Vacunas antiinfecciosas de mucosas en la profilaxis de infecciones recurrentes: más allá de las vacunas convencionales

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Los antibióticos son la piedra angular de la terapia frente a las enfermedades infecciosas, son efectivos frente a la mayor parte de los patógenos bacterianos, fúngicos y parasitarios, con el problema creciente de las multirresistencias, si bien solo un pequeño número de fármacos son eficaces frente a virus. A modo de ejemplo, a pesar de la importante reducción en la enfermedad respiratoria e invasiva por Streptococcus pneumoniae (neumococo), debido al uso extendido de los antibióticos y la implementación de nuevas vacunas conjugadas parenterales, aún se mantiene como una causa relevante de morbimortalidad en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,5</a>. En este contexto de lo que se ha denominado «era post-antibiótica» hay una clara necesidad de nuevas alternativas en la aproximación terapéutica de las enfermedades infecciosas. Los antibióticos se mantendrán como la principal medida para combatir los microorganismos patógenos, pero los medicamentos alternativos que pueden reemplazarlos o utilizarse como coadyuvantes a los antibióticos pueden contribuir a prevenir estas infecciones.En condiciones naturales, la mayor parte de las bacterias no viven como células individuales, sino como organismos pseudomulticelulares que llevan a cabo comportamientos comúnmente coordinados a través de señales moleculares intercelulares en un proceso conocido como «Quorum sensing» (QS), que aumenta la capacidad de las bacterias para la adaptación a través de la absorción e incorporación, mediante la recombinación de nuevo material genético, de la comunidad bacteriana que las rodea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">6</a>. Esta coordinación multicelular de los ataques bacterianos maximiza las posibilidades de establecer una infección y permite la diseminación bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">7</a>. Aproximadamente el 65% de los agentes causantes de infecciones humanas forman biopelículas bacterianas (biofilms) que favorecen las infecciones crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">7</a>. El beneficio principal para las bacterias derivado del hecho de formar estas biopelículas es que están físicamente protegidas y poseen entre 10 y 1.000 veces más resistencia que una bacteria única<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">7</a>. En la actualidad las biopelículas suponen un reto importante que merma la eficacia de los antibióticos.Un caso particular son los pacientes que padecen infecciones bacterianas recurrentes que necesitan ser tratados con antibióticos de forma casi continua, lo que favorece aún más el riesgo de resistencia a antibióticos. Además, estos pacientes presentan frecuentemente disbiosis secundaria a la toma repetida de antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">8</a>, lo que a su vez puede favorecer una sobreinfección fúngica. Especialmente en el contexto de las infecciones recurrentes, las vacunas mucosas polibacterianas podrían representar una buena alternativa a los antibióticos de amplio rango de acción utilizados con fines preventivos. Estas vacunas se emplean como inmunomoduladores para prevenir infecciones en pacientes inmunocompetentes, pero su utilización en pacientes inmunocomprometidos es cada vez mayor.La infección es una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS). La predisposición a la infección en los pacientes con EAS está asociada a una respuesta anómala del sistema inmune innato y adaptativo subyacente a la propia enfermedad y secundario a las terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras. Los glucocorticoides pueden disminuir la respuesta de la inmunidad innata y adaptativa, favoreciendo la susceptibilidad a infecciones bacterianas por estreptococos, Staphylococcus aureus, bacilos gramnegativos, así como enfermedades producidas por hongos como Candida y Aspergillus spp. Otros tratamientos inmunosupresores pueden dañar la inmunidad adaptativa favoreciendo infecciones producidas por virus (sobre todo herpes virus, como herpes zoster, citomegalovirus o virus Ebstein-Baar), bacterias (Legionella spp., Listeria monocytogenes y Salmonella tiphy), Mycobacterium tuberculosis y hongos (Candida, Aspergillus, Histoplasma capsulatum y Cryptococcus) y Pneumocystis jirovecii. Por otro lado, la afectación las célulasB con disminución de la producción de inmunoglobulinas se asocia a infecciones recurrentes por gérmenes encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, meningococo).En el registro español de reacciones adversas a las terapias biológicas (BIOBADASER) se ha encontrado una mayor incidencia de infecciones en los pacientes con artritis reumatoide (AR) que reciben anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">9</a>; datos similares se siguen confirmando en diferentes informes, donde la frecuencia de las infecciones y la de las infestaciones suponen el 23,9% de todos los acontecimientos adversos registrados en pacientes con terapia biológica.Hay varias explicaciones posibles para un mayor riesgo de infección en pacientes con AR. La evidencia reciente sugiere que los pacientes con AR tienen alteraciones inmunológicas que involucran a la mayoría de las célulasT circulantes desde una etapa temprana en el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">10</a>. Por lo tanto, la capacidad del sistema inmune para responder a nuevos estímulos antigénicos puede verse comprometida. Alternativamente, la terapia con glucocorticoides y otros inmunosupresores también puede predisponer a los pacientes con AR al desarrollo de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">11,12</a>. Otros factores que pueden influir en el riesgo de infección en pacientes con AR son factores relacionados con la enfermedad (inmovilidad, cirugía articular), manifestaciones extra-articulares de AR (síndrome de Felty, enfermedad pulmonar reumatoide) y comorbilidades (diabetes mellitus).Las infecciones se suelen localizar en el tracto respiratorio superior e inferior, la piel y el tracto genitourinario. Habitualmente se deben a Staphylococcus aureus y a gérmenes gramnegativos. De igual manera, se ha comunicado una mayor frecuencia de herpes zoster, y también se han descrito casos de infecciones oportunistas, como listeriosis, aspergilosis diseminada y otras poco frecuentes en España, como histoplasmosis y coccidioidomicosis, aunque su incidencia ha sido baja. Con el resto de agentes biológicos también se ha descrito una mayor incidencia de infecciones.Por todo ello, se hacen cada vez más necesarias estrategias terapéuticas adyuvantes o alternativas a los antibióticos como es la inmunización de estos pacientes con vacunas para prevenir las infecciones primarias y recurrentes, pues con ello se conseguirá disminuir el uso reiterado de antibióticos, con lo que disminuirá la aparición de resistencias y también la aparición de enfermedades infecciosas severas, con la consiguiente disminución de hospitalizaciones por esta causa.En esta revisión abordamos los conocimientos más actuales sobre los mecanismos de acción de inmunomoduladores polibacterianos de mucosas, también llamados vacunas antiinfecciosas de mucosas.En la frontera: inmunidad de mucosas, nuevo paradigma de la inmunidad entrenadaLas mucosas cubren una superficie muy extensa en nuestro cuerpo, aproximadamente 200 veces mayor que la superficie de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">13</a>. Las mucosas son la principal vía de entrada de los agentes infecciosos y ambientales. Por ello, las infecciones de mucosas son una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siendo niños y ancianos los grupos más susceptibles, y no habiendo vacunas efectivas disponibles en la mayoría de los casos. El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) engloba una red compleja de componentes altamente especializados y compartimentalizados de la inmunidad innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">13,14</a>. Incluye el tejido linfoide asociado a la nasofaringe (NALT), a los bronquios (BALT), a la mucosa gastrointestinal (GALT), al tracto urogenital y a las glándulas exocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">15,16</a>. Las células dendríticas (CD) se activan al reconocer estructuras comunes en los microrganismos patógenos muy conservadas a lo largo de la evolución mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La captación de antígenos por parte de las CD puede realizarse vía directa e indirecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">17</a>. Vía indirecta es, por ejemplo, a través de la captación por las célulasM (Microfold), por células caliciformes, por receptores neonatales Fc (FcRn) y tras apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">17</a>. Las célulasM son células especializadas que captan antígenos y bacterias entéricas a través de la superficie epitelial para la captura y procesamiento por parte de las CD y macrófagos, que iniciarán la respuesta inmunitaria efectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">18</a>. Las CD pueden también capturar directamente antígenos desde el lumen extendiendo sus dendritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">18</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Inmunidad entrenadaEvidencia clínica y epidemiológica extraída de estudios con vacunas convencionales ponía de manifiesto una reducción de la mortalidad infantil en los individuos vacunados frente al sarampión y la tuberculosis en el primer año de vida por causa infecciosa frente a los no vacunados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">19</a>. Estos resultados no pueden ser explicados por una protección específica a estas enfermedades, sino por una protección de amplio espectro, más propia de la inmunidad innata, en lo que se ha denominado «inmunidad entrenada» (trained immunity)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">20,21</a>. La inmunidad entrenada se refiere a que hay células —como por ejemplo el monocito/macrófago o las células natural killer (NK), entre otras— capaces de generar una respuesta intensificada ante una segunda infección por el mismo microorganismo y por otro diferente (protección cruzada) e independiente de la respuesta adaptativa (linfocitoT yB), si bien potencia a su vez la respuesta adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">22-26</a>. Estudios que datan de 50años ya habían descrito que las infecciones confieren propiedades antibacterianas adquiridas a través de bacterias patógenas específicas y también de otras no relacionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">22</a>. Los mecanismos que median esta inmunidad entrenada incluyen reprogramación epigenética y transcripcional de las células de la inmunidad innata, incluyendo modificaciones en las histonas y en el ADN que pueden favorecer la transcripción de citoquinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">23</a>, una contribución de microARN, junto a cambios metabólicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">27</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Aplicación de la inmunidad entrenada como vacunas antiinfecciosas de mucosasLas vacunas antiinfecciosas de mucosas son combinaciones de bacterias u hongos completos inactivados o bien de lisados bacterianos que estimulan el sistema inmunitario a través de PRR comunes a diversos gérmenes, que según numerosos estudios disminuyen el número de reinfecciones por los mismos patógenos y por otros patógenos que los contenidos en las vacunas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Los mecanismos subyacentes a este beneficio colateral pueden deberse en gran parte a la «inmunidad entrenada» más que a la específica, que también se ha visto que contribuye al efecto protector.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>A diferencia de las vacunas convencionales administradas parenteralmente, las vacunas de mucosas actúan directamente en tejidos específicos donde los patógenos inician o diseminan infecciones. En las superficies mucosas existe un equilibrio inmunológico mantenido por la flora comensal. La inducción de las respuestas innatas podría suponer la activación de las CD, macrófagos, células epiteliales y células NK, mientras que la estimulación de la inmunidad adaptativa supondría la producción de anticuerpos específicos y célulasB yT memoria. Las vacunas mucosas apropiadamente formuladas estimulan los dos componentes del sistema inmunitario, lo que las hace herramientas prometedoras para la prevención y la profilaxis terapéutica de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">28-30</a>. Las respuestas de anticuerpos en las mucosas, fundamentalmente IgA secretora, estimulada por estas vacunas, inhiben un paso crítico en la patogénesis infecciosa microbiana, la adhesión del microorganismo a las células epiteliales de la mucosa, confiriendo una mejor protección frente a la colonización e invasión que las vacunas parenterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">31</a>. La IgG de las mucosas media la opsonización e internalización de patógenos que han atravesado la barrera epitelial mediante fagocitosis. Esto induce la activación de los fagocitos y la eliminación de los patógenos o la presentación de antígenos derivados de los mismos, favoreciendo la diferenciación de múltiples subtipos de linfocitosT efectores, como los linfocitos Th17, los linfocitosTγδ y los linfocitosT CD8+ citotóxicos (CTL), para la destrucción del patógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">32</a>. Los linfocitosT memoria residentes en los tejidos mucosos (TRM) pueden responder rápidamente a una reinfección local por patógenos, independientemente del reclutamiento de linfocitosT procedentes de la sangre. Cuando las TRM CD8+ son activadas liberan IFN-γ, que amplifica y complementa la activación de la respuesta inmune innata creando un microambiente antivírico en la mucosa. La inducción de los linfocitos TRM es un reto actualmente para las estrategias de vacunación, y puede que las vacunas mucosas sean una ruta eficaz para generar persistentemente linfocitos TRM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">33</a>.La administración a través de las mucosas induce tolerancia, lo que supone un beneficio adicional en el tratamiento de las EAS. Las vacunas sublinguales para la inmunoterapia alergénica han sido usadas durante cien años, y estudios recientes sugieren que la inmunoterapia sublingual puede mejorar la inducción de tolerancia sistémica. De acuerdo con el modelo actual de mecanismos inmunes subyacentes, el alérgeno es captado por las CD plasmacitoides tolerogénicas de las amígdalas, que posteriormente emigran a los nódulos linfáticos cervicales e inducen la respuesta de los linfocitosTreg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">34</a>. Las biopsias del epitelio oral han demostrado que hay una mayor cantidad de célulasTreg en pacientes tratados con inmunoterapia sublingual que en pacientes tratados con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">35</a>. Este modelo en alergia sería trasladable a lo que ocurre en pacientes con EAS, si bien se necesitan estudios específicos que lo demuestren.Vacunas antiinfecciosas en enfermedades autoinmunesLas enfermedades autoinmunes son un objetivo principal para el desarrollo de estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">36</a>. La inducción de secreción de sIgA específica tiene múltiples mecanismos regulatorios que también pueden promover baja capacidad de respuesta de los linfocitosT de las mucosas y sistémicos, mediante un efecto modulador de la diferenciación de linfocitosTreg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">37</a>.Modelos experimentalesLa administración mucosa intranasal y perlingual de antígenos puede inducir una profunda supresión de la inmunidad celular, como se ha demostrado por la disminución de las reacciones de hipersensibilidad retardada, bajos niveles de proliferación de célulasT y altos niveles de secreción de citoquinas inmunosupresoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">34,38,39</a>. Un estudio reciente demostró que la vacunación oral con una vacuna atenuada de Salmonella inducía célulasTreg específicas al antígenoI del factor de colonización (CFA/I) de las fimbrias, mientras que protegía simultáneamente frente a la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo murino de esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">40</a>. En este estudio, la vacunación oral frente a un antígeno irrelevante inducía célulasTreg que podrían controlar la autoinmunidad y un efecto antiinfeccioso concomitante. Otro estudio en EAE ha mostrado este efecto dual frente a infección bacteriana del tracto respiratorio mediante la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10 que suprimiría la migración de célulasT autorreactivas al sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">41</a>. Estudios similares en el modelo experimental de artritis inducido por colágeno en ratones DBA/1 sugieren que la inducción de una inmunidad espectadora (bystander) frente a las bacterias podría controlar potencialmente procesos autoinmunes o inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">36,38</a>. Este efecto inmunomodulador de algunas bacterias podría ser explotado para mejorar un nuevo concepto de las vacunas mucosas bacterianas como una innovación terapéutica para favorecer la tolerancia inmunológica (tolerancia cruzada) y la homeostasis en el contexto de las enfermedades autoinmunes.Estudios clínicosUn estudio clínico observacional prospectivo evaluó los efectos clínicos e inmunológicos del tratamiento con vacunas sublinguales de combinaciones bacterianas en respuestas antígeno-específicas a bacterias responsables de infecciones del tracto respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">42</a>. La inmunización diaria con una preparación sublingual polivalente bacteriana durante un período de 6meses fue estudiada en una cohorte de 17 pacientes con infecciones recurrentes respiratorias (IRR). El número de infecciones respiratorias en pacientes inmunizados disminuyó significativamente comparado con la incidencia el año previo. También se observó una clara disminución en la severidad y duración de los eventos infecciosos respiratorios. Los resultados inmunológicos demostraron un incremento significativo en la frecuencia y la capacidad proliferativa de linfocitosT CD4+ específicos en sangre frente a antígenos bacterianos contenidos en la vacuna, a los 6meses de tratamiento. Además, se evidenció un incremento en la capacidad proliferativa de los linfocitosT CD4+ y CD8+ específicos de antígenos del virus influenza tras 6meses de tratamiento (no contenida en la vacuna), lo que podría sugerir que la preparación bacteriana habría estimulado de forma no específica a los linfocitosT in vivo al virus influenza, que dieron una respuesta más potente. Es interesante el caso de uno de los pacientes descritos en este estudio que había padecido 12 episodios de herpes oral el año previo, y que solo informó 3 episodios tras la inmunización con la preparación bacteriana, sugiriendo un efecto in vivo no específico que potencia la respuesta antivírica (inmunidad entrenada). En otro estudio observacional prospectivo con 669 mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario (RUTI) que compararon la eficacia entre un tratamiento profiláctico con antibióticos (Septrin) y la preparación sublingual bacteriana, el 100% de los pacientes experimentaron una nueva infección en el siguiente año versus menos del 10% en el grupo tratado con la preparación bacteriana. Un hallazgo interesante en este estudio fue que los pacientes que previamente tuvieron infecciones con bacterias no incluidas en la vacuna no desarrollaron reinfecciones, sugiriendo esto una protección horizontal o cruzada (cross-protection) que podría atribuirse a una potencialización de la inmunidad innata entrenada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">43-45</a>.En un estudio observacional prospectivo realizado por nuestro grupo en 50 pacientes con enfermedades inflamatorias (AR [43,18%], lupus eritematoso sistémico [22,72%] y enfermedad mixta del tejido conectivo [6,81%]) que seguían tratamiento con DMARD biológicos y/o no biológicos y glucocorticoides a bajas dosis en la mayoría de ellos, y que presentaban infecciones urinarias y/o respiratorias de repetición, fueron tratados con dos formulaciones sublinguales polibacterianas diferentes dependiendo del tipo de infección (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Las vacunas se administraban en ciclos de 3meses al año y se registró la respuesta clínica a los 6meses y al año. La comparación pareada del número de eventos infecciosos en ambos grupos mostró una disminución significativa en la tasa de infecciones urinarias de repetición (RUTI) de 5,57±8,41 frente a 1,0±1,28 (p<0,05) y en la tasa de infecciones respiratorias de repetición (RRTI) de 4,1±1,98 frente a 0,95±1,52 (p<0,05) en el año previo frente al año posterior a la vacuna, así como una disminución significativa en el uso de antibióticos a los 6meses de la vacuna (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Seis de 38 pacientes tratados con la vacuna para RUTI que presentaban simultáneamente infecciones respiratorias mejoraron significativamente no solo de su clínica infecciosa urinaria sino también de la respiratoria, sugiriendo una protección cruzada innata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">46,47</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Ventajas y limitaciones de las vacunas de mucosasLas intervenciones terapéuticas con vacunas antiinfecciosas de mucosas poseen diferentes ventajas frente a las vacunas parenterales convencionales: a)llevan a cabo sus efectos directamente en el sitio de infección en la mucosa y pueden prevenir la infección y la colonización por parte de los patógenos; b)la inmunización en la mucosa puede resultar en la secreción de anticuerpos en otras mucosas más distantes y también de forma sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">10</a>; c)no requieren personal médico para su administración y pueden ser usadas en vacunaciones en masa y campañas de prevención de enfermedades, y d)son indoloras y sencillas de administrar. Por otro lado, y teniendo en cuenta que las bacterias grampositivas estimulan la producción de IL-12 y que las bacterias gramnegativas estimulan la producción de IL-10 por los monocitos, la combinación de bacterias grampositivas y gramnegativas en las vacunas antiinfecciosas de mucosas parece aportar una respuesta inmunológica sinérgica que podría ser mayor dependiendo de la patología involucrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">48</a>. Se han observado diferencias en la inducción de respuestas inmunitarias según la vía de administración, siendo la sublingual la más ventajosa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Por último, presentan un gran potencial de desarrollo aprovechando estas características de inmunidad entrenadas, que sería explotable y mejorable mediante herramientas como la vaccinología reversa para el desarrollo de adyuvantes a vacunas convencionales. Sin embargo, a diferencia de las vacunas parenterales, estas vacunas requieren un estímulo repetitivo y la duración del tratamiento activo puede ser larga y requiere la adherencia por parte del paciente.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>En resumen, la intervención terapéutica con preparados polibacterianos de administración mucosa con bacterias completas inactivadas o con lisados bacterianos estimula la inmunidad innata y la adaptativa presentes en la mucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">49</a> y aporta un beneficio clínico mayor, atribuyéndose su efecto a los siguientes mecanismos: a)las bacterias completas son presentadas al sistema inmune de un modo más natural, maximizando todo su potencial como inmunógenos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">45,50,51</a>, y b)las bacterias completas estimulan diferentes mecanismos inmunitarios, los cuales ha sido comprobado que son muy importantes para una activación celular completa, como la fagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">52</a>. Se requiere un cambio en el diseño de los resultados de estas vacunas, buscando más un efecto de beneficio clínico que el propiamente antígeno-específico.Las inmunodeficiencias secundarias a terapia inmunosupresora (trasplante de órganos, trastornos reumatológicos, oncología, enfermedades autoinmunes órganoespecíficas), enfermedades metabólicas crónicas (diabetes) o infecciones crónicas (HIV) son situaciones que también conducen a infecciones recurrentes. El uso de vacunas polibacterianas en pacientes que están activamente inmunosuprimidos para preservar un órgano trasplantado, o para mantener bajo control una enfermedad autoinmune, representa un verdadero desafío clínico por el alto riesgo de infecciones y el consiguiente impacto en la morbimortalidad.ConclusionesEl tratamiento con fármacos polibacterianos o vacunas antiinfecciosas de mucosas, que potencian la inmunidad entrenada innata como principal objetivo en la prevención de infecciones recurrentes, constituye una estrategia terapéutica innovadora y con resultados prometedores. Se requieren nuevos estudios prospectivos y ensayos clínicos aleatorizados para evaluar su eficacia y optimizar las formulaciones actuales. Asimismo, debido a que la finalidad de estos fármacos es una protección de amplio espectro, los objetivos primarios de eficacia deben ser diseñados en relación con la respuesta clínica.FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, del sector comercial o de entidades sin ánimo de lucro.Conflicto de interesesLos autores manifiestan que no tienen ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1288759" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1190806" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1288758" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1190807" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "La era postantibiótica y el reto actual en la prevención de infecciones recurrentes en enfermedades autoinmunes" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "En la frontera: inmunidad de mucosas, nuevo paradigma de la inmunidad entrenada" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Inmunidad entrenada" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Aplicación de la inmunidad entrenada como vacunas antiinfecciosas de mucosas" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Vacunas antiinfecciosas en enfermedades autoinmunes" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Modelos experimentales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Estudios clínicos" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Ventajas y limitaciones de las vacunas de mucosas" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-05-18" "fechaAceptado" => "2018-10-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1190806" "palabras" => array:3 [ 0 => "Vacunas de mucosas" 1 => "Infecciones de repetición" 2 => "Inmunidad entrenada" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1190807" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mucosal vaccines" 1 => "Recurrent infections" 2 => "Trained immunity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Existe una búsqueda urgente de alternativas a los antibióticos para prevenir infecciones, debido al aumento acelerado de la resistencia a los antibióticos. Esto es más grave para los pacientes con infecciones recurrentes que tienen que ser tratados con varios ciclos de antibióticos al año, lo que incrementa el riesgo de resistencia a los antibióticos, que puede ser potencialmente mortal. En los últimos años se ha demostrado que el uso de vacunas profilácticas por vía mucosa para estos pacientes es una alternativa potencialmente beneficiosa y segura para prevenir infecciones. El nuevo conocimiento sobre la inmunidad de las mucosas y la inmunidad entrenada, una forma de memoria de la inmunidad innata que puede mejorar la respuesta a diferentes amenazas por infecciones, ha hecho más fácil expandir su utilización. La aplicación clínica de la inmunidad entrenada de estos fármacos podría explicar sus efectos simultáneos pro-tolerogénicos y potenciadores en diversas células inmunitarias para diferentes infecciones. 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The new knowledge about mucosal immunity and trained immunity, a form of innate immunity memory that can enhance the response to different infectious threads, has made it easier to extend its use. The application of the new concepts of trained immunity may explain the simultaneous pro-tolerogenic and boosting effect or effects of these drugs on diverse immune cells for different infections. In this review, we describe the immunomodulatory mechanisms of mucosal polybacterial vaccines and their connection with trained immunity and its utility in the prevention of recurrent infections in immunosuppressed patients." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1153 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 173983 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Al ser estimuladas con un antígeno, las células dendríticas inducen diferentes respuestas en los tejidos mucosos. Una de las respuestas más importantes es la diferenciación de los linfocitosT en diferentes subtipos, que depende a su vez de qué tipo de célula dendrítica estimule dicha diferenciación. En la figura se incluyen los subtipos de DC mencionados anteriormente que inducen la diferenciación de linfocitosT en las mucosas (como las DC CX3CR1+, las CD103+ y las CD103+CD11b+) y las que inducen una estimulación de los linfocitosT para que estos produzcan citocinas (acción llevada a cabo por las DC CCR2+CD103− que da lugar a la producción de IL17 por los linfocitosT)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1159 "Ancho" => 2166 "Tamanyo" => 180030 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inmunidad entrenada. Reprogramación epigenética en células de la inmunidad innata al estimular la inmunidad entrenada. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peptidoglicanos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Parásitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zimosano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hongos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipoarabinomananos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mucinas-GPI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dectina 1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fosfolipomananos Lipopéptidostriacil β-glicanos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipopéptidosdiacil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR2/TLR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ácido lipoteicoico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micoplasma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR2/TLR6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ácido diaminopimélico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bacterias gramnegativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muropéptidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bacterias grampositivas y gramnegativas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOD2, NALP1 Y NALP3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glicoproteínas de envoltura \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fosfolípidos glicoinositol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Protozoos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mananos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Candida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HSP70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hospedador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipopolisacáridos</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bacterias gramnegativas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR4, DC-SIGN, CD14, CR3 y CR4</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bacterias grampositivas y gramnegativas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ODN CpG sin metilar (ssDNA)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gran mayoría de las bacterias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR9, DHX9, DHX36</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hongos, protozoos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">dsDNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DA1, IFI16, STING, AIM2, DDX4, MRE11, cGAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flagelina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bacterias móviles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">dsDNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR3, helicasa RIG-1, MDA5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ssDNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR7, TLR8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23rRNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bacterias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hidratos de carbono</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lectinas tipo C, receptores de manosa</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hongos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micobacterias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Protozoos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2207350.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Repertorio innato de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y a patrones moleculares asociados a daños (DAMP)" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VSP para IRTR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VSP para RUTI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Staphylococcus spp. 30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">K. pneumoniae 25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S. pneumoniae 60% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E. coli 25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">K. pneumoniae 4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E. faecalis 25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M. catarrhalis 3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">P. vulgaris 25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H. influenzae 3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2207352.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Composición de las vacunas polibacterianas" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuente: adaptado de Alecsandru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">42</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía sublingual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía nasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tracto respiratorio superior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tracto respiratorio inferior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ a +++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estómago \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intestino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colon \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tracto genital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sangre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2207351.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de la diseminación anatómica de sIgA según diferentes rutas de inmunización" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:52 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Organization WH. Worlwide country situation analysis: Response to antimicrobial resistance [consultado Mar 2016]. Disponible en: <a target="_blank" href="http://www.who.int/drugresistance/documents/situationanalysis/en/2015/2015">http://www.who.int/drugresistance/documents/situationanalysis/en/2015/2015</a>" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Organization WH. Antimicrobial resistance: Global report on surveillance 2014 [consultado Mar 2016]. Disponible en: <a target="_blank" href="http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/2014">http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/2014</a>" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Fórum WE. Global risks 2015 [consultado Mar 2016]. Disponible en: <a target="_blank" href="http://reports.weforum.org/global-risks-2015/2015">http://reports.weforum.org/global-risks-2015/2015</a>" ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The impact of pneumococcal conjugate vaccines on carriage of and disease caused by Streptococcus pneumoniae serotypes 6C and 6D in southern Israel" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "N. Porat" 1 => "R. Benisty" 2 => "N. Givon-Lavi" 3 => "R. Trefler" 4 => "R. 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Vacunas antiinfecciosas de mucosas en la profilaxis de infecciones recurrentes: más allá de las vacunas convencionales

MUCOSAL anti-infections vaccines: Beyond conventional vaccines

Silvia Sánchez Ramóna, Mario Manzanaresa, Gloria Candelasb,

Autor para correspondencia

gloria.candelas@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

a Servicio de Inmunología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

b Servicio de Reumatología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

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si bien solo un peque&#241;o n&#250;mero de f&#225;rmacos son eficaces frente a virus&#46; A modo de ejemplo&#44; a pesar de la importante reducci&#243;n en la enfermedad respiratoria e invasiva por <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> &#40;neumococo&#41;&#44; debido al uso extendido de los antibi&#243;ticos y la implementaci&#243;n de nuevas vacunas conjugadas parenterales&#44; a&#250;n se mantiene como una causa relevante de morbimortalidad en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; En este contexto de lo que se ha denominado &#171;era post-antibi&#243;tica&#187; hay una clara necesidad de nuevas alternativas en la aproximaci&#243;n terap&#233;utica de las enfermedades infecciosas&#46; Los antibi&#243;ticos se mantendr&#225;n como la principal medida para combatir los microorganismos pat&#243;genos&#44; pero los medicamentos alternativos que pueden reemplazarlos o utilizarse como coadyuvantes a los antibi&#243;ticos pueden contribuir a prevenir estas infecciones&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones naturales&#44; la mayor parte de las bacterias no viven como c&#233;lulas individuales&#44; sino como organismos pseudomulticelulares que llevan a cabo comportamientos com&#250;nmente coordinados a trav&#233;s de se&#241;ales moleculares intercelulares en un proceso conocido como <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Quorum sensing&#187;</span> &#40;QS&#41;&#44; que aumenta la capacidad de las bacterias para la adaptaci&#243;n a trav&#233;s de la absorci&#243;n e incorporaci&#243;n&#44; mediante la recombinaci&#243;n de nuevo material gen&#233;tico&#44; de la comunidad bacteriana que las rodea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esta coordinaci&#243;n multicelular de los ataques bacterianos maximiza las posibilidades de establecer una infecci&#243;n y permite la diseminaci&#243;n bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Aproximadamente el 65&#37; de los agentes causantes de infecciones humanas forman biopel&#237;culas bacterianas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;biofilms&#41;</span> que favorecen las infecciones cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El beneficio principal para las bacterias derivado del hecho de formar estas biopel&#237;culas es que est&#225;n f&#237;sicamente protegidas y poseen entre 10 y 1&#46;000 veces m&#225;s resistencia que una bacteria &#250;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En la actualidad las biopel&#237;culas suponen un reto importante que merma la eficacia de los antibi&#243;ticos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un caso particular son los pacientes que padecen infecciones bacterianas recurrentes que necesitan ser tratados con antibi&#243;ticos de forma casi continua&#44; lo que favorece a&#250;n m&#225;s el riesgo de resistencia a antibi&#243;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; estos pacientes presentan frecuentemente disbiosis secundaria a la toma repetida de antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; lo que a su vez puede favorecer una sobreinfecci&#243;n f&#250;ngica&#46; Especialmente en el contexto de las infecciones recurrentes&#44; las vacunas mucosas polibacterianas podr&#237;an representar una buena alternativa a los antibi&#243;ticos de amplio rango de acci&#243;n utilizados con fines preventivos&#46; Estas vacunas se emplean como inmunomoduladores para prevenir infecciones en pacientes inmunocompetentes&#44; pero su utilizaci&#243;n en pacientes inmunocomprometidos es cada vez mayor&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n es una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con enfermedades autoinmunes sist&#233;micas &#40;EAS&#41;&#46; La predisposici&#243;n a la infecci&#243;n en los pacientes con EAS est&#225; asociada a una respuesta an&#243;mala del sistema inmune innato y adaptativo subyacente a la propia enfermedad y secundario a las terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras&#46; Los glucocorticoides pueden disminuir la respuesta de la inmunidad innata y adaptativa&#44; favoreciendo la susceptibilidad a infecciones bacterianas por estreptococos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; bacilos gramnegativos&#44; as&#237; como enfermedades producidas por hongos como <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp&#46; Otros tratamientos inmunosupresores pueden da&#241;ar la inmunidad adaptativa favoreciendo infecciones producidas por virus &#40;sobre todo herpes virus&#44; como herpes zoster&#44; citomegalovirus o virus Ebstein-Baar&#41;&#44; bacterias &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Listeria monocytogenes</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella tiphy</span>&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> y hongos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Candida</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Histoplasma capsulatum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>&#46; Por otro lado&#44; la afectaci&#243;n las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B con disminuci&#243;n de la producci&#243;n de inmunoglobulinas se asocia a infecciones recurrentes por g&#233;rmenes encapsulados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae&#44; Haemophilus influenzae</span>&#44; meningococo&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el registro espa&#241;ol de reacciones adversas a las terapias biol&#243;gicas &#40;BIOBADASER&#41; se ha encontrado una mayor incidencia de infecciones en los pacientes con artritis reumatoide &#40;AR&#41; que reciben anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; datos similares se siguen confirmando en diferentes informes&#44; donde la frecuencia de las infecciones y la de las infestaciones suponen el 23&#44;9&#37; de todos los acontecimientos adversos registrados en pacientes con terapia biol&#243;gica&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varias explicaciones posibles para un mayor riesgo de infecci&#243;n en pacientes con AR&#46; La evidencia reciente sugiere que los pacientes con AR tienen alteraciones inmunol&#243;gicas que involucran a la mayor&#237;a de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T circulantes desde una etapa temprana en el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la capacidad del sistema inmune para responder a nuevos est&#237;mulos antig&#233;nicos puede verse comprometida&#46; Alternativamente&#44; la terapia con glucocorticoides y otros inmunosupresores tambi&#233;n puede predisponer a los pacientes con AR al desarrollo de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Otros factores que pueden influir en el riesgo de infecci&#243;n en pacientes con AR son factores relacionados con la enfermedad &#40;inmovilidad&#44; cirug&#237;a articular&#41;&#44; manifestaciones extra-articulares de AR &#40;s&#237;ndrome de Felty&#44; enfermedad pulmonar reumatoide&#41; y comorbilidades &#40;diabetes mellitus&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones se suelen localizar en el tracto respiratorio superior e inferior&#44; la piel y el tracto genitourinario&#46; Habitualmente se deben a <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> y a g&#233;rmenes gramnegativos&#46; De igual manera&#44; se ha comunicado una mayor frecuencia de herpes zoster&#44; y tambi&#233;n se han descrito casos de infecciones oportunistas&#44; como listeriosis&#44; aspergilosis diseminada y otras poco frecuentes en Espa&#241;a&#44; como histoplasmosis y coccidioidomicosis&#44; aunque su incidencia ha sido baja&#46; Con el resto de agentes biol&#243;gicos tambi&#233;n se ha descrito una mayor incidencia de infecciones&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; se hacen cada vez m&#225;s necesarias estrategias terap&#233;uticas adyuvantes o alternativas a los antibi&#243;ticos como es la inmunizaci&#243;n de estos pacientes con vacunas para prevenir las infecciones primarias y recurrentes&#44; pues con ello se conseguir&#225; disminuir el uso reiterado de antibi&#243;ticos&#44; con lo que disminuir&#225; la aparici&#243;n de resistencias y tambi&#233;n la aparici&#243;n de enfermedades infecciosas severas&#44; con la consiguiente disminuci&#243;n de hospitalizaciones por esta causa&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n abordamos los conocimientos m&#225;s actuales sobre los mecanismos de acci&#243;n de inmunomoduladores polibacterianos de mucosas&#44; tambi&#233;n llamados vacunas antiinfecciosas de mucosas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">En la frontera&#58; inmunidad de mucosas&#44; nuevo paradigma de la inmunidad entrenada</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mucosas cubren una superficie muy extensa en nuestro cuerpo&#44; aproximadamente 200 veces mayor que la superficie de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Las mucosas son la principal v&#237;a de entrada de los agentes infecciosos y ambientales&#46; Por ello&#44; las infecciones de mucosas son una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo&#44; siendo ni&#241;os y ancianos los grupos m&#225;s susceptibles&#44; y no habiendo vacunas efectivas disponibles en la mayor&#237;a de los casos&#46; El tejido linfoide asociado a las mucosas &#40;MALT&#41; engloba una red compleja de componentes altamente especializados y compartimentalizados de la inmunidad innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Incluye el tejido linfoide asociado a la nasofaringe &#40;NALT&#41;&#44; a los bronquios &#40;BALT&#41;&#44; a la mucosa gastrointestinal &#40;GALT&#41;&#44; al tracto urogenital y a las gl&#225;ndulas exocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41; se activan al reconocer estructuras comunes en los microrganismos pat&#243;genos muy conservadas a lo largo de la evoluci&#243;n mediante receptores de reconocimiento de patrones &#40;PRR&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La captaci&#243;n de ant&#237;genos por parte de las CD puede realizarse v&#237;a directa e indirecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; V&#237;a indirecta es&#44; por ejemplo&#44; a trav&#233;s de la captaci&#243;n por las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;Microfold&#41;&#44; por c&#233;lulas caliciformes&#44; por receptores neonatales Fc &#40;FcRn&#41; y tras apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M son c&#233;lulas especializadas que captan ant&#237;genos y bacterias ent&#233;ricas a trav&#233;s de la superficie epitelial para la captura y procesamiento por parte de las CD y macr&#243;fagos&#44; que iniciar&#225;n la respuesta inmunitaria efectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las CD pueden tambi&#233;n capturar directamente ant&#237;genos desde el lumen extendiendo sus dendritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Inmunidad entrenada</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidencia cl&#237;nica y epidemiol&#243;gica extra&#237;da de estudios con vacunas convencionales pon&#237;a de manifiesto una reducci&#243;n de la mortalidad infantil en los individuos vacunados frente al sarampi&#243;n y la tuberculosis en el primer a&#241;o de vida por causa infecciosa frente a los no vacunados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Estos resultados no pueden ser explicados por una protecci&#243;n espec&#237;fica a estas enfermedades&#44; sino por una protecci&#243;n de amplio espectro&#44; m&#225;s propia de la inmunidad innata&#44; en lo que se ha denominado &#171;inmunidad entrenada&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;trained immunity&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; La inmunidad entrenada se refiere a que hay c&#233;lulas &#8212;como por ejemplo el monocito&#47;macr&#243;fago o las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41;&#44; entre otras&#8212; capaces de generar una respuesta intensificada ante una segunda infecci&#243;n por el mismo microorganismo y por otro diferente &#40;protecci&#243;n cruzada&#41; e independiente de la respuesta adaptativa &#40;linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; si bien potencia a su vez la respuesta adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22-26</span></a>&#46; Estudios que datan de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os ya hab&#237;an descrito que las infecciones confieren propiedades antibacterianas adquiridas a trav&#233;s de bacterias pat&#243;genas espec&#237;ficas y tambi&#233;n de otras no relacionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los mecanismos que median esta inmunidad entrenada incluyen reprogramaci&#243;n epigen&#233;tica y transcripcional de las c&#233;lulas de la inmunidad innata&#44; incluyendo modificaciones en las histonas y en el ADN que pueden favorecer la transcripci&#243;n de citoquinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; una contribuci&#243;n de microARN&#44; junto a cambios metab&#243;licos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Aplicaci&#243;n de la inmunidad entrenada como vacunas antiinfecciosas de mucosas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas antiinfecciosas de mucosas son combinaciones de bacterias u hongos completos inactivados o bien de lisados bacterianos que estimulan el sistema inmunitario a trav&#233;s de PRR comunes a diversos g&#233;rmenes&#44; que seg&#250;n numerosos estudios disminuyen el n&#250;mero de reinfecciones por los mismos pat&#243;genos y por otros pat&#243;genos que los contenidos en las vacunas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los mecanismos subyacentes a este beneficio colateral pueden deberse en gran parte a la &#171;inmunidad entrenada&#187; m&#225;s que a la espec&#237;fica&#44; que tambi&#233;n se ha visto que contribuye al efecto protector&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de las vacunas convencionales administradas parenteralmente&#44; las vacunas de mucosas act&#250;an directamente en tejidos espec&#237;ficos donde los pat&#243;genos inician o diseminan infecciones&#46; En las superficies mucosas existe un equilibrio inmunol&#243;gico mantenido por la flora comensal&#46; La inducci&#243;n de las respuestas innatas podr&#237;a suponer la activaci&#243;n de las CD&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas epiteliales y c&#233;lulas NK&#44; mientras que la estimulaci&#243;n de la inmunidad adaptativa supondr&#237;a la producci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T memoria&#46; Las vacunas mucosas apropiadamente formuladas estimulan los dos componentes del sistema inmunitario&#44; lo que las hace herramientas prometedoras para la prevenci&#243;n y la profilaxis terap&#233;utica de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">28-30</span></a>&#46; Las respuestas de anticuerpos en las mucosas&#44; fundamentalmente IgA secretora&#44; estimulada por estas vacunas&#44; inhiben un paso cr&#237;tico en la patog&#233;nesis infecciosa microbiana&#44; la adhesi&#243;n del microorganismo a las c&#233;lulas epiteliales de la mucosa&#44; confiriendo una mejor protecci&#243;n frente a la colonizaci&#243;n e invasi&#243;n que las vacunas parenterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La IgG de las mucosas media la opsonizaci&#243;n e internalizaci&#243;n de pat&#243;genos que han atravesado la barrera epitelial mediante fagocitosis&#46; Esto induce la activaci&#243;n de los fagocitos y la eliminaci&#243;n de los pat&#243;genos o la presentaci&#243;n de ant&#237;genos derivados de los mismos&#44; favoreciendo la diferenciaci&#243;n de m&#250;ltiples subtipos de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T efectores&#44; como los linfocitos Th17&#44; los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#947;&#948; y los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD8&#43; citot&#243;xicos &#40;CTL&#41;&#44; para la destrucci&#243;n del pat&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T memoria residentes en los tejidos mucosos &#40;TRM&#41; pueden responder r&#225;pidamente a una reinfecci&#243;n local por pat&#243;genos&#44; independientemente del reclutamiento de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T procedentes de la sangre&#46; Cuando las TRM CD8&#43; son activadas liberan IFN-&#947;&#44; que amplifica y complementa la activaci&#243;n de la respuesta inmune innata creando un microambiente antiv&#237;rico en la mucosa&#46; La inducci&#243;n de los linfocitos TRM es un reto actualmente para las estrategias de vacunaci&#243;n&#44; y puede que las vacunas mucosas sean una ruta eficaz para generar persistentemente linfocitos TRM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n a trav&#233;s de las mucosas induce tolerancia&#44; lo que supone un beneficio adicional en el tratamiento de las EAS&#46; Las vacunas sublinguales para la inmunoterapia alerg&#233;nica han sido usadas durante cien a&#241;os&#44; y estudios recientes sugieren que la inmunoterapia sublingual puede mejorar la inducci&#243;n de tolerancia sist&#233;mica&#46; De acuerdo con el modelo actual de mecanismos inmunes subyacentes&#44; el al&#233;rgeno es captado por las CD plasmacitoides tolerog&#233;nicas de las am&#237;gdalas&#44; que posteriormente emigran a los n&#243;dulos linf&#225;ticos cervicales e inducen la respuesta de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Las biopsias del epitelio oral han demostrado que hay una mayor cantidad de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg en pacientes tratados con inmunoterapia sublingual que en pacientes tratados con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Este modelo en alergia ser&#237;a trasladable a lo que ocurre en pacientes con EAS&#44; si bien se necesitan estudios espec&#237;ficos que lo demuestren&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Vacunas antiinfecciosas en enfermedades autoinmunes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades autoinmunes son un objetivo principal para el desarrollo de estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La inducci&#243;n de secreci&#243;n de sIgA espec&#237;fica tiene m&#250;ltiples mecanismos regulatorios que tambi&#233;n pueden promover baja capacidad de respuesta de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de las mucosas y sist&#233;micos&#44; mediante un efecto modulador de la diferenciaci&#243;n de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Modelos experimentales</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n mucosa intranasal y perlingual de ant&#237;genos puede inducir una profunda supresi&#243;n de la inmunidad celular&#44; como se ha demostrado por la disminuci&#243;n de las reacciones de hipersensibilidad retardada&#44; bajos niveles de proliferaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y altos niveles de secreci&#243;n de citoquinas inmunosupresoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;38&#44;39</span></a>&#46; Un estudio reciente demostr&#243; que la vacunaci&#243;n oral con una vacuna atenuada de <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> induc&#237;a c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg espec&#237;ficas al ant&#237;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I del factor de colonizaci&#243;n &#40;CFA&#47;I&#41; de las fimbrias&#44; mientras que proteg&#237;a simult&#225;neamente frente a la encefalomielitis autoinmune experimental &#40;EAE&#41;&#44; un modelo murino de esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En este estudio&#44; la vacunaci&#243;n oral frente a un ant&#237;geno irrelevante induc&#237;a c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg que podr&#237;an controlar la autoinmunidad y un efecto antiinfeccioso concomitante&#46; Otro estudio en EAE ha mostrado este efecto dual frente a infecci&#243;n bacteriana del tracto respiratorio mediante la producci&#243;n de la citoquina antiinflamatoria IL-10 que suprimir&#237;a la migraci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivas al sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estudios similares en el modelo experimental de artritis inducido por col&#225;geno en ratones DBA&#47;1 sugieren que la inducci&#243;n de una inmunidad espectadora <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bystander&#41;</span> frente a las bacterias podr&#237;a controlar potencialmente procesos autoinmunes o inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46; Este efecto inmunomodulador de algunas bacterias podr&#237;a ser explotado para mejorar un nuevo concepto de las vacunas mucosas bacterianas como una innovaci&#243;n terap&#233;utica para favorecer la tolerancia inmunol&#243;gica &#40;tolerancia cruzada&#41; y la homeostasis en el contexto de las enfermedades autoinmunes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estudios cl&#237;nicos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio cl&#237;nico observacional prospectivo evalu&#243; los efectos cl&#237;nicos e inmunol&#243;gicos del tratamiento con vacunas sublinguales de combinaciones bacterianas en respuestas ant&#237;geno-espec&#237;ficas a bacterias responsables de infecciones del tracto respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La inmunizaci&#243;n diaria con una preparaci&#243;n sublingual polivalente bacteriana durante un per&#237;odo de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses fue estudiada en una cohorte de 17 pacientes con infecciones recurrentes respiratorias &#40;IRR&#41;&#46; El n&#250;mero de infecciones respiratorias en pacientes inmunizados disminuy&#243; significativamente comparado con la incidencia el a&#241;o previo&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; una clara disminuci&#243;n en la severidad y duraci&#243;n de los eventos infecciosos respiratorios&#46; Los resultados inmunol&#243;gicos demostraron un incremento significativo en la frecuencia y la capacidad proliferativa de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; espec&#237;ficos en sangre frente a ant&#237;genos bacterianos contenidos en la vacuna&#44; a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; se evidenci&#243; un incremento en la capacidad proliferativa de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; y CD8&#43; espec&#237;ficos de ant&#237;genos del virus influenza tras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de tratamiento &#40;no contenida en la vacuna&#41;&#44; lo que podr&#237;a sugerir que la preparaci&#243;n bacteriana habr&#237;a estimulado de forma no espec&#237;fica a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> al virus influenza&#44; que dieron una respuesta m&#225;s potente&#46; Es interesante el caso de uno de los pacientes descritos en este estudio que hab&#237;a padecido 12 episodios de herpes oral el a&#241;o previo&#44; y que solo inform&#243; 3 episodios tras la inmunizaci&#243;n con la preparaci&#243;n bacteriana&#44; sugiriendo un efecto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> no espec&#237;fico que potencia la respuesta antiv&#237;rica &#40;inmunidad entrenada&#41;&#46; En otro estudio observacional prospectivo con 669 mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario &#40;RUTI&#41; que compararon la eficacia entre un tratamiento profil&#225;ctico con antibi&#243;ticos &#40;Septrin&#41; y la preparaci&#243;n sublingual bacteriana&#44; el 100&#37; de los pacientes experimentaron una nueva infecci&#243;n en el siguiente a&#241;o versus menos del 10&#37; en el grupo tratado con la preparaci&#243;n bacteriana&#46; Un hallazgo interesante en este estudio fue que los pacientes que previamente tuvieron infecciones con bacterias no incluidas en la vacuna no desarrollaron reinfecciones&#44; sugiriendo esto una protecci&#243;n horizontal o cruzada <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cross-protection&#41;</span> que podr&#237;a atribuirse a una potencializaci&#243;n de la inmunidad innata entrenada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">43-45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio observacional prospectivo realizado por nuestro grupo en 50 pacientes con enfermedades inflamatorias &#40;AR &#91;43&#44;18&#37;&#93;&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico &#91;22&#44;72&#37;&#93; y enfermedad mixta del tejido conectivo &#91;6&#44;81&#37;&#93;&#41; que segu&#237;an tratamiento con DMARD biol&#243;gicos y&#47;o no biol&#243;gicos y glucocorticoides a bajas dosis en la mayor&#237;a de ellos&#44; y que presentaban infecciones urinarias y&#47;o respiratorias de repetici&#243;n&#44; fueron tratados con dos formulaciones sublinguales polibacterianas diferentes dependiendo del tipo de infecci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Las vacunas se administraban en ciclos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses al a&#241;o y se registr&#243; la respuesta cl&#237;nica a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y al a&#241;o&#46; La comparaci&#243;n pareada del n&#250;mero de eventos infecciosos en ambos grupos mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa en la tasa de infecciones urinarias de repetici&#243;n &#40;RUTI&#41; de 5&#44;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;41 frente a 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;28 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y en la tasa de infecciones respiratorias de repetici&#243;n &#40;RRTI&#41; de 4&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;98 frente a 0&#44;95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;52 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; en el a&#241;o previo frente al a&#241;o posterior a la vacuna&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n significativa en el uso de antibi&#243;ticos a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de la vacuna &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Seis de 38 pacientes tratados con la vacuna para RUTI que presentaban simult&#225;neamente infecciones respiratorias mejoraron significativamente no solo de su cl&#237;nica infecciosa urinaria sino tambi&#233;n de la respiratoria&#44; sugiriendo una protecci&#243;n cruzada innata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ventajas y limitaciones de las vacunas de mucosas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las intervenciones terap&#233;uticas con vacunas antiinfecciosas de mucosas poseen diferentes ventajas frente a las vacunas parenterales convencionales&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>llevan a cabo sus efectos directamente en el sitio de infecci&#243;n en la mucosa y pueden prevenir la infecci&#243;n y la colonizaci&#243;n por parte de los pat&#243;genos&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la inmunizaci&#243;n en la mucosa puede resultar en la secreci&#243;n de anticuerpos en otras mucosas m&#225;s distantes y tambi&#233;n de forma sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>no requieren personal m&#233;dico para su administraci&#243;n y pueden ser usadas en vacunaciones en masa y campa&#241;as de prevenci&#243;n de enfermedades&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>son indoloras y sencillas de administrar&#46; Por otro lado&#44; y teniendo en cuenta que las bacterias grampositivas estimulan la producci&#243;n de IL-12 y que las bacterias gramnegativas estimulan la producci&#243;n de IL-10 por los monocitos&#44; la combinaci&#243;n de bacterias grampositivas y gramnegativas en las vacunas antiinfecciosas de mucosas parece aportar una respuesta inmunol&#243;gica sin&#233;rgica que podr&#237;a ser mayor dependiendo de la patolog&#237;a involucrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se han observado diferencias en la inducci&#243;n de respuestas inmunitarias seg&#250;n la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; siendo la sublingual la m&#225;s ventajosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; presentan un gran potencial de desarrollo aprovechando estas caracter&#237;sticas de inmunidad entrenadas&#44; que ser&#237;a explotable y mejorable mediante herramientas como la vaccinolog&#237;a reversa para el desarrollo de adyuvantes a vacunas convencionales&#46; Sin embargo&#44; a diferencia de las vacunas parenterales&#44; estas vacunas requieren un est&#237;mulo repetitivo y la duraci&#243;n del tratamiento activo puede ser larga y requiere la adherencia por parte del paciente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la intervenci&#243;n terap&#233;utica con preparados polibacterianos de administraci&#243;n mucosa con bacterias completas inactivadas o con lisados bacterianos estimula la inmunidad innata y la adaptativa presentes en la mucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y aporta un beneficio cl&#237;nico mayor&#44; atribuy&#233;ndose su efecto a los siguientes mecanismos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las bacterias completas son presentadas al sistema inmune de un modo m&#225;s natural&#44; maximizando todo su potencial como inmun&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;50&#44;51</span></a>&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las bacterias completas estimulan diferentes mecanismos inmunitarios&#44; los cuales ha sido comprobado que son muy importantes para una activaci&#243;n celular completa&#44; como la fagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se requiere un cambio en el dise&#241;o de los resultados de estas vacunas&#44; buscando m&#225;s un efecto de beneficio cl&#237;nico que el propiamente ant&#237;geno-espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inmunodeficiencias secundarias a terapia inmunosupresora &#40;trasplante de &#243;rganos&#44; trastornos reumatol&#243;gicos&#44; oncolog&#237;a&#44; enfermedades autoinmunes &#243;rganoespec&#237;ficas&#41;&#44; enfermedades metab&#243;licas cr&#243;nicas &#40;diabetes&#41; o infecciones cr&#243;nicas &#40;HIV&#41; son situaciones que tambi&#233;n conducen a infecciones recurrentes&#46; El uso de vacunas polibacterianas en pacientes que est&#225;n activamente inmunosuprimidos para preservar un &#243;rgano trasplantado&#44; o para mantener bajo control una enfermedad autoinmune&#44; representa un verdadero desaf&#237;o cl&#237;nico por el alto riesgo de infecciones y el consiguiente impacto en la morbimortalidad&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con f&#225;rmacos polibacterianos o vacunas antiinfecciosas de mucosas&#44; que potencian la inmunidad entrenada innata como principal objetivo en la prevenci&#243;n de infecciones recurrentes&#44; constituye una estrategia terap&#233;utica innovadora y con resultados prometedores&#46; Se requieren nuevos estudios prospectivos y ensayos cl&#237;nicos aleatorizados para evaluar su eficacia y optimizar las formulaciones actuales&#46; Asimismo&#44; debido a que la finalidad de estos f&#225;rmacos es una protecci&#243;n de amplio espectro&#44; los objetivos primarios de eficacia deben ser dise&#241;ados en relaci&#243;n con la respuesta cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigaci&#243;n no ha recibido ayudas espec&#237;ficas provenientes de agencias del sector p&#250;blico&#44; del sector comercial o de entidades sin &#225;nimo de lucro&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores manifiestan que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PAMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PRR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hongos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lipoarabinomananos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Porinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mucinas-GPI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dectina 1&#47;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fosfolipomananos Lipop&#233;ptidostriacil &#946;-glicanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lipop&#233;ptidosdiacil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#47;TLR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#193;cido lipoteicoico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Micoplasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#47;TLR6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#193;cido diaminopim&#233;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias gramnegativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NOD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murop&#233;ptidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias grampositivas y gramnegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NOD2&#44; NALP1 Y NALP3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Glicoprote&#237;nas de envoltura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fosfol&#237;pidos glicoinositol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Protozoos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mananos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Candida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HSP70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hospedador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lipopolisac&#225;ridos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias gramnegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR4&#44; DC-SIGN&#44; CD14&#44; CR3 y CR4</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias grampositivas y gramnegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ODN CpG sin metilar &#40;ssDNA&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gran mayor&#237;a de las bacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR9&#44; DHX9&#44; DHX36</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hongos&#44; protozoos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">dsDNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DA1&#44; IFI16&#44; STING&#44; AIM2&#44; DDX4&#44; MRE11&#44; cGAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flagelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias m&#243;viles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">dsDNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR3&#44; helicasa RIG-1&#44; MDA5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ssDNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TLR7&#44; TLR8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">23rRNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidratos de carbono</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lectinas tipo C&#44; receptores de manosa</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hongos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micobacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Profilina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Protozoos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TLR11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VSP para IRTR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VSP para RUTI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> spp&#46; 30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> 60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> 4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">E&#46; faecalis</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">P&#46; vulgaris</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> 3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a sublingual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tracto respiratorio superior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tracto respiratorio inferior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Intestino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2018.10.012

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	7	4	11
2024 Octubre	159	57	216
2024 Septiembre	183	30	213
2024 Agosto	213	33	246
2024 Julio	239	51	290
2024 Junio	260	49	309
2024 Mayo	336	54	390
2024 Abril	205	48	253
2024 Marzo	195	44	239
2024 Febrero	276	49	325
2024 Enero	234	36	270
2023 Diciembre	201	40	241
2023 Noviembre	211	28	239
2023 Octubre	261	33	294
2023 Septiembre	249	53	302
2023 Agosto	215	23	238
2023 Julio	164	37	201
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2023 Marzo	289	50	339
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2022 Noviembre	223	38	261
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2022 Agosto	176	62	238
2022 Julio	147	52	199
2022 Junio	125	57	182
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2021 Noviembre	136	78	214
2021 Octubre	109	68	177
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2021 Julio	165	81	246
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2021 Mayo	107	49	156
2021 Abril	304	68	372
2021 Marzo	161	70	231
2021 Febrero	126	46	172
2021 Enero	123	31	154
2020 Diciembre	224	30	254
2020 Noviembre	101	36	137
2020 Octubre	115	30	145
2020 Septiembre	148	55	203
2020 Agosto	161	35	196
2020 Julio	163	31	194
2020 Junio	1	0	1
2020 Mayo	4	0	4
2020 Abril	36	0	36
2020 Marzo	4	4	8
2020 Febrero	10	4	14
2020 Enero	5	2	7
2019 Junio	1	0	1
2019 Mayo	1	2	3
2019 Abril	1	0	1
2019 Marzo	2	0	2
2019 Febrero	4	2	6
2019 Enero	3	6	9
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