Se realizaron las búsquedas bibliografías en las bases de datos: MEDLINE (PubMed) (1950-2015), EMBASE (1980-2015) y la Cochrane Library (Wiley Online) (hasta el 2015), para las 5 revisiones sistemáticas (RS) que se precisaron: 1)contraindicación a MTX; 2)toxicidad de MTX; 3)falta de adherencia a MTX; 4)estrategias terapéuticas con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos diferentes a MTX en pacientes que no pueden utilizar MTX, y 5)estrategias terapéuticas con fármacos biológicos en pacientes que no pueden tomar MTX. Las búsquedas bibliográficas se completaron con una búsqueda manual de las referencias de artículos que se consideraron de interés por el revisor. Las estrategias de búsquedas bibliográficas de las 5 RS pueden consultarte en el material suplementario.

Para las RS se utilizaron las siguientes definiciones: 1)contraindicación: situación específica en la cual no se debe utilizar un fármaco, ya que puede ser dañino para el paciente; 2)toxicidad farmacológica: capacidad de un fármaco de producir efectos perjudiciales sobre un individuo; 3)reacciones adversas: la Organización Mundial de la Salud (OMS) define las reacciones adversas como un efecto perjudicial o no deseado que se presente tras la administración de un fármaco a las dosis normalmente utilizadas en el hombre para prevenir, diagnosticar y/o tratar una enfermedad; 4)intolerancia farmacológica: RAM de tipoB según la clasificación de la OMS, caracterizada por no estar relacionada con la acción farmacológica y ser imprevisible; estas reacciones solo se presentan en individuos susceptibles y se deben a 2 mecanismos: inmunológico y farmacogenético, y son independientes de la dosis del medicamento e incluso pueden presentarse con dosis subterapéuticas, y 5)adherencia farmacológica: grado en el cual el comportamiento del paciente, con respecto a la toma de la medicación, se corresponde con las recomendaciones acordadas con su médico.

Se evaluó la calidad de los estudios incluidos mediante la lectura crítica de los artículos seleccionados a texto completo siguiendo un cuaderno de recogida de datos elaborado a partir de las plantillas de lectura crítica de The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).

Para la evaluación y síntesis de la evidencia científica se consideró la validez interna de los estudios, la existencia o no de significación estadística, la precisión de los resultados y su aplicabilidad. El sistema escogido para clasificar la evidencia científica es el propugnado por el SIGN (disponible en el material suplementario).

El objetivo de esta metodología de consenso es comprobar el grado de acuerdo existente entre el grupo de 17 reumatólogos expertos respecto de las recomendaciones sustentadas por un bajo nivel de evidencia científica (SIGN<2++) (Disponible en el material suplementario). Aquellas en las que hubo un alto grado de acuerdo formaron parte directamente del conjunto de recomendaciones finales.

Se realizó un Delphi a 2 rondas. El primer cuestionario recoge 11 recomendaciones que se organizan en 4 bloques: contraindicación de MTX, toxicidad de MTX, adherencia a MTX y estrategias terapéuticas en pacientes con AR que no pueden tomar MTX. Los ítems se formularon como aseveraciones breves e independientes, de modo que fuera posible responder cada uno de ellos mediante una escala Likert que midiera el grado de acuerdo con el enunciado, graduándolo de 1 (absolutamente en desacuerdo) a 5 (absolutamente de acuerdo). Además de esta valoración, el panelista podía aportar comentarios a cada una de los ítems propuestos en base a su práctica clínica habitual o a evidencias científicas. Se realizó un análisis cualitativo y cuantitativo de las respuestas de la primera ronda, tras el cual se envió un segundo cuestionario a los panelistas participantes de la primera ronda, tomando en consideración los resultados globales de la primera, es decir, la opinión del conjunto de panelistas, y la información aportada. Se solicitó la valoración de las 4 recomendaciones con menor grado de acuerdo grupal: mediana ≤4, rango intercuartílico (RI:Q1-Q3) ≥2 y grado de acuerdo (≥4) ≤80% y la formulación de las recomendaciones finales. Además se enviaron los comentarios ofrecidos por los panelistas en la primera ronda, de forma anónima y en formato verbatim, reproduciendo exactamente la sentencia, frase o cita.

Las recomendaciones finales se formularon a partir de los resultados extraídos de las 5 RS y del consenso Delphi. A cada recomendación se le aplicó su correspondiente nivel de evidencia y el grado de recomendación, utilizando el sistema del SIGN (disponible en el material suplementario).

El flujograma de selección de las RS que aborda este bloque de recomendaciones puede consultarse en la revisión sistemática 1 del material suplementario. De las 193 citas iniciales se eliminaron las duplicadas (9), quedando un total de 184 citas. Se excluyeron 137 tras la lectura de títulos y 5 tras la lectura del abstract. De las 42 citas restantes, se excluyeron 32 al realizar la lectura de texto completo y se incorporaron 4 a partir de una búsqueda manual. El total de artículos incluidos en la RS fue de 14.

Recomendación 1. Los pacientes con AR no deben iniciar tratamiento con MTX si presentan alteraciones pulmonares sugestivas de patología intersticial, un aclaramiento de creatinina inferior a 30ml/min, leucopenia (<3,0×109/l), trombocitopenia (<100×109/l) o hipoalbuminemia. Tampoco deben comenzar a utilizar MTX los pacientes que padezcan infección aguda o crónica, hepatopatía viral o consumo abusivo de alcohol.

Resumen de la evidencia. La utilización de MTX incrementa el riesgo de desarrollar patología pulmonar, citopenia celular, infecciones y hepatopatía.

La evidencia científica para decidir si un paciente puede comenzar un tratamiento con MTX no deriva de estudios ad hoc, sino que se apoya en la evidencia indirecta de estudios de buena calidad científica en los que se analizan los factores de riesgo para desarrollar toxicidad grave. Los resultados de una RS con metaanálisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con doble ciego12 indicaron un pequeño incremento en el riesgo de desarrollar patología pulmonar (riesgo relativo (RR): 1,1; IC95%: 1,02-1,19) y patología pulmonar infecciosa (RR: 1,11; IC95%: 1,02-1,20) en pacientes en tratamiento con MTX vs pacientes con otros FAME o con terapia biológica, aunque no se observó incremento en el riesgo de mortalidad por enfermedad pulmonar (RR: 1,53; IC95%: 0,46-5,01). En este mismo trabajo12, los pacientes con MTX presentaban un incremento en el riesgo de desarrollar neumonitis (RR: 1,78; IC95%: 1,76-34,72), aunque estos resultados derivan, tan solo, de 4 de los 22 estudios incluidos en la RS y todos los casos de neumonitis son anteriores al año 2002. Los autores informan que las características de los pacientes reclutados en los ECA, antes y después del 2002, podrían ser diferentes y que falta información para valorar adecuadamente los sesgos de selección; por ello, en los pacientes incluidos en los estudios más antiguos la atribución de neumonitis al MTX podría derivar de la presencia de más factores de riesgo para complicaciones pulmonares, y el MA no es concluyente en este punto. En la RS de Salliot y van der Heijde13 se analizó la neumonitis por MTX en pacientes incluidos en 21 estudios prospectivos y solo se objetivaron 15 casos de los 3.463 pacientes con AR que recibieron MTX durante 36,5meses. En la RS de Salliot y van der Heijde13, el 5,2% de los 3.463 pacientes analizados mostraron citopenia de una línea celular en los pacientes que recibieron MTX. La actualización del año 2014 de la RS y MA de ECA de López-Olivo et al.14, que incluye 7 estudios de calidad científica moderada-alta, muestra que un motivo para interrumpir el tratamiento con MTX fue la elevación anormal de las enzimas hepáticas (8% vs 2%; RR: 3,8; IC95%: 1,6-8,8)15-18. Los pacientes en tratamiento con MTX mostraron un mayor riesgo de elevar enzimas hepáticas que los pacientes con placebo (15% vs 3%; RR: 4,8; IC95%: 2,3-10,0)16,19. El grupo internacional de reumatólogos de la iniciativa 3E elaboró en 200920 un conjunto de recomendaciones basadas en la evidencia científica para el uso de MTX en pacientes con enfermedades reumáticas, donde recomiendan realizar un conjunto de pruebas para identificar los factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad por MTX cuando un paciente va a iniciar este tratamiento, que incluyen: alanino amino transferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), albúmina, creatinina, hemograma y disponer de una radiografía de tórax realizada durante el año previo al inicio del tratamiento. En este trabajo se recoge el listado de contraindicaciones absolutas para comenzar con MTX en los pacientes incluidos en los ECA en los últimos años: aclaramiento de creatinina inferior a 20ml/min, leucopenia (<3,0×109/l), trombocitopenia (<100×109/l), hipoalbuminemia, y en los pacientes que padezcan infección aguda o crónica o hepatopatía viral20,21.

Con toda esta información, el grupo de expertos gradúan la recomendación como «buena práctica clínica» y no se cuestionaría evitar el inicio de tratamiento con MTX en los pacientes con determinados perfiles clínicos.

Recomendación 2. Los pacientes que inician tratamiento con MTX, sin historia conocida de consumo abusivo de alcohol, no deberían sobrepasar las unidades de bebida estándar consideradas como consumo responsable según las autoridades sanitarias.

Resumen de la evidencia. El consumo de alcohol en pacientes en tratamiento con MTX no incrementa los niveles de ALT.

Un MA22 que proporciona resultados de biopsias hepáticas secuenciadas realizadas sistemáticamente a pacientes con AR y artritis psoriásica en tratamiento con MTX concluye que el 3% desarrollaron fibrosis grave o cirrosis tras 55 meses de tratamiento, especialmente en aquellos que consumían más de 100g de alcohol a la semana. No obstante, estos resultados han de interpretarse con cautela puesto que los autores informan que en algunos pacientes no se disponía de biopsias hepáticas basales. En el estudio de Rajakulendran et al.23 de 2008, cuyo objetivo es determinar el consumo de alcohol y su influencia en la elevación de ALT en pacientes con AR tratados con leflunomida (LFN) o MTX, no se encontró ningún efecto del consumo de alcohol sobre los niveles de las concentraciones de ALT. No obstante, a pesar de estos resultados, el grupo de expertos considera que es preciso que se lleven a cabo estudios con diseños más sólidos que permitan confirmar estos datos, ya que proceden de estudios de baja calidad, como encuestas.

Recomendación 3. En los pacientes con AR en tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias no debe usarse MTX, mientras que la asociación con otros fármacos antiinflamatorios puede ser segura.

Resumen de la evidencia. La combinación de MTX con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias produce alteraciones de la función hepática y renal, mientras que la combinación con otros antinflamatorios no esteroideos (AINE) a dosis estándar puede ser segura.

Respecto a la interacción con otros medicamentos, una RS que incluye 17ECA y estudios no aleatorizados24 donde se analiza la seguridad de los AINE en pacientes con AR en tratamiento con MTX concluye que el tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias no debería emplearse, ya que se han informado alteraciones de la función hepática y renal, mientras que la combinación con otros antiinflamatorios a dosis estándar puede ser segura. La mayoría de estudios incluidos en la RS de Colebatch et al.24 cuentan con un nivel de calidad científica baja-moderada, y en ninguno de estos trabajos se identificó la combinación de MTX y paracetamol, aunque los expertos consideran que esta puede ser segura.

Recomendación 4. La administración de MTX no debe interrumpirse durante el periodo perioperatorio en pacientes con AR sometidos a cirugía ortopédica programada.

Recomendación 5. En los pacientes sometidos a una cirugía mayor diferente a la ortopédica, la decisión de mantener el MTX durante el periodo perioperatorio debe consensuarse con el cirujano, teniendo en cuenta el riesgo global de complicaciones y el tipo de intervención.

Resumen de la evidencia. La utilización de MTX durante el perioperatorio de cirugías programadas ortopédicas mantiene el control de la AR y no incrementa el riesgo de complicaciones posquirúrgicas.

Respecto a la interrupción del MTX en el periodo perioperatorio de cirugía ortopédica programada, la RS de ECA y estudios de cohortes de alta calidad, de Loza et al.25, llevada a cabo en 2009 en pacientes con AR, concluye que administrar MTX a dosis bajas (≤10mg/semana) es seguro durante el periodo perioperatorio y mantiene el control de la enfermedad, al menos en los pacientes sin complicaciones. Grennan et al.26 demostraron en 2001 que mantener el MTX a cualquier dosis antes de una cirugía o interrumpirlo no se asoció a un incremento de complicación posquirúrgica (OR: 1,15; IC95%: 0,34-1,40). Resultados similares se observaron en el trabajo de Sany et al.27, en el que no se encontraron diferencias significativas en el desarrollo de infección de la herida quirúrgica (19% en el grupo que discontinuo tratamiento vs 13% en el grupo que lo mantuvo).

Recomendación 6. El tratamiento con MTX está contraindicado durante el embarazo y debe recomendarse un método anticonceptivo eficaz en pacientes en edad fértil. En caso de producirse la concepción bajo su exposición, debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente.

Recomendación 7. Ante el deseo gestacional, el tratamiento con MTX debe interrumpirse, al menos 3meses antes.

Resumen de la evidencia. La exposición materna a MTX (≤30mg/semana) durante la posconcepción incrementa el riesgo de aborto espontáneo; sin embargo, no parece que aumente el riesgo de teratogenicidad. La exposición materna preconcepción de MTX (≤30mg/semana) no incrementa el riesgo de aborto espontáneo.

Según la Guía elaborada por the British Society for Rheumatology y British Health Professionals in Rheumatology para la prescripción de fármacos durante el embarazo y la lactancia en pacientes con enfermedades reumatológicas28, el riesgo en el embarazo asociado al MTX es dosis-dependiente (riesgo alto: >20mg/semana; riesgo bajo: ≤20mg/semana). En general, la dosis de MTX para el tratamiento de enfermedades reumatológicas es baja, sin que se observen efectos teratogénicos asociados al MTX cuando se emplean dosis inferiores a 10mg/semana, aunque el número de casos a partir de los cuales se obtuvo esta información es aún demasiado pequeño para establecer la dosis semanal de MTX a utilizar con seguridad. En el estudio de cohortes prospectivo con bajo riesgo de sesgo, recientemente publicado por Weber-Schoendorfer et al.29, se observó que las pacientes con exposición posconcepcional a MTX (≤30mg/semana) incrementaron en 2,1veces el riesgo de desarrollar un aborto espontáneo (hazard ratio [HR] ajustado: 2,1; IC95%: 1,3-3,2) respecto al grupo de pacientes pareado por patología, y 2,5 veces respecto al grupo de mujeres sin enfermedad autoinmune (HR ajustado: 2,5; IC95%: 1,4-4,3). En este trabajo también se evaluó el riesgo de aborto espontáneo en las pacientes, solo con exposición preconcepción, y no se objetivó un incremento estadísticamente significativo en comparación con los otros 2 grupos: pareado por enfermedad y sin patología autoinmune, respectivamente (HR ajustado: 0,8; IC95%: 0,4-1,4, y HR ajustado: 1,3; IC95%: 0,6-3,0). En cuanto a las malformaciones al nacimiento, se observó un incremento significativo de los defectos mayores en el grupo de mujeres expuestas a MTX posconcepción vs al grupo sin enfermedades autoinmunes (6,6% vs 2,9%) (OR ajustado: 3,1; IC95%: 1,03-9,5). Tras ajustar por variables confusoras, el tratamiento con FAME convencionales y/o glucocorticoesteroides no incrementaró el riesgo de desarrollar teratogenicidad (OR ajustado: 1,2; IC95%: 0,4-4,1). En el estudio de Martínez-López et al.30 de 2009, una RS que incluye 6 artículos (series de casos y encuestas a médicos y pacientes) cuyo objetivo fue analizar la seguridad de MTX en la AR sobre el sistema reproductor (fertilidad, embarazo y lactancia), los autores concluyen que ante la baja calidad científica disponible no está claro que el aborto inducido sea mejor opción que continuar con el embarazo e insisten en la necesidad de diseñar estudios que confirmen los hallazgos obtenidos. Con esta información, el grupo de expertos recomiendan tener una actitud prudente interrumpiendo el tratamiento con MTX antes de la concepción.

Recomendación 8. Ante el deseo de ser padres, sería prudente evitar la exposición preconcepción de MTX en varones como mínimo durante 3 meses.

Resumen de la evidencia. La exposición paterna a bajas dosis de MTX preconcepción (≤30mg/semana en los 3 meses previos a la concepción) no se asocia ni a un incremento de abortos espontáneos ni de defectos mayores al nacimiento.

En el caso de los varones en tratamiento con MTX no existe evidencia científica de alta calidad que haya podido relacionar este fármaco a dosis bajas con infertilidad del varón o anomalías durante la gestación o el desarrollo fetal31. Tampoco hay ninguna evidencia que soporte que la fertilidad masculina, bajo la exposición, es absolutamente normal. Solo se ha recuperado un estudio con diseño de cohortes prospectivo32 en el que se confirma que la exposición paterna a bajas dosis de MTX preconcepción (≤30mg/semana en los 3 meses previos a la concepción) no se asocia a un incremento de abortos espontáneos o defectos mayores al nacimiento. No obstante, estos resultados deben interpretarse con cautela, puesto que el tamaño muestral no fue suficiente para detectar el efecto de la exposición paterna en el feto, incluyendo malformaciones o alteraciones genéticas. Otra limitación del estudio es que los resultados no se ajustaron por posibles factores de confusión paternos como la edad, el consumo de tabaco, alcohol, drogas o exposiciones ocupacionales.

Con estos datos, el grupo elaborador de las recomendaciones recomienda que se tenga una actitud prudente en la exposición preconcepcional en los varones en tratamiento con MTX.

Recomendación 9. Se recomienda la suspensión de MTX durante la lactancia, ya que se excreta a bajas concentraciones en la leche materna.

Resumen de la evidencia. El MTX se excreta en bajas concentraciones en la leche materna.

No hay estudios con alta calidad científica que examinen la seguridad de la lactancia en las pacientes en tratamiento con MTX33, pero puesto que se ha observado que el MTX puede excretarse en bajas concentraciones en la leche materna, el grupo de expertos del presente trabajo consideran una buena práctica clínica retirar el MTX durante la lactancia.

El proceso de selección de los artículos se refleja en la revisión sistemática 2 del material suplementario. Se leyeron los títulos de las 890 referencias seleccionadas inicialmente y se excluyeron 99 artículos que estaban duplicados en las 3 bases de datos. Se eliminaron 517 por no responder al objetivo o por no cumplir los criterios de selección de la población de estudio. Se leyeron 274 abstracts completos y se excluyeron 254 por no ser adecuados ni la intervención ni el comparador, o por ser revisiones narrativas. De los 20 artículos que se leyeron íntegramente se excluyeron 12, por no ser adecuado el comparador. Se leyeron 2 artículos tras búsqueda manual que no se incluyeron, finalmente, por no ser el comparador adecuado o no responder al objetivo de la revisión. El número de artículos incluidos en la RS fue de 8.

Recomendación 10. En los pacientes con mayor edad o que padecen comorbilidades, el uso del MTX puede producir mayor toxicidad o intolerancia, por lo que sería conveniente ajustar la dosis mediante la realización de controles más frecuentes.

Recomendación 11. En los pacientes con deterioro de la función renal se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de MTX. En caso de realizar escalada terapéutica, hacerla de manera más lenta.

Resumen de la evidencia. La exposición a MTX produce afectación pulmonar (patología intersticial), elevación de las enzimas hepáticas, infecciones no graves, estomatitis, aftas orales, alopecia y malestar gastrointestinal. El tratamiento con MTX muestra mayor control de la enfermedad y más riesgo de interrupción por toxicidad que cuando se utiliza placebo. Al comparar con otros FAME, la tasa de interrupción del MTX es similar o inferior a la de LFN, SSZ, D-penicilamina y sales de oro y superior a la hidroxicloroquina.

Las recomendaciones se han formulado teniendo en cuenta la evidencia científica indirecta de buena calidad, ya que no se han encontrado trabajos en los que la población de estudio fueran pacientes con características sociodemográficas y clínicas específicas, como mayores de edad o grupos de pacientes con determinadas comorbilidades. En este caso, a diferencia de las recomendaciones formuladas en el bloque de contraindicación a MTX, no imposibilita que el paciente comience a utilizar el MTX, pero sí que se adopte una actitud más conservadora.

En un reciente estudio de la fundación Cochrane14 se hace una RS con MA para evaluar la eficacia y los efectos adversos del MTX comparado con placebo durante un periodo de estudio de 12 a 52semanas, donde se concluye que el MTX a dosis de 5-25mg a la semana demostró un beneficio clínico y estadístico respecto a placebo, aunque los pacientes con MTX tienen 2 veces más riesgo de interrumpirlo por RAM en comparación con el grupo placebo (16% vs 8%; RR: 2,1; IC95%: 1,3-3,3)15,16. La tasa de RAM globales fue 3 veces superior en el grupo con MTX vs el grupo placebo (45% vs 15%; RR: 3,0; IC95%: 1,4-6,4)15,16, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas al estratificar por RAM graves (3% vs 2%; RR: 1,44; IC95%: 0,36-5,74)17,18. Otros RAM frecuentes en pacientes con MTX fueron la estomatitis y las úlceras orales (9% vs 4%: RR; 2,0; IC95%: 1,0-4,0), las infecciones (49% vs 35% RR; 1,3; IC95%: 1,0-1,6), siendo las más comunes infecciones de vías respiratorias altas, bronquitis y neumonías. La alopecia (6% vs 1%; RR: 6,51; IC95%: 1,20-35,33)16,18 y el malestar gastrointestinal (9% vs 4%; RR: 2,20; IC95%: 1,03-4,68)18,19 también fueron más frecuentes en pacientes en tratamiento con MTX.

En otros estudios en los que el comparador no fue un placebo sino otros FAME, la tasa de interrupción fue menor en los pacientes con MTX, excepto cuando se comparaba con hidroxicloroquina (HCQ). Salliot y van der Heijde13 publicaron en 2009 una RS que incluye estudios de cohortes y otros de baja calidad para evaluar la seguridad del MTX en monoterapia a largo plazo en pacientes con AR (12,7años de tratamiento), donde demuestran que la tasa de interrupción del MTX por toxicidad (10-37%) es menor que la observada en los pacientes en tratamiento con sulfasalazina (SSZ) (17-52%), D-penicilamina (24-55%) y sales de oro (22-64%), pero mayor que en pacientes con HCQ (10-14%). Hay 3 ECA de buena calidad que comparan el MTX con LFN en pacientes con AR. En el ECA de Emery et al.34, de 2años de seguimiento, los autores concluyen que no existen diferencias entre ambos fármacos, tanto en el porcentaje de RAM como en la tasa de retiradas. El ECA de Cohen et al.35, también realizado durante un periodo de 2años, describe los RAM conocidos para MTX, y concluye que el perfil de seguridad es similar y aceptable en ambos grupos, aunque la tasa de interrupción por LFN fue mayor. El tercer ECA, de un año de duración, que compara LFN con MTX36, describe las RAM y concluye que la tasa de RAM fue similar en los 2 grupos y que estos fueron leves, aunque se usaron dosis bajas de MTX y el tamaño muestral fue limitado.

En cuanto a los RAM del MTX, en la RS de Salliot y van der Heijde13 las infecciones se presentaron en el 8,3% de los pacientes de los 6 estudios incluidos en la RS (duración de tratamiento, 3años). Los autores concluyen que el MTX no parece ser un factor de riesgo para infecciones en general, para las graves (incluida la de herpes zoster) ni para las posquirúrgicas de prótesis de rodilla o cadera.

Respecto a la toxicidad hepática, la elevación de enzimas hepáticas fue el segundo RAM más frecuente después de las alteraciones gastrointestinales en los pacientes con MTX. Los resultados de 27 estudios prospectivos que evaluaron a 3.808 pacientes con AR que recibieron dosis bajas de MTX (10,5mg/semana) durante un promedio de 55,8 meses demostraron que el 20,2% de los pacientes (769) presentaron al menos un episodio de elevación de enzimas hepáticas, el 12,9% tuvieron elevación de enzimas por encima de 2 veces el límite superior y el 3,7% tuvieron que retirar el tratamiento por toxicidad hepática.

El ECA de Genovese et al.37, donde se compara el MTX (20mg/semana) vs tratamiento con etanercept (ETN) (25mg/semana), con una duración de 2años de seguimiento, se describen los efectos ya conocidos del MTX y se demuestra que los pacientes con MTX presentaron un mayor porcentaje de RAM (náuseas, alopecia y úlceras orales). Además, se produjeron 2 casos de neumonitis en el grupo tratado con MTX. En el ECA de Edwards et al.38, donde se compara rituximab (RTX) en 3brazos con MTX, los autores se refieren fundamentalmente a las RAM atribuibles a RTX y concluyen que no hay diferencias, aunque la tasa de infecciones graves es mayor en los grupos de RTX. Por último, el ECA publicado por Jones et al.39 compara MTX vs tocilizumab (TCZ) durante 24semanas. Las RAM del MTX son las ya descritas y no hubo diferencias en cuanto a seguridad entre los 2 grupos, aunque los autores concluyen que el TCZ fue más eficaz.

Recomendación 12. En los pacientes que estén en tratamiento con MTX oral y presenten síntomas de intolerancia o toxicidad leve se podría cambiar la vía de administración a vía subcutánea, manteniendo las mismas dosis o reduciéndola hasta la dosis eficaz mínima.

Resumen de la evidencia. Comenzar con dosis más bajas de MTX, realizar escalamientos terapéuticos más lentos y cambiar la vía de administración, pasando de vía oral a vía subcutánea, son estrategias terapéuticas que permiten disminuir la toxicidad del MTX.

Tres ECA40-42 han demostrado que la eficacia y la toxicidad del MTX es dosis-dependiente. Así, comenzar con dosis de 12,5-20mg/semana vs 5-10mg/semana muestra mayor eficacia en el primer grupo, con un significativo incremento de la toxicidad41. Utilizar dosis de inicio de 25mg/semana vs 15mg/semana resulta más efectivo, pero se asocia una mayor toxicidad40. Por otra parte, realizar escaladas terapéuticas rápidas, de 5mg/mes a 25-30mg/semana, se asoció con una mayor eficacia pero también mostró mayor toxicidad, en comparación con escaladas más lentas de 5mg/3meses42. En cuanto a la vía de administración, varios estudios retrospectivos sugieren que la utilización de MTX por vía parenteral está asociada a una mayor eficacia y una menor toxicidad gastrointestinal en comparación con la administración oral43,44, lo cual podría deberse a la mayor biodisponibilidad de la vía parenteral45,46. El único ECA de 200847 que compara MTX administrado vía oral vs subcutánea (15mg/semana) demostró una mayor eficacia clínica en los pacientes que utilizaron el MTX subcutáneo pero también presentaron un mayor porcentaje de interrupción por toxicidad.

Recomendación 13. Se recomienda la prescripción de al menos 5mg de ácido fólico a la semana en pacientes que inician tratamiento con MTX.

Resumen de la evidencia. La administración de ácido fólico en pacientes en tratamiento con MTX reduce los efectos secundarios del MTX.

Una RS de ECA publicada por Shea et al.48 en 2013, que incluye 6 estudios con 624 pacientes con AR, demuestra que la administración exógena de folatos (ácido fólico o ácido folínico ≤7mg/semana) reduce en un 26% la incidencia de efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos o dolor abdominal (RR: 0,74; IC95%: 0,59-0,92). También reduce la elevación de enzimas hepáticas en un 76,9% (RR: 0,23; IC95%: 0,15-0,34) y la interrupción del MTX por cualquier causa (RR: 0,39; IC95%: 0,28-0,53). Se analizó la incidencia de estomatitis y úlceras orales, y aunque se objetivó una tendencia descendente no alcanzó significación estadística (RR: 0,72; IC95%: 0,49-1,06). El grupo internacional de reumatólogos en la iniciativa 3E20 incluye entre sus recomendaciones para la utilización de MTX en pacientes con enfermedades reumatológicas prescribir al menos 5mg/semana de ácido fólico49,50 para reducir la toxicidad del MTX.

Recomendación 14. Sería recomendable que se llevaran a cabo estudios de desarrollo y validación de cuestionarios o escalas que evalúen la intolerancia a MTX.

Resumen de la evidencia: No se han identificado estudios de diseño y validación de escalas o cuestionarios para evaluar la toxicidad del MTX en pacientes con AR.

De un total de 258 artículos seleccionados inicialmente para la RS, se excluyeron los duplicados (28) y aquellos que tras la lectura del título (102) y de los resúmenes (118) no respondían a la pregunta de investigación. Se excluyeron 3 artículos tras la lectura a texto completo y se incluyeron 3 artículos tras búsqueda manual. El total de artículos incluidos en la revisión fue de 10. El flujograma de selección de artículos se presenta en la revisión sistemática 3 del material suplementario.

Recomendación 15. Se recomienda habilitar estrategias para asegurar o reforzar la adherencia al MTX, ya que una buena adherencia al medicamento se asocia a corto plazo con un mejor control de la enfermedad.

Resumen de la evidencia. Una buena adherencia al tratamiento con MTX se asocia a corto plazo con mejores resultados de Diease Activiy Score 28 (DAS28) y Health Assessment Questionnaire (HAQ) y valores más bajos de proteína C reactiva (PCR).

Uno de los principales motivos de falta de adherencia o interrupción del tratamiento con MTX es el desarrollo de reacciones adversas asociadas al medicamento.

En cuanto a la evaluación de la adherencia y la repercusión en el control de la enfermedad, de los 10 artículos incluidos en la RS, 8 abordaron esta relación51-57, aunque todos ellos presentaron alto riesgo de sesgo o son estudios no analíticos, como series de casos. El estudio de Waimann et al.56 es una serie de casos en la que estudiaron a 201 pacientes con AR establecida en tratamiento con glucocorticoesteroides y/o FAME durante 2años. Un total de 107 pacientes aceptaron la monitorización mediante Medication Event Monitoring System (MEMS) y 94 solo admitieron el cuestionario Compliance Questionnaire Rheumatology (CQR). Aunque el objetivo primario fue valorar la adherencia tras implementar un dispositivo electrónico que recuerde la toma del medicamento, de forma secundaria también se exploraron sus condicionantes y consecuencias. Los autores observaron que una buena adherencia a los FAME (el 81% tomaba MTX) se asoció con valores más bajos del índice DAS28 a los 24meses (r=−0,26, p=0,01) con independencia de la edad, sexo, duración de la AR, dosis acumulada de prednisona y número de FAME sintéticos o biológicos empleados. Los autores concluyen que estos pacientes presentaron niveles más bajos de DAS28 a lo largo de todo el estudio y tuvieron una menor progresión radiológica que los no adherentes, aunque la significación estadística se perdió a los 24meses. Los resultados de este estudio han de interpretarse con cautela, puesto que el diseño cuenta con importantes limitaciones, ya que no se estima el tamaño muestral ni se hace un análisis de las pérdidas. Por otra parte, la población de estudio presenta características sociodemográficas muy concretas, como es un nivel socioeconómico bajo, lo que no lo hace representativo de la población diana del presente trabajo.

En 2010, Contreras-Yánez et al.53, en una serie de casos con 112 pacientes con AR reciente, evaluaron el efecto de una toma persistente de FAME (valorada con una entrevista estructurada) sobre variables de desenlace. Los autores observaron que la toma persistente se asoció a unos resultados favorables mantenidos en Patient-Reported Outcomes of functioning and quality of life (PRO): Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI), SF-36, HAQ, escala visual analógica (EVA: dolor y general, rigidez matinal y fatiga), PHYRO (DAS28 y EVA médico) y LARO (PCR y velocidad de sedimentación glomerular [VSG]) en comparación con los pacientes no persistentes. Por otro lado, en los modelos de Cox, las variables que predijeron mejor una toma sostenida de FAME fueron los componentes de PRO (todos menos la fatiga), PHYRO y LARO (solo la PCR). La población de estudio no es representativa de aquella a la que va orientado el presente trabajo, ya que son AR de inicio reciente.

Recomendación 16. Sería recomendable desarrollar y validar instrumentos para medir la adherencia al tratamiento con MTX en los pacientes con AR.

Resumen de la evidencia. El cuestionario CQR predice con exactitud el cumplimiento de la toma y la dosificación correcta de los FAME en los pacientes con AR.

En relación con los instrumentos de evaluación de la adherencia al tratamiento con MTX validados para la AR, el único método validado es el CQR, aunque ha sido poco utilizado entre los estudios recuperados. Los otros métodos más usados se basan en entrevistas estructuradas o cuestionarios locales y recuento de fármacos retirados de farmacia cuando se tiene acceso a las bases de datos farmacéuticas. De Klerk et al.58 estudiaron una cohorte prospectiva de diferentes patologías (81AR, 17polimialgia reumática y 29gota) y terapias antirreumáticas para validar el CQR, tomando como patrón de referencia el MEMS a lo largo de 6meses. Los autores observaron que los ítems de CQR predicen con exactitud el cumplimiento de las tomas y la dosificación correcta, siendo más específico para detectar bajo cumplimiento de tomas (≤80%) y más sensible para la dosificación incorrecta (≤80%). El estudio es de buena calidad científica pero no se ha especificado la estimación del tamaño muestral ni si se han tenido en cuenta las pérdidas.

El total de artículos recuperados sobre FAME como estrategia terapéutica para el manejo de pacientes que no pueden tomar MTX fue de 500, tras eliminar 20 duplicados de las tres bases de datos. Se excluyeron 492 tras la lectura del resumen y 8 tras la lectura a texto completo (el flujograma de selección de artículos está disponible en el material suplementario: revisión sistemática 4). Se recuperó tras una búsqueda manual las Recomendaciones SER59 sobre terapias biológicas en pacientes con AR.

Recomendación 17. En los pacientes con AR activa que no puedan tomar MTX por contraindicación, toxicidad o intolerancia, podrían utilizarse otros FAME convencionales, fundamentalmente LFN o SSZ.

Resumen de la evidencia. La LFN, principalmente, o la SSZ pueden ser comparables en eficacia a MTX.

Ante la ausencia de artículos incluidos tras la selección de los trabajos recuperados a partir de la búsqueda bibliografía, y tomando como referencia las Recomendaciones SER sobre terapias biológicas en pacientes con AR59 donde se concluyen que la LFN, especialmente, o la SSZ pueden ser comparables en eficacia a MTX, los autores del presente trabajo han decidido que esta formará parte del cuerpo de la evidencia para la elaboración de estas recomendaciones.

El proceso de selección de los artículos que aborda la terapia biológica se refleja en la revisión sistemática 5 del material suplementario. De las 483 citas iniciales, se eliminaron las duplicadas en las 3 bases de datos38, quedando un total de 445 citas. Se excluyeron 249 tras la lectura de título y 161 tras la lectura del resumen. Finalmente, de estas 35 citas restantes se excluyeron 12 tras la lectura del texto completo. El total de artículos incluidos en la RS fue de 23.

Recomendación 18. En pacientes con AR activa que presentan contraindicación, intolerancia o circunstancias que desaconsejan la utilización de MTX se puede utilizar tratamiento biológico en monoterapia. En este caso, se puede considerar como opción preferente el TCZ.

Resumen de la evidencia. La monoterapia con TCZ es más eficaz que la monoterapia con MTX. La monoterapia con TCZ tiende a presentar mejores respuestas que la monoterapia con ADL. En monoterapia, TCZ presenta respuestas similares a terapia combinada TCZ+MTX, a diferencia de los anti-TNF, que siempre presentan mejor respuesta cuando se combinan con MTX.

Es habitual en reumatología iniciar la administración de fármacos biológicos en asociación con MTX60, ya que la información científica disponible así lo aconseja al demostrar una mayor eficacia y potenciación de su efecto. Además, la ficha técnica de muchas terapias biológicas (infliximab [INF], golimumab [GL], adalimumab [ADL], RTX, abatacept [ABT]) recomienda el uso combinado con MTX en AR38,61-66. Las razones para esto son variadas: a)el MTX per se reduce la inflamación articular y frena la progresión radiológica67; b)aumenta la biodisponibilidad del fármaco biológico68; c)disminuye la formación de anticuerpos contra el agente biológico69,70, y d)disminuye la formación de autoanticuerpos antinucleares71.

En pacientes que precisan un biológico y que presentan contraindicación, intolerancia o circunstancias que aconsejan la no utilización de MTX, quedan 2 alternativas: utilizar el tratamiento biológico en monoterapia o combinarlo con otro FAME distinto del MTX72.

El uso de un biológico en monoterapia está definido por el cumplimiento de 3 propiedades: ser superior a placebo, al menos comparable a MTX/otro FAME y similar a la combinación con FAME. Además, el agente biológico debe tener un buen perfil de tolerabilidad y la duración de su efecto terapéutico debe ser mantenida en el tiempo60.

Con relación a los distintos fármacos biológicos, el tocilizumab (TCZ) es el biológico cuyo uso en monoterapia para el tratamiento de la AR está más extensamente analizado, demostrándose que:

El uso de TCZ en monoterapia es más eficaz que el tratamiento en monoterapia con MTX/otros FAME sintéticos (incluyendo SSZ, bucilamina y D-penicilamina)73,74. Los ensayos clínicos SATORI75 y AMBITION39 demuestran que el tratamiento con TCZ en monoterapia proporciona respuestas ACR20, 50 y 70 superiores al tratamiento con MTX en monoterapia; además, en el estudio AMBITION39 se demuestra que las respuestas se mantienen en el tiempo. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia de TCZ a dosis de 8mg/kg, administrado por vía intravenosa, con el tratamiento con MTX en pacientes adultos con AR activa, sin fallo previo a MTX u otros biológicos. La mayoría de los enfermos incluidos fueron AR precoces (>40% tenían menos de 2años) y MTX-naive (alrededor del 66%), y el tratamiento con TCZ no fue inferior al tratamiento con MTX con relación a la eficacia clínica (ACR20) a las 24semanas de seguimiento. El estudio SAMURAI76,77 confirmó que el TCZ administrado en monoterapia es superior al tratamiento con FAME para disminuir la progresión del daño radiológico, incluso en pacientes con mal pronóstico.

Al contrario de lo que sucede con los agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)78, la terapia combinada de TCZ con MTX no siempre es superior al TCZ en monoterapia, en pacientes con AR con respuesta inadecuada al MTX74,79-81. En el estudio ACT-RAY81, un grupo de pacientes con AR y con respuesta inadecuada a MTX fueron aleatorizados para recibir TCZ (8mg/kg/mes), por vía intravenosa, asociado al MTX, previamente o en monoterapia. A las 24semanas de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes con un valor del índice DAS28<2,6 entre ambos grupos.

La proporción de pacientes con anticuerpos neutralizantes fue similar entre los pacientes que seguían el tratamiento en monoterapia (4,4%) y los que recibían la terapia combinada (3,7%). En el estudio de práctica clínica habitual y farmacovigilancia ACT-STAR82 se encontró que la mejoría era similar entre ambos grupos (monoterapia con TCZ y terapia combinada [TCZ junto con FAME]). En el estudio STREAM83 se comprobó que el tratamiento con monoterapia con TCZ no se asociaba a un descenso de la respuesta clínica a lo largo del seguimiento; las respuestas ACR y el índice DAS28 se mantuvieron estables tras 5años de tratamiento en monoterapia. En el estudio ADACTA84 se comparó la eficacia de TCZ (8mg/kg/mes) vs ADL (40mg/2semanas), ambos en monoterapia, en pacientes intolerantes a MTX. Los sujetos incluidos en el estudio tenían una AR con una media de duración de 7años y no habían recibido tratamiento biológico previo. El descenso del índice DAS28 desde la semana basal a la semana 24 fue superior en el grupo de pacientes que recibieron TCZ.

Varias RS de ECA han confirmado73,85,86 que el tratamiento con TCZ en monoterapia proporciona mejores respuestas ACR20, 50 y 70 que el tratamiento únicamente con MTX. Un MA de 6 estudios realizados en población japonesa y sus respectivas extensiones abiertas confirman unas respuestas ACR20 (91,3%), 50 (73%) y 70 (51,3%) y una remisión (determinada por el índice DAS28 [59,7%]) mantenidas tras monoterapia con TCZ durante 5años87. Otro MA reciente demuestra que cuando se usa el TCZ en monoterapia se objetiva una eficacia superior a la observada con el tratamiento anti-TNFα en monoterapia y una eficacia similar al tratamiento con TCZ asociado a MTX74.

Una RS Cochrane73,85 afirma que el tratamiento con TCZ en monoterapia es superior a la monoterapia con MTX en la mejora del control clínico de la AR (ACR20 y 50, remisión DAS28). El TCZ en monoterapia tiene 1,45 veces más probabilidad de conseguir que no progrese radiológicamente la enfermedad, y es beneficiosa para reducir la actividad clínica de la AR, especialmente en pacientes con AR que no han recibido previamente MTX y en aquellos con respuesta inadecuada a este fármaco.

Existen estudios que analizan el tratamiento con antagonistas del TNFα utilizados en monoterapia. Con relación al ADL, se ha observado que su uso en monoterapia y en diferentes regímenes posológicos es superior al placebo en pacientes con AR y una respuesta inadecuada a FAME88. El tratamiento con ADL en monoterapia ha demostrado tener la misma eficacia clínica que el tratamiento con MTX, aunque se asocia a un mayor efecto sobre la detención del daño radiológico89. Los pacientes con baja actividad de la enfermedad al final de los ensayos clínicos que recibieron ADL en monoterapia mantuvieron en las extensiones abiertas después de 6años un buen control de la enfermedad y una progresión radiológica mínima89. Sin embargo, tanto en la AR de reciente comienzo como en la AR establecida con respuesta inadecuada a FAME, en general, la monoterapia con ADL es menos eficaz. La combinación más efectiva es ADL con MTX61, seguida de ADL junto con antimaláricos y, por último, ADL más LFN90.

Los estudios que analizan el tratamiento con ETN en monoterapia demuestran resultados similares. En el estudio ERA, realizado en pacientes con AR de menos de 3años de evolución y naive a MTX, se observó que el tratamiento con ETN en monoterapia presentaba ventajas en la detención de la progresión del daño radiológico; la monoterapia de ETN con 25mg, por vía subcutánea (2veces por semana), es significativamente superior que el MTX en el control de los signos y síntomas de la AR, pero solo a los 2años del seguimiento37,91. En el ECA TEMPO92 se incluyeron pacientes con una duración media de la enfermedad de 6años. Aunque algunos índices clínicos y radiológicos demostraron una evolución más favorable con la monoterapia con ETN que con MTX, la rama de tratamiento más eficaz fue la terapia de ETN en combinación con MTX, claramente superior a la monoterapia con ETN93.

En el estudio abierto ADORE94 se observó que a las 16semanas de tratamiento el efecto del tratamiento con ETN en monoterapia era muy similar al efecto de la combinación de ETN más MTX. El estudio observacional de registro abierto RADIUSII también objetivó una respuesta similar entre el tratamiento con ETN en monoterapia y la terapia combinada de ETN y MTX, evaluada mediante la medida de la remisión Clinical Disease Activity Index (CDAI)95.

El tratamiento con golimumab (GL) no está aprobado para su uso en monoterapia. No obstante, existen diversos estudios que demuestran que la eficacia clínica de GL intravenoso es comparable a la eficacia clínica de MTX. Sin embargo, la terapia combinada GL y MTX ha demostrado ser más eficaz que el GL en monoterapia96,97. Los pacientes que reciben monoterapia con INF para la AR tienen una menor supervivencia del fármaco y más acontecimientos adversos que los pacientes que reciben INF combinado con MTX78,98. La monoterapia con certolizumab pegol (CTZ) fue superior que el placebo en el estudio FAST4WARD99, y similar al tratamiento concomitante con FAME en el REALISTIC82, independientemente del agente anti-TNFα usado previamente. La monoterapia con otros agentes biológicos no inhibidores del TNFα, distintos del TCZ, no ha sido investigada exhaustivamente, aunque existen algunos estudios que evalúan la eficacia clínica del tratamiento con ABT (ARRIVE) y RTX en monoterapia100.

Los datos disponibles indican74,101,102 que el tratamiento con los agentes anti-TNFα, el ABT y el TCZ utilizados en combinación con MTX tienen respuestas comparables entre sí (a través de comparaciones la mayoría de las veces indirectas) en pacientes con AR y respuesta inadecuada a FAME. Sin embargo, administrado en monoterapia, el TCZ se asocia a una mejor respuesta clínica que los agentes anti-TNFα102,103. Las respuestas de eficacia son similares entre TCZ asociado a MTX y TCZ en monoterapia, mientras que los agentes anti-TNFα combinados con MTX demuestran en general una mayor eficacia terapéutica que la monoterapia con anti-TNFα. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con TCZ en monoterapia73,85,104 debe ser considerado como una alternativa terapéutica eficaz en pacientes con AR activa, refractaria a MTX, que precisen un agente biológico y que no toleren el MTX o no sean adherentes al tratamiento con el mismo.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.