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si bien solo un peque&#241;o n&#250;mero de f&#225;rmacos son eficaces frente a virus&#46; A modo de ejemplo&#44; a pesar de la importante reducci&#243;n en la enfermedad respiratoria e invasiva por <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> &#40;neumococo&#41;&#44; debido al uso extendido de los antibi&#243;ticos y la implementaci&#243;n de nuevas vacunas conjugadas parenterales&#44; a&#250;n se mantiene como una causa relevante de morbimortalidad en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; En este contexto de lo que se ha denominado &#171;era post-antibi&#243;tica&#187; hay una clara necesidad de nuevas alternativas en la aproximaci&#243;n terap&#233;utica de las enfermedades infecciosas&#46; Los antibi&#243;ticos se mantendr&#225;n como la principal medida para combatir los microorganismos pat&#243;genos&#44; pero los medicamentos alternativos que pueden reemplazarlos o utilizarse como coadyuvantes a los antibi&#243;ticos pueden contribuir a prevenir estas infecciones&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones naturales&#44; la mayor parte de las bacterias no viven como c&#233;lulas individuales&#44; sino como organismos pseudomulticelulares que llevan a cabo comportamientos com&#250;nmente coordinados a trav&#233;s de se&#241;ales moleculares intercelulares en un proceso conocido como <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Quorum sensing&#187;</span> &#40;QS&#41;&#44; que aumenta la capacidad de las bacterias para la adaptaci&#243;n a trav&#233;s de la absorci&#243;n e incorporaci&#243;n&#44; mediante la recombinaci&#243;n de nuevo material gen&#233;tico&#44; de la comunidad bacteriana que las rodea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esta coordinaci&#243;n multicelular de los ataques bacterianos maximiza las posibilidades de establecer una infecci&#243;n y permite la diseminaci&#243;n bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Aproximadamente el 65&#37; de los agentes causantes de infecciones humanas forman biopel&#237;culas bacterianas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;biofilms&#41;</span> que favorecen las infecciones cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El beneficio principal para las bacterias derivado del hecho de formar estas biopel&#237;culas es que est&#225;n f&#237;sicamente protegidas y poseen entre 10 y 1&#46;000 veces m&#225;s resistencia que una bacteria &#250;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En la actualidad las biopel&#237;culas suponen un reto importante que merma la eficacia de los antibi&#243;ticos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un caso particular son los pacientes que padecen infecciones bacterianas recurrentes que necesitan ser tratados con antibi&#243;ticos de forma casi continua&#44; lo que favorece a&#250;n m&#225;s el riesgo de resistencia a antibi&#243;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; estos pacientes presentan frecuentemente disbiosis secundaria a la toma repetida de antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; lo que a su vez puede favorecer una sobreinfecci&#243;n f&#250;ngica&#46; Especialmente en el contexto de las infecciones recurrentes&#44; las vacunas mucosas polibacterianas podr&#237;an representar una buena alternativa a los antibi&#243;ticos de amplio rango de acci&#243;n utilizados con fines preventivos&#46; Estas vacunas se emplean como inmunomoduladores para prevenir infecciones en pacientes inmunocompetentes&#44; pero su utilizaci&#243;n en pacientes inmunocomprometidos es cada vez mayor&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n es una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con enfermedades autoinmunes sist&#233;micas &#40;EAS&#41;&#46; La predisposici&#243;n a la infecci&#243;n en los pacientes con EAS est&#225; asociada a una respuesta an&#243;mala del sistema inmune innato y adaptativo subyacente a la propia enfermedad y secundario a las terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras&#46; Los glucocorticoides pueden disminuir la respuesta de la inmunidad innata y adaptativa&#44; favoreciendo la susceptibilidad a infecciones bacterianas por estreptococos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; bacilos gramnegativos&#44; as&#237; como enfermedades producidas por hongos como <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp&#46; Otros tratamientos inmunosupresores pueden da&#241;ar la inmunidad adaptativa favoreciendo infecciones producidas por virus &#40;sobre todo herpes virus&#44; como herpes zoster&#44; citomegalovirus o virus Ebstein-Baar&#41;&#44; bacterias &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Listeria monocytogenes</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella tiphy</span>&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> y hongos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Candida</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Histoplasma capsulatum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>&#46; Por otro lado&#44; la afectaci&#243;n las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B con disminuci&#243;n de la producci&#243;n de inmunoglobulinas se asocia a infecciones recurrentes por g&#233;rmenes encapsulados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae&#44; Haemophilus influenzae</span>&#44; meningococo&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el registro espa&#241;ol de reacciones adversas a las terapias biol&#243;gicas &#40;BIOBADASER&#41; se ha encontrado una mayor incidencia de infecciones en los pacientes con artritis reumatoide &#40;AR&#41; que reciben anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; datos similares se siguen confirmando en diferentes informes&#44; donde la frecuencia de las infecciones y la de las infestaciones suponen el 23&#44;9&#37; de todos los acontecimientos adversos registrados en pacientes con terapia biol&#243;gica&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varias explicaciones posibles para un mayor riesgo de infecci&#243;n en pacientes con AR&#46; La evidencia reciente sugiere que los pacientes con AR tienen alteraciones inmunol&#243;gicas que involucran a la mayor&#237;a de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T circulantes desde una etapa temprana en el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la capacidad del sistema inmune para responder a nuevos est&#237;mulos antig&#233;nicos puede verse comprometida&#46; Alternativamente&#44; la terapia con glucocorticoides y otros inmunosupresores tambi&#233;n puede predisponer a los pacientes con AR al desarrollo de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Otros factores que pueden influir en el riesgo de infecci&#243;n en pacientes con AR son factores relacionados con la enfermedad &#40;inmovilidad&#44; cirug&#237;a articular&#41;&#44; manifestaciones extra-articulares de AR &#40;s&#237;ndrome de Felty&#44; enfermedad pulmonar reumatoide&#41; y comorbilidades &#40;diabetes mellitus&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones se suelen localizar en el tracto respiratorio superior e inferior&#44; la piel y el tracto genitourinario&#46; Habitualmente se deben a <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> y a g&#233;rmenes gramnegativos&#46; De igual manera&#44; se ha comunicado una mayor frecuencia de herpes zoster&#44; y tambi&#233;n se han descrito casos de infecciones oportunistas&#44; como listeriosis&#44; aspergilosis diseminada y otras poco frecuentes en Espa&#241;a&#44; como histoplasmosis y coccidioidomicosis&#44; aunque su incidencia ha sido baja&#46; Con el resto de agentes biol&#243;gicos tambi&#233;n se ha descrito una mayor incidencia de infecciones&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; se hacen cada vez m&#225;s necesarias estrategias terap&#233;uticas adyuvantes o alternativas a los antibi&#243;ticos como es la inmunizaci&#243;n de estos pacientes con vacunas para prevenir las infecciones primarias y recurrentes&#44; pues con ello se conseguir&#225; disminuir el uso reiterado de antibi&#243;ticos&#44; con lo que disminuir&#225; la aparici&#243;n de resistencias y tambi&#233;n la aparici&#243;n de enfermedades infecciosas severas&#44; con la consiguiente disminuci&#243;n de hospitalizaciones por esta causa&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n abordamos los conocimientos m&#225;s actuales sobre los mecanismos de acci&#243;n de inmunomoduladores polibacterianos de mucosas&#44; tambi&#233;n llamados vacunas antiinfecciosas de mucosas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">En la frontera&#58; inmunidad de mucosas&#44; nuevo paradigma de la inmunidad entrenada</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mucosas cubren una superficie muy extensa en nuestro cuerpo&#44; aproximadamente 200 veces mayor que la superficie de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Las mucosas son la principal v&#237;a de entrada de los agentes infecciosos y ambientales&#46; Por ello&#44; las infecciones de mucosas son una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo&#44; siendo ni&#241;os y ancianos los grupos m&#225;s susceptibles&#44; y no habiendo vacunas efectivas disponibles en la mayor&#237;a de los casos&#46; El tejido linfoide asociado a las mucosas &#40;MALT&#41; engloba una red compleja de componentes altamente especializados y compartimentalizados de la inmunidad innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Incluye el tejido linfoide asociado a la nasofaringe &#40;NALT&#41;&#44; a los bronquios &#40;BALT&#41;&#44; a la mucosa gastrointestinal &#40;GALT&#41;&#44; al tracto urogenital y a las gl&#225;ndulas exocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41; se activan al reconocer estructuras comunes en los microrganismos pat&#243;genos muy conservadas a lo largo de la evoluci&#243;n mediante receptores de reconocimiento de patrones &#40;PRR&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La captaci&#243;n de ant&#237;genos por parte de las CD puede realizarse v&#237;a directa e indirecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; V&#237;a indirecta es&#44; por ejemplo&#44; a trav&#233;s de la captaci&#243;n por las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;Microfold&#41;&#44; por c&#233;lulas caliciformes&#44; por receptores neonatales Fc &#40;FcRn&#41; y tras apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M son c&#233;lulas especializadas que captan ant&#237;genos y bacterias ent&#233;ricas a trav&#233;s de la superficie epitelial para la captura y procesamiento por parte de las CD y macr&#243;fagos&#44; que iniciar&#225;n la respuesta inmunitaria efectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las CD pueden tambi&#233;n capturar directamente ant&#237;genos desde el lumen extendiendo sus dendritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Inmunidad entrenada</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidencia cl&#237;nica y epidemiol&#243;gica extra&#237;da de estudios con vacunas convencionales pon&#237;a de manifiesto una reducci&#243;n de la mortalidad infantil en los individuos vacunados frente al sarampi&#243;n y la tuberculosis en el primer a&#241;o de vida por causa infecciosa frente a los no vacunados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Estos resultados no pueden ser explicados por una protecci&#243;n espec&#237;fica a estas enfermedades&#44; sino por una protecci&#243;n de amplio espectro&#44; m&#225;s propia de la inmunidad innata&#44; en lo que se ha denominado &#171;inmunidad entrenada&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;trained immunity&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; La inmunidad entrenada se refiere a que hay c&#233;lulas &#8212;como por ejemplo el monocito&#47;macr&#243;fago o las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41;&#44; entre otras&#8212; capaces de generar una respuesta intensificada ante una segunda infecci&#243;n por el mismo microorganismo y por otro diferente &#40;protecci&#243;n cruzada&#41; e independiente de la respuesta adaptativa &#40;linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; si bien potencia a su vez la respuesta adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22-26</span></a>&#46; Estudios que datan de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os ya hab&#237;an descrito que las infecciones confieren propiedades antibacterianas adquiridas a trav&#233;s de bacterias pat&#243;genas espec&#237;ficas y tambi&#233;n de otras no relacionadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los mecanismos que median esta inmunidad entrenada incluyen reprogramaci&#243;n epigen&#233;tica y transcripcional de las c&#233;lulas de la inmunidad innata&#44; incluyendo modificaciones en las histonas y en el ADN que pueden favorecer la transcripci&#243;n de citoquinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; una contribuci&#243;n de microARN&#44; junto a cambios metab&#243;licos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Aplicaci&#243;n de la inmunidad entrenada como vacunas antiinfecciosas de mucosas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas antiinfecciosas de mucosas son combinaciones de bacterias u hongos completos inactivados o bien de lisados bacterianos que estimulan el sistema inmunitario a trav&#233;s de PRR comunes a diversos g&#233;rmenes&#44; que seg&#250;n numerosos estudios disminuyen el n&#250;mero de reinfecciones por los mismos pat&#243;genos y por otros pat&#243;genos que los contenidos en las vacunas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los mecanismos subyacentes a este beneficio colateral pueden deberse en gran parte a la &#171;inmunidad entrenada&#187; m&#225;s que a la espec&#237;fica&#44; que tambi&#233;n se ha visto que contribuye al efecto protector&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de las vacunas convencionales administradas parenteralmente&#44; las vacunas de mucosas act&#250;an directamente en tejidos espec&#237;ficos donde los pat&#243;genos inician o diseminan infecciones&#46; En las superficies mucosas existe un equilibrio inmunol&#243;gico mantenido por la flora comensal&#46; La inducci&#243;n de las respuestas innatas podr&#237;a suponer la activaci&#243;n de las CD&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas epiteliales y c&#233;lulas NK&#44; mientras que la estimulaci&#243;n de la inmunidad adaptativa supondr&#237;a la producci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T memoria&#46; Las vacunas mucosas apropiadamente formuladas estimulan los dos componentes del sistema inmunitario&#44; lo que las hace herramientas prometedoras para la prevenci&#243;n y la profilaxis terap&#233;utica de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">28-30</span></a>&#46; Las respuestas de anticuerpos en las mucosas&#44; fundamentalmente IgA secretora&#44; estimulada por estas vacunas&#44; inhiben un paso cr&#237;tico en la patog&#233;nesis infecciosa microbiana&#44; la adhesi&#243;n del microorganismo a las c&#233;lulas epiteliales de la mucosa&#44; confiriendo una mejor protecci&#243;n frente a la colonizaci&#243;n e invasi&#243;n que las vacunas parenterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La IgG de las mucosas media la opsonizaci&#243;n e internalizaci&#243;n de pat&#243;genos que han atravesado la barrera epitelial mediante fagocitosis&#46; Esto induce la activaci&#243;n de los fagocitos y la eliminaci&#243;n de los pat&#243;genos o la presentaci&#243;n de ant&#237;genos derivados de los mismos&#44; favoreciendo la diferenciaci&#243;n de m&#250;ltiples subtipos de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T efectores&#44; como los linfocitos Th17&#44; los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#947;&#948; y los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD8&#43; citot&#243;xicos &#40;CTL&#41;&#44; para la destrucci&#243;n del pat&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T memoria residentes en los tejidos mucosos &#40;TRM&#41; pueden responder r&#225;pidamente a una reinfecci&#243;n local por pat&#243;genos&#44; independientemente del reclutamiento de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T procedentes de la sangre&#46; Cuando las TRM CD8&#43; son activadas liberan IFN-&#947;&#44; que amplifica y complementa la activaci&#243;n de la respuesta inmune innata creando un microambiente antiv&#237;rico en la mucosa&#46; La inducci&#243;n de los linfocitos TRM es un reto actualmente para las estrategias de vacunaci&#243;n&#44; y puede que las vacunas mucosas sean una ruta eficaz para generar persistentemente linfocitos TRM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n a trav&#233;s de las mucosas induce tolerancia&#44; lo que supone un beneficio adicional en el tratamiento de las EAS&#46; Las vacunas sublinguales para la inmunoterapia alerg&#233;nica han sido usadas durante cien a&#241;os&#44; y estudios recientes sugieren que la inmunoterapia sublingual puede mejorar la inducci&#243;n de tolerancia sist&#233;mica&#46; De acuerdo con el modelo actual de mecanismos inmunes subyacentes&#44; el al&#233;rgeno es captado por las CD plasmacitoides tolerog&#233;nicas de las am&#237;gdalas&#44; que posteriormente emigran a los n&#243;dulos linf&#225;ticos cervicales e inducen la respuesta de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Las biopsias del epitelio oral han demostrado que hay una mayor cantidad de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg en pacientes tratados con inmunoterapia sublingual que en pacientes tratados con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Este modelo en alergia ser&#237;a trasladable a lo que ocurre en pacientes con EAS&#44; si bien se necesitan estudios espec&#237;ficos que lo demuestren&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Vacunas antiinfecciosas en enfermedades autoinmunes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades autoinmunes son un objetivo principal para el desarrollo de estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La inducci&#243;n de secreci&#243;n de sIgA espec&#237;fica tiene m&#250;ltiples mecanismos regulatorios que tambi&#233;n pueden promover baja capacidad de respuesta de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de las mucosas y sist&#233;micos&#44; mediante un efecto modulador de la diferenciaci&#243;n de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Modelos experimentales</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n mucosa intranasal y perlingual de ant&#237;genos puede inducir una profunda supresi&#243;n de la inmunidad celular&#44; como se ha demostrado por la disminuci&#243;n de las reacciones de hipersensibilidad retardada&#44; bajos niveles de proliferaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y altos niveles de secreci&#243;n de citoquinas inmunosupresoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;38&#44;39</span></a>&#46; Un estudio reciente demostr&#243; que la vacunaci&#243;n oral con una vacuna atenuada de <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> induc&#237;a c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg espec&#237;ficas al ant&#237;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I del factor de colonizaci&#243;n &#40;CFA&#47;I&#41; de las fimbrias&#44; mientras que proteg&#237;a simult&#225;neamente frente a la encefalomielitis autoinmune experimental &#40;EAE&#41;&#44; un modelo murino de esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En este estudio&#44; la vacunaci&#243;n oral frente a un ant&#237;geno irrelevante induc&#237;a c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treg que podr&#237;an controlar la autoinmunidad y un efecto antiinfeccioso concomitante&#46; Otro estudio en EAE ha mostrado este efecto dual frente a infecci&#243;n bacteriana del tracto respiratorio mediante la producci&#243;n de la citoquina antiinflamatoria IL-10 que suprimir&#237;a la migraci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivas al sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estudios similares en el modelo experimental de artritis inducido por col&#225;geno en ratones DBA&#47;1 sugieren que la inducci&#243;n de una inmunidad espectadora <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bystander&#41;</span> frente a las bacterias podr&#237;a controlar potencialmente procesos autoinmunes o inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46; Este efecto inmunomodulador de algunas bacterias podr&#237;a ser explotado para mejorar un nuevo concepto de las vacunas mucosas bacterianas como una innovaci&#243;n terap&#233;utica para favorecer la tolerancia inmunol&#243;gica &#40;tolerancia cruzada&#41; y la homeostasis en el contexto de las enfermedades autoinmunes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estudios cl&#237;nicos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio cl&#237;nico observacional prospectivo evalu&#243; los efectos cl&#237;nicos e inmunol&#243;gicos del tratamiento con vacunas sublinguales de combinaciones bacterianas en respuestas ant&#237;geno-espec&#237;ficas a bacterias responsables de infecciones del tracto respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La inmunizaci&#243;n diaria con una preparaci&#243;n sublingual polivalente bacteriana durante un per&#237;odo de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses fue estudiada en una cohorte de 17 pacientes con infecciones recurrentes respiratorias &#40;IRR&#41;&#46; El n&#250;mero de infecciones respiratorias en pacientes inmunizados disminuy&#243; significativamente comparado con la incidencia el a&#241;o previo&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; una clara disminuci&#243;n en la severidad y duraci&#243;n de los eventos infecciosos respiratorios&#46; Los resultados inmunol&#243;gicos demostraron un incremento significativo en la frecuencia y la capacidad proliferativa de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; espec&#237;ficos en sangre frente a ant&#237;genos bacterianos contenidos en la vacuna&#44; a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; se evidenci&#243; un incremento en la capacidad proliferativa de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; y CD8&#43; espec&#237;ficos de ant&#237;genos del virus influenza tras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de tratamiento &#40;no contenida en la vacuna&#41;&#44; lo que podr&#237;a sugerir que la preparaci&#243;n bacteriana habr&#237;a estimulado de forma no espec&#237;fica a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> al virus influenza&#44; que dieron una respuesta m&#225;s potente&#46; Es interesante el caso de uno de los pacientes descritos en este estudio que hab&#237;a padecido 12 episodios de herpes oral el a&#241;o previo&#44; y que solo inform&#243; 3 episodios tras la inmunizaci&#243;n con la preparaci&#243;n bacteriana&#44; sugiriendo un efecto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> no espec&#237;fico que potencia la respuesta antiv&#237;rica &#40;inmunidad entrenada&#41;&#46; En otro estudio observacional prospectivo con 669 mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario &#40;RUTI&#41; que compararon la eficacia entre un tratamiento profil&#225;ctico con antibi&#243;ticos &#40;Septrin&#41; y la preparaci&#243;n sublingual bacteriana&#44; el 100&#37; de los pacientes experimentaron una nueva infecci&#243;n en el siguiente a&#241;o versus menos del 10&#37; en el grupo tratado con la preparaci&#243;n bacteriana&#46; Un hallazgo interesante en este estudio fue que los pacientes que previamente tuvieron infecciones con bacterias no incluidas en la vacuna no desarrollaron reinfecciones&#44; sugiriendo esto una protecci&#243;n horizontal o cruzada <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cross-protection&#41;</span> que podr&#237;a atribuirse a una potencializaci&#243;n de la inmunidad innata entrenada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">43-45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio observacional prospectivo realizado por nuestro grupo en 50 pacientes con enfermedades inflamatorias &#40;AR &#91;43&#44;18&#37;&#93;&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico &#91;22&#44;72&#37;&#93; y enfermedad mixta del tejido conectivo &#91;6&#44;81&#37;&#93;&#41; que segu&#237;an tratamiento con DMARD biol&#243;gicos y&#47;o no biol&#243;gicos y glucocorticoides a bajas dosis en la mayor&#237;a de ellos&#44; y que presentaban infecciones urinarias y&#47;o respiratorias de repetici&#243;n&#44; fueron tratados con dos formulaciones sublinguales polibacterianas diferentes dependiendo del tipo de infecci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Las vacunas se administraban en ciclos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses al a&#241;o y se registr&#243; la respuesta cl&#237;nica a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y al a&#241;o&#46; La comparaci&#243;n pareada del n&#250;mero de eventos infecciosos en ambos grupos mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa en la tasa de infecciones urinarias de repetici&#243;n &#40;RUTI&#41; de 5&#44;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;41 frente a 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;28 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y en la tasa de infecciones respiratorias de repetici&#243;n &#40;RRTI&#41; de 4&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;98 frente a 0&#44;95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;52 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; en el a&#241;o previo frente al a&#241;o posterior a la vacuna&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n significativa en el uso de antibi&#243;ticos a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de la vacuna &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Seis de 38 pacientes tratados con la vacuna para RUTI que presentaban simult&#225;neamente infecciones respiratorias mejoraron significativamente no solo de su cl&#237;nica infecciosa urinaria sino tambi&#233;n de la respiratoria&#44; sugiriendo una protecci&#243;n cruzada innata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ventajas y limitaciones de las vacunas de mucosas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las intervenciones terap&#233;uticas con vacunas antiinfecciosas de mucosas poseen diferentes ventajas frente a las vacunas parenterales convencionales&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>llevan a cabo sus efectos directamente en el sitio de infecci&#243;n en la mucosa y pueden prevenir la infecci&#243;n y la colonizaci&#243;n por parte de los pat&#243;genos&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la inmunizaci&#243;n en la mucosa puede resultar en la secreci&#243;n de anticuerpos en otras mucosas m&#225;s distantes y tambi&#233;n de forma sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>no requieren personal m&#233;dico para su administraci&#243;n y pueden ser usadas en vacunaciones en masa y campa&#241;as de prevenci&#243;n de enfermedades&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>son indoloras y sencillas de administrar&#46; Por otro lado&#44; y teniendo en cuenta que las bacterias grampositivas estimulan la producci&#243;n de IL-12 y que las bacterias gramnegativas estimulan la producci&#243;n de IL-10 por los monocitos&#44; la combinaci&#243;n de bacterias grampositivas y gramnegativas en las vacunas antiinfecciosas de mucosas parece aportar una respuesta inmunol&#243;gica sin&#233;rgica que podr&#237;a ser mayor dependiendo de la patolog&#237;a involucrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se han observado diferencias en la inducci&#243;n de respuestas inmunitarias seg&#250;n la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; siendo la sublingual la m&#225;s ventajosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; presentan un gran potencial de desarrollo aprovechando estas caracter&#237;sticas de inmunidad entrenadas&#44; que ser&#237;a explotable y mejorable mediante herramientas como la vaccinolog&#237;a reversa para el desarrollo de adyuvantes a vacunas convencionales&#46; Sin embargo&#44; a diferencia de las vacunas parenterales&#44; estas vacunas requieren un est&#237;mulo repetitivo y la duraci&#243;n del tratamiento activo puede ser larga y requiere la adherencia por parte del paciente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la intervenci&#243;n terap&#233;utica con preparados polibacterianos de administraci&#243;n mucosa con bacterias completas inactivadas o con lisados bacterianos estimula la inmunidad innata y la adaptativa presentes en la mucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y aporta un beneficio cl&#237;nico mayor&#44; atribuy&#233;ndose su efecto a los siguientes mecanismos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las bacterias completas son presentadas al sistema inmune de un modo m&#225;s natural&#44; maximizando todo su potencial como inmun&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;50&#44;51</span></a>&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las bacterias completas estimulan diferentes mecanismos inmunitarios&#44; los cuales ha sido comprobado que son muy importantes para una activaci&#243;n celular completa&#44; como la fagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se requiere un cambio en el dise&#241;o de los resultados de estas vacunas&#44; buscando m&#225;s un efecto de beneficio cl&#237;nico que el propiamente ant&#237;geno-espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inmunodeficiencias secundarias a terapia inmunosupresora &#40;trasplante de &#243;rganos&#44; trastornos reumatol&#243;gicos&#44; oncolog&#237;a&#44; enfermedades autoinmunes &#243;rganoespec&#237;ficas&#41;&#44; enfermedades metab&#243;licas cr&#243;nicas &#40;diabetes&#41; o infecciones cr&#243;nicas &#40;HIV&#41; son situaciones que tambi&#233;n conducen a infecciones recurrentes&#46; El uso de vacunas polibacterianas en pacientes que est&#225;n activamente inmunosuprimidos para preservar un &#243;rgano trasplantado&#44; o para mantener bajo control una enfermedad autoinmune&#44; representa un verdadero desaf&#237;o cl&#237;nico por el alto riesgo de infecciones y el consiguiente impacto en la morbimortalidad&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con f&#225;rmacos polibacterianos o vacunas antiinfecciosas de mucosas&#44; que potencian la inmunidad entrenada innata como principal objetivo en la prevenci&#243;n de infecciones recurrentes&#44; constituye una estrategia terap&#233;utica innovadora y con resultados prometedores&#46; Se requieren nuevos estudios prospectivos y ensayos cl&#237;nicos aleatorizados para evaluar su eficacia y optimizar las formulaciones actuales&#46; Asimismo&#44; debido a que la finalidad de estos f&#225;rmacos es una protecci&#243;n de amplio espectro&#44; los objetivos primarios de eficacia deben ser dise&#241;ados en relaci&#243;n con la respuesta cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigaci&#243;n no ha recibido ayudas espec&#237;ficas provenientes de agencias del sector p&#250;blico&#44; del sector comercial o de entidades sin &#225;nimo de lucro&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores manifiestan que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Hongos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Porinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mucinas-GPI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dectina 1&#47;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fosfolipomananos Lipop&#233;ptidostriacil &#946;-glicanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lipop&#233;ptidosdiacil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#47;TLR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#193;cido lipoteicoico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Micoplasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#47;TLR6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#193;cido diaminopim&#233;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias gramnegativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NOD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Murop&#233;ptidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias grampositivas y gramnegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NOD2&#44; NALP1 Y NALP3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Glicoprote&#237;nas de envoltura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fosfol&#237;pidos glicoinositol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Protozoos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mananos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Candida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HSP70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hospedador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lipopolisac&#225;ridos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias gramnegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR4&#44; DC-SIGN&#44; CD14&#44; CR3 y CR4</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias grampositivas y gramnegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ODN CpG sin metilar &#40;ssDNA&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gran mayor&#237;a de las bacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR9&#44; DHX9&#44; DHX36</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hongos&#44; protozoos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">dsDNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DA1&#44; IFI16&#44; STING&#44; AIM2&#44; DDX4&#44; MRE11&#44; cGAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flagelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacterias m&#243;viles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">dsDNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TLR3&#44; helicasa RIG-1&#44; MDA5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TLR7&#44; TLR8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">23rRNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hidratos de carbono</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lectinas tipo C&#44; receptores de manosa</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hongos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micobacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Profilina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Protozoos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TLR11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VSP para IRTR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VSP para RUTI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> spp&#46; 30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> 60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">E&#46; faecalis</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">P&#46; vulgaris</span> 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> 3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a sublingual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tracto respiratorio superior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tracto respiratorio inferior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Intestino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 16. Núm. 1.
Páginas 49-55 (enero - febrero 2020)
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Vol. 16. Núm. 1.
Páginas 49-55 (enero - febrero 2020)
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Vacunas antiinfecciosas de mucosas en la profilaxis de infecciones recurrentes: más allá de las vacunas convencionales
MUCOSAL anti-infections vaccines: Beyond conventional vaccines
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Silvia Sánchez Ramóna, Mario Manzanaresa, Gloria Candelasb,
Autor para correspondencia
gloria.candelas@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
a Servicio de Inmunología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
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Tabla 1. Repertorio innato de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y a patrones moleculares asociados a daños (DAMP)
Tabla 2. Composición de las vacunas polibacterianas
Tabla 3. Comparación de la diseminación