monitoring System (MEMS) y 94 solo admitieron el cuestionario Compliance Questionnaire Rheumatology (CQR). Aunque el objetivo primario fue valorar la adherencia tras implementar un dispositivo electrónico que recuerde la toma del medicamento, de forma secundaria también se exploraron sus condicionantes y consecuencias. Los autores observaron que una buena adherencia a los FAME (el 81% tomaba MTX) se asoció con valores más bajos del índice DAS28 a los 24meses (r=−0,26, p=0,01) con independencia de la edad, sexo, duración de la AR, dosis acumulada de prednisona y número de FAME sintéticos o biológicos empleados. Los autores concluyen que estos pacientes presentaron niveles más bajos de DAS28 a lo largo de todo el estudio y tuvieron una menor progresión radiológica que los no adherentes, aunque la significación estadística se perdió a los 24meses. Los resultados de este estudio han de interpretarse con cautela, puesto que el diseño cuenta con importantes limitaciones, ya que no se estima el tamaño muestral ni se hace un análisis de las pérdidas. Por otra parte, la población de estudio presenta características sociodemográficas muy concretas, como es un nivel socioeconómico bajo, lo que no lo hace representativo de la población diana del presente trabajo.En 2010, Contreras-Yánez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>, en una serie de casos con 112 pacientes con AR reciente, evaluaron el efecto de una toma persistente de FAME (valorada con una entrevista estructurada) sobre variables de desenlace. Los autores observaron que la toma persistente se asoció a unos resultados favorables mantenidos en Patient-Reported Outcomes of functioning and quality of life (PRO): Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI), SF-36, HAQ, escala visual analógica (EVA: dolor y general, rigidez matinal y fatiga), PHYRO (DAS28 y EVA médico) y LARO (PCR y velocidad de sedimentación glomerular [VSG]) en comparación con los pacientes no persistentes. Por otro lado, en los modelos de Cox, las variables que predijeron mejor una toma sostenida de FAME fueron los componentes de PRO (todos menos la fatiga), PHYRO y LARO (solo la PCR). La población de estudio no es representativa de aquella a la que va orientado el presente trabajo, ya que son AR de inicio reciente.Recomendación 16. Sería recomendable desarrollar y validar instrumentos para medir la adherencia al tratamiento con MTX en los pacientes con AR.Resumen de la evidencia. El cuestionario CQR predice con exactitud el cumplimiento de la toma y la dosificación correcta de los FAME en los pacientes con AR.En relación con los instrumentos de evaluación de la adherencia al tratamiento con MTX validados para la AR, el único método validado es el CQR, aunque ha sido poco utilizado entre los estudios recuperados. Los otros métodos más usados se basan en entrevistas estructuradas o cuestionarios locales y recuento de fármacos retirados de farmacia cuando se tiene acceso a las bases de datos farmacéuticas. De Klerk et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a> estudiaron una cohorte prospectiva de diferentes patologías (81AR, 17polimialgia reumática y 29gota) y terapias antirreumáticas para validar el CQR, tomando como patrón de referencia el MEMS a lo largo de 6meses. Los autores observaron que los ítems de CQR predicen con exactitud el cumplimiento de las tomas y la dosificación correcta, siendo más específico para detectar bajo cumplimiento de tomas (≤80%) y más sensible para la dosificación incorrecta (≤80%). El estudio es de buena calidad científica pero no se ha especificado la estimación del tamaño muestral ni si se han tenido en cuenta las pérdidas.Estrategias terapéuticas en pacientes con artritis reumatoide que no pueden utilizar metotrexatoEl total de artículos recuperados sobre FAME como estrategia terapéutica para el manejo de pacientes que no pueden tomar MTX fue de 500, tras eliminar 20 duplicados de las tres bases de datos. Se excluyeron 492 tras la lectura del resumen y 8 tras la lectura a texto completo (el flujograma de selección de artículos está disponible en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>: revisión sistemática 4). Se recuperó tras una búsqueda manual las Recomendaciones SER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a> sobre terapias biológicas en pacientes con AR.Recomendación 17. En los pacientes con AR activa que no puedan tomar MTX por contraindicación, toxicidad o intolerancia, podrían utilizarse otros FAME convencionales, fundamentalmente LFN o SSZ.Resumen de la evidencia. La LFN, principalmente, o la SSZ pueden ser comparables en eficacia a MTX.Ante la ausencia de artículos incluidos tras la selección de los trabajos recuperados a partir de la búsqueda bibliografía, y tomando como referencia las Recomendaciones SER sobre terapias biológicas en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a> donde se concluyen que la LFN, especialmente, o la SSZ pueden ser comparables en eficacia a MTX, los autores del presente trabajo han decidido que esta formará parte del cuerpo de la evidencia para la elaboración de estas recomendaciones.El proceso de selección de los artículos que aborda la terapia biológica se refleja en la revisión sistemática 5 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>. De las 483 citas iniciales, se eliminaron las duplicadas en las 3 bases de datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>, quedando un total de 445 citas. Se excluyeron 249 tras la lectura de título y 161 tras la lectura del resumen. Finalmente, de estas 35 citas restantes se excluyeron 12 tras la lectura del texto completo. El total de artículos incluidos en la RS fue de 23.Recomendación 18. En pacientes con AR activa que presentan contraindicación, intolerancia o circunstancias que desaconsejan la utilización de MTX se puede utilizar tratamiento biológico en monoterapia. En este caso, se puede considerar como opción preferente el TCZ.Resumen de la evidencia. La monoterapia con TCZ es más eficaz que la monoterapia con MTX. La monoterapia con TCZ tiende a presentar mejores respuestas que la monoterapia con ADL. En monoterapia, TCZ presenta respuestas similares a terapia combinada TCZ+MTX, a diferencia de los anti-TNF, que siempre presentan mejor respuesta cuando se combinan con MTX.Es habitual en reumatología iniciar la administración de fármacos biológicos en asociación con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>, ya que la información científica disponible así lo aconseja al demostrar una mayor eficacia y potenciación de su efecto. Además, la ficha técnica de muchas terapias biológicas (infliximab [INF], golimumab [GL], adalimumab [ADL], RTX, abatacept [ABT]) recomienda el uso combinado con MTX en AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,61-66</a>. Las razones para esto son variadas: a)el MTX per se reduce la inflamación articular y frena la progresión radiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>; b)aumenta la biodisponibilidad del fármaco biológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>; c)disminuye la formación de anticuerpos contra el agente biológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">69,70</a>, y d)disminuye la formación de autoanticuerpos antinucleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>.En pacientes que precisan un biológico y que presentan contraindicación, intolerancia o circunstancias que aconsejan la no utilización de MTX, quedan 2 alternativas: utilizar el tratamiento biológico en monoterapia o combinarlo con otro FAME distinto del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>.El uso de un biológico en monoterapia está definido por el cumplimiento de 3 propiedades: ser superior a placebo, al menos comparable a MTX/otro FAME y similar a la combinación con FAME. Además, el agente biológico debe tener un buen perfil de tolerabilidad y la duración de su efecto terapéutico debe ser mantenida en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>.Con relación a los distintos fármacos biológicos, el tocilizumab (TCZ) es el biológico cuyo uso en monoterapia para el tratamiento de la AR está más extensamente analizado, demostrándose que:El uso de TCZ en monoterapia es más eficaz que el tratamiento en monoterapia con MTX/otros FAME sintéticos (incluyendo SSZ, bucilamina y D-penicilamina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,74</a>. Los ensayos clínicos SATORI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a> y AMBITION<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> demuestran que el tratamiento con TCZ en monoterapia proporciona respuestas ACR20, 50 y 70 superiores al tratamiento con MTX en monoterapia; además, en el estudio AMBITION<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> se demuestra que las respuestas se mantienen en el tiempo. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia de TCZ a dosis de 8mg/kg, administrado por vía intravenosa, con el tratamiento con MTX en pacientes adultos con AR activa, sin fallo previo a MTX u otros biológicos. La mayoría de los enfermos incluidos fueron AR precoces (>40% tenían menos de 2años) y MTX-naive (alrededor del 66%), y el tratamiento con TCZ no fue inferior al tratamiento con MTX con relación a la eficacia clínica (ACR20) a las 24semanas de seguimiento. El estudio SAMURAI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">76,77</a> confirmó que el TCZ administrado en monoterapia es superior al tratamiento con FAME para disminuir la progresión del daño radiológico, incluso en pacientes con mal pronóstico.Al contrario de lo que sucede con los agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>, la terapia combinada de TCZ con MTX no siempre es superior al TCZ en monoterapia, en pacientes con AR con respuesta inadecuada al MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">74,79-81</a>. En el estudio ACT-RAY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>, un grupo de pacientes con AR y con respuesta inadecuada a MTX fueron aleatorizados para recibir TCZ (8mg/kg/mes), por vía intravenosa, asociado al MTX, previamente o en monoterapia. A las 24semanas de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes con un valor del índice DAS28<2,6 entre ambos grupos.La proporción de pacientes con anticuerpos neutralizantes fue similar entre los pacientes que seguían el tratamiento en monoterapia (4,4%) y los que recibían la terapia combinada (3,7%). En el estudio de práctica clínica habitual y farmacovigilancia ACT-STAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a> se encontró que la mejoría era similar entre ambos grupos (monoterapia con TCZ y terapia combinada [TCZ junto con FAME]). En el estudio STREAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a> se comprobó que el tratamiento con monoterapia con TCZ no se asociaba a un descenso de la respuesta clínica a lo largo del seguimiento; las respuestas ACR y el índice DAS28 se mantuvieron estables tras 5años de tratamiento en monoterapia. En el estudio ADACTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a> se comparó la eficacia de TCZ (8mg/kg/mes) vs ADL (40mg/2semanas), ambos en monoterapia, en pacientes intolerantes a MTX. Los sujetos incluidos en el estudio tenían una AR con una media de duración de 7años y no habían recibido tratamiento biológico previo. El descenso del índice DAS28 desde la semana basal a la semana 24 fue superior en el grupo de pacientes que recibieron TCZ.Varias RS de ECA han confirmado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,85,86</a> que el tratamiento con TCZ en monoterapia proporciona mejores respuestas ACR20, 50 y 70 que el tratamiento únicamente con MTX. Un MA de 6 estudios realizados en población japonesa y sus respectivas extensiones abiertas confirman unas respuestas ACR20 (91,3%), 50 (73%) y 70 (51,3%) y una remisión (determinada por el índice DAS28 [59,7%]) mantenidas tras monoterapia con TCZ durante 5años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>. Otro MA reciente demuestra que cuando se usa el TCZ en monoterapia se objetiva una eficacia superior a la observada con el tratamiento anti-TNFα en monoterapia y una eficacia similar al tratamiento con TCZ asociado a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>.Una RS Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,85</a> afirma que el tratamiento con TCZ en monoterapia es superior a la monoterapia con MTX en la mejora del control clínico de la AR (ACR20 y 50, remisión DAS28). El TCZ en monoterapia tiene 1,45 veces más probabilidad de conseguir que no progrese radiológicamente la enfermedad, y es beneficiosa para reducir la actividad clínica de la AR, especialmente en pacientes con AR que no han recibido previamente MTX y en aquellos con respuesta inadecuada a este fármaco.Existen estudios que analizan el tratamiento con antagonistas del TNFα utilizados en monoterapia. Con relación al ADL, se ha observado que su uso en monoterapia y en diferentes regímenes posológicos es superior al placebo en pacientes con AR y una respuesta inadecuada a FAME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>. El tratamiento con ADL en monoterapia ha demostrado tener la misma eficacia clínica que el tratamiento con MTX, aunque se asocia a un mayor efecto sobre la detención del daño radiológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>. Los pacientes con baja actividad de la enfermedad al final de los ensayos clínicos que recibieron ADL en monoterapia mantuvieron en las extensiones abiertas después de 6años un buen control de la enfermedad y una progresión radiológica mínima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>. Sin embargo, tanto en la AR de reciente comienzo como en la AR establecida con respuesta inadecuada a FAME, en general, la monoterapia con ADL es menos eficaz. La combinación más efectiva es ADL con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>, seguida de ADL junto con antimaláricos y, por último, ADL más LFN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>.Los estudios que analizan el tratamiento con ETN en monoterapia demuestran resultados similares. En el estudio ERA, realizado en pacientes con AR de menos de 3años de evolución y naive a MTX, se observó que el tratamiento con ETN en monoterapia presentaba ventajas en la detención de la progresión del daño radiológico; la monoterapia de ETN con 25mg, por vía subcutánea (2veces por semana), es significativamente superior que el MTX en el control de los signos y síntomas de la AR, pero solo a los 2años del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37,91</a>. En el ECA TEMPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a> se incluyeron pacientes con una duración media de la enfermedad de 6años. Aunque algunos índices clínicos y radiológicos demostraron una evolución más favorable con la monoterapia con ETN que con MTX, la rama de tratamiento más eficaz fue la terapia de ETN en combinación con MTX, claramente superior a la monoterapia con ETN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>.En el estudio abierto ADORE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a> se observó que a las 16semanas de tratamiento el efecto del tratamiento con ETN en monoterapia era muy similar al efecto de la combinación de ETN más MTX. El estudio observacional de registro abierto RADIUSII también objetivó una respuesta similar entre el tratamiento con ETN en monoterapia y la terapia combinada de ETN y MTX, evaluada mediante la medida de la remisión Clinical Disease Activity Index (CDAI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>.El tratamiento con golimumab (GL) no está aprobado para su uso en monoterapia. No obstante, existen diversos estudios que demuestran que la eficacia clínica de GL intravenoso es comparable a la eficacia clínica de MTX. Sin embargo, la terapia combinada GL y MTX ha demostrado ser más eficaz que el GL en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">96,97</a>. Los pacientes que reciben monoterapia con INF para la AR tienen una menor supervivencia del fármaco y más acontecimientos adversos que los pacientes que reciben INF combinado con MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">78,98</a>. La monoterapia con certolizumab pegol (CTZ) fue superior que el placebo en el estudio FAST4WARD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>, y similar al tratamiento concomitante con FAME en el REALISTIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>, independientemente del agente anti-TNFα usado previamente. La monoterapia con otros agentes biológicos no inhibidores del TNFα, distintos del TCZ, no ha sido investigada exhaustivamente, aunque existen algunos estudios que evalúan la eficacia clínica del tratamiento con ABT (ARRIVE) y RTX en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a>.Los datos disponibles indican<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">74,101,102</a> que el tratamiento con los agentes anti-TNFα, el ABT y el TCZ utilizados en combinación con MTX tienen respuestas comparables entre sí (a través de comparaciones la mayoría de las veces indirectas) en pacientes con AR y respuesta inadecuada a FAME. Sin embargo, administrado en monoterapia, el TCZ se asocia a una mejor respuesta clínica que los agentes anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">102,103</a>. Las respuestas de eficacia son similares entre TCZ asociado a MTX y TCZ en monoterapia, mientras que los agentes anti-TNFα combinados con MTX demuestran en general una mayor eficacia terapéutica que la monoterapia con anti-TNFα. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con TCZ en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,85,104</a> debe ser considerado como una alternativa terapéutica eficaz en pacientes con AR activa, refractaria a MTX, que precisen un agente biológico y que no toleren el MTX o no sean adherentes al tratamiento con el mismo.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.FinanciaciónFundación Española de Reumatología.Conflicto de interesesRosario García-Vicuña ha recibido financiación para reuniones/congresos por parte de Pfizer, Roche, UCB y MSD; honorarios como ponente por BMS, UCB, Pfizer, Roche, Sandoz/Novartis y de la FER; financiación por participar en investigación por Tigenix, Roche, AMGEN, Actelion, Roche, MSD, y ha realizado consultorías para BMS, Pfizer, UCB, Roche, Actelion y Hospira.María Auxiliadora Martín-Martínez declara no tener conflicto de intereses.María Rosa González-Crespo ha recibido financiación para reuniones y congresos por parte de Pfizer, Abbvie y MSD, y honorarios como ponente por Pfizer, Abbvie y MSD.Jesús Tornero-Molina ha recibido financiación para reuniones y congresos de Pfizer; honorarios como ponente de Gebro, Pfizer, UCB, Roche y Grunenthal; financiación de cursos por parte de AMGEN, y financiación por participar en una investigación de Roche.Antonio Fernández-Nebro ha recibido financiación de Pfizer, MSD y Roche; honorarios como ponente por Pfizer, MSD, Roche y Abbvie; financiación por participar en una investigación por parte de Pfizer, MSD, Roche, Abbvie, UCB y BMS, y ha realizado consultoría para Pfizer, Roche, Abbvie, UCB y BMS.Francisco Javier Blanco-García ha recibido honorarios como ponente por parte de Bioibérica y BMS; financiación por participar en una investigación por parte de Roche, y ha realizado consultorías para Gebro.Ricardo Blanco-Alonso ha recibido financiación para reuniones y congresos por parte de Roche, Abbvie, MSD, Bristol y Pfizer; financiación por participar en un investigación por parte de Roche y Abbvie, y ha realizado consultarías para Roche, Abbvie, Bristol y Pfizer.Sara Marsal-Barril ha recibido financiación para reuniones y congresos por parte de Pfizer, Roche, UCB, Abbvie, BMS y MSD; honorarios como ponente por parte de BMS, Roche y CELGENE; financiación por participar en una investigación por parte de Roche, y ha realizado consultorías para Roche, UCB, BMS y Hospira." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres834496" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec830445" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres834497" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec830444" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Búsqueda bibliográfica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Análisis y síntesis de la evidencia científica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Consenso Delphi" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Formulación de recomendaciones finales" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados y discusión" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Contraindicaciones para el uso de metotrexato" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Toxicidad del metotrexato" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Falta de adherencia terapéutica del metotrexato" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Estrategias terapéuticas en pacientes con artritis reumatoide que no pueden utilizar metotrexato" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack280366" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-07-22" "fechaAceptado" => "2016-10-01" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec830445" "palabras" => array:6 [ 0 => "Artritis reumatoide" 1 => "Metotrexato" 2 => "Contraindicación" 3 => "Toxicidad" 4 => "Adherencia farmacológica" 5 => "Fármacos antirreumáticos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec830444" "palabras" => array:6 [ 0 => "Rheumatoid arthritis" 1 => "Methotrexate" 2 => "Contraindications" 3 => "Toxicity" 4 => "Medication adherence" 5 => "Anti-rheumatic agents" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El objetivo es establecer recomendaciones para el manejo del paciente con artritis reumatoide (AR) que no puede utilizar metotrexato (MTX) por contraindicación, toxicidad o falta de adherencia farmacológica, y establecer las estrategias terapéuticas más eficaces y seguras. Se realizó un análisis cualitativo de la evidencia científica disponible hasta junio de 2015. Se utilizó un Delphi con un panel de 17reumatólogos para consolidar la opinión de expertos en aquellas recomendaciones con ausencia o baja calidad científica.Se elaboraron 18recomendaciones, y 14 de ellas abordan aspectos de seguridad. Se han actualizado las recomendaciones sobre la contraindicación del MTX y su toxicidad, y se recomienda como una opción terapéutica preferente la utilización de monoterapia biológica en pacientes con contraindicación, intolerancia o circunstancias que desaconsejan el uso de MTX. Existe evidencia científica de buena calidad que contraindica y extrema la utilización de MTX en pacientes con AR con determinados perfiles clínicos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "To establish a set of recommendations for the management of patients diagnosed with rheumatoid arthritis (RA) who cannot be treated with methotrexate (MTX) due to contraindications, drug toxicity or lack of adherence, and to establish therapeutic strategies more effective and safer in these RA patients. A qualitative analysis of the scientific evidence available to June 2015. The 2-round Delphi technique of consensus was used to collect and establish expert opinion based on the participants’ clinical experience when only low quality evidence was available.A total of eighteen recommendations were developed for the management of this patient profile. Fourteen of these recommendations were related to drug safety aspects. Recommendations on contraindication and toxicity of MTX have been updated. The experts recommend the use of biological monotherapy, a preferred treatment option, in patients whose profiles reveal a contraindication, intolerance or circumstances that prevent us against the use of MTX. There is some high-quality scientific evidence that supports contraindication and establishes certain conditions of MTX use in RA patients with specific clinical profiles." ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material suplementario" "identificador" => "sec0095" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AR: artritis reumatoide; BPC: buena práctica clínica; FAME: fármacos modificadores de la enfermedad; GA: grado de acuerdo; GR: grado de recomendación; LFN: leflunomida; MTX: metotrexato; NE: nivel de evidencia; SSZ: sulfasalazina; TCZ: tocilizumab." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GA ≥ 4 (%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Contraindicación a MTX</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R1. Los pacientes con AR no deben iniciar tratamiento con MTX si presentan alteraciones pulmonares sugestivas de patología intersticial, un aclaramiento de creatinina inferior a 30ml/min, leucopenia (<3,0×109/l), trombocitopenia (<100×109/l) o hipoalbuminemia. Tampoco deben comenzar a utilizar MTX los pacientes que padezcan infección aguda o crónica, hepatopatía viral o consumo abusivo de alcohol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R2. Los pacientes que inician tratamiento con MTX, sin historia conocida de consumo abusivo de alcohol, no deberían sobrepasar las unidades de bebida estándar consideradas como consumo responsable según las autoridades sanitarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">93,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R3. En los pacientes con AR en tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias no debe usarse MTX, mientras que la asociación con otros fármacos antiinflamatorios puede ser segura \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R4. La administración de MTX no debe interrumpirse durante el periodo perioperatorio en pacientes con AR sometidos a cirugía ortopédica programada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R5. En los pacientes sometidos a una cirugía mayor diferente a la ortopédica, la decisión de mantener el MTX durante el periodo perioperatorio debe consensuarse con el cirujano, teniendo en cuenta el riesgo global de complicaciones y el tipo de intervención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84,62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R6. El tratamiento con MTX está contraindicado durante el embarazo y debe recomendarse un método anticonceptivo eficaz en pacientes en edad fértil. En caso de producirse la concepción bajo su exposición, debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R7. Ante el deseo gestacional, el tratamiento con MTX debe interrumpirse, al menos 3 meses antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R8. Ante el deseo de ser padres, sería prudente evitar la exposición preconcepción de MTX en varones como mínimo durante 3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">86,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R9. Se recomienda la suspensión de MTX durante la lactancia, ya que se excreta a bajas concentraciones en la leche materna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BPC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Toxicidad a MTX</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R10. En los pacientes con mayor edad o que padecen comorbilidades, el uso del MTX puede producir mayor toxicidad o intolerancia, por lo que sería conveniente ajustar la dosis mediante la realización de controles más frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">93,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R11. En los pacientes con deterioro de la función renal se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de MTX. En caso de realizar escalada terapéutica, hacerla de manera más lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">93,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R12. En los pacientes que estén en tratamiento con MTX oral y presenten síntomas de intolerancia o toxicidad leve, se podría cambiar la vía de administración a vía subcutánea, manteniendo las mismas dosis o reduciéndola hasta la dosis eficaz mínima \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R13. Se recomienda la prescripción de al menos 5mg de ácido fólico a la semana en pacientes que inician tratamiento con MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R14. Sería recomendable que se llevaran a cabo estudios de desarrollo y validación de cuestionarios o escalas que evalúen la intolerancia a MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Falta de adherencia a MTX</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R15. Se recomienda habilitar estrategias para asegurar o reforzar la adherencia al MTX, ya que una buena adherencia al medicamento se asocia a corto plazo con un mejor control de la enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R16. Sería recomendable desarrollar y validar instrumentos para medir la adherencia al tratamiento con MTX en los pacientes con AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Estrategias terapéuticas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R17. En los pacientes con AR activa que no puedan tomar MTX por contraindicación, toxicidad o intolerancia, podrían utilizarse otros FAME convencionales, fundamentalmente LFN o SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R18. En pacientes con AR activa que presentan contraindicación, intolerancia o circunstancias que desaconsejan la utilización de MTX, se puede utilizar tratamiento biológico en monoterapia. En este caso, se puede considerar como opción preferente el TCZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1407247.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "El GA solo se muestra para las recomendaciones que se consensuaron mediante encuesta tipo Delphi." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Recomendación formulada teniendo en cuenta evidencia indirecta de buena calidad científica." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "A pesar de que hay un estudio de buena calidad científica que muestra que la exposición preconcepción no incrementa el riesgo de abortos espontáneos, los autores concluyen que son necesarios más estudios que confirmen estos hallazgos, por lo que el grupo de expertos recomiendan tener una actitud prudente interrumpiendo el tratamiento con MTX antes de la concepción. El consumo abusivo de alcohol corresponde a aquel que exceda el límite establecido como uso responsable por las autoridades sanitarias." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones SER para el manejo de pacientes con artritis reumatoide que no puede tomar metotrexato" ] ] 1 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.docx" "ficheroTamanyo" => 118298 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:104 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2002" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "88" "paginaFinal" => "95" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The global burden of rheumatoid arthritis: Estimates from the global burden of disease 2010 study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/annrheumdis-2013-204627" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2014" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "1316" "paginaFinal" => "1322" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Costs and predictors of costs in rheumatoid arthritis: A prevalence-based study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.10905" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2003" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "64" "paginaFinal" => "70" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2009.126532" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2010" "volumen" => "69" "paginaInicial" => "964" "paginaFinal" => "975" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: A systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2009.126748" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2010" "volumen" => "69" "paginaInicial" => "987" "paginaFinal" => "994" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years: Results from the Norfolk Arthritis Register" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Care Res (Hoboken)" "fecha" => "2014" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "1296" "paginaFinal" => "1301" ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Threats to validity of observational studies on disease-modifying antirheumatic drug therapies for rheumatoid arthritis: New aspects after the fall of the pyramid and the rise of new therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Rheumatol Rep" "fecha" => "2003" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "409" "paginaFinal" => "412" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Survival analysis of disease modifying antirheumatic drugs in Spanish rheumatoid arthritis patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1995" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "881" "paginaFinal" => "885" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Disappointing longterm results with disease modifying antirheumatic drugs. A practice based study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1999" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "2337" "paginaFinal" => "2343" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adverse reactions to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "QJM" "fecha" => "2001" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "309" "paginaFinal" => "319" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "comentario" => "Disponible en: http://www.amro.who.int/Spanish/AD/DPC/NC/adherencia-largo-plazo.pdf" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adherencia a los tratamientos a largo plazo. Pruebas para la acción" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:3 [ "fecha" => "2004" "editorial" => "Organización Mundial de la Salud" "editorialLocalizacion" => "Ginebra" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate and lung disease—a meta-analysis of randomized controlled trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Ir J Med Sci" "fecha" => "2014" "volumen" => "183" "paginaInicial" => "S516" "paginaFinal" => "S517" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: A systematic literature research" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2008.093690" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2009" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "1100" "paginaFinal" => "1104" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate for treating rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev" "fecha" => "2014" "paginaInicial" => "CD000957" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A short-term randomized controlled study with methotrexate in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rev Assoc Med Bras (1992)" "fecha" => "1993" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "91" "paginaFinal" => "94" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM198503283121303" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1985" "volumen" => "312" "paginaInicial" => "818" "paginaFinal" => "822" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clinical and immunologic effects in a randomized, double-blind study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "1985" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "489" "paginaFinal" => "496" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "159" "paginaInicial" => "2542" "paginaFinal" => "2550" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of low-dose oral pulse methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1985" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "721" "paginaFinal" => "730" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Risk and management of liver toxicity during methotrexate treatment in rheumatoid and psoriatic arthritis: A systematic review of the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "1017" "paginaFinal" => "1025" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Personalized medicine in rheumatoid arthritis: Rationale and clinical evidence" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clinical Investigation" "fecha" => "2012" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "797" "paginaFinal" => "802" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: A meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "1991" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "711" "paginaFinal" => "716" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Rheumatoid arthritis, alcohol, leflunomide and methotrexate. Can changes to the BSR guidelines for leflunomide and methotrexate on alcohol consumption be justified?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/msc.135" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Musculoskeletal Care" "fecha" => "2008" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "233" "paginaFinal" => "245" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and/or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis: A Cochrane systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3899/jrheum.120345" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol Suppl" "fecha" => "2012" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "62" "paginaFinal" => "73" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A systematic review on the optimum management of the use of methotrexate in rheumatoid arthritis patients in the perioperative period to minimize perioperative morbidity and maintain disease control" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "856" "paginaFinal" => "862" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2001" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "214" "paginaFinal" => "217" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influence of methotrexate on the frequency of postoperative infectious complications in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1993" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1129" "paginaFinal" => "1132" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding — Part I: Standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2016" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "1693" "paginaFinal" => "1697" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pregnancy outcome after TNF-alpha inhibitor therapy during the first trimester: A prospective multicentre cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bcp.12642" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol" "fecha" => "2015" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "727" "paginaFinal" => "739" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Systematic review on the safety of methotrexate in rheumatoid arthritis regarding the reproductive system (fertility, pregnancy, and breastfeeding)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "678" "paginaFinal" => "684" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar1957" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther" "fecha" => "2006" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "209" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: An observational cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2014" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "757" "paginaFinal" => "763" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Secretion of methotrexate into human milk" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Obstet Gynecol" "fecha" => "1972" "volumen" => "112" "paginaInicial" => "978" "paginaFinal" => "980" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2000" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "655" "paginaFinal" => "665" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(200109)44:9<1984::AID-ART346>3.0.CO;2-B" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2001" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "1984" "paginaFinal" => "1992" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Double blind, randomized clinical trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.reuma.2012.03.013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2012" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "243" "paginaFinal" => "249" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: Two-year radiographic and clinical outcomes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.10308" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2002" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "1443" "paginaFinal" => "1450" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa032534" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "350" "paginaInicial" => "2572" "paginaFinal" => "2581" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2008.105197" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2010" "volumen" => "69" "paginaInicial" => "88" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Low-dose methotrexate in rheumatic diseases — efficacy, side effects, and risk factors for side effects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Semin Arthritis Rheum" "fecha" => "1994" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "310" "paginaFinal" => "327" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increasing methotrexate effect with increasing dose in the treatment of resistant rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1989" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "313" "paginaFinal" => "320" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: Aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2007.071092" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "1443" "paginaFinal" => "1449" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2003.011593" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2004" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "1232" "paginaFinal" => "1234" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2002" "volumen" => "61" "paginaInicial" => "756" "paginaFinal" => "757" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2003" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "423" "paginaFinal" => "426" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A comparison of low dose methotrexate bioavailability: Oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1993" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1845" "paginaFinal" => "1849" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.23144" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2008" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "73" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev" "fecha" => "2013" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "Cd000951" ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Administration of folinic acid after low dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1990" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "1158" "paginaFinal" => "1161" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folinic acid" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1991" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "913" "paginaFinal" => "914" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Merging Veterans Affairs rheumatoid arthritis registry and pharmacy data to assess methotrexate adherence and disease activity in clinical practice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Care Res (Hoboken)" "fecha" => "2011" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "1680" "paginaFinal" => "1690" ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Etanercept-methotrexate combination therapy initiators have greater adherence and persistence than triple therapy initiators with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Care Res (Hoboken)" "fecha" => "2015" "volumen" => "67" "paginaInicial" => "1656" "paginaFinal" => "1663" ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inadequate therapy behavior is associated to disease flares in patients with rheumatoid arthritis who have achieved remission with disease-modifying antirheumatic drugs" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MAJ.0b013e3181e8bcb0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Sci" "fecha" => "2010" "volumen" => "340" "paginaInicial" => "282" "paginaFinal" => "290" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate compliance among patients with rheumatoid arthritis: The influence of disease activity, disease duration, and co-morbidity in a 10-year longitudinal study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/03009740903251318" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Scand J Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "197" "paginaFinal" => "205" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis: Results from 440 patients included in the NOR-DMARD study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/annrheumdis-2012-202347" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2014" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "132" "paginaFinal" => "137" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Electronic monitoring of oral therapies in ethnically diverse and economically disadvantaged patients with rheumatoid arthritis: Consequences of low adherence" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.37917" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2013" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "1421" "paginaFinal" => "1429" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Medication persistence over 2 years of follow-up in a cohort of early rheumatoid arthritis patients: Associated factors and relationship with disease activity and with disability" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar2620" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther" "fecha" => "2009" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "R26" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The compliance-questionnaire-rheumatology compared with electronic medication event monitoring: a validation study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2003" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "2469" "paginaFinal" => "2475" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "2014 update of the Consensus Statement of the Spanish Society of Rheumatology on the use of biological therapies in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.reuma.2015.05.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2015" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "279" "paginaFinal" => "294" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/annrheumdis-2013-203485" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2013" "volumen" => "72" "paginaInicial" => "1897" "paginaFinal" => "1904" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21519" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2006" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "26" "paginaFinal" => "37" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phaseIII trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(09)60506-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2009" "volumen" => "374" "paginaInicial" => "210" "paginaFinal" => "221" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: Double-blind randomised controlled trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(04)15640-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2004" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "675" "paginaFinal" => "681" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.20159" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2004" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "1051" "paginaFinal" => "1065" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2005.044404" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2006" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "753" "paginaFinal" => "759" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.23141" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2007" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "3928" "paginaFinal" => "3939" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200011303432202" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "1594" "paginaFinal" => "1602" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Infliximab: A review of its use in the management of rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs" "fecha" => "2000" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "1341" "paginaFinal" => "1359" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199809)41:9<1552::AID-ART5>3.0.CO;2-W" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1998" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "1552" "paginaFinal" => "1563" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/annrheumdis-2012-202220" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2013" "volumen" => "72" "paginaInicial" => "1947" "paginaFinal" => "1955" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Autoantibody production in patients treated with anti-TNF-alpha" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/1744666X.4.2.275" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Clin Immunol" "fecha" => "2008" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "275" "paginaFinal" => "280" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: Results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/annrheumdis-2011-200003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2011" "volumen" => "71" "paginaInicial" => "374" "paginaFinal" => "377" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab for rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev" "fecha" => "2010" "paginaInicial" => "Cd008331" ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparative efficacy of novel DMARDs as monotherapy and in combination with methotrexate in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to conventional DMARDs: A network meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Manag Care Pharm" "fecha" => "2015" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "409" "paginaFinal" => "423" ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): Significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10165-008-0125-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mod Rheumatol" "fecha" => "2008" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "12" "paginaFinal" => "19" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Humanized anti-interleukin-6-receptor antibody (tocilizumab) monotherapy is more effective in slowing radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis at high baseline risk for structural damage evaluated with levels of biomarkers, radiography, and BMI: Data from the SAMURAI study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10165-010-0325-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mod Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "10" "paginaFinal" => "15" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): Evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2006.068064" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "1162" "paginaFinal" => "1167" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21830" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2006" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "1786" "paginaFinal" => "1794" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab (TCZ) in combination and monotherapy versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients (PTS) with early rheumatoid arthritis (RA): Clinical and radiographic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2013" "volumen" => "72" "paginaInicial" => "A63" ] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab as monotherapy or in combination with methotrexate associated with early reductions in tissue inflammation: 12 week results from a magnetic resonance imaging substudy of a randomized controlled trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (United Kingdom)" "fecha" => "2012" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "iii24" ] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: Results of an international, cross-sectional study (COMORA)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/annrheumdis-2013-204223" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2014" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "62" "paginaFinal" => "68" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab as monotherapy or in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: Twenty-four-week results of an open-label, clinical practice study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Care Res (Hoboken)" "fecha" => "2012" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "362" "paginaFinal" => "371" ] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): Evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2008.092866" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "1580" "paginaFinal" => "1584" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): A randomised, double-blind, controlled phase 4 trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(13)60250-0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2013" "volumen" => "381" "paginaInicial" => "1541" "paginaFinal" => "1550" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab for rheumatoid arthritis: A Cochrane systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3899/jrheum.100717" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2011" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "10" "paginaFinal" => "20" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "comentario" => "e3" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: A new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.clinthera.2012.02.014" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Ther" "fecha" => "2012" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "788" "paginaFinal" => "802" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: Meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10165-010-0279-5" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mod Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "222" "paginaFinal" => "232" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2003.013052" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2004" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "508" "paginaFinal" => "516" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical, functional, and radiographic benefits of longterm adalimumab plus methotrexate: Final 10-year data in longstanding rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3899/jrheum.120964" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2013" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "1487" "paginaFinal" => "1497" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: The Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2006.066761" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "732" "paginaFinal" => "739" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200011303432201" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "1586" "paginaFinal" => "1593" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21655" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2006" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "1063" "paginaFinal" => "1074" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Etanercept (ETN) with methotrexate (MTX) is better than ETN monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX therapy: A randomized trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10165-010-0324-4" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: The ADORE study" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2005.043299" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Remission in rheumatoid arthritis patients treated with etanercept monotherapy: Clinical practice and clinical trial experience" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis: Twenty-four-week results of a phaseIII, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.24638" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2010.139345" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pattern of infliximab utilization in rheumatoid arthritis patients at an academic medical center" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21582" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: The FAST4WARD study" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2008.099291" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sustainability of rituximab therapy in different treatment strategies: Results of a 3-year followup of a German biologics register" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Impact of concomitant DMARD therapy on adherence to treatment with etanercept and infliximab in rheumatoid arthritis. Results from a six-year observational study in southern Sweden" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar2084" "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Etanercept in combination with conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in the treatment of rheumatoid arthritis patients intolerant to methotrexate" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10165-011-0478-8" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of tocilizumab as monotherapy or with add-on disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to previous treatments: An open-label study close to clinical practice" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10067-014-2857-y" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Drug adherence, response and predictors thereof for tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: Results from the Swedish biologics register" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:4 [ "identificador" => "xack280366" "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "El grupo de expertos del presente trabajo quiere manifestar su agradecimiento a los facultativos de reumatología que han participado en la fase de consenso Delphi, por su interés e implicación en el tema de estudio. También quieren agradecer al Dr. Federico Díaz González, director de la Unidad de Investigación de la SER, por su participación en la revisión del manuscrito final y por contribuir a preservar la independencia de este documento, y a Mercedes Guerra, documentalista de la SER, y Daniel Seoane, metodólogo de la SER, por su colaboración en el presente trabajo." "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X16301310/v1_201704290027/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "47460" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo especial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X16301310/v1_201704290027/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004M&text.app=https://reumatologiaclinica.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X16301310?idApp=UINPBA00004M"]

Estadísticas

Artículo especial

Documento de Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología para el manejo clínico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato

Recommendations by the Spanish Society of Rheumatology for the management of patients diagnosed with rheumatoid arthritis who cannot be treated with methotrexate

Rosario García-Vicuñaa, María Auxiliadora Martín-Martínezb, María Rosa Gonzalez-Crespoc, Jesús Tornero-Molinad, Antonio Fernández-Nebroe, Francisco Javier Blanco-Garcíaf, Ricardo Blanco-Alonsog, Sara Marsal-Barrilh,

Autor para correspondencia

smarsal@grr.pcb.ub.cat

Autor para correspondencia.

, en representación del Comité Científico del trabajo de Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología para el manejo clínico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato

a Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de la Princesa, IIS-IP, Madrid, España

b Unidad de Investigación, Sociedad Española de Reumatología, Madrid, España

c Servicio de Reumatología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España

d Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, España

e Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Regional de Málaga, Málaga, España

f Servicio de Reumatología, Complejo Hospitalario A Coruña, A Coruña, España

g Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

h Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España

Leído

20490

Veces
se ha leído el artículo

5011

Total PDF

15479

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:23 [
  "pii" => "S1699258X16301310"
  "issn" => "1699258X"
  "doi" => "10.1016/j.reuma.2016.10.002"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2017-05-01"
  "aid" => "977"
  "copyrightAnyo" => "2016"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:127-38"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 9693
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 212
      "HTML" => 7448
      "PDF" => 2033
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:19 [
      "pii" => "S2173574317300540"
      "issn" => "21735743"
      "doi" => "10.1016/j.reumae.2016.10.002"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2017-05-01"
      "aid" => "977"
      "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a y Colegio Mexicano de Reumatolog&#237;a"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 1
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:127-38"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => false
        "ES2" => false
        "LATM" => false
      ]
      "gratuito" => false
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 861
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 59
          "HTML" => 569
          "PDF" => 233
        ]
      ]
      "en" => array:12 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Special Article</span>"
        "titulo" => "Recommendations by the Spanish Rheumatology Society for the Management of Patients Diagnosed With Rheumatoid Arthritis who Cannot Be Treated With Methotrexate"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "127"
            "paginaFinal" => "138"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Documento de Recomendaciones de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a para el manejo cl&#237;nico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Rosario Garc&#237;a-Vicu&#241;a, Mar&#237;a Auxiliadora Mart&#237;n-Mart&#237;nez, Mar&#237;a Rosa Gonzalez-Crespo, Jes&#250;s Tornero-Molina, Antonio Fern&#225;ndez-Nebro, Francisco Javier Blanco-Garc&#237;a, Ricardo Blanco-Alonso, Sara Marsal-Barril"
            "autores" => array:9 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Rosario"
                "apellidos" => "Garc&#237;a-Vicu&#241;a"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Mar&#237;a Auxiliadora"
                "apellidos" => "Mart&#237;n-Mart&#237;nez"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Mar&#237;a Rosa"
                "apellidos" => "Gonzalez-Crespo"
              ]
              3 => array:2 [
                "nombre" => "Jes&#250;s"
                "apellidos" => "Tornero-Molina"
              ]
              4 => array:2 [
                "nombre" => "Antonio"
                "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Nebro"
              ]
              5 => array:2 [
                "nombre" => "Francisco Javier"
                "apellidos" => "Blanco-Garc&#237;a"
              ]
              6 => array:2 [
                "nombre" => "Ricardo"
                "apellidos" => "Blanco-Alonso"
              ]
              7 => array:2 [
                "nombre" => "Sara"
                "apellidos" => "Marsal-Barril"
              ]
              8 => array:1 [
                "colaborador" => "in representation of the Scientific Committee of the work of Recommendations of the Spanish Society of Rheumatology for the clinical management of the patient with rheumatoid arthritis who cannot use methotrexate"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S1699258X16301310"
          "doi" => "10.1016/j.reuma.2016.10.002"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X16301310?idApp=UINPBA00004M"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574317300540?idApp=UINPBA00004M"
      "url" => "/21735743/0000001300000003/v1_201705040052/S2173574317300540/v1_201705040052/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S1699258X16300250"
    "issn" => "1699258X"
    "doi" => "10.1016/j.reuma.2016.04.009"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2017-05-01"
    "aid" => "923"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a y Colegio Mexicano de Reumatolog&#237;a"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:139-44"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3872
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 223
        "HTML" => 2649
        "PDF" => 1000
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Legibilidad&#44; relevancia y calidad de la informaci&#243;n en espa&#241;ol en la Web para pacientes con artritis reumatoide"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "139"
          "paginaFinal" => "144"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Readability&#44; relevance and quality of the information in Spanish on the Web for patients with rheumatoid arthritis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Jose Dionisio Castillo-Ortiz, Jose de Jesus Valdivia-Nuno, Andrea Ramirez-Gomez, Heber Garagarza-Mariscal, Carlos Gallegos-Rios, Gabriel Flores-Hernandez, Luis Hernandez-Sanchez, Victor Brambila-Barba, Jose Juan Castaneda-Sanchez, Zalathiel Barajas-Ochoa, Angel Suarez-Rico, Jorge Manuel Sanchez-Gonzalez, Cesar Ramos-Remus"
          "autores" => array:13 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Jose Dionisio"
              "apellidos" => "Castillo-Ortiz"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Jose de Jesus"
              "apellidos" => "Valdivia-Nuno"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Andrea"
              "apellidos" => "Ramirez-Gomez"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Heber"
              "apellidos" => "Garagarza-Mariscal"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Carlos"
              "apellidos" => "Gallegos-Rios"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Gabriel"
              "apellidos" => "Flores-Hernandez"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Luis"
              "apellidos" => "Hernandez-Sanchez"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Victor"
              "apellidos" => "Brambila-Barba"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Jose Juan"
              "apellidos" => "Castaneda-Sanchez"
            ]
            9 => array:2 [
              "nombre" => "Zalathiel"
              "apellidos" => "Barajas-Ochoa"
            ]
            10 => array:2 [
              "nombre" => "Angel"
              "apellidos" => "Suarez-Rico"
            ]
            11 => array:2 [
              "nombre" => "Jorge Manuel"
              "apellidos" => "Sanchez-Gonzalez"
            ]
            12 => array:2 [
              "nombre" => "Cesar"
              "apellidos" => "Ramos-Remus"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2173574317300424"
        "doi" => "10.1016/j.reumae.2016.04.010"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574317300424?idApp=UINPBA00004M"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X16300250?idApp=UINPBA00004M"
    "url" => "/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X16300250/v1_201704290027/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S1699258X17300864"
    "issn" => "1699258X"
    "doi" => "10.1016/j.reuma.2017.03.016"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2017-05-01"
    "aid" => "1044"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a y Colegio Mexicano de Reumatolog&#237;a"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "Reumatol Clin. 2017;13:125-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3701
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 210
        "HTML" => 2404
        "PDF" => 1087
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>"
      "titulo" => "Artrosis&#46; Su turno"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "125"
          "paginaFinal" => "126"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Osteoarthritis&#46; Your turn"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Montserrat Romera Baures"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Montserrat"
              "apellidos" => "Romera Baures"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S217357431730059X"
        "doi" => "10.1016/j.reumae.2017.03.001"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S217357431730059X?idApp=UINPBA00004M"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X17300864?idApp=UINPBA00004M"
    "url" => "/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X17300864/v1_201704290027/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:20 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Art&#237;culo especial</span>"
    "titulo" => "Documento de Recomendaciones de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a para el manejo cl&#237;nico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "127"
        "paginaFinal" => "138"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Rosario Garc&#237;a-Vicu&#241;a, Mar&#237;a Auxiliadora Mart&#237;n-Mart&#237;nez, Mar&#237;a Rosa Gonzalez-Crespo, Jes&#250;s Tornero-Molina, Antonio Fern&#225;ndez-Nebro, Francisco Javier Blanco-Garc&#237;a, Ricardo Blanco-Alonso, Sara Marsal-Barril"
        "autores" => array:9 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Rosario"
            "apellidos" => "Garc&#237;a-Vicu&#241;a"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Mar&#237;a Auxiliadora"
            "apellidos" => "Mart&#237;n-Mart&#237;nez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Mar&#237;a Rosa"
            "apellidos" => "Gonzalez-Crespo"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Jes&#250;s"
            "apellidos" => "Tornero-Molina"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "nombre" => "Antonio"
            "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Nebro"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "aff0025"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "nombre" => "Francisco Javier"
            "apellidos" => "Blanco-Garc&#237;a"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>"
                "identificador" => "aff0030"
              ]
            ]
          ]
          6 => array:3 [
            "nombre" => "Ricardo"
            "apellidos" => "Blanco-Alonso"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">g</span>"
                "identificador" => "aff0035"
              ]
            ]
          ]
          7 => array:4 [
            "nombre" => "Sara"
            "apellidos" => "Marsal-Barril"
            "email" => array:1 [
              0 => "smarsal&#64;grr&#46;pcb&#46;ub&#46;cat"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">h</span>"
                "identificador" => "aff0040"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          8 => array:1 [
            "colaborador" => "en representaci&#243;n del Comit&#233; Cient&#237;fico del trabajo de Recomendaciones de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a para el manejo cl&#237;nico del paciente con artritis reumatoide que no puede utilizar metotrexato"
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:8 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario de la Princesa&#44; IIS-IP&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Unidad de Investigaci&#243;n&#44; Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital 12 de Octubre&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario de Guadalajara&#44; Guadalajara&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Regional de M&#225;laga&#44; M&#225;laga&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "e"
            "identificador" => "aff0025"
          ]
          5 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Complejo Hospitalario A Coru&#241;a&#44; A Coru&#241;a&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "f"
            "identificador" => "aff0030"
          ]
          6 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Marqu&#233;s de Valdecilla&#44; Santander&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "g"
            "identificador" => "aff0035"
          ]
          7 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Vall d&#8217;Hebron&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "h"
            "identificador" => "aff0040"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Recommendations by the Spanish Society of Rheumatology for the management of patients diagnosed with rheumatoid arthritis who cannot be treated with methotrexate"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide &#40;AR&#41; es una enfermedad inflamatoria cr&#243;nica que afecta al 0&#44;5&#37; de la poblaci&#243;n espa&#241;ola y que&#44; dejada a su libre evoluci&#243;n&#44; causa dolor y discapacidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En el a&#241;o 2010&#44; la AR ocup&#243; el puesto 42 de las 291 patolog&#237;as analizadas en el estudio de la carga de enfermedad global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; representando el 0&#44;49&#37; &#40;0&#44;36-0&#44;62&#37;&#41; del total de a&#241;os vividos con discapacidad&#46; Los a&#241;os vividos con discapacidad ajustados por la edad y por el incremento de la poblaci&#243;n durante el periodo 1990-2010 pasaron de 48&#47;100&#46;000 habitantes en 1990 a 55&#47;100&#46;000 habitantes en 2010&#46; En t&#233;rminos de a&#241;os de vida ajustados a discapacidad&#44; en el a&#241;o 2010 la AR se situ&#243; en el puesto 74 del ranking&#44; lo que supone el 0&#44;19&#37; del total de a&#241;os de vida ajustados a discapacidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En t&#233;rminos econ&#243;micos&#44; la AR tambi&#233;n origina un importante coste al Sistema Sanitario&#46; En el a&#241;o 2001&#44; los costes derivados de la AR en Espa&#241;a superaron los 2&#46;250 millones de euros&#44; y los costes directos atribuibles a la AR calculados ascend&#237;an a 1&#46;575 millones de euros&#44; representando el 70&#37; del total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal en el manejo de los pacientes con AR es conseguir la remisi&#243;n cl&#237;nica o un estado de baja actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; lo que se ha asociado con un mejor pron&#243;stico funcional a medio plazo&#44; aunque la reducci&#243;n de la esperanza de vida de estos pacientes no parece haber mejorado a lo largo de los &#250;ltimos 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">European League Against Rheumatism</span> &#40;EULAR&#41; para el tratamiento de la AR incluyen el uso de metotrexato &#40;MTX&#41; como primera opci&#243;n terap&#233;utica en pacientes activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; No obstante&#44; en entre el 10 y el 36&#37; de los pacientes que reciben tratamiento con MTX&#44; este debe ser retirado por las reacciones adversas el medicamento &#40;RAM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7-10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro motivo por el que los pacientes con AR no pueden tomar MTX es su contraindicaci&#243;n&#44; y finalmente la falta de adherencia farmacol&#243;gica&#44; que&#44; como ya se ha demostrado en otras enfermedades cr&#243;nicas&#44; ocasiona peores resultados en salud y elevados costes derivados de los cuidados m&#233;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo ello implica que algunos pacientes presenten limitaciones para el tratamiento con MTX&#44; lo que hace preciso considerar otras alterativas terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente trabajo es elaborar unas recomendaciones basadas en la evidencia cient&#237;fica y en la opini&#243;n de expertos para el manejo del paciente con AR que no puede utilizar MTX por contraindicaci&#243;n&#44; toxicidad o falta de adherencia farmacol&#243;gica&#44; y establecer estrategias terap&#233;uticas eficaces y seguras que contribuyan a alcanzar un mejor control de la enfermedad y una atenci&#243;n de calidad en estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y m&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una s&#237;ntesis cualitativa de la evidencia cient&#237;fica actualmente disponible hasta junio de 2015&#46; Se utiliz&#243; una t&#233;cnica de consenso Delphi a 2 rondas para recoger y consolidar la opini&#243;n de expertos de las recomendaciones en las que no exist&#237;a evidencia cient&#237;fica o esta era de baja calidad&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">B&#250;squeda bibliogr&#225;fica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron las b&#250;squedas bibliograf&#237;as en las bases de datos&#58; MEDLINE &#40;PubMed&#41; &#40;1950-2015&#41;&#44; EMBASE &#40;1980-2015&#41; y la Cochrane Library &#40;Wiley Online&#41; &#40;hasta el 2015&#41;&#44; para las 5 revisiones sistem&#225;ticas &#40;RS&#41; que se precisaron&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>contraindicaci&#243;n a MTX&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>toxicidad de MTX&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>falta de adherencia a MTX&#59; 4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estrategias terap&#233;uticas con f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad &#40;FAME&#41; sint&#233;ticos diferentes a MTX en pacientes que no pueden utilizar MTX&#44; y 5&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estrategias terap&#233;uticas con f&#225;rmacos biol&#243;gicos en pacientes que no pueden tomar MTX&#46; Las b&#250;squedas bibliogr&#225;ficas se completaron con una b&#250;squeda manual de las referencias de art&#237;culos que se consideraron de inter&#233;s por el revisor&#46; Las estrategias de b&#250;squedas bibliogr&#225;ficas de las 5 RS pueden consultarte en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para las RS se utilizaron las siguientes definiciones&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>contraindicaci&#243;n&#58; situaci&#243;n espec&#237;fica en la cual no se debe utilizar un f&#225;rmaco&#44; ya que puede ser da&#241;ino para el paciente&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>toxicidad farmacol&#243;gica&#58; capacidad de un f&#225;rmaco de producir&#160;efectos perjudiciales sobre un individuo&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>reacciones adversas&#58; la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; define las reacciones adversas como un efecto perjudicial o no deseado que se presente tras la administraci&#243;n de un f&#225;rmaco a las dosis normalmente utilizadas en el hombre para prevenir&#44; diagnosticar y&#47;o tratar una enfermedad&#59; 4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>intolerancia farmacol&#243;gica&#58; RAM de tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B seg&#250;n la clasificaci&#243;n de la OMS&#44; caracterizada por no estar relacionada con la acci&#243;n farmacol&#243;gica y ser imprevisible&#59; estas reacciones solo se presentan en individuos susceptibles y se deben a 2 mecanismos&#58; inmunol&#243;gico y farmacogen&#233;tico&#44; y son independientes de la dosis del medicamento e incluso pueden presentarse con dosis subterap&#233;uticas&#44; y 5&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>adherencia farmacol&#243;gica&#58; grado en el cual el comportamiento del paciente&#44; con respecto a la toma de la medicaci&#243;n&#44; se corresponde con las recomendaciones acordadas con su m&#233;dico&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">An&#225;lisis y s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evalu&#243; la calidad de los estudios incluidos mediante la lectura cr&#237;tica de los art&#237;culos seleccionados a texto completo siguiendo un cuaderno de recogida de datos elaborado a partir de las plantillas de lectura cr&#237;tica de <span class="elsevierStyleItalic">The Scottish Intercollegiate Guidelines Network</span> &#40;SIGN&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la evaluaci&#243;n y s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica se consider&#243; la validez interna de los estudios&#44; la existencia o no de significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; la precisi&#243;n de los resultados y su aplicabilidad&#46; El sistema escogido para clasificar la evidencia cient&#237;fica es el propugnado por el SIGN &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">disponible en el material suplementario</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Consenso Delphi</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta metodolog&#237;a de consenso es comprobar el grado de acuerdo existente entre el grupo de 17 reumat&#243;logos expertos respecto de las recomendaciones sustentadas por un bajo nivel de evidencia cient&#237;fica &#40;SIGN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#43;&#43;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Disponible en el material suplementario</a>&#41;&#46; Aquellas en las que hubo un alto grado de acuerdo formaron parte directamente del conjunto de recomendaciones finales&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un Delphi a 2 rondas&#46; El primer cuestionario recoge 11 recomendaciones que se organizan en 4 bloques&#58; contraindicaci&#243;n de MTX&#44; toxicidad de MTX&#44; adherencia a MTX y estrategias terap&#233;uticas en pacientes con AR que no pueden tomar MTX&#46; Los &#237;tems se formularon como aseveraciones breves e independientes&#44; de modo que fuera posible responder cada uno de ellos mediante una escala Likert que midiera el grado de acuerdo con el enunciado&#44; gradu&#225;ndolo de 1 &#40;absolutamente en desacuerdo&#41; a 5 &#40;absolutamente de acuerdo&#41;&#46; Adem&#225;s de esta valoraci&#243;n&#44; el panelista pod&#237;a aportar comentarios a cada una de los &#237;tems propuestos en base a su pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual o a evidencias cient&#237;ficas&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis cualitativo y cuantitativo de las respuestas de la primera ronda&#44; tras el cual se envi&#243; un segundo cuestionario a los panelistas participantes de la primera ronda&#44; tomando en consideraci&#243;n los resultados globales de la primera&#44; es decir&#44; la opini&#243;n del conjunto de panelistas&#44; y la informaci&#243;n aportada&#46; Se solicit&#243; la valoraci&#243;n de las 4 recomendaciones con menor grado de acuerdo grupal&#58; mediana &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44; rango intercuart&#237;lico &#40;RI&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Q1-Q3&#41; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y grado de acuerdo &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37; y la formulaci&#243;n de las recomendaciones finales&#46; Adem&#225;s se enviaron los comentarios ofrecidos por los panelistas en la primera ronda&#44; de forma an&#243;nima y en formato <span class="elsevierStyleItalic">verbatim</span>&#44; reproduciendo exactamente la sentencia&#44; frase o cita&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Formulaci&#243;n de recomendaciones finales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones finales se formularon a partir de los resultados extra&#237;dos de las 5 RS y del consenso Delphi&#46; A cada recomendaci&#243;n se le aplic&#243; su correspondiente nivel de evidencia y el grado de recomendaci&#243;n&#44; utilizando el sistema del SIGN &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">disponible en el material suplementario</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resultados y discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El total de recomendaciones formuladas para el manejo cl&#237;nico del paciente con AR que no puede utilizar MTX es de 18 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Contraindicaciones para el uso de metotrexato</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El flujograma de selecci&#243;n de las RS que aborda este bloque de recomendaciones puede consultarse en la revisi&#243;n sistem&#225;tica 1 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>&#46; De las 193 citas iniciales se eliminaron las duplicadas &#40;9&#41;&#44; quedando un total de 184 citas&#46; Se excluyeron 137 tras la lectura de t&#237;tulos y 5 tras la lectura del abstract&#46; De las 42 citas restantes&#44; se excluyeron 32 al realizar la lectura de texto completo y se incorporaron 4 a partir de una b&#250;squeda manual&#46; El total de art&#237;culos incluidos en la RS fue de 14&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#46; Los pacientes con AR no deben iniciar tratamiento con MTX si presentan alteraciones pulmonares sugestivas de patolog&#237;a intersticial&#44; un aclaramiento de creatinina inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#44; leucopenia &#40;&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">3&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">9</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;l&#41;&#44; trombocitopenia &#40;&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">9</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;l&#41; o hipoalbuminemia&#46; Tampoco deben comenzar a utilizar MTX los pacientes que padezcan infecci&#243;n aguda o cr&#243;nica&#44; hepatopat&#237;a viral o consumo abusivo de alcohol&#46;</span></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La utilizaci&#243;n de MTX incrementa el riesgo de desarrollar patolog&#237;a pulmonar&#44; citopenia celular&#44; infecciones y hepatopat&#237;a&#46;</span></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia cient&#237;fica para decidir si un paciente puede comenzar un tratamiento con MTX no deriva de estudios <span class="elsevierStyleItalic">ad hoc</span>&#44; sino que se apoya en la evidencia indirecta de estudios de buena calidad cient&#237;fica en los que se analizan los factores de riesgo para desarrollar toxicidad grave&#46; Los resultados de una RS con metaan&#225;lisis &#40;MA&#41; de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; con doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> indicaron un peque&#241;o incremento en el riesgo de desarrollar patolog&#237;a pulmonar &#40;riesgo relativo &#40;RR&#41;&#58; 1&#44;1&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;02-1&#44;19&#41; y patolog&#237;a pulmonar infecciosa &#40;RR&#58; 1&#44;11&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;02-1&#44;20&#41; en pacientes en tratamiento con MTX <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> pacientes con otros FAME o con terapia biol&#243;gica&#44; aunque no se observ&#243; incremento en el riesgo de mortalidad por enfermedad pulmonar &#40;RR&#58; 1&#44;53&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;46-5&#44;01&#41;&#46; En este mismo trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; los pacientes con MTX presentaban un incremento en el riesgo de desarrollar neumonitis &#40;RR&#58; 1&#44;78&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;76-34&#44;72&#41;&#44; aunque estos resultados derivan&#44; tan solo&#44; de 4 de los 22 estudios incluidos en la RS y todos los casos de neumonitis son anteriores al a&#241;o 2002&#46; Los autores informan que las caracter&#237;sticas de los pacientes reclutados en los ECA&#44; antes y despu&#233;s del 2002&#44; podr&#237;an ser diferentes y que falta informaci&#243;n para valorar adecuadamente los sesgos de selecci&#243;n&#59; por ello&#44; en los pacientes incluidos en los estudios m&#225;s antiguos la atribuci&#243;n de neumonitis al MTX podr&#237;a derivar de la presencia de m&#225;s factores de riesgo para complicaciones pulmonares&#44; y el MA no es concluyente en este punto&#46; En la RS de Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> se analiz&#243; la neumonitis por MTX en pacientes incluidos en 21 estudios prospectivos y solo se objetivaron 15 casos de los 3&#46;463 pacientes con AR que recibieron MTX durante 36&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; En la RS de Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; el 5&#44;2&#37; de los 3&#46;463 pacientes analizados mostraron citopenia de una l&#237;nea celular en los pacientes que recibieron MTX&#46; La actualizaci&#243;n del a&#241;o 2014 de la RS y MA de ECA de L&#243;pez-Olivo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; que incluye 7 estudios de calidad cient&#237;fica moderada-alta&#44; muestra que un motivo para interrumpir el tratamiento con MTX fue la elevaci&#243;n anormal de las enzimas hep&#225;ticas &#40;8&#37; vs 2&#37;&#59; RR&#58; 3&#44;8&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;6-8&#44;8&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a>&#46; Los pacientes en tratamiento con MTX mostraron un mayor riesgo de elevar enzimas hep&#225;ticas que los pacientes con placebo &#40;15&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 3&#37;&#59; RR&#58; 4&#44;8&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 2&#44;3-10&#44;0&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19</span></a>&#46; El grupo internacional de reumat&#243;logos de la iniciativa 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E elabor&#243; en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> un conjunto de recomendaciones basadas en la evidencia cient&#237;fica para el uso de MTX en pacientes con enfermedades reum&#225;ticas&#44; donde recomiendan realizar un conjunto de pruebas para identificar los factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad por MTX cuando un paciente va a iniciar este tratamiento&#44; que incluyen&#58; alanino amino transferasa &#40;ALT&#41;&#44; aspartato aminotransferasa &#40;AST&#41;&#44; alb&#250;mina&#44; creatinina&#44; hemograma y disponer de una radiograf&#237;a de t&#243;rax realizada durante el a&#241;o previo al inicio del tratamiento&#46; En este trabajo se recoge el listado de contraindicaciones absolutas para comenzar con MTX en los pacientes incluidos en los ECA en los &#250;ltimos a&#241;os&#58; aclaramiento de creatinina inferior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#44; leucopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&#44; trombocitopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&#44; hipoalbuminemia&#44; y en los pacientes que padezcan infecci&#243;n aguda o cr&#243;nica o hepatopat&#237;a viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con toda esta informaci&#243;n&#44; el grupo de expertos grad&#250;an la recomendaci&#243;n como &#171;buena pr&#225;ctica cl&#237;nica&#187; y no se cuestionar&#237;a evitar el inicio de tratamiento con MTX en los pacientes con determinados perfiles cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#46; Los pacientes que inician tratamiento con MTX&#44; sin historia conocida de consumo abusivo de alcohol&#44; no deber&#237;an sobrepasar las unidades de bebida est&#225;ndar consideradas como consumo responsable seg&#250;n las autoridades sanitarias&#46;</span></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; El consumo de alcohol en pacientes en tratamiento con MTX no incrementa los niveles de ALT&#46;</span></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un MA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> que proporciona resultados de biopsias hep&#225;ticas secuenciadas realizadas sistem&#225;ticamente a pacientes con AR y artritis psori&#225;sica en tratamiento con MTX concluye que el 3&#37; desarrollaron fibrosis grave o cirrosis tras 55 meses de tratamiento&#44; especialmente en aquellos que consum&#237;an m&#225;s de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de alcohol a la semana&#46; No obstante&#44; estos resultados han de interpretarse con cautela puesto que los autores informan que en algunos pacientes no se dispon&#237;a de biopsias hep&#225;ticas basales&#46; En el estudio de Rajakulendran et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> de 2008&#44; cuyo objetivo es determinar el consumo de alcohol y su influencia en la elevaci&#243;n de ALT en pacientes con AR tratados con leflunomida &#40;LFN&#41; o MTX&#44; no se encontr&#243; ning&#250;n efecto del consumo de alcohol sobre los niveles de las concentraciones de ALT&#46; No obstante&#44; a pesar de estos resultados&#44; el grupo de expertos considera que es preciso que se lleven a cabo estudios con dise&#241;os m&#225;s s&#243;lidos que permitan confirmar estos datos&#44; ya que proceden de estudios de baja calidad&#44; como encuestas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 3&#46; En los pacientes con AR en tratamiento con &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis antiinflamatorias no debe usarse MTX&#44; mientras que la asociaci&#243;n con otros f&#225;rmacos antiinflamatorios puede ser segura&#46;</span></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La combinaci&#243;n de MTX con &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis antiinflamatorias produce alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica y renal&#44; mientras que la combinaci&#243;n con otros antinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; a dosis est&#225;ndar puede ser segura&#46;</span></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la interacci&#243;n con otros medicamentos&#44; una RS que incluye 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECA y estudios no aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> donde se analiza la seguridad de los AINE en pacientes con AR en tratamiento con MTX concluye que el tratamiento combinado con &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis antiinflamatorias no deber&#237;a emplearse&#44; ya que se han informado alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica y renal&#44; mientras que la combinaci&#243;n con otros antiinflamatorios a dosis est&#225;ndar puede ser segura&#46; La mayor&#237;a de estudios incluidos en la RS de Colebatch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> cuentan con un nivel de calidad cient&#237;fica baja-moderada&#44; y en ninguno de estos trabajos se identific&#243; la combinaci&#243;n de MTX y paracetamol&#44; aunque los expertos consideran que esta puede ser segura&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46; La administraci&#243;n de MTX no debe interrumpirse durante el periodo perioperatorio en pacientes con AR sometidos a cirug&#237;a ortop&#233;dica programada&#46;</span></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 5&#46; En los pacientes sometidos a una cirug&#237;a mayor diferente a la ortop&#233;dica&#44; la decisi&#243;n de mantener el MTX durante el periodo perioperatorio debe consensuarse con el cirujano&#44; teniendo en cuenta el riesgo global de complicaciones y el tipo de intervenci&#243;n&#46;</span></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La utilizaci&#243;n de MTX durante el perioperatorio de cirug&#237;as programadas ortop&#233;dicas mantiene el control de la AR y no incrementa el riesgo de complicaciones posquir&#250;rgicas&#46;</span></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la interrupci&#243;n del MTX en el periodo perioperatorio de cirug&#237;a ortop&#233;dica programada&#44; la RS de ECA y estudios de cohortes de alta calidad&#44; de Loza et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; llevada a cabo en 2009 en pacientes con AR&#44; concluye que administrar MTX a dosis bajas &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; es seguro durante el periodo perioperatorio y mantiene el control de la enfermedad&#44; al menos en los pacientes sin complicaciones&#46; Grennan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> demostraron en 2001 que mantener el MTX a cualquier dosis antes de una cirug&#237;a o interrumpirlo no se asoci&#243; a un incremento de complicaci&#243;n posquir&#250;rgica &#40;OR&#58; 1&#44;15&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;34-1&#44;40&#41;&#46; Resultados similares se observaron en el trabajo de Sany et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; en el que no se encontraron diferencias significativas en el desarrollo de infecci&#243;n de la herida quir&#250;rgica &#40;19&#37; en el grupo que discontinuo tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 13&#37; en el grupo que lo mantuvo&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#46; El tratamiento con MTX est&#225; contraindicado durante el embarazo y debe recomendarse un m&#233;todo anticonceptivo eficaz en pacientes en edad f&#233;rtil&#46; En caso de producirse la concepci&#243;n bajo su exposici&#243;n&#44; debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente&#46;</span></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46; Ante el deseo gestacional&#44; el tratamiento con MTX debe interrumpirse&#44; al menos 3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">meses antes&#46;</span></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La exposici&#243;n materna a MTX &#40;&#8804;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; durante la posconcepci&#243;n incrementa el riesgo de aborto espont&#225;neo&#59; sin embargo&#44; no parece que aumente el riesgo de teratogenicidad&#46; La exposici&#243;n materna preconcepci&#243;n de MTX &#40;&#8804;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; no incrementa el riesgo de aborto espont&#225;neo&#46;</span></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la Gu&#237;a elaborada por <span class="elsevierStyleItalic">the British Society for Rheumatology</span> y <span class="elsevierStyleItalic">British Health Professionals in Rheumatology</span> para la prescripci&#243;n de f&#225;rmacos durante el embarazo y la lactancia en pacientes con enfermedades reumatol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; el riesgo en el embarazo asociado al MTX es dosis-dependiente &#40;riesgo alto&#58; &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#59; riesgo bajo&#58; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41;&#46; En general&#44; la dosis de MTX para el tratamiento de enfermedades reumatol&#243;gicas es baja&#44; sin que se observen efectos teratog&#233;nicos asociados al MTX cuando se emplean dosis inferiores a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#44; aunque el n&#250;mero de casos a partir de los cuales se obtuvo esta informaci&#243;n es a&#250;n demasiado peque&#241;o para establecer la dosis semanal de MTX a utilizar con seguridad&#46; En el estudio de cohortes prospectivo con bajo riesgo de sesgo&#44; recientemente publicado por Weber-Schoendorfer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; se observ&#243; que las pacientes con exposici&#243;n posconcepcional a MTX &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; incrementaron en 2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces el riesgo de desarrollar un aborto espont&#225;neo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93; ajustado&#58; 2&#44;1&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;3-3&#44;2&#41; respecto al grupo de pacientes pareado por patolog&#237;a&#44; y 2&#44;5 veces respecto al grupo de mujeres sin enfermedad autoinmune &#40;HR ajustado&#58; 2&#44;5&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;4-4&#44;3&#41;&#46; En este trabajo tambi&#233;n se evalu&#243; el riesgo de aborto espont&#225;neo en las pacientes&#44; solo con exposici&#243;n preconcepci&#243;n&#44; y no se objetiv&#243; un incremento estad&#237;sticamente significativo en comparaci&#243;n con los otros 2 grupos&#58; pareado por enfermedad y sin patolog&#237;a autoinmune&#44; respectivamente &#40;HR ajustado&#58; 0&#44;8&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;4-1&#44;4&#44; y HR ajustado&#58; 1&#44;3&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;6-3&#44;0&#41;&#46; En cuanto a las malformaciones al nacimiento&#44; se observ&#243; un incremento significativo de los defectos mayores en el grupo de mujeres expuestas a MTX posconcepci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> al grupo sin enfermedades autoinmunes &#40;6&#44;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 2&#44;9&#37;&#41; &#40;OR ajustado&#58; 3&#44;1&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;03-9&#44;5&#41;&#46; Tras ajustar por variables confusoras&#44; el tratamiento con FAME convencionales y&#47;o glucocorticoesteroides no incrementar&#243; el riesgo de desarrollar teratogenicidad &#40;OR ajustado&#58; 1&#44;2&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;4-4&#44;1&#41;&#46; En el estudio de Mart&#237;nez-L&#243;pez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> de 2009&#44; una RS que incluye 6 art&#237;culos &#40;series de casos y encuestas a m&#233;dicos y pacientes&#41; cuyo objetivo fue analizar la seguridad de MTX en la AR sobre el sistema reproductor &#40;fertilidad&#44; embarazo y lactancia&#41;&#44; los autores concluyen que ante la baja calidad cient&#237;fica disponible no est&#225; claro que el aborto inducido sea mejor opci&#243;n que continuar con el embarazo e insisten en la necesidad de dise&#241;ar estudios que confirmen los hallazgos obtenidos&#46; Con esta informaci&#243;n&#44; el grupo de expertos recomiendan tener una actitud prudente interrumpiendo el tratamiento con MTX antes de la concepci&#243;n&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 8&#46; Ante el deseo de ser padres&#44; ser&#237;a prudente evitar la exposici&#243;n preconcepci&#243;n de MTX en varones como m&#237;nimo durante 3 meses&#46;</span></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La exposici&#243;n paterna a bajas dosis de MTX preconcepci&#243;n &#40;&#8804;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana en los 3 meses previos a la concepci&#243;n&#41; no se asocia ni a un incremento de abortos espont&#225;neos ni de defectos mayores al nacimiento&#46;</span></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los varones en tratamiento con MTX no existe evidencia cient&#237;fica de alta calidad que haya podido relacionar este f&#225;rmaco a dosis bajas con infertilidad del var&#243;n o anomal&#237;as durante la gestaci&#243;n o el desarrollo fetal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tampoco hay ninguna evidencia que soporte que la fertilidad masculina&#44; bajo la exposici&#243;n&#44; es absolutamente normal&#46; Solo se ha recuperado un estudio con dise&#241;o de cohortes prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> en el que se confirma que la exposici&#243;n paterna a bajas dosis de MTX preconcepci&#243;n &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana en los 3 meses previos a la concepci&#243;n&#41; no se asocia a un incremento de abortos espont&#225;neos o defectos mayores al nacimiento&#46; No obstante&#44; estos resultados deben interpretarse con cautela&#44; puesto que el tama&#241;o muestral no fue suficiente para detectar el efecto de la exposici&#243;n paterna en el feto&#44; incluyendo malformaciones o alteraciones gen&#233;ticas&#46; Otra limitaci&#243;n del estudio es que los resultados no se ajustaron por posibles factores de confusi&#243;n paternos como la edad&#44; el consumo de tabaco&#44; alcohol&#44; drogas o exposiciones ocupacionales&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con estos datos&#44; el grupo elaborador de las recomendaciones recomienda que se tenga una actitud prudente en la exposici&#243;n preconcepcional en los varones en tratamiento con MTX&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 9&#46; Se recomienda la suspensi&#243;n de MTX durante la lactancia&#44; ya que se excreta a bajas concentraciones en la leche materna&#46;</span></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; El MTX se excreta en bajas concentraciones en la leche materna&#46;</span></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay estudios con alta calidad cient&#237;fica que examinen la seguridad de la lactancia en las pacientes en tratamiento con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; pero puesto que se ha observado que el MTX puede excretarse en bajas concentraciones en la leche materna&#44; el grupo de expertos del presente trabajo consideran una buena pr&#225;ctica cl&#237;nica retirar el MTX durante la lactancia&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Toxicidad del metotrexato</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de selecci&#243;n de los art&#237;culos se refleja en la revisi&#243;n sistem&#225;tica 2 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>&#46; Se leyeron los t&#237;tulos de las 890 referencias seleccionadas inicialmente y se excluyeron 99 art&#237;culos que estaban duplicados en las 3 bases de datos&#46; Se eliminaron 517 por no responder al objetivo o por no cumplir los criterios de selecci&#243;n de la poblaci&#243;n de estudio&#46; Se leyeron 274 abstracts completos y se excluyeron 254 por no ser adecuados ni la intervenci&#243;n ni el comparador&#44; o por ser revisiones narrativas&#46; De los 20 art&#237;culos que se leyeron &#237;ntegramente se excluyeron 12&#44; por no ser adecuado el comparador&#46; Se leyeron 2 art&#237;culos tras b&#250;squeda manual que no se incluyeron&#44; finalmente&#44; por no ser el comparador adecuado o no responder al objetivo de la revisi&#243;n&#46; El n&#250;mero de art&#237;culos incluidos en la RS fue de 8&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 10&#46; En los pacientes con mayor edad o que padecen comorbilidades&#44; el uso del MTX puede producir mayor toxicidad o intolerancia&#44; por lo que ser&#237;a conveniente ajustar la dosis mediante la realizaci&#243;n de controles m&#225;s frecuentes&#46;</span></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 11&#46; En los pacientes con deterioro de la funci&#243;n renal se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de MTX&#46; En caso de realizar escalada terap&#233;utica&#44; hacerla de manera m&#225;s lenta&#46;</span></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La exposici&#243;n a MTX produce afectaci&#243;n pulmonar &#40;patolog&#237;a intersticial&#41;&#44; elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas&#44; infecciones no graves&#44; estomatitis&#44; aftas orales&#44; alopecia y malestar gastrointestinal&#46; El tratamiento con MTX muestra mayor control de la enfermedad y m&#225;s riesgo de interrupci&#243;n por toxicidad que cuando se utiliza placebo&#46; Al comparar con otros FAME&#44; la tasa de interrupci&#243;n del MTX es similar o inferior a la de LFN&#44; SSZ&#44; D-penicilamina y sales de oro y superior a la hidroxicloroquina&#46;</span></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones se han formulado teniendo en cuenta la evidencia cient&#237;fica indirecta de buena calidad&#44; ya que no se han encontrado trabajos en los que la poblaci&#243;n de estudio fueran pacientes con caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas y cl&#237;nicas espec&#237;ficas&#44; como mayores de edad o grupos de pacientes con determinadas comorbilidades&#46; En este caso&#44; a diferencia de las recomendaciones formuladas en el bloque de contraindicaci&#243;n a MTX&#44; no imposibilita que el paciente comience a utilizar el MTX&#44; pero s&#237; que se adopte una actitud m&#225;s conservadora&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un reciente estudio de la fundaci&#243;n Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> se hace una RS con MA para evaluar la eficacia y los efectos adversos del MTX comparado con placebo durante un periodo de estudio de 12 a 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; donde se concluye que el MTX a dosis de 5-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana demostr&#243; un beneficio cl&#237;nico y estad&#237;stico respecto a placebo&#44; aunque los pacientes con MTX tienen 2 veces m&#225;s riesgo de interrumpirlo por RAM en comparaci&#243;n con el grupo placebo &#40;16&#37; vs 8&#37;&#59; RR&#58; 2&#44;1&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;3-3&#44;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; La tasa de RAM globales fue 3 veces superior en el grupo con MTX <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> el grupo placebo &#40;45&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 15&#37;&#59; RR&#58; 3&#44;0&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;4-6&#44;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; pero no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas al estratificar por RAM graves &#40;3&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 2&#37;&#59; RR&#58; 1&#44;44&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;36-5&#44;74&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Otros RAM frecuentes en pacientes con MTX fueron la estomatitis y las &#250;lceras orales &#40;9&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 4&#37;&#58; RR&#59; 2&#44;0&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;0-4&#44;0&#41;&#44; las infecciones &#40;49&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 35&#37; RR&#59; 1&#44;3&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;0-1&#44;6&#41;&#44; siendo las m&#225;s comunes infecciones de v&#237;as respiratorias altas&#44; bronquitis y neumon&#237;as&#46; La alopecia &#40;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 1&#37;&#59; RR&#58; 6&#44;51&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;20-35&#44;33&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;18</span></a> y el malestar gastrointestinal &#40;9&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 4&#37;&#59; RR&#58; 2&#44;20&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;03-4&#44;68&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> tambi&#233;n fueron m&#225;s frecuentes en pacientes en tratamiento con MTX&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otros estudios en los que el comparador no fue un placebo sino otros FAME&#44; la tasa de interrupci&#243;n fue menor en los pacientes con MTX&#44; excepto cuando se comparaba con hidroxicloroquina &#40;HCQ&#41;&#46; Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> publicaron en 2009 una RS que incluye estudios de cohortes y otros de baja calidad para evaluar la seguridad del MTX en monoterapia a largo plazo en pacientes con AR &#40;12&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de tratamiento&#41;&#44; donde demuestran que la tasa de interrupci&#243;n del MTX por toxicidad &#40;10-37&#37;&#41; es menor que la observada en los pacientes en tratamiento con sulfasalazina &#40;SSZ&#41; &#40;17-52&#37;&#41;&#44; D-penicilamina &#40;24-55&#37;&#41; y sales de oro &#40;22-64&#37;&#41;&#44; pero mayor que en pacientes con HCQ &#40;10-14&#37;&#41;&#46; Hay 3 ECA de buena calidad que comparan el MTX con LFN en pacientes con AR&#46; En el ECA de Emery et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de seguimiento&#44; los autores concluyen que no existen diferencias entre ambos f&#225;rmacos&#44; tanto en el porcentaje de RAM como en la tasa de retiradas&#46; El ECA de Cohen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; tambi&#233;n realizado durante un periodo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; describe los RAM conocidos para MTX&#44; y concluye que el perfil de seguridad es similar y aceptable en ambos grupos&#44; aunque la tasa de interrupci&#243;n por LFN fue mayor&#46; El tercer ECA&#44; de un a&#241;o de duraci&#243;n&#44; que compara LFN con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; describe las RAM y concluye que la tasa de RAM fue similar en los 2 grupos y que estos fueron leves&#44; aunque se usaron dosis bajas de MTX y el tama&#241;o muestral fue limitado&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los RAM del MTX&#44; en la RS de Salliot y van der Heijde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> las infecciones se presentaron en el 8&#44;3&#37; de los pacientes de los 6 estudios incluidos en la RS &#40;duraci&#243;n de tratamiento&#44; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#46; Los autores concluyen que el MTX no parece ser un factor de riesgo para infecciones en general&#44; para las graves &#40;incluida la de herpes zoster&#41; ni para las posquir&#250;rgicas de pr&#243;tesis de rodilla o cadera&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la toxicidad hep&#225;tica&#44; la elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas fue el segundo RAM m&#225;s frecuente despu&#233;s de las alteraciones gastrointestinales en los pacientes con MTX&#46; Los resultados de 27 estudios prospectivos que evaluaron a 3&#46;808 pacientes con AR que recibieron dosis bajas de MTX &#40;10&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; durante un promedio de 55&#44;8 meses demostraron que el 20&#44;2&#37; de los pacientes &#40;769&#41; presentaron al menos un episodio de elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas&#44; el 12&#44;9&#37; tuvieron elevaci&#243;n de enzimas por encima de 2 veces el l&#237;mite superior y el 3&#44;7&#37; tuvieron que retirar el tratamiento por toxicidad hep&#225;tica&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ECA de Genovese et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; donde se compara el MTX &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> tratamiento con etanercept &#40;ETN&#41; &#40;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41;&#44; con una duraci&#243;n de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de seguimiento&#44; se describen los efectos ya conocidos del MTX y se demuestra que los pacientes con MTX presentaron un mayor porcentaje de RAM &#40;n&#225;useas&#44; alopecia y &#250;lceras orales&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se produjeron 2 casos de neumonitis en el grupo tratado con MTX&#46; En el ECA de Edwards et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; donde se compara rituximab &#40;RTX&#41; en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>brazos con MTX&#44; los autores se refieren fundamentalmente a las RAM atribuibles a RTX y concluyen que no hay diferencias&#44; aunque la tasa de infecciones graves es mayor en los grupos de RTX&#46; Por &#250;ltimo&#44; el ECA publicado por Jones et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> compara MTX <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> tocilizumab &#40;TCZ&#41; durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; Las RAM del MTX son las ya descritas y no hubo diferencias en cuanto a seguridad entre los 2 grupos&#44; aunque los autores concluyen que el TCZ fue m&#225;s eficaz&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 12&#46; En los pacientes que est&#233;n en tratamiento con MTX oral y presenten s&#237;ntomas de intolerancia o toxicidad leve se podr&#237;a cambiar la v&#237;a de administraci&#243;n a v&#237;a subcut&#225;nea&#44; manteniendo las mismas dosis o reduci&#233;ndola hasta la dosis eficaz m&#237;nima&#46;</span></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; Comenzar con dosis m&#225;s bajas de MTX&#44; realizar escalamientos terap&#233;uticos m&#225;s lentos y cambiar la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; pasando de v&#237;a oral a v&#237;a subcut&#225;nea&#44; son estrategias terap&#233;uticas que permiten disminuir la toxicidad del MTX&#46;</span></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres ECA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a> han demostrado que la eficacia y la toxicidad del MTX es dosis-dependiente&#46; As&#237;&#44; comenzar con dosis de 12&#44;5-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana muestra mayor eficacia en el primer grupo&#44; con un significativo incremento de la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Utilizar dosis de inicio de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana resulta m&#225;s efectivo&#44; pero se asocia una mayor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por otra parte&#44; realizar escaladas terap&#233;uticas r&#225;pidas&#44; de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mes a 25-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#44; se asoci&#243; con una mayor eficacia pero tambi&#233;n mostr&#243; mayor toxicidad&#44; en comparaci&#243;n con escaladas m&#225;s lentas de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En cuanto a la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; varios estudios retrospectivos sugieren que la utilizaci&#243;n de MTX por v&#237;a parenteral est&#225; asociada a una mayor eficacia y una menor toxicidad gastrointestinal en comparaci&#243;n con la administraci&#243;n oral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#44; lo cual podr&#237;a deberse a la mayor biodisponibilidad de la v&#237;a parenteral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; El &#250;nico ECA de 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> que compara MTX administrado v&#237;a oral <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> subcut&#225;nea &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; demostr&#243; una mayor eficacia cl&#237;nica en los pacientes que utilizaron el MTX subcut&#225;neo pero tambi&#233;n presentaron un mayor porcentaje de interrupci&#243;n por toxicidad&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 13&#46; Se recomienda la prescripci&#243;n de al menos 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de &#225;cido f&#243;lico a la semana en pacientes que inician tratamiento con MTX&#46;</span></p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La administraci&#243;n de &#225;cido f&#243;lico en pacientes en tratamiento con MTX reduce los efectos secundarios del MTX&#46;</span></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una RS de ECA publicada por Shea et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> en 2013&#44; que incluye 6 estudios con 624 pacientes con AR&#44; demuestra que la administraci&#243;n ex&#243;gena de folatos &#40;&#225;cido f&#243;lico o &#225;cido fol&#237;nico &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; reduce en un 26&#37; la incidencia de efectos gastrointestinales como n&#225;useas&#44; v&#243;mitos o dolor abdominal &#40;RR&#58; 0&#44;74&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;59-0&#44;92&#41;&#46; Tambi&#233;n reduce la elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas en un 76&#44;9&#37; &#40;RR&#58; 0&#44;23&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;15-0&#44;34&#41; y la interrupci&#243;n del MTX por cualquier causa &#40;RR&#58; 0&#44;39&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;28-0&#44;53&#41;&#46; Se analiz&#243; la incidencia de estomatitis y &#250;lceras orales&#44; y aunque se objetiv&#243; una tendencia descendente no alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;RR&#58; 0&#44;72&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;49-1&#44;06&#41;&#46; El grupo internacional de reumat&#243;logos en la iniciativa 3E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> incluye entre sus recomendaciones para la utilizaci&#243;n de MTX en pacientes con enfermedades reumatol&#243;gicas prescribir al menos 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana de &#225;cido f&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a> para reducir la toxicidad del MTX&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 14&#46; Ser&#237;a recomendable que se llevaran a cabo estudios de desarrollo y validaci&#243;n de cuestionarios o escalas que eval&#250;en la intolerancia a MTX&#46;</span></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#58; No se han identificado estudios de dise&#241;o y validaci&#243;n de escalas o cuestionarios para evaluar la toxicidad del MTX en pacientes con AR&#46;</span></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Falta de adherencia terap&#233;utica del metotrexato</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De un total de 258 art&#237;culos seleccionados inicialmente para la RS&#44; se excluyeron los duplicados &#40;28&#41; y aquellos que tras la lectura del t&#237;tulo &#40;102&#41; y de los res&#250;menes &#40;118&#41; no respond&#237;an a la pregunta de investigaci&#243;n&#46; Se excluyeron 3 art&#237;culos tras la lectura a texto completo y se incluyeron 3 art&#237;culos tras b&#250;squeda manual&#46; El total de art&#237;culos incluidos en la revisi&#243;n fue de 10&#46; El flujograma de selecci&#243;n de art&#237;culos se presenta en la revisi&#243;n sistem&#225;tica 3 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 15&#46; Se recomienda habilitar estrategias para asegurar o reforzar la adherencia al MTX&#44; ya que una buena adherencia al medicamento se asocia a corto plazo con un mejor control de la enfermedad&#46;</span></p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; Una buena adherencia al tratamiento con MTX se asocia a corto plazo con mejores resultados de</span> Diease Activiy Score 28 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DAS28&#41; y</span> Health Assessment Questionnaire <span class="elsevierStyleItalic">&#40;HAQ&#41; y valores m&#225;s bajos de prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41;&#46;</span></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los principales motivos de falta de adherencia o interrupci&#243;n del tratamiento con MTX es el desarrollo de reacciones adversas asociadas al medicamento&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la evaluaci&#243;n de la adherencia y la repercusi&#243;n en el control de la enfermedad&#44; de los 10 art&#237;culos incluidos en la RS&#44; 8 abordaron esta relaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51-57</span></a>&#44; aunque todos ellos presentaron alto riesgo de sesgo o son estudios no anal&#237;ticos&#44; como series de casos&#46; El estudio de Waimann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> es una serie de casos en la que estudiaron a 201 pacientes con AR establecida en tratamiento con glucocorticoesteroides y&#47;o FAME durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Un total de 107 pacientes aceptaron la monitorizaci&#243;n mediante <span class="elsevierStyleItalic">Medication Event Monitoring System</span> &#40;MEMS&#41; y 94 solo admitieron el cuestionario <span class="elsevierStyleItalic">Compliance Questionnaire Rheumatology</span> &#40;CQR&#41;&#46; Aunque el objetivo primario fue valorar la adherencia tras implementar un dispositivo electr&#243;nico que recuerde la toma del medicamento&#44; de forma secundaria tambi&#233;n se exploraron sus condicionantes y consecuencias&#46; Los autores observaron que una buena adherencia a los FAME &#40;el 81&#37; tomaba MTX&#41; se asoci&#243; con valores m&#225;s bajos del &#237;ndice DAS28 a los 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;0&#44;26&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; con independencia de la edad&#44; sexo&#44; duraci&#243;n de la AR&#44; dosis acumulada de prednisona y n&#250;mero de FAME sint&#233;ticos o biol&#243;gicos empleados&#46; Los autores concluyen que estos pacientes presentaron niveles m&#225;s bajos de DAS28 a lo largo de todo el estudio y tuvieron una menor progresi&#243;n radiol&#243;gica que los no adherentes&#44; aunque la significaci&#243;n estad&#237;stica se perdi&#243; a los 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Los resultados de este estudio han de interpretarse con cautela&#44; puesto que el dise&#241;o cuenta con importantes limitaciones&#44; ya que no se estima el tama&#241;o muestral ni se hace un an&#225;lisis de las p&#233;rdidas&#46; Por otra parte&#44; la poblaci&#243;n de estudio presenta caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas muy concretas&#44; como es un nivel socioecon&#243;mico bajo&#44; lo que no lo hace representativo de la poblaci&#243;n diana del presente trabajo&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2010&#44; Contreras-Y&#225;nez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; en una serie de casos con 112 pacientes con AR reciente&#44; evaluaron el efecto de una toma persistente de FAME &#40;valorada con una entrevista estructurada&#41; sobre variables de desenlace&#46; Los autores observaron que la toma persistente se asoci&#243; a unos resultados favorables mantenidos en <span class="elsevierStyleItalic">Patient-Reported Outcomes of functioning and quality of life</span> &#40;PRO&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index</span> &#40;RADAI&#41;&#44; SF-36&#44; HAQ&#44; escala visual anal&#243;gica &#40;EVA&#58; dolor y general&#44; rigidez matinal y fatiga&#41;&#44; PHYRO &#40;DAS28 y EVA m&#233;dico&#41; y LARO &#40;PCR y velocidad de sedimentaci&#243;n glomerular &#91;VSG&#93;&#41; en comparaci&#243;n con los pacientes no persistentes&#46; Por otro lado&#44; en los modelos de Cox&#44; las variables que predijeron mejor una toma sostenida de FAME fueron los componentes de PRO &#40;todos menos la fatiga&#41;&#44; PHYRO y LARO &#40;solo la PCR&#41;&#46; La poblaci&#243;n de estudio no es representativa de aquella a la que va orientado el presente trabajo&#44; ya que son AR de inicio reciente&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 16&#46; Ser&#237;a recomendable desarrollar y validar instrumentos para medir la adherencia al tratamiento con MTX en los pacientes con AR&#46;</span></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; El cuestionario CQR predice con exactitud el cumplimiento de la toma y la dosificaci&#243;n correcta de los FAME en los pacientes con AR&#46;</span></p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los instrumentos de evaluaci&#243;n de la adherencia al tratamiento con MTX validados para la AR&#44; el &#250;nico m&#233;todo validado es el CQR&#44; aunque ha sido poco utilizado entre los estudios recuperados&#46; Los otros m&#233;todos m&#225;s usados se basan en entrevistas estructuradas o cuestionarios locales y recuento de f&#225;rmacos retirados de farmacia cuando se tiene acceso a las bases de datos farmac&#233;uticas&#46; De Klerk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> estudiaron una cohorte prospectiva de diferentes patolog&#237;as &#40;81<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AR&#44; 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>polimialgia reum&#225;tica y 29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>gota&#41; y terapias antirreum&#225;ticas para validar el CQR&#44; tomando como patr&#243;n de referencia el MEMS a lo largo de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Los autores observaron que los &#237;tems de CQR predicen con exactitud el cumplimiento de las tomas y la dosificaci&#243;n correcta&#44; siendo m&#225;s espec&#237;fico para detectar bajo cumplimiento de tomas &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&#41; y m&#225;s sensible para la dosificaci&#243;n incorrecta &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&#41;&#46; El estudio es de buena calidad cient&#237;fica pero no se ha especificado la estimaci&#243;n del tama&#241;o muestral ni si se han tenido en cuenta las p&#233;rdidas&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estrategias terap&#233;uticas en pacientes con artritis reumatoide que no pueden utilizar metotrexato</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El total de art&#237;culos recuperados sobre FAME como estrategia terap&#233;utica para el manejo de pacientes que no pueden tomar MTX fue de 500&#44; tras eliminar 20 duplicados de las tres bases de datos&#46; Se excluyeron 492 tras la lectura del resumen y 8 tras la lectura a texto completo &#40;el flujograma de selecci&#243;n de art&#237;culos est&#225; disponible en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>&#58; revisi&#243;n sistem&#225;tica 4&#41;&#46; Se recuper&#243; tras una b&#250;squeda manual las Recomendaciones SER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> sobre terapias biol&#243;gicas en pacientes con AR&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 17&#46; En los pacientes con AR activa que no puedan tomar MTX por contraindicaci&#243;n&#44; toxicidad o intolerancia&#44; podr&#237;an utilizarse otros FAME convencionales&#44; fundamentalmente LFN o SSZ&#46;</span></p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La LFN&#44; principalmente&#44; o la SSZ pueden ser comparables en eficacia a MTX&#46;</span></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la ausencia de art&#237;culos incluidos tras la selecci&#243;n de los trabajos recuperados a partir de la b&#250;squeda bibliograf&#237;a&#44; y tomando como referencia las Recomendaciones SER sobre terapias biol&#243;gicas en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> donde se concluyen que la LFN&#44; especialmente&#44; o la SSZ pueden ser comparables en eficacia a MTX&#44; los autores del presente trabajo han decidido que esta formar&#225; parte del cuerpo de la evidencia para la elaboraci&#243;n de estas recomendaciones&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de selecci&#243;n de los art&#237;culos que aborda la terapia biol&#243;gica se refleja en la revisi&#243;n sistem&#225;tica 5 del <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">material suplementario</a>&#46; De las 483 citas iniciales&#44; se eliminaron las duplicadas en las 3 bases de datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; quedando un total de 445 citas&#46; Se excluyeron 249 tras la lectura de t&#237;tulo y 161 tras la lectura del resumen&#46; Finalmente&#44; de estas 35 citas restantes se excluyeron 12 tras la lectura del texto completo&#46; El total de art&#237;culos incluidos en la RS fue de 23&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 18&#46; En pacientes con AR activa que presentan contraindicaci&#243;n&#44; intolerancia o circunstancias que desaconsejan la utilizaci&#243;n de MTX se puede utilizar tratamiento biol&#243;gico en monoterapia&#46; En este caso&#44; se puede considerar como opci&#243;n preferente el TCZ&#46;</span></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Resumen de la evidencia&#46; La monoterapia con TCZ es m&#225;s eficaz que la monoterapia con MTX&#46; La monoterapia con TCZ tiende a presentar mejores respuestas que la monoterapia con ADL&#46; En monoterapia&#44; TCZ presenta respuestas similares a terapia combinada TCZ<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MTX&#44; a diferencia de los anti-TNF&#44; que siempre presentan mejor respuesta cuando se combinan con MTX&#46;</span></p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es habitual en reumatolog&#237;a iniciar la administraci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos en asociaci&#243;n con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; ya que la informaci&#243;n cient&#237;fica disponible as&#237; lo aconseja al demostrar una mayor eficacia y potenciaci&#243;n de su efecto&#46; Adem&#225;s&#44; la ficha t&#233;cnica de muchas terapias biol&#243;gicas &#40;infliximab &#91;INF&#93;&#44; golimumab &#91;GL&#93;&#44; adalimumab &#91;ADL&#93;&#44; RTX&#44; abatacept &#91;ABT&#93;&#41; recomienda el uso combinado con MTX en AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;61-66</span></a>&#46; Las razones para esto son variadas&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el MTX <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> reduce la inflamaci&#243;n articular y frena la progresi&#243;n radiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumenta la biodisponibilidad del f&#225;rmaco biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>disminuye la formaci&#243;n de anticuerpos contra el agente biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>disminuye la formaci&#243;n de autoanticuerpos antinucleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que precisan un biol&#243;gico y que presentan contraindicaci&#243;n&#44; intolerancia o circunstancias que aconsejan la no utilizaci&#243;n de MTX&#44; quedan 2 alternativas&#58; utilizar el tratamiento biol&#243;gico en monoterapia o combinarlo con otro FAME distinto del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de un biol&#243;gico en monoterapia est&#225; definido por el cumplimiento de 3 propiedades&#58; ser superior a placebo&#44; al menos comparable a MTX&#47;otro FAME y similar a la combinaci&#243;n con FAME&#46; Adem&#225;s&#44; el agente biol&#243;gico debe tener un buen perfil de tolerabilidad y la duraci&#243;n de su efecto terap&#233;utico debe ser mantenida en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n a los distintos f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; el tocilizumab &#40;TCZ&#41; es el biol&#243;gico cuyo uso en monoterapia para el tratamiento de la AR est&#225; m&#225;s extensamente analizado&#44; demostr&#225;ndose que&#58;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de TCZ en monoterapia es m&#225;s eficaz que el tratamiento en monoterapia con MTX&#47;otros FAME sint&#233;ticos &#40;incluyendo SSZ&#44; bucilamina y D-penicilamina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span></a>&#46; Los ensayos cl&#237;nicos SATORI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> y AMBITION<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> demuestran que el tratamiento con TCZ en monoterapia proporciona respuestas ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44; 50 y 70 superiores al tratamiento con MTX en monoterapia&#59; adem&#225;s&#44; en el estudio AMBITION<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> se demuestra que las respuestas se mantienen en el tiempo&#46; El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia de TCZ a dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; administrado por v&#237;a intravenosa&#44; con el tratamiento con MTX en pacientes adultos con AR activa&#44; sin fallo previo a MTX u otros biol&#243;gicos&#46; La mayor&#237;a de los enfermos incluidos fueron AR precoces &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#37; ten&#237;an menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; y MTX-<span class="elsevierStyleItalic">naive</span> &#40;alrededor del 66&#37;&#41;&#44; y el tratamiento con TCZ no fue inferior al tratamiento con MTX con relaci&#243;n a la eficacia cl&#237;nica &#40;ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41; a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de seguimiento&#46; El estudio SAMURAI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a> confirm&#243; que el TCZ administrado en monoterapia es superior al tratamiento con FAME para disminuir la progresi&#243;n del da&#241;o radiol&#243;gico&#44; incluso en pacientes con mal pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al contrario de lo que sucede con los agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; la terapia combinada de TCZ con MTX no siempre es superior al TCZ en monoterapia&#44; en pacientes con AR con respuesta inadecuada al MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;79-81</span></a>&#46; En el estudio ACT-RAY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; un grupo de pacientes con AR y con respuesta inadecuada a MTX fueron aleatorizados para recibir TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;mes&#41;&#44; por v&#237;a intravenosa&#44; asociado al MTX&#44; previamente o en monoterapia&#46; A las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento no se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en el porcentaje de pacientes con un valor del &#237;ndice DAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6 entre ambos grupos&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proporci&#243;n de pacientes con anticuerpos neutralizantes fue similar entre los pacientes que segu&#237;an el tratamiento en monoterapia &#40;4&#44;4&#37;&#41; y los que recib&#237;an la terapia combinada &#40;3&#44;7&#37;&#41;&#46; En el estudio de pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual y farmacovigilancia ACT-STAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se encontr&#243; que la mejor&#237;a era similar entre ambos grupos &#40;monoterapia con TCZ y terapia combinada &#91;TCZ junto con FAME&#93;&#41;&#46; En el estudio STREAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> se comprob&#243; que el tratamiento con monoterapia con TCZ no se asociaba a un descenso de la respuesta cl&#237;nica a lo largo del seguimiento&#59; las respuestas ACR y el &#237;ndice DAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28 se mantuvieron estables tras 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de tratamiento en monoterapia&#46; En el estudio ADACTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> se compar&#243; la eficacia de TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;mes&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> ADL &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41;&#44; ambos en monoterapia&#44; en pacientes intolerantes a MTX&#46; Los sujetos incluidos en el estudio ten&#237;an una AR con una media de duraci&#243;n de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os y no hab&#237;an recibido tratamiento biol&#243;gico previo&#46; El descenso del &#237;ndice DAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28 desde la semana basal a la semana 24 fue superior en el grupo de pacientes que recibieron TCZ&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias RS de ECA han confirmado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;85&#44;86</span></a> que el tratamiento con TCZ en monoterapia proporciona mejores respuestas ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44; 50 y 70 que el tratamiento &#250;nicamente con MTX&#46; Un MA de 6 estudios realizados en poblaci&#243;n japonesa y sus respectivas extensiones abiertas confirman unas respuestas ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 &#40;91&#44;3&#37;&#41;&#44; 50 &#40;73&#37;&#41; y 70 &#40;51&#44;3&#37;&#41; y una remisi&#243;n &#40;determinada por el &#237;ndice DAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28 &#91;59&#44;7&#37;&#93;&#41; mantenidas tras monoterapia con TCZ durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Otro MA reciente demuestra que cuando se usa el TCZ en monoterapia se objetiva una eficacia superior a la observada con el tratamiento anti-TNF&#945; en monoterapia y una eficacia similar al tratamiento con TCZ asociado a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una RS Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;85</span></a> afirma que el tratamiento con TCZ en monoterapia es superior a la monoterapia con MTX en la mejora del control cl&#237;nico de la AR &#40;ACR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 y 50&#44; remisi&#243;n DAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&#46; El TCZ en monoterapia tiene 1&#44;45 veces m&#225;s probabilidad de conseguir que no progrese radiol&#243;gicamente la enfermedad&#44; y es beneficiosa para reducir la actividad cl&#237;nica de la AR&#44; especialmente en pacientes con AR que no han recibido previamente MTX y en aquellos con respuesta inadecuada a este f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen estudios que analizan el tratamiento con antagonistas del TNF&#945; utilizados en monoterapia&#46; Con relaci&#243;n al ADL&#44; se ha observado que su uso en monoterapia y en diferentes reg&#237;menes posol&#243;gicos es superior al placebo en pacientes con AR y una respuesta inadecuada a FAME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; El tratamiento con ADL en monoterapia ha demostrado tener la misma eficacia cl&#237;nica que el tratamiento con MTX&#44; aunque se asocia a un mayor efecto sobre la detenci&#243;n del da&#241;o radiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Los pacientes con baja actividad de la enfermedad al final de los ensayos cl&#237;nicos que recibieron ADL en monoterapia mantuvieron en las extensiones abiertas despu&#233;s de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os un buen control de la enfermedad y una progresi&#243;n radiol&#243;gica m&#237;nima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tanto en la AR de reciente comienzo como en la AR establecida con respuesta inadecuada a FAME&#44; en general&#44; la monoterapia con ADL es menos eficaz&#46; La combinaci&#243;n m&#225;s efectiva es ADL con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; seguida de ADL junto con antimal&#225;ricos y&#44; por &#250;ltimo&#44; ADL m&#225;s LFN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios que analizan el tratamiento con ETN en monoterapia demuestran resultados similares&#46; En el estudio ERA&#44; realizado en pacientes con AR de menos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de evoluci&#243;n y <span class="elsevierStyleItalic">naive</span> a MTX&#44; se observ&#243; que el tratamiento con ETN en monoterapia presentaba ventajas en la detenci&#243;n de la progresi&#243;n del da&#241;o radiol&#243;gico&#59; la monoterapia de ETN con 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces por semana&#41;&#44; es significativamente superior que el MTX en el control de los signos y s&#237;ntomas de la AR&#44; pero solo a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;91</span></a>&#46; En el ECA TEMPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a> se incluyeron pacientes con una duraci&#243;n media de la enfermedad de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Aunque algunos &#237;ndices cl&#237;nicos y radiol&#243;gicos demostraron una evoluci&#243;n m&#225;s favorable con la monoterapia con ETN que con MTX&#44; la rama de tratamiento m&#225;s eficaz fue la terapia de ETN en combinaci&#243;n con MTX&#44; claramente superior a la monoterapia con ETN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio abierto ADORE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> se observ&#243; que a las 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento el efecto del tratamiento con ETN en monoterapia era muy similar al efecto de la combinaci&#243;n de ETN m&#225;s MTX&#46; El estudio observacional de registro abierto RADIUS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> tambi&#233;n objetiv&#243; una respuesta similar entre el tratamiento con ETN en monoterapia y la terapia combinada de ETN y MTX&#44; evaluada mediante la medida de la remisi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Disease Activity Index</span> &#40;CDAI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con golimumab &#40;GL&#41; no est&#225; aprobado para su uso en monoterapia&#46; No obstante&#44; existen diversos estudios que demuestran que la eficacia cl&#237;nica de GL intravenoso es comparable a la eficacia cl&#237;nica de MTX&#46; Sin embargo&#44; la terapia combinada GL y MTX ha demostrado ser m&#225;s eficaz que el GL en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span></a>&#46; Los pacientes que reciben monoterapia con INF para la AR tienen una menor supervivencia del f&#225;rmaco y m&#225;s acontecimientos adversos que los pacientes que reciben INF combinado con MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;98</span></a>&#46; La monoterapia con certolizumab pegol &#40;CTZ&#41; fue superior que el placebo en el estudio FAST4WARD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#44; y similar al tratamiento concomitante con FAME en el REALISTIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#44; independientemente del agente anti-TNF&#945; usado previamente&#46; La monoterapia con otros agentes biol&#243;gicos no inhibidores del TNF&#945;&#44; distintos del TCZ&#44; no ha sido investigada exhaustivamente&#44; aunque existen algunos estudios que eval&#250;an la eficacia cl&#237;nica del tratamiento con ABT &#40;ARRIVE&#41; y RTX en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles indican<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;101&#44;102</span></a> que el tratamiento con los agentes anti-TNF&#945;&#44; el ABT y el TCZ utilizados en combinaci&#243;n con MTX tienen respuestas comparables entre s&#237; &#40;a trav&#233;s de comparaciones la mayor&#237;a de las veces indirectas&#41; en pacientes con AR y respuesta inadecuada a FAME&#46; Sin embargo&#44; administrado en monoterapia&#44; el TCZ se asocia a una mejor respuesta cl&#237;nica que los agentes anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46; Las respuestas de eficacia son similares entre TCZ asociado a MTX y TCZ en monoterapia&#44; mientras que los agentes anti-TNF&#945; combinados con MTX demuestran en general una mayor eficacia terap&#233;utica que la monoterapia con anti-TNF&#945;&#46; Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con TCZ en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;85&#44;104</span></a> debe ser considerado como una alternativa terap&#233;utica eficaz en pacientes con AR activa&#44; refractaria a MTX&#44; que precisen un agente biol&#243;gico y que no toleren el MTX o no sean adherentes al tratamiento con el mismo&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiaci&#243;n</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundaci&#243;n Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rosario Garc&#237;a-Vicu&#241;a ha recibido financiaci&#243;n para reuniones&#47;congresos por parte de Pfizer&#44; Roche&#44; UCB y MSD&#59; honorarios como ponente por BMS&#44; UCB&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Sandoz&#47;Novartis y de la FER&#59; financiaci&#243;n por participar en investigaci&#243;n por Tigenix&#44; Roche&#44; AMGEN&#44; Actelion&#44; Roche&#44; MSD&#44; y ha realizado consultor&#237;as para BMS&#44; Pfizer&#44; UCB&#44; Roche&#44; Actelion y Hospira&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a Auxiliadora Mart&#237;n-Mart&#237;nez declara no tener conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a Rosa Gonz&#225;lez-Crespo ha recibido financiaci&#243;n para reuniones y congresos por parte de Pfizer&#44; Abbvie y MSD&#44; y honorarios como ponente por Pfizer&#44; Abbvie y MSD&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jes&#250;s Tornero-Molina ha recibido financiaci&#243;n para reuniones y congresos de Pfizer&#59; honorarios como ponente de Gebro&#44; Pfizer&#44; UCB&#44; Roche y Grunenthal&#59; financiaci&#243;n de cursos por parte de AMGEN&#44; y financiaci&#243;n por participar en una investigaci&#243;n de Roche&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antonio Fern&#225;ndez-Nebro ha recibido financiaci&#243;n de Pfizer&#44; MSD y Roche&#59; honorarios como ponente por Pfizer&#44; MSD&#44; Roche y Abbvie&#59; financiaci&#243;n por participar en una investigaci&#243;n por parte de Pfizer&#44; MSD&#44; Roche&#44; Abbvie&#44; UCB y BMS&#44; y ha realizado consultor&#237;a para Pfizer&#44; Roche&#44; Abbvie&#44; UCB y BMS&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Francisco Javier Blanco-Garc&#237;a ha recibido honorarios como ponente por parte de Bioib&#233;rica y BMS&#59; financiaci&#243;n por participar en una investigaci&#243;n por parte de Roche&#44; y ha realizado consultor&#237;as para Gebro&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ricardo Blanco-Alonso ha recibido financiaci&#243;n para reuniones y congresos por parte de Roche&#44; Abbvie&#44; MSD&#44; Bristol y Pfizer&#59; financiaci&#243;n por participar en un investigaci&#243;n por parte de Roche y Abbvie&#44; y ha realizado consultar&#237;as para Roche&#44; Abbvie&#44; Bristol y Pfizer&#46;</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sara Marsal-Barril ha recibido financiaci&#243;n para reuniones y congresos por parte de Pfizer&#44; Roche&#44; UCB&#44; Abbvie&#44; BMS y MSD&#59; honorarios como ponente por parte de BMS&#44; Roche y CELGENE&#59; financiaci&#243;n por participar en una investigaci&#243;n por parte de Roche&#44; y ha realizado consultor&#237;as para Roche&#44; UCB&#44; BMS y Hospira&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:12 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres834496"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec830445"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres834497"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec830444"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Material y m&#233;todos"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "B&#250;squeda bibliogr&#225;fica"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "An&#225;lisis y s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Consenso Delphi"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Formulaci&#243;n de recomendaciones finales"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Resultados y discusi&#243;n"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Contraindicaciones para el uso de metotrexato"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Toxicidad del metotrexato"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Falta de adherencia terap&#233;utica del metotrexato"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Estrategias terap&#233;uticas en pacientes con artritis reumatoide que no pueden utilizar metotrexato"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:3 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Responsabilidades &#233;ticas"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0065"
              "titulo" => "Protecci&#243;n de personas y animales"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0070"
              "titulo" => "Confidencialidad de los datos"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado"
            ]
          ]
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0080"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0085"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "xack280366"
          "titulo" => "Agradecimientos"
        ]
        11 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2016-07-22"
    "fechaAceptado" => "2016-10-01"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec830445"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Artritis reumatoide"
            1 => "Metotrexato"
            2 => "Contraindicaci&#243;n"
            3 => "Toxicidad"
            4 => "Adherencia farmacol&#243;gica"
            5 => "F&#225;rmacos antirreum&#225;ticos"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec830444"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Rheumatoid arthritis"
            1 => "Methotrexate"
            2 => "Contraindications"
            3 => "Toxicity"
            4 => "Medication adherence"
            5 => "Anti-rheumatic agents"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo es establecer recomendaciones para el manejo del paciente con artritis reumatoide &#40;AR&#41; que no puede utilizar metotrexato &#40;MTX&#41; por contraindicaci&#243;n&#44; toxicidad o falta de adherencia farmacol&#243;gica&#44; y establecer las estrategias terap&#233;uticas m&#225;s eficaces y seguras&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis cualitativo de la evidencia cient&#237;fica disponible hasta junio de 2015&#46; Se utiliz&#243; un Delphi con un panel de 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>reumat&#243;logos para consolidar la opini&#243;n de expertos en aquellas recomendaciones con ausencia o baja calidad cient&#237;fica&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se elaboraron 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>recomendaciones&#44; y 14 de ellas abordan aspectos de seguridad&#46; Se han actualizado las recomendaciones sobre la contraindicaci&#243;n del MTX y su toxicidad&#44; y se recomienda como una opci&#243;n terap&#233;utica preferente la utilizaci&#243;n de monoterapia biol&#243;gica en pacientes con contraindicaci&#243;n&#44; intolerancia o circunstancias que desaconsejan el uso de MTX&#46; Existe evidencia cient&#237;fica de buena calidad que contraindica y extrema la utilizaci&#243;n de MTX en pacientes con AR con determinados perfiles cl&#237;nicos&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To establish a set of recommendations for the management of patients diagnosed with rheumatoid arthritis &#40;RA&#41; who cannot be treated with methotrexate &#40;MTX&#41; due to contraindications&#44; drug toxicity or lack of adherence&#44; and to establish therapeutic strategies more effective and safer in these RA patients&#46; A qualitative analysis of the scientific evidence available to June 2015&#46; The 2-round Delphi technique of consensus was used to collect and establish expert opinion based on the participants&#8217; clinical experience when only low quality evidence was available&#46;</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of eighteen recommendations were developed for the management of this patient profile&#46; Fourteen of these recommendations were related to drug safety aspects&#46; Recommendations on contraindication and toxicity of MTX have been updated&#46; The experts recommend the use of biological monotherapy&#44; a preferred treatment option&#44; in patients whose profiles reveal a contraindication&#44; intolerance or circumstances that prevent us against the use of MTX&#46; There is some high-quality scientific evidence that supports contraindication and establishes certain conditions of MTX use in RA patients with specific clinical profiles&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "apendice" => array:1 [
      0 => array:1 [
        "seccion" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "apendice" => "<p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>"
            "etiqueta" => "Anexo A"
            "titulo" => "Material suplementario"
            "identificador" => "sec0095"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at1"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:3 [
          "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AR&#58; artritis reumatoide&#59; BPC&#58; buena pr&#225;ctica cl&#237;nica&#59; FAME&#58; f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad&#59; GA&#58; grado de acuerdo&#59; GR&#58; grado de recomendaci&#243;n&#59; LFN&#58; leflunomida&#59; MTX&#58; metotrexato&#59; NE&#58; nivel de evidencia&#59; SSZ&#58; sulfasalazina&#59; TCZ&#58; tocilizumab&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GA &#8805; 4 &#40;&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Contraindicaci&#243;n a MTX</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R1&#46; Los pacientes con AR no deben iniciar tratamiento con MTX si presentan alteraciones pulmonares sugestivas de patolog&#237;a intersticial&#44; un aclaramiento de creatinina inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#44; leucopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41;&#44; trombocitopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#41; o hipoalbuminemia&#46; Tampoco deben comenzar a utilizar MTX los pacientes que padezcan infecci&#243;n aguda o cr&#243;nica&#44; hepatopat&#237;a viral o consumo abusivo de alcohol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R2&#46; Los pacientes que inician tratamiento con MTX&#44; sin historia conocida de consumo abusivo de alcohol&#44; no deber&#237;an sobrepasar las unidades de bebida est&#225;ndar consideradas como consumo responsable seg&#250;n las autoridades sanitarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">93&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R3&#46; En los pacientes con AR en tratamiento con &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis antiinflamatorias no debe usarse MTX&#44; mientras que la asociaci&#243;n con otros f&#225;rmacos antiinflamatorios puede ser segura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R4&#46; La administraci&#243;n de MTX no debe interrumpirse durante el periodo perioperatorio en pacientes con AR sometidos a cirug&#237;a ortop&#233;dica programada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R5&#46; En los pacientes sometidos a una cirug&#237;a mayor diferente a la ortop&#233;dica&#44; la decisi&#243;n de mantener el MTX durante el periodo perioperatorio debe consensuarse con el cirujano&#44; teniendo en cuenta el riesgo global de complicaciones y el tipo de intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R6&#46; El tratamiento con MTX est&#225; contraindicado durante el embarazo y debe recomendarse un m&#233;todo anticonceptivo eficaz en pacientes en edad f&#233;rtil&#46; En caso de producirse la concepci&#243;n bajo su exposici&#243;n&#44; debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R7&#46; Ante el deseo gestacional&#44; el tratamiento con MTX debe interrumpirse&#44; al menos 3 meses antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R8&#46; Ante el deseo de ser padres&#44; ser&#237;a prudente evitar la exposici&#243;n preconcepci&#243;n de MTX en varones como m&#237;nimo durante 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">86&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R9&#46; Se recomienda la suspensi&#243;n de MTX durante la lactancia&#44; ya que se excreta a bajas concentraciones en la leche materna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Toxicidad a MTX</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R10&#46; En los pacientes con mayor edad o que padecen comorbilidades&#44; el uso del MTX puede producir mayor toxicidad o intolerancia&#44; por lo que ser&#237;a conveniente ajustar la dosis mediante la realizaci&#243;n de controles m&#225;s frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">93&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R11&#46; En los pacientes con deterioro de la funci&#243;n renal se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de MTX&#46; En caso de realizar escalada terap&#233;utica&#44; hacerla de manera m&#225;s lenta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">93&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R12&#46; En los pacientes que est&#233;n en tratamiento con MTX oral y presenten s&#237;ntomas de intolerancia o toxicidad leve&#44; se podr&#237;a cambiar la v&#237;a de administraci&#243;n a v&#237;a subcut&#225;nea&#44; manteniendo las mismas dosis o reduci&#233;ndola hasta la dosis eficaz m&#237;nima&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R13&#46; Se recomienda la prescripci&#243;n de al menos 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de &#225;cido f&#243;lico a la semana en pacientes que inician tratamiento con MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R14&#46; Ser&#237;a recomendable que se llevaran a cabo estudios de desarrollo y validaci&#243;n de cuestionarios o escalas que eval&#250;en la intolerancia a MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Falta de adherencia a MTX</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R15&#46; Se recomienda habilitar estrategias para asegurar o reforzar la adherencia al MTX&#44; ya que una buena adherencia al medicamento se asocia a corto plazo con un mejor control de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R16&#46; Ser&#237;a recomendable desarrollar y validar instrumentos para medir la adherencia al tratamiento con MTX en los pacientes con AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Estrategias terap&#233;uticas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R17&#46; En los pacientes con AR activa que no puedan tomar MTX por contraindicaci&#243;n&#44; toxicidad o intolerancia&#44; podr&#237;an utilizarse otros FAME convencionales&#44; fundamentalmente LFN o SSZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">R18&#46; En pacientes con AR activa que presentan contraindicaci&#243;n&#44; intolerancia o circunstancias que desaconsejan la utilizaci&#243;n de MTX&#44; se puede utilizar tratamiento biol&#243;gico en monoterapia&#46; En este caso&#44; se puede considerar como opci&#243;n preferente el TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1407247.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:3 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">El GA solo se muestra para las recomendaciones que se consensuaron mediante encuesta tipo Delphi&#46;</p>"
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0010"
              "etiqueta" => "b"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Recomendaci&#243;n formulada teniendo en cuenta evidencia indirecta de buena calidad cient&#237;fica&#46;</p>"
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0015"
              "etiqueta" => "c"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">A pesar de que hay un estudio de buena calidad cient&#237;fica que muestra que la exposici&#243;n preconcepci&#243;n no incrementa el riesgo de abortos espont&#225;neos&#44; los autores concluyen que son necesarios m&#225;s estudios que confirmen estos hallazgos&#44; por lo que el grupo de expertos recomiendan tener una actitud prudente interrumpiendo el tratamiento con MTX antes de la concepci&#243;n&#46;</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">El consumo abusivo de alcohol corresponde a aquel que exceda el l&#237;mite establecido como uso responsable por las autoridades sanitarias&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones SER para el manejo de pacientes con artritis reumatoide que no puede tomar metotrexato</p>"
        ]
      ]
      1 => array:5 [
        "identificador" => "upi0005"
        "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE"
        "mostrarFloat" => false
        "mostrarDisplay" => true
        "Ecomponente" => array:2 [
          "fichero" => "mmc1.docx"
          "ficheroTamanyo" => 118298
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:104 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rheumatology &#40;Oxford&#41;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "88"
                        "paginaFinal" => "95"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The global burden of rheumatoid arthritis&#58; Estimates from the global burden of disease 2010 study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2013-204627"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "1316"
                        "paginaFinal" => "1322"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Costs and predictors of costs in rheumatoid arthritis&#58; A prevalence-based study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.10905"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "64"
                        "paginaFinal" => "70"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2009.126532"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "964"
                        "paginaFinal" => "975"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs&#58; A systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2009.126748"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "987"
                        "paginaFinal" => "994"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years&#58; Results from the Norfolk Arthritis Register"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Care Res &#40;Hoboken&#41;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "1296"
                        "paginaFinal" => "1301"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Threats to validity of observational studies on disease-modifying antirheumatic drug therapies for rheumatoid arthritis&#58; New aspects after the fall of the pyramid and the rise of new therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Rheumatol Rep"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "409"
                        "paginaFinal" => "412"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Survival analysis of disease modifying antirheumatic drugs in Spanish rheumatoid arthritis patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "881"
                        "paginaFinal" => "885"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Disappointing longterm results with disease modifying antirheumatic drugs&#46; A practice based study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "2337"
                        "paginaFinal" => "2343"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adverse reactions to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "QJM"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "94"
                        "paginaInicial" => "309"
                        "paginaFinal" => "319"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "comentario" => "Disponible en&#58; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="http://www.amro.who.int/Spanish/AD/DPC/NC/adherencia-largo-plazo.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;amro&#46;who&#46;int&#47;Spanish&#47;AD&#47;DPC&#47;NC&#47;adherencia-largo-plazo&#46;pdf</span>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adherencia a los tratamientos a largo plazo&#46; Pruebas para la acci&#243;n"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Libro" => array:3 [
                        "fecha" => "2004"
                        "editorial" => "Organizaci&#243;n Mundial de la Salud"
                        "editorialLocalizacion" => "Ginebra"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methotrexate and lung disease&#8212;a meta-analysis of randomized controlled trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ir J Med Sci"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "183"
                        "paginaInicial" => "S516"
                        "paginaFinal" => "S517"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis&#58; A systematic literature research"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2008.093690"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "68"
                        "paginaInicial" => "1100"
                        "paginaFinal" => "1104"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methotrexate for treating rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev"
                        "fecha" => "2014"
                        "paginaInicial" => "CD000957"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A short-term randomized controlled study with methotrexate in rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Assoc Med Bras &#40;1992&#41;"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "91"
                        "paginaFinal" => "94"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM198503283121303"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "312"
                        "paginaInicial" => "818"
                        "paginaFinal" => "822"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis&#46; Clinical and immunologic effects in a randomized&#44; double-blind study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "489"
                        "paginaFinal" => "496"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "2542"
                        "paginaFinal" => "2550"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of low-dose oral pulse methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis&#46; A controlled clinical trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "721"
                        "paginaFinal" => "730"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Risk and management of liver toxicity during methotrexate treatment in rheumatoid and psoriatic arthritis&#58; A systematic review of the literature"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "1017"
                        "paginaFinal" => "1025"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Personalized medicine in rheumatoid arthritis&#58; Rationale and clinical evidence"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clinical Investigation"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "797"
                        "paginaFinal" => "802"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methotrexate and histologic hepatic abnormalities&#58; A meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "711"
                        "paginaFinal" => "716"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Rheumatoid arthritis&#44; alcohol&#44; leflunomide and methotrexate&#46; Can changes to the BSR guidelines for leflunomide and methotrexate on alcohol consumption be justified&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/msc.135"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Musculoskeletal Care"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "233"
                        "paginaFinal" => "245"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and&#47;or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis&#58; A Cochrane systematic review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3899/jrheum.120345"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol Suppl"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "62"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A systematic review on the optimum management of the use of methotrexate in rheumatoid arthritis patients in the perioperative period to minimize perioperative morbidity and maintain disease control"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "856"
                        "paginaFinal" => "862"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "60"
                        "paginaInicial" => "214"
                        "paginaFinal" => "217"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influence of methotrexate on the frequency of postoperative infectious complications in patients with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1129"
                        "paginaFinal" => "1132"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding &#8212; Part I&#58; Standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rheumatology &#40;Oxford&#41;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "1693"
                        "paginaFinal" => "1697"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pregnancy outcome after TNF-alpha inhibitor therapy during the first trimester&#58; A prospective multicentre cohort study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/bcp.12642"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "727"
                        "paginaFinal" => "739"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Systematic review on the safety of methotrexate in rheumatoid arthritis regarding the reproductive system &#40;fertility&#44; pregnancy&#44; and breastfeeding&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "678"
                        "paginaFinal" => "684"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/ar1957"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "209"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate&#58; An observational cohort study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rheumatology &#40;Oxford&#41;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "757"
                        "paginaFinal" => "763"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Secretion of methotrexate into human milk"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Obstet Gynecol"
                        "fecha" => "1972"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "978"
                        "paginaFinal" => "980"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rheumatology &#40;Oxford&#41;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "655"
                        "paginaFinal" => "665"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Two-year&#44; blinded&#44; randomized&#44; controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/1529-0131(200109)44:9<1984::AID-ART346>3.0.CO;2-B"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "1984"
                        "paginaFinal" => "1992"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy of leflunomide 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis&#46; Double blind&#44; randomized clinical trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.reuma.2012.03.013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Reumatol Clin"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "243"
                        "paginaFinal" => "249"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis&#58; Two-year radiographic and clinical outcomes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.10308"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "1443"
                        "paginaFinal" => "1450"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa032534"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "350"
                        "paginaInicial" => "2572"
                        "paginaFinal" => "2581"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis&#58; The AMBITION study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2008.105197"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "88"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Low-dose methotrexate in rheumatic diseases &#8212; efficacy&#44; side effects&#44; and risk factors for side effects"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Semin Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "310"
                        "paginaFinal" => "327"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Increasing methotrexate effect with increasing dose in the treatment of resistant rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "313"
                        "paginaFinal" => "320"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis&#58; Aiming for remission&#46; Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis &#40;CAMERA&#44; an open-label strategy trial&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2007.071092"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "1443"
                        "paginaFinal" => "1449"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2003.011593"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "1232"
                        "paginaFinal" => "1234"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "61"
                        "paginaInicial" => "756"
                        "paginaFinal" => "757"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Factors associated with toxicity&#44; final dose&#44; and efficacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "423"
                        "paginaFinal" => "426"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A comparison of low dose methotrexate bioavailability&#58; Oral solution&#44; oral tablet&#44; subcutaneous and intramuscular dosing"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1845"
                        "paginaFinal" => "1849"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis&#58; Results of a six-month&#44; multicenter&#44; randomized&#44; double-blind&#44; controlled&#44; phase IV trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.23144"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "Cd000951"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Administration of folinic acid after low dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "1158"
                        "paginaFinal" => "1161"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folinic acid"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "913"
                        "paginaFinal" => "914"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Merging Veterans Affairs rheumatoid arthritis registry and pharmacy data to assess methotrexate adherence and disease activity in clinical practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Care Res &#40;Hoboken&#41;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "1680"
                        "paginaFinal" => "1690"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Etanercept-methotrexate combination therapy initiators have greater adherence and persistence than triple therapy initiators with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Care Res &#40;Hoboken&#41;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "67"
                        "paginaInicial" => "1656"
                        "paginaFinal" => "1663"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inadequate therapy behavior is associated to disease flares in patients with rheumatoid arthritis who have achieved remission with disease-modifying antirheumatic drugs"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MAJ.0b013e3181e8bcb0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med Sci"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "340"
                        "paginaInicial" => "282"
                        "paginaFinal" => "290"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methotrexate compliance among patients with rheumatoid arthritis&#58; The influence of disease activity&#44; disease duration&#44; and co-morbidity in a 10-year longitudinal study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3109/03009740903251318"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Scand J Rheumatol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "197"
                        "paginaFinal" => "205"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis&#58; Results from 440 patients included in the NOR-DMARD study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2012-202347"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "132"
                        "paginaFinal" => "137"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Electronic monitoring of oral therapies in ethnically diverse and economically disadvantaged patients with rheumatoid arthritis&#58; Consequences of low adherence"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.37917"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "1421"
                        "paginaFinal" => "1429"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Medication persistence over 2 years of follow-up in a cohort of early rheumatoid arthritis patients&#58; Associated factors and relationship with disease activity and with disability"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/ar2620"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "R26"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The compliance-questionnaire-rheumatology compared with electronic medication event monitoring&#58; a validation study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "2469"
                        "paginaFinal" => "2475"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "2014 update of the Consensus Statement of the Spanish Society of Rheumatology on the use of biological therapies in rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.reuma.2015.05.001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Reumatol Clin"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "279"
                        "paginaFinal" => "294"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2013-203485"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "72"
                        "paginaInicial" => "1897"
                        "paginaFinal" => "1904"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The PREMIER study&#58; A multicenter&#44; randomized&#44; double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early&#44; aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.21519"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "26"
                        "paginaFinal" => "37"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors &#40;GO-AFTER study&#41;&#58; A multicentre&#44; randomised&#44; double-blind&#44; placebo-controlled&#44; phase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(09)60506-7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "374"
                        "paginaInicial" => "210"
                        "paginaFinal" => "221"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis&#58; Double-blind randomised controlled trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(04)15640-7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "675"
                        "paginaFinal" => "681"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sustained improvement over two years in physical function&#44; structural damage&#44; and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.20159"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "1051"
                        "paginaFinal" => "1065"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis&#58; ARMADA 4 year extended study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2005.044404"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "753"
                        "paginaFinal" => "759"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.23141"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "56"
                        "paginaInicial" => "3928"
                        "paginaFinal" => "3939"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200011303432202"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "1594"
                        "paginaFinal" => "1602"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Infliximab&#58; A review of its use in the management of rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drugs"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "59"
                        "paginaInicial" => "1341"
                        "paginaFinal" => "1359"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/1529-0131(199809)41:9<1552::AID-ART5>3.0.CO;2-W"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "1552"
                        "paginaFinal" => "1563"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases&#58; a systematic review of the literature with a meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2012-202220"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "72"
                        "paginaInicial" => "1947"
                        "paginaFinal" => "1955"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Autoantibody production in patients treated with anti-TNF-alpha"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/1744666X.4.2.275"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Rev Clin Immunol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "275"
                        "paginaFinal" => "280"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients&#58; Results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2011-200003"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "374"
                        "paginaFinal" => "377"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab for rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev"
                        "fecha" => "2010"
                        "paginaInicial" => "Cd008331"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparative efficacy of novel DMARDs as monotherapy and in combination with methotrexate in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to conventional DMARDs&#58; A network meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Manag Care Pharm"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "409"
                        "paginaFinal" => "423"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate &#40;SATORI&#41;&#58; Significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10165-008-0125-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mod Rheumatol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "12"
                        "paginaFinal" => "19"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Humanized anti-interleukin-6-receptor antibody &#40;tocilizumab&#41; monotherapy is more effective in slowing radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis at high baseline risk for structural damage evaluated with levels of biomarkers&#44; radiography&#44; and BMI&#58; Data from the SAMURAI study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10165-010-0325-3"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mod Rheumatol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "10"
                        "paginaFinal" => "15"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis&#44; an IL-6 inhibitor &#40;SAMURAI&#41;&#58; Evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2006.068064"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "1162"
                        "paginaFinal" => "1167"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis&#58; results from the British Society for Rheumatology Biologics Register"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.21830"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "1786"
                        "paginaFinal" => "1794"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab &#40;TCZ&#41; in combination and monotherapy versus methotrexate &#40;MTX&#41; in MTX-naive patients &#40;PTS&#41; with early rheumatoid arthritis &#40;RA&#41;&#58; Clinical and radiographic outcomes from a randomised&#44; placebo-controlled trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "72"
                        "paginaInicial" => "A63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab as monotherapy or in combination with methotrexate associated with early reductions in tissue inflammation&#58; 12 week results from a magnetic resonance imaging substudy of a randomized controlled trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Rheumatology &#40;United Kingdom&#41;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "iii24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring&#58; Results of an international&#44; cross-sectional study &#40;COMORA&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2013-204223"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "62"
                        "paginaFinal" => "68"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab as monotherapy or in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs&#58; Twenty-four-week results of an open-label&#44; clinical practice study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Care Res &#40;Hoboken&#41;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "362"
                        "paginaFinal" => "371"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term safety and efficacy of tocilizumab&#44; an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody&#44; in monotherapy&#44; in patients with rheumatoid arthritis &#40;the STREAM study&#41;&#58; Evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2008.092866"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "68"
                        "paginaInicial" => "1580"
                        "paginaFinal" => "1584"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis &#40;ADACTA&#41;&#58; A randomised&#44; double-blind&#44; controlled phase 4 trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(13)60250-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "381"
                        "paginaInicial" => "1541"
                        "paginaFinal" => "1550"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab for rheumatoid arthritis&#58; A Cochrane systematic review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3899/jrheum.100717"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "10"
                        "paginaFinal" => "20"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "comentario" => "e3"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis&#58; A new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.clinthera.2012.02.014"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Ther"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "34"
                        "paginaInicial" => "788"
                        "paginaFinal" => "802"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis&#58; Meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10165-010-0279-5"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mod Rheumatol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "222"
                        "paginaFinal" => "232"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2003.013052"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "508"
                        "paginaFinal" => "516"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical&#44; functional&#44; and radiographic benefits of longterm adalimumab plus methotrexate&#58; Final 10-year data in longstanding rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3899/jrheum.120964"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Rheumatol"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "1487"
                        "paginaFinal" => "1497"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice&#58; The Research in Active Rheumatoid Arthritis &#40;ReAct&#41; trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2006.066761"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "732"
                        "paginaFinal" => "739"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200011303432201"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "1586"
                        "paginaFinal" => "1593"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of etanercept and methotrexate&#44; alone and combined&#44; in the treatment of rheumatoid arthritis&#58; Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study&#44; a double-blind&#44; randomized trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.21655"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "1063"
                        "paginaFinal" => "1074"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Etanercept &#40;ETN&#41; with methotrexate &#40;MTX&#41; is better than ETN monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX therapy&#58; A randomized trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10165-010-0324-4"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate&#58; The ADORE study"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2005.043299"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Remission in rheumatoid arthritis patients treated with etanercept monotherapy&#58; Clinical practice and clinical trial experience"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Golimumab&#44; a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody&#44; injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis&#58; Twenty-four-week results of a phase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&#44; multicenter&#44; randomized&#44; double-blind&#44; placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.24638"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term safety&#44; efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate&#58; 3-year results from the AIM trial"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2010.139345"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pattern of infliximab utilization in rheumatoid arthritis patients at an academic medical center"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.21582"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy&#58; The FAST4WARD study"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2008.099291"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sustainability of rituximab therapy in different treatment strategies&#58; Results of a 3-year followup of a German biologics register"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Impact of concomitant DMARD therapy on adherence to treatment with etanercept and infliximab in rheumatoid arthritis&#46; Results from a six-year observational study in southern Sweden"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/ar2084"
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib0510"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Etanercept in combination with conventional disease-modifying antirheumatic drugs &#40;DMARDs&#41; in the treatment of rheumatoid arthritis patients intolerant to methotrexate"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10165-011-0478-8"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib0515"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of tocilizumab as monotherapy or with add-on disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to previous treatments&#58; An open-label study close to clinical practice"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10067-014-2857-y"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib0520"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Drug adherence&#44; response and predictors thereof for tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis&#58; Results from the Swedish biologics register"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "agradecimientos" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "identificador" => "xack280366"
        "titulo" => "Agradecimientos"
        "texto" => "<p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de expertos del presente trabajo quiere manifestar su agradecimiento a los facultativos de reumatolog&#237;a que han participado en la fase de consenso Delphi&#44; por su inter&#233;s e implicaci&#243;n en el tema de estudio&#46; Tambi&#233;n quieren agradecer al Dr&#46; Federico D&#237;az Gonz&#225;lez&#44; director de la Unidad de Investigaci&#243;n de la SER&#44; por su participaci&#243;n en la revisi&#243;n del manuscrito final y por contribuir a preservar la independencia de este documento&#44; y a Mercedes Guerra&#44; documentalista de la SER&#44; y Daniel Seoane&#44; metod&#243;logo de la SER&#44; por su colaboraci&#243;n en el presente trabajo&#46;</p>"
        "vista" => "all"
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X16301310/v1_201704290027/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "47460"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culo especial"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/1699258X/0000001300000003/v1_201704290027/S1699258X16301310/v1_201704290027/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004M&text.app=https://reumatologiaclinica.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X16301310?idApp=UINPBA00004M"
]

Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2016.10.002

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	27	14	41
2024 Octubre	188	39	227
2024 Septiembre	156	38	194
2024 Agosto	162	47	209
2024 Julio	141	43	184
2024 Junio	219	42	261
2024 Mayo	197	61	258
2024 Abril	153	35	188
2024 Marzo	189	62	251
2024 Febrero	82	34	116
2024 Enero	187	34	221
2023 Diciembre	128	21	149
2023 Noviembre	134	51	185
2023 Octubre	244	37	281
2023 Septiembre	260	36	296
2023 Agosto	90	26	116
2023 Julio	117	47	164
2023 Junio	119	33	152
2023 Mayo	121	41	162
2023 Abril	110	24	134
2023 Marzo	135	41	176
2023 Febrero	87	72	159
2023 Enero	88	35	123
2022 Diciembre	112	44	156
2022 Noviembre	84	55	139
2022 Octubre	123	42	165
2022 Septiembre	109	35	144
2022 Agosto	102	68	170
2022 Julio	76	63	139
2022 Junio	83	48	131
2022 Mayo	120	52	172
2022 Abril	114	76	190
2022 Marzo	149	89	238
2022 Febrero	122	68	190
2022 Enero	138	57	195
2021 Diciembre	115	68	183
2021 Noviembre	108	70	178
2021 Octubre	153	89	242
2021 Septiembre	214	63	277
2021 Agosto	102	74	176
2021 Julio	94	56	150
2021 Junio	115	50	165
2021 Mayo	121	88	209
2021 Abril	279	134	413
2021 Marzo	169	72	241
2021 Febrero	135	39	174
2021 Enero	125	36	161
2020 Diciembre	123	55	178
2020 Noviembre	142	40	182
2020 Octubre	130	42	172
2020 Septiembre	152	75	227
2020 Agosto	195	48	243
2020 Julio	116	50	166
2020 Junio	189	43	232
2020 Mayo	187	41	228
2020 Abril	161	47	208
2020 Marzo	178	58	236
2020 Febrero	147	78	225
2020 Enero	154	39	193
2019 Diciembre	128	38	166
2019 Noviembre	615	28	643
2019 Octubre	156	34	190
2019 Septiembre	266	33	299
2019 Agosto	313	47	360
2019 Julio	113	40	153
2019 Junio	105	46	151
2019 Mayo	148	63	211
2019 Abril	176	45	221
2019 Marzo	103	57	160
2019 Febrero	90	50	140
2019 Enero	106	37	143
2018 Diciembre	317	79	396
2018 Noviembre	557	33	590
2018 Octubre	503	32	535
2018 Septiembre	199	34	233
2018 Agosto	87	41	128
2018 Julio	77	22	99
2018 Junio	2	1	3
2018 Mayo	12	2	14
2018 Abril	348	43	391
2018 Marzo	171	38	209
2018 Febrero	133	23	156
2018 Enero	150	39	189
2017 Diciembre	104	36	140
2017 Noviembre	141	49	190
2017 Octubre	179	53	232
2017 Septiembre	152	59	211
2017 Agosto	146	40	186
2017 Julio	212	41	253
2017 Junio	803	140	943
2017 Mayo	558	189	747
2017 Abril	39	57	96
2017 Marzo	0	47	47
2017 Febrero	0	68	68
2017 Enero	0	48	48
2016 Diciembre	0	92	92
2016 Noviembre	0	122	122

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter